PL180074B1 - Pochodne cykloheksanu oraz srodek leczniczy zawierajacy pochodne cykloheksanu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Pochodne cykloheksanu oraz srodek leczniczy zawierajacy pochodne cykloheksanu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180074B1 PL180074B1 PL95308521A PL30852195A PL180074B1 PL 180074 B1 PL180074 B1 PL 180074B1 PL 95308521 A PL95308521 A PL 95308521A PL 30852195 A PL30852195 A PL 30852195A PL 180074 B1 PL180074 B1 PL 180074B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- phenyl
- cyclohexane derivatives
- glucose
- Prior art date
Links
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title claims abstract 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 claims description 7
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 Faryl Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HBMGEXMZDMAEDN-VURMDHGXSA-N (z)-2-bromo-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\Br)=C\C1=CC=CC=C1 HBMGEXMZDMAEDN-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXRTBCXTRSPDD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CNC=1 OUXRTBCXTRSPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N bis(2h-triazol-4-yl)methanone Chemical compound C=1NN=NC=1C(=O)C1=CNN=N1 OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- XPRVBYSCJOFAFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromo-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)C(Br)C1=CC=CC=C1 XPRVBYSCJOFAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pochodne cykloheksanu o wzorze 1, w którym R2 oznacza O-C3-C5-alkilo((R1 1 ), przy czym czesc alkilowa ma lancuch prosty, roz- galeziony albo cykliczny, a R1 1 oznacza fenyl, który ewentualnie jest podstawiony w pozycji 4 przez fluor, chlor albo metyl, zas R4 i R5 sa jednakowe albo rózne i oz- naczaja H albo OH, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynną.
Działanie związków według wynalazku na układ glukozo-6-fosfatazy badano w teście enzymatycznym w mikrosomach wątroby.
Do spreparowania frakcji mikrosomów zawierającej glukozo-6-fosfatazę zastosowano świeże narządy wątroby szczurów Wistar rodzaju męskiego i przerobiono w sposób opisany w literaturze (Canfield W.K. i Arion W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460 (1988)). Tę frakcję mikrosomów można przechowywać w temperaturze -70°C przez co najmniej 2 miesiące bez znaczącej utraty aktywności.
Stwierdzenie aktywności glukozo-6-fosfatazy przeprowadzono w sposób podany w literaturze (Arion W.J. w Methods Enzymol, 174, Academic Press 1989, strona 58-67) przez oznaczenie fosforanu uwolnionego z glukozo-6-fosforanu, 0,1 ml zestawu testowego zawierało
180 074 glukozo-6-fosforan(1 badaną substancję, 0,1 mg frakcji mikrosomów i 100 mmoli/1 buforu HEPES (kwas 4-(2-hydroksyetylo)piperazyno^1-etanosulfonowy), pH 7,0. Reakcję zainicjowano przez dodanie enzymu. Po upływie 20 minut w temperaturze pokojowej reakcję przerwano przez dodanie 0,2 ml odczynnika fosforanowego. Próbę inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C, zaś absorpcję (A) niebieskiej barwy mierzono następnie przy 570 nm. Hamująca skuteczność badanej substancji wynikała z porównania z reakcją kontrolną która nie zawierała badanej substancji, według wzoru , . A (kontrola)- A (badana substancja) procent hamowania = -o— x 100
A (kontrola)
Jeżeli było potrzeba, oznaczano hamujące działanie badanej substancji jako funkcję użytego stężenia badanej substancji i z tego obliczano stężenie dla 50% hamowania aktywności enzymatycznej (IC50).
W poniższej tabeli podane są wartości IC50 dla przytoczonych tam związków.
Tabela
| Związek o wzorze | ICso(M) |
| 2 | 2 · 10’9 |
| 3 | 13 · 10'8 |
| 4 | 4 ·10'9 |
| 5 | 6 ·10'9 |
| 6 | 3 · 10'9 |
| 7 | 1,0 · 10'8 |
| 8 | 4 ·10'8 |
Związki według wynalazku stanowią więc związek wybrany ze związków zastrzeżonych w opisie patentowym EP-A-0 587 088.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 wytwarza się analogicznie do sposobu opisanego w opisie patentowym EP-A-0 587 088, przy czym w przypadku, gdy R2 oznacza O-C3-Cs-cykloalkilo^1'), korzystnie pracuje się analogicznie do proponowanego w niemieckim zgłoszeniu patentowym P 44 13 402.9 sposobu wytwarzania produktu wyjściowego.
Przykład I
1. Wytwarzanie związku wyjściowego o wzorze 1e
Etap a - według schematu 1
Do roztworu złożonego z 5 l bezwodnego metanolu i 1,5 l bezwodnego tetrahydrofuranu dodano w sposób porcjowany w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej 2,95 g (0,0985 mola) NaH, 80%. Następnie dodano również w temperaturze pokojowej związek 1 (porównaj opis patentowy EP-A-0 587 088) jako stałą substancję. Po upływie 3-4 godzin otrzymano klarowny roztwór. W celu przerobu dodano 6,0 g lodowatego kwasu octowego (pH około 5) i potem porcjami 2 l wody. Utworzył się kłaczkowaty osad nieprzereagowanego laktonu, który bezproblemowo dał się odsączyć, (odzyskanie produktu wyjściowego !).
Następnie zatężano przesącz tak długo, aż utworzył się gęsty biały osad. Oziębiono lodem, odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto go dodatkowo lodowato zimnym układem metanol/woda 1:1.
Po wysuszeniu osadu pod ciśnieniem 1 mbar i w temperaturze 40°C otrzymano 370 g (86%) związku o wzorze 1b w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 102-104°C.
180 074
Etap b - według schematu 2
384,0 g (0,879 mola) alkoholu o wzorze 1b z etapu a rozpuszczono w 1,3 l bezwodnego dichlorometanu. Następnie dodano 10,74 g (0,0879 mola) 4-dimetyloaminopirydyny oraz 364,8 ml (2,637 moli) bezwodnej trietyloaminy. Roztwór oziębiono do temperatury 0-10°C i wkroplono 164,7 ml (1,418 moli) chlorku benzoilu rozpuszczonego w 350 ml bezwodnego dichlorometanu. Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej obecne były tylko jeszcze ślady produktu wyjściowego. Chromatografia cienkowarstwowa (DC): octan etylu/cykloheksan 1:2.
Produkt reakcji przeniesiono na układ 1,5 l wody/400 g NH4Cl/11 lodu. Następnie ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem, przemyto raz nasyconym roztworem wodorowęglanu i wysuszono połączone fazy organiczne za pomocąNa2SO4. Zatężono i pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano 437,0 g (91,9%) produktu o wzorze 1c.
Temperatura topnienia: 104-107°C.
Etap c - według schematu 3 przy czym otrzymano związek o wzorze 1d + związek o wzorze 1d' w stosunku 5 : 1, a po krystalizacji >99 : 2
Do 21 bezwodnego dichloroetanu** w temperaturze 0°C w atmosferze argonu wtłoczono 80,5 ml (0,785 mola) czystego dietylocynku z bulli stalowej za pomoc ąrurki stalowej. Następnie w temperaturze 0-10°C wkroplono 114,4 ml (1,57 mola) chlorojodometanu, mieszano powstałą zawiesinę przez dalsze 30 minut i potem wkroplono 169,89 g (0,314 mola) związku olefinowego 0 wzorze 1c z etapu b, rozpuszczonego w 500 ml bezwodnego dichloroetanu. Po 1 godzinie w temperaturze 0-10°C pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano powoli w atmosferze azotu do roztworu 300 g NH4Cl w 1,51 wody lodowatej i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wytrząśnięto z roztworem NaCl i wysuszono za pomocą Na2SO4.
Następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając większą część rozpuszczalnika i rozcieńczono izopropanolem. Potem zatężono dalej aż do wytrącenia gęstego osadu. Osad ten odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowano dwukrotnie z izopropanolu, po czym otrzymano 109,8 g (63%) związku o wzorze 1d z DE> 98%.
Temperatura topnienia: 143-144°C x zamiast czystego dietylocynku można zastosować również 1 -molowy roztwór w toluenie (Aldrich).
xx zamiast dichloroetanu stosowano również inne obojętne rozpuszczalniki (dichlorometan, toluen, tetrahydrofuran).
Etap d - według schematu 4
99,0 g (0,178 mola) związku o wworzz 1 d z eeapu c rozpuszczono w 1200 ml dic^ł^i^c^nu 1 dodano 890 ml 2 N ługu sodowego. Zawiesinę ogrzewano przez 2 godziny do temperatury 80°C. Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury około 10°C i wkroplono do niego powoli 228 ml (2 mole) półstężonego lodowatego kwasu octowego (pH 5-6). Następnie zatężono roztwór w wyparce obrotowej aż do wystąpienia pierwszego zmętnienia. Ten koncentrat wylano podczas energicznego mieszania na około 1500 ml wody, z której po 10 minutach mieszania wytrącił się krystaliczny osad. Ten osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono w temperaturze 22°C i pod zmniejszonym ciśnieniem wynoszącym 0,5 bara. Otrzymano 82,2 g związku o wzorze 1e.
2. Wytwarzanie związku wyjściowego o wzorze 1F
Przeprowadza się analogicznie do danych opisu patentowego EP-A-0 587 088 według schematu 5
Wytwarzanie związku o wzorze 1B ze związku o wzorze 1A
162 g (1 mol) związku o wzorze 1A rozpuszczono w 400 ml dichlorometanu. W temperaturze 0-15°C wkroplono 31,4 ml bromu. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze 15°C i zatężono
180 074 pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 261 g związku o wzorze 1B w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Wytwarzanie związku o wzorze 1D ze związku o wzorze 1B
Mieszaninę złożonąz 50 g estru metylowego kwasu 2,3-dibromo-3-fenylopropanowego o wzorze 1B, 100 ml trietyloaminy i 500 ml toluenu ogrzewano przez godzinę do wrzenia, następie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymany kwas α-bromocynamonowy o wzorze o wzorze 1C zastosowano dalej bez oczyszczania. Do zawiesiny 4,7 g NaH (80% w oleju mineralnym) w 100 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DMF) wkroplono podczas mieszania roztwór 0,2 mola imidazopirydyny w 150 ml bezwodnego DMF. Przy tym przez chłodzenie lodem utrzymywano temperaturę mieszaniny poniżej 35°C. Po zakończonym dodawaniu mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej . Uprzednio wytworzony kwas α-bromocynamonowy rozpuszczono w 200 ml bezwodnego DMF i podczas chłodzenia lodem oraz mieszania wkroplono roztwór soli sodowej azolu. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodano 10,8 ml lodowatego kwasu octowego, mieszaninę dodano podczas mieszania do 1,51 lodowatej wody, ekstrahowano wielokrotnie octanem etylu i fazy organiczne przemyto wodą. Następnie fazy organiczne wysuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 37,0 g związku o wzorze 1D w postaci jasnożółtych kryształów.
Wytwarzanie związku o wzorze 1E ze związku o wzorze 1D
27,0 g (0,097 mola) związku o wzorze 1D rozpuszczono w 200 ml metanolu. Do tego dodano 100 ml 2,5 N NaOH. Roztwór ten mieszano przez 12 godzin w temperaturze 22°C. Następnie wkroplono 200 ml 2 N kwasu octowego. Wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto octanem etylu. Otrzymano 22,0 g związku o wzorze 1E w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Wytwarzanie związku o wzorze 1F ze związku o wzorze 1E
9,2 g (34,7 mmoli) związku o wzorze 1E rozpuszczono w 170 ml dimetyloformamidu i w temperaturze 22°C dodano 6,5 g (38,2 mmoli) karbonyloditriazolu. Zawiesinę ogrzewano przez godzinę do temperatury 50-60°C i otrzymano klarowny żółty roztwór związku o wzorze 1F w dimetyloformamidzie, który bez przerobu zastosowano do następnej reakcji.
3. Wytwarzanie związku o wzorze 1f ze związku o wzorze 1e i 1F
10,1 g (23,1 mmoli) związku o wzorze 1e rozpuszczono w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu i w temperaturze 0-5°C dodano 2,08 g 80% wodorku sodu. Utworzyła się zawiesina soli sodowej, do której wkroplono w temperaturze 0-5°C 1,5 równoważnika roztworu związku o wzorze 1F. Po upływie godziny roztwór reakcyjny wylano na 2 N kwas octowy. Ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/n-heptan/metanol/lodowaty kwas octowy 8:10:1:1). Otrzymano 5,6 g (8,19 moli) związku o wzorze 1f w postaci lepkiego oleju.
4. Wytwarzanie związku o wzorze 2(1)
Wytwarzanie związku o wzorze 2(1) ze związku o wzorze 1f
21,0 g związku o -wzgórze 1 orozpusoczono w 300 mldiokl anu i dodano 75ml 2N HC N Rozi twór ten ogrzewano psoeo 2 1/2 godziny do temperatury 50-60°Ζ i potem ochłodzono znowu do temperatury 20°Ζ. Następnie wkroplono 135 ml 1 N ługu sodowego (pH 3). Oddestylowano dioksan pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano białą zawiesinę. Odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 13,8 g związku o wzorze 2(1) w postaci bezbarwnej substancji stałej. Temperatura topnienia: 158-160°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
Przykład II
Związek o wzorze 3
MS: m/z = 592 (M+H+)
180 074
Przykład III
Związek o wzorze 4
Temperatura topnienia: 132-135°C
Przykład IV
Związek o wzorze 5
MS: m/z = 583 (M+H+)
Przykład V
Związek o wzorze 6
MS: m/z = 618 (M+H+)
Przykład VI
Związek o wzorze 7 m/z = 576 (M+H+)
Przykład VII Związek o wzorze 8 m/z =572 (M+H+)
180 074
/
Ν. Ν ,C Ν'
Ό
180 074
180 074
Schemah 3
180 074
ΧΓ σ
Ε ο
X υ
ω
180 074
Schemat· 5
180 074
180 074
WZÓR 4
180 074
WZOR 6
180 074
WZÓR 8
WZÓR 9(A)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne cykloheksanu o wzorze 1, w którymR2 oznacza O-C3-C5-alkilo((Rn), przy czym część alkilowa ma łańcuch prosty, rozgałęziony albo cykliczny, aR11 oznacza fenyl, który ewentualnie jest podstawiony w pozycji 4 przez fluor, chlor albo metyl, zaśR4 i R5 sąjednakowe albo różne i oznaczająH albo OH, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
- 2. Środek leczniczy, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza O-C3-C5-alkilo((Rn), przy czym część alkilowa ma łańcuch prosty, rozgałęziony albo cykliczny, aRii oznacza fenyl, który ewentualnie jest podstawiony w pozycji 4 przez fluor, chlor albo metyl, zaśR4 i R5 sąjednakowe albo różne i oznaczaaąH albo OH, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.* * *Wynalazek dotyczy pochodnych cykloheksanu oraz środka leczniczego zawierającego pochodne cykloheksanu.Środki te nadają się do leczenia chorób, które są połączone z podwyższoną aktywnością układu glukozo-6-fosfatazy, które są połączone ze zwiększoną produkcją glukozy wątroby oraz do leczenia cukrzycy typu II (niezależna od insuliny) albo cukrzycy wieku starczego.Pochodne cykloheksanu mogą być stosowane do wytwarzania środków leczniczych służących do leczenia cukrzycy typu II oraz innych schorzeń, które charakteryzują się zwiększonym wydalaniem glukozy z wątroby albo zwiększonąaktywnościąukładu glukozo-6-fosfat azy.Opis patentowy EP-A-O 587 088 dotyczy podstawionych pochodnych cykloheksanu o wzorze 9 (A), które hamująukład glukozo-6-fosfatazy wątroby u zwierząt ssących i dlatego można je stosować jako środek leczniczy.We wzorze 9 (A) różne rodniki mają następujące znaczenia, a mianowicieRi oznacza CN, COOH, grupę COOH zabezpieczoną przez grupę zabez]pi^(^:zy!ą^ią Ci-C4-alkanoil, SO3-CrC4-alkil, SO3H, SO2NR8R9, PO(OH)2, PO(OH) (O-C^-alkil), PO(OCrC4-alkil)2,R2 oznacza CrC10-alkilo(R11)n, O-Ci-CK)-alkil^o^(R11)n, C2-C10-alk.enylo((Rn)n, O-C3-C10-alkenylo((Rn)n, C2-Cjo-alkinylo ((Rn)n, O^-CoalkinylohR),,, S-CrCi0-alkilo((.Rll)I1, S-Cg-Cjo-alkenylo((Rn)n, S-C3-C10-alkinylo((^11)n, NH-CrC10-alkilo(CRn)n, NH-C3-C,o-aUcenylo(CR11)n albo NH-C3-Cw-alk^ylo((R11)n, przy czym Rn ewentualnie każdorazowo jest podstawiony przez R12,R3, Rn i R13 oznaczają alkil o 1-10 atomach węgla, cykloalkil o 3-8 atomach węgla w pierścieniu, fenyl, naftyl, fenantryl, pirydyl, tienyl, faryl, pirymidyl, indolil, imidazolil, kumarynyl, ftaliminyl, chinolil, piperazynyl, tetrazolil, triazolil, oksazolil albo ich tieno-, pirydyno-, pirymidyno- albo benzoskondensowane pochodne, przy czym węglowodór aromatyczny albo heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony jedno- albo wielokrotnie jednakowo albo różnie przez F, Cl, Br, J, OH, CF3, -NO2, CN, CrC4-alkoksy, C^-alkil, NR8R9, fenyl, benzyl, tienyl, furyl, imidazolil, pirydyl, O-fenyl albo przez O-benzyl, a R3, Rn i Rn sąjednakowe albo różne,180 074R4, R5 i r6 oznaczają H, OH, grupę OH, grupę OH zabezpieczoną zwykłymi grupami zabezpieczającymi alkohol, F, Cl, Br albo mają znaczenia podane dla R2, przy czym R4, r5 i R6 sąjednakowe albo różne,R7 oznacza CrC4-alkil, fenyl albo benzyl,R8 i R9 oznaczają!!, Cj^-alkil, CrC4-aikanoil, fenyl, który ewentualniejest podstawiony przez F, Cl, Br, J, OH, O-CrC4-alkil, CF3, -NO2 albo przez CN, przy czym R8 i R9 sąjednakowe albo różne, albo R8 i R9 razem z atomem azotu tworzą 4-10-członowy, nasycony pierścień heterocykliczny, w którym ewentualnie grupa CH2 jest zastąpiona przez O, S albo przez NR10,R10 oznacza H, Cj-C4-alkil, fenyl albo benzyl,RJ2 oznacza fenyl, naftyl, fenantryl, pirydyl, tienyl, furyl, pirymidyl, indolil, imidazolil, kumarynyl, ftaliminyl, chinolil, piperazynyl, tetrazolil, triazolil, oksazolil albo ich tieno- lub benzoskondensowane pochodne, przy czym węglowodór aromatyczny albo heteroaromatyczny jest ewentualnie podstawiony jedno- albo wielokrotnie jednakowo albo różnie przez F, Cl, Br, J, OH, CF3, -NO2, CN, Cj-C4-alkoksv, Cj-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, NR8R9, fenyl, benzyl, tienyl, furyl, imidazolil, pirydyl, O-fenyl albo przez O-benzyl,X oznacza (CH2)m, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2- albo -CH2-N(R8)-CH2,Y oznacza (CH2)m, O, S, NR8,Z oznacza (CH2)m, S, O, S-ą-C^-alkil, -O-CrC10-alkil, CH=CH, CH=CF, CH=CCl, CH-CBr, CH2-CO, CH2-CHF, CH2-CHCl, CH2-CHBr, CH2-CHJ, C3-C!0-cykloalkilen, C3-C10 -cykloalkenylen, przy czym 1-3 atomy węgla w pierścieniu są ewentualnie zastąpione przez atomy siarki, tlenu albo azotu, dalej Z oznacza COOR7, C^C, CH=C(CrC.4-alkil), CH=C(CN), CH=C(NR8R9), CH=C(CrC4-alkanoil), CH=C(R13), NR8, a gdy Y oznacza tlen, grupa -C(=O)-Z-R3 razem ewentualnie oznacza resztę aminokwasu, wybranego z grupy składającej się z Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr oraz ich pochodne zabezpieczone zwykłymi grupami zabezpieczającymi, n oznacza zero, 1 albo 2, m oznacza zero, 1, 2, 3 albo 4.Obecnie zupełnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 9 (A), które zawierają specjalne rodniki i nie są opisane w opisie patentowym EP-A-0 587 088, wskazują nadzwyczaj silne działanie hamujące na układ glukozo-6-fosfatazy wątroby u zwierząt ssących.Wynalazek dotyczy zatem pochodnych cykloheksanu o wzorze 1, w którym R2 oznacza O-C3-C5-alkilo((Rn), przy czym część alkilowa ma łańcuch prosty, rozgałęziony albo cykliczny, aR11 oznacza fenyl, który ewentualnie jest podstawiony w pozycji 4 przez fluor, chlor albo metyl, zaśR4 i R5 sąjednakowe albo różne, albo OH, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli.Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 zawierają szereg stereocentrów. Wynalazek dotyczy wszystkich możliwych enancjomerów i diastereoizomerów. Wszystkie one sąprzedstawione wzorem 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416433A DE4416433A1 (de) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308521A1 PL308521A1 (en) | 1995-11-13 |
| PL180074B1 true PL180074B1 (pl) | 2000-12-29 |
Family
ID=6517746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95308521A PL180074B1 (pl) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Pochodne cykloheksanu oraz srodek leczniczy zawierajacy pochodne cykloheksanu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739147A (pl) |
| EP (1) | EP0682024B1 (pl) |
| JP (1) | JP3790564B2 (pl) |
| KR (1) | KR100355690B1 (pl) |
| CN (1) | CN1043643C (pl) |
| AT (1) | ATE187454T1 (pl) |
| AU (1) | AU683148B2 (pl) |
| CA (1) | CA2149007C (pl) |
| CZ (1) | CZ288443B6 (pl) |
| DE (2) | DE4416433A1 (pl) |
| DK (1) | DK0682024T3 (pl) |
| ES (1) | ES2141276T3 (pl) |
| FI (1) | FI110097B (pl) |
| GR (1) | GR3032519T3 (pl) |
| HU (1) | HU220865B1 (pl) |
| NO (1) | NO304314B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ272082A (pl) |
| PL (1) | PL180074B1 (pl) |
| RU (1) | RU2140416C1 (pl) |
| TW (1) | TW421648B (pl) |
| UA (1) | UA41340C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA953726B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| EP1743655B1 (en) | 2000-01-21 | 2014-06-25 | Novartis AG | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| WO2002072146A2 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Novartis Ag | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound |
| FR2852957B1 (fr) * | 2003-03-31 | 2005-06-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
| PT1931350E (pt) | 2005-09-14 | 2014-02-12 | Takeda Pharmaceutical | Administração de inibidores de dipeptidil peptidase |
| WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| PL2531501T3 (pl) | 2010-02-03 | 2014-05-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory kinazy 1 regulującej sygnał apoptotyczny |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60243016A (ja) * | 1984-05-17 | 1985-12-03 | Tsumura Juntendo Inc | 抗インフルエンザウイルス剤 |
| TW399041B (en) * | 1992-09-09 | 2000-07-21 | Hoechst Ag | Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases |
| TW255880B (pl) * | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
| DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| DE4413402A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Synthese von Glucose-6-Phosphatase-Inhibitoren sowie neue Zwischenprodukte |
-
1994
- 1994-05-10 DE DE4416433A patent/DE4416433A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-13 TW TW084103596A patent/TW421648B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EP EP95106760A patent/EP0682024B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 DE DE59507361T patent/DE59507361D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 DK DK95106760T patent/DK0682024T3/da active
- 1995-05-04 ES ES95106760T patent/ES2141276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 AT AT95106760T patent/ATE187454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 UA UA95058403A patent/UA41340C2/uk unknown
- 1995-05-08 NZ NZ272082A patent/NZ272082A/en unknown
- 1995-05-08 CN CN95106014A patent/CN1043643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-08 FI FI952203A patent/FI110097B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 AU AU17923/95A patent/AU683148B2/en not_active Ceased
- 1995-05-09 JP JP11035395A patent/JP3790564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 PL PL95308521A patent/PL180074B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 NO NO951820A patent/NO304314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 ZA ZA953726A patent/ZA953726B/xx unknown
- 1995-05-09 CZ CZ19951195A patent/CZ288443B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 KR KR1019950011205A patent/KR100355690B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 HU HU9501368A patent/HU220865B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 CA CA002149007A patent/CA2149007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-10 RU RU95107147/04A patent/RU2140416C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-21 US US08/861,120 patent/US5739147A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-31 GR GR20000400215T patent/GR3032519T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4822805A (en) | Pyridyl-imidazole compounds which have useful pharmaceutical activity | |
| US5602137A (en) | Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| US4996206A (en) | N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives | |
| US5468898A (en) | Substituted naphthylene compounds exhibiting selective leukotriene B4 antagonist activity | |
| DE69937307T2 (de) | Imidazol verbindungen und ihre medizinische verwendung | |
| JPH07188165A (ja) | ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 | |
| JPH083166A (ja) | Ｎ‐（ピロロ〔２、３‐ｄ〕ピリミジン‐３‐イルアシル）グルタミン酸誘導体 | |
| PL180042B1 (en) | Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds | |
| JPH02225485A (ja) | チエノピリミジン―３―酢酸誘導体 | |
| PL180074B1 (pl) | Pochodne cykloheksanu oraz srodek leczniczy zawierajacy pochodne cykloheksanu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0623023A1 (en) | Retroreverse pyrrole-amidino oligopeptide anticancer agent analogues, preparation of same, and pharmaceutical compositions containing such analogues | |
| US5550118A (en) | Polyhydronorharman synthase inhibitors | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| PL162316B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidów PL PL PL | |
| US4873340A (en) | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US5362879A (en) | 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation | |
| US5082951A (en) | Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| SU1731042A3 (ru) | Способ получени производных бензола | |
| US5712393A (en) | Derivatives of 2-aminobenzenesulphonic acid and of 2-aminobenzenesulphonyl chloride, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid | |
| JP2694476B2 (ja) | Ｎ―（置換ベンゾイル）―Ｎ―（３―クロロフェニル）―β―アラニン及びその塩 | |
| PL147508B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide | |
| CA2090279A1 (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050509 |