PL180085B1 - Sposób rozdzielania R-(+)- i S-(+)-izomerów amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny, nowy monohydrat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i nowy monohydrat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny PL PL PL PL - Google Patents
Sposób rozdzielania R-(+)- i S-(+)-izomerów amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny, nowy monohydrat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i nowy monohydrat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180085B1 PL180085B1 PL95316535A PL31653595A PL180085B1 PL 180085 B1 PL180085 B1 PL 180085B1 PL 95316535 A PL95316535 A PL 95316535A PL 31653595 A PL31653595 A PL 31653595A PL 180085 B1 PL180085 B1 PL 180085B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amlodipine
- dmso
- tartrate
- hemi
- solvate
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N (R)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims description 17
- DHWVDLFBAPQUOT-OTWIGTIJSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]([C@H](O)C(O)=O)C(O)=O DHWVDLFBAPQUOT-OTWIGTIJSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims abstract description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 chlorohydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób rozdzielania R-(+)- i S-(-)-izomerów amlodypiny zawartych w mieszaninie izomerów, znamienny tym, ze mieszanine izomerów poddaje sie reakcji z kwasem L- lub D-winowym w rozpuszczalniku organicznym zawierajacym dimetylosulfotlenek (DMSO) w ilosci wystarczajacej dla wytracenia odpowiednio solwatu DMSO L-winianu R-(+)-amlody- piny lub solwatu DMSO D-winianu S-(-)-amlodypiny. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania R-(+)- i S-(-)-izomerów amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny, nowy monohydrat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i nowy monohydrat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny.
Amlodypina 1a oraz jej sole są długotrwale działającymi blokerami kanałów wapniowych i jako takie są przydatne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak dusznica bolesna, nadciśnienie i zastoinowa niewydolność serca.. Dwa enancjomery amlodypiny i jej soli wykazując odmienne profile farmakologiczne. Izomer S-(-) jest silniejszym blokerem kanałów wapniowych, a izomer R-(+) wykazuje również aktywność w leczeniu miażdżycy tętnic.
180 085
J. E. Arrowsmith i inni w J. Med. Chem. (1986) 29, 1696, opisali wytwarzanie dwóch enancjomerów amlodypiny poprzez rozdzielanie diastereotopowych estrów azydkowych 1b, a J. E. Arrowsmith w EPA 331315 ujawnił zastosowanie soli cynchonidynowych kwasu 1c do rozdzielania związków pośrednich, co w końcu prowadzi do otrzymania enancjomerycznie czystych izomerów amlodypiny. S. Goldman i inni w J. Med. Chem. (1992) 35. 3341. opisali chromatograficzne rozdzielanie diastereoizomerycznych izomerów amidowych 1d.
(a) R - CH2CH3, X = NH2;
(b) R - CH2CH(OCH3)Ph, X = N3;
(c) R = H, X = N3;
(d) R = CH2CH3, X = grupa (1S)-kamfanoiloaminowa
Żaden z ujawnionych sposobów rozdzielania prekursorów lub pochodnych amlodypiny nie stanowi skutecznego i opłacalnego sposobu nadającego się do zastosowania w skali przemysłowej. Zatem potrzebne są inne sposoby wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych izomerów amlodypiny.
W przeglądzie opublikowanym przez S. Goldmana i innych w Angew Chem. Int. Edn. (Engl.) (1991) 30, 1559, opisano różne sposoby wytwarzania chiralnych 1,4-dihydropirydyn o wysokim nadmiarze enancjomerycznym. W tej publikacji, w sekcji 2.2 (Resolution of Racemic Mixtures of Basic Dihydropyridine Derivatives) stwierdzono, że „Chiralne kwasy, takie jak kwas kamforosulfonowy i podstawione kwasy winowe, zastosowano do rozdzielania enancjomerów zasadowych pochodnych dihydropirydyny z wydajnością do 30%” (wyraźnie zaznaczono). Zastosowanie takich sposobów do rozdzielania amlodypiny na jej enancjomery nie dało zadowalających wyników, zarówno pod względem wydajności, jak i czystości enancjomerycznej. W opisywanych sposobach jako „podstawione kwasy winowe” najczęściej stosowano kwas O,O'-dibenzoilowinowy, a z reagentem tym stosowano różne rozpuszczalniki, najczęściej alkohole.
Obecnie opracowano nowy, prosty, opłacalny i wydajny sposób wytwarzania obydwu enancjomerów amlodypiny 1a oraz jej soli, z nieoczekiwanie wysoką wydajnością i czystością enancjomeryczną. W tym unikalnym sposobie rozdzielania izomerów amlodypiny istotne znaczenie ma zastosowanie kwasu winowego i dimetylosulfotlenku.
Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób rozdzielania izomerów R-(+) i S-(-) amlodypiny zawartych w mieszaninie izomerów polega na tym, że mieszaninę izomerów poddaje się reakcji z kwasem L- lub D-winowym w rozpuszczalniku organicznym zawierającym dimetylosulfotlenek (DMSO) w ilości wystarczającej dla wytrącenia odpowiednio solwatu DMSO L-winianu R-(+)-amlodypiny albo solwatu DMSO D-winianu S-(-)-amlodypiny.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się DMSO.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się również mieszaninę DMSO i współrozpuszczalnika, przy czym współrozpuszczalnik stosuje się w ilości wystarczającej dla wytrącenia solwatu DMSO.
Jako współrozpuszczalnik korzystnie stosuje się wodę albo keton, alkohol, eter, amid, ester, chlorowęglowodór, nitryl lub węglowodór, a zwłaszcza wodę, aceton, dimetyloacetamid.
180 085 keton metylowo-etylowy, tetrahydrofuran, octan etylu, dichlorometan, dimetyloformamid, toluen, alkohol izopropylowy lub N,N'-dimetylopropylenomocznik.
Współrozpuszczalnik korzystnie stosuje się w ilości do 50% objętościowych w stosunku do objętości DMSO, a zwłaszcza w ilości 0,2 - 6% objętościowych.
Korzystnie kwas L- lub D-winowy stosuje się w ilości około 0,5 mola lub około 0,25 mola na mol amlodypiny.
Wynalazek dotyczy także nowych solwatów DMSO winianu amlodypiny w postaci mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i mono-DMSO-solwatu hemi-Lwinianu (R)-(+)-amlodypiny oraz nowych związków wytworzonych z użyciem tych solwatów, czyli monohydratu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i monohydratu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny.
W wyniku rozdzielenia izomerów amlodypiny korzystnie wytrąca się monosolwat hemiwinianu amlodypiny.
Po oddzieleniu wytrąconego osadu, co można osiągnąć dobrze znanymi sposobami, takimi jak filtracja, odwirowanie lub dekantacja, osad albo przesącz lub supernatant, obecnie odpowiednio wzbogacony w pożądany izomer, można poddać dalszej obróbce. Wiadomo, że sposób dalszej obróbki zastosowany w odniesieniu do jednego diastereoizomeru można z równym powodzeniem wykorzystać w przypadku jego antypodu.
Wytrącony solwat DMSO można poddawać dalszej obróbce różnymi sposobami. W wyniku rekrystalizacji z rozpuszczalnika organicznego można otrzymać winian amlodypiny wolny od DMSO. Można następnie podziałać na niego zasadą aby otrzymać enancjomerycznie czysty izomer amlodypiny. Na wytrącony solwat DMSO można także podziałać zasadą dla uzyskania amlodypiny w postaci wolnej zasady bezpośrednio, bez potrzeby wyodrębniania winianu amlodypiny·.
Przesącz lub supernatant pozostały po usunięciu wytrąconego solwatu DMSO winianu amlodypiny można również poddać dalszej obróbce. Po usunięciu części pozostałego rozpuszczalnika można otrzymać drugi rzut wytrąconego solwatu DMSO winianu amlodypiny, który można oddzielić w sposób opisany powyżej. Na przesącz lub supernatant można także podziałać antypodą kwasu winowego stosowanego na początku, co spowoduje wytrącenie się solwatu izomeru winianu antypodu amlodypiny. Taki sposób jest szczególnie odpowiedni w przypadku gdy stosuje się około 0,25 mola kwasu winowego na mol amlodypiny (patrz przykład 9). Dodatek innego rozpuszczalnika do przesączu lub supernatantu może także przyspieszyć wytrącanie. Alternatywnie, na wyjściowy przesącz lub supernatant można podziałać zasadą ewentualnie po uprzednim usunięciu rozpuszczalnika, a następnie mieszaninę można poddać obróbce znanymi sposobami i otrzymać izomer amlodypiny lub jej soli, przy czym amlodypinę stanowi enancjomer związku wytrąconego na początku. Zrozumiałe jest, że można wykonać różne kombinacje i powtórki powyższych etapów, aby zoptymalizować uzyskanie pożądanej wydajności i czystości optycznej. Można np. wydajnie wyodrębniać obydwa enancjomery z ich mieszaniny.
Do korzystnych rozpuszczalników stosowanych do rozdzielania należy DMSO oraz DMSO ze współrozpuszczalnikiem wybranym spośród dobrze znanych rozpuszczalników, takich jak ketony, alkohole, etery, amidy, estry, chlorowęglowodory, woda, nitryle i węglowodory. Do korzystnych ketonów należą aceton i keton metylowo-etylowy (MEK). Do korzystnych alkoholi należą nasycone CrC7 alkohole, takie jak propan-2-ol. Do korzystnych eterów należą eter dietylowy i tetrahydrofuran (THF). Do korzystnych amidów należą N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMAC) i N,N'-dimetylopropylenomocznik (DMPU). Do korzystnych estrów należą octany, takie jak octan etylu. Do korzystnych chlorowęglowodorów należą chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i 1,1,1-trichloroetan. Do korzystnych nitryli należą C2-C7 nitryle, takie jak acetonitryl. Do korzystnych węglowodorów należą C5-C10 węglowodory, takie jak toluen.
Maksymalna ilość współrozpuszczalnika, która może znajdować się w DMSO, zmienia się w zależności od konkretnego stosowanego współrozpuszczalnika, a fachowiec łatwo
180 085 będzie mógł · ustalić odpowiednią ilość, która w każdym konkretnym przypadku zapewni uzyskanie żądanego wytrąconego solwatu DMSO. Korzystnie współrozpuszczalnik stosuje się w ilości 0,2 - 6% objętościowych w stosunku do objętości DMSO.
W pewnych przypadkach, np. przy stosowaniu acetonu, współrozpuszczalnik można stosować w ilości stanowiącej do 50% objętościowych całości mieszaniny rozpuszczalników.
Do korzystnych sposobów oddzielania wytrąconego solwatu DMSO należą filtracja i wirowanie. Szczególnie korzystna jest filtracja.
Do korzystnych rozpuszczalników stosowanych do rekrystalizacji winianu należą alkohole, takie jak metanol.
Do korzystnych zasad przy otrzymywaniu amlodypiny z jej soli należą wodorotlenki, tlenki, węglany, wodorowęglany i amidki metali. Szczególnie korzystne są wodorotlenki i tlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku racemiczną lub częściowo rozdzieloną amlodypinę la poddaje się reakcji z optycznie czynnym kwasem winowym w DMSO z dodatkiem lub bez współrozpuszczalnika. Wytrąca się krystaliczny osad, który można odsączyć. Analiza krystalicznego osadu uzyskanego w poniższych konkretnych przykładach wykazała zawartość około 1 równoważnika molowego DMSO i 0,5 równoważnika molowego kwasu winowego na mol amlodypiny. Ilustrację procesu z zastosowaniem kwasu D-winowego stanowi poniższy schemat:
(R, S-Amlodypina)
Kwas D-winowy
DMSO % wydajności teoretycznej
Mono-DMSO-solwat hemi-D-wtnianu S-(-)-amlodypiny
NaOH/CH2Cl2 93 %
Metanol
86%
S-(-)-Amlodypina
NaOH/CH2Cl2
88%
Monohydrat hemi-D-winianu S-(-)-amłodypiny
Zrozumiałe jest, że można także stosować kwas L-winowy; w takim przypadku wytrąca się izomer R-(+)-amlodypiny. Zrozumiałe jest również, że po wytrąceniu osadu można go poddawać różnej obróbce, np. dla uzyskania wolnej zasady, jak to zilustrowano powyżej, albo dla uzyskania innych soli i/lub solwatów izomerów amlodypiny. Zrozumiałe jest również, że w wyniku oddzielania (lub częściowego oddzielania) określonego enancjomeru uzyskany przesącz jest zatem wzbogacony w przeciwny enancjomer (antypodę), który można poddawać dalszej obróbce w podobny sposób. Przebiega to szczególnie dobrze, gdy stosuje się około 0,25 mola kwasu winowego na mol amlodypiny. W etapie rozdzielania można stosować współrozpuszczalniki, co może przyczynić się do oszczędności, ułatwić manipulowanie itp., pod warunkiem, że zastosuje się DMSO w ilości umożliwiającej wytrącenie się solwatu DMSO.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Czystość optyczną oznaczano metodą chiralnej HPLC. Warunki HPLC stosowane przy rozdzielaniu były następujące: Kolumna Ultron ES-OVM, Ovomucoid - 15 cm; szybkość przepływu 1 ml/minutę; detekcja przy długości fali 360 nm; eluent: bufor - wodorofosforan
180 085 disodowy (20 mM, pH 7): acetonitryl 80:20. Próbki rozpuszczano w mieszaninie acetonitryl.woda (50:50), roztwór 0,1 mg/ml. Skróty d. e. i e. e. oznaczają odpowiednio nadmiar diastereoizomeryczny i nadmiar enancjomeryczny, określające czystość optyczną.
Przykład 1. Mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny z (R, S)-amlodypiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu 114,27 g (R, S)-amlodypiny w 558 ml DMSO dodano roztwór 21 g kwasu D-(-)-winowego (0,5 równoważnika molowego) w 558 ml DMSO. Osad zaczął wytrącać się w ciągu 5 minut i uzyskaną zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsączono i przemyto 500 ml DMSO, a następnie 500 ml acetonu. Wysuszono ją przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 71,3 g (91% wydajności teoretycznej) mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny o temperaturze topnienia 158 - 160°C. (Stwierdzono: C 51,28%; H 6,10%; N 4,93%. Obliczono dla C20H25N2O5Ci · 0,5[C4H6O6] · C2H6OS: C 51,29%; H 6,10%; N 4,98%) · 98% d. e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 2. Monohydrat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny z mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny
W 250 ml wrzącego metanolu rozpuszczono 50 g mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny. Przy chłodzeniu wytrącił się osad i uzyskaną zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsączono i przemyto 150 ml metanolu, po czym wysuszono przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 38,4 g (86%) monohydratu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny o temperaturze topnienia 134 137°C. (Stwierdzono: C 52,67%; H 6,25%; N 5,49%; Obliczono dla C20H25N2O5CJ 0,5[C4H606] H2O: C 52,64%; H 6,02%; N 5,58%); 98% d.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 3. (S-^-jAmllodypnia z monohydratu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny
Zawiesinę 30 g monohydratu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny w 230 ml CH2O2 i 230 ml 2N NaOH (roztwór wodny) mieszano przez 20 minut. Roztwór organiczny oddzielono i przemyto raz wodą. CH2Cl2 oddestylowano i po zastąpieniu go heksanem uzyskano zawiesinę. Substancję stałą odsączono i po wysuszeniu przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 21,6 g (88%) (S)-(-)-amlodypiny o temperaturze topnienia 108 - 110°C. (Stwierdzono: C 58,67%; H 6,37%; N 6,76%; Obliczono dla t^jNOsCl: C 58,75%; H 6,16%; N 6,85%), [α]^5 -32,5° (c = 1, MeOH). 98,4% e.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 4. (S)(----Amlodypina z mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S--(-)-amlodypiny
Zawiesinę 5 g mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny w 56 ml CH2Cl2 i 56 ml 2N NaOH (roztwór wodny) mieszano przez 40 minut. Roztwór organiczny oddzielono i przemyto raz wodą. CH2Cl2 oddestylowano i po zastąpieniu go heksanem uzyskano zawiesinę. Substancję stałą odsączono i po wysuszeniu przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,39 g (93%) (S--(-)-amlodypiny o temperaturze topnienia 107 - 110°C. (Stwierdzono: C 58,31%; H 6,57%; N 6,50%; Obliczono dla C20H25N2O5Cl: C 58,75%; H 6,16%; N 6,85%), [ąD -28,5° (c = 1, MeOH). 97% e.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 5. M(n^oD')Mi'^O-.sow,a^1;hmiiiLJ-wnió^mi (RH+hamlodypiny z (R, S)-amlodypiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu 114,27 g (R, S)-amlodypiny w 558 ml DMSO dodano roztwór 21 g kwasu L-(+)-winowego (0,5 równoważnika molowego) w 558 ml DMSO. Osad zaczął wytrącać się w ciągu 5 minut i uzyskaną zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsączono i przemyto 500 ml DMSO, a nastepnie 500 ml acetonu. Wysuszono ją przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 67,0 g (85% wydajności teoretycznej) mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S)-(-)iamlodypiny o temperaturze topnienia 159 - 161°C. (Stwierdzono: C 51,27%; H 6,08%; N 4,91%. Obliczono
180 085 dla C^H-sNOsCl · 0,5[C4H6O6] · C2H6OS: C 51,29%; H 6,10%; N 4,98%). 98% d.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 6. Monohydrathemi-L-winiiniu (R)-(+)-amlodypiny z mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (R)-(L)-amlodypiny
W 200 ml wrzącego metanolu rozpuszczono 40 g mono-DMSO-solwatu hemi-L-winianu (RH+^amlodypiny. Przy chłodzeniu wytrącił się osad i uzyskaną zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsączono i przemyto 120 ml metanolu, po czym wysuszono przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 30,0 g (84%) monohydratu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny o temperaturze topnienia 132 135°C. (Stwierdzono: C 52,68%; H 6,23%; N 5,46%; Obliczono dla C20H25N2O5Cl · 0,5[C4H6O6] H2O: C 52,64%; H 6,02%; N 5,58%); 97,5% d. e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 7. (R)((+)Amlod)p»na z monohydratu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny
Zawiesinę 25 g monohydratu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny w 200 ml CH2Cl2 i 200 ml 2N NaOH (roztwór wodny) mieszano przez 20 minut. Roztwór organiczny oddzielono i przemyto raz wodą. CH2Cl2 oddestylowano i po zastąpieniu heksanem uzyskano zawiesinę. Substancję stałą odsączono i po wysuszeniu przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 17,8 g (87%) (R)-(+)-amlodypiny o temperaturze topnienia 108 - 110°C. (Stwierdzono: C 58,67%; H 6,24%; N 6,76%; Obliczono dla ^(H^OsCl: C 58,75%; H 6,16%; N 6,85%), [a]D25 +28,3° (c = 1, MeOH). 97,5% e.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 8. ^-((+--7^10003^^8 z mono-DMSOiSolwatu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny
Zawiesinę 5 g mono-DMSO-solwatu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny w 56 ml CIUCL i 56 ml 2N NaOH (roztwór wodny) mieszano przez 40 minut. Roztwór organiczny oddzielono i przemyto raz wodą. CIUCL oddestylowano i po zastąpieniu go heksanem uzyskano zawiesinę. Substancję stałą odsączono i po wysuszeniu przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,43 g (94%) (S)-(-)-amlodypiny o temperaturze topnienia 106 - 109°C. (Stwierdzono: C 58,26%, H 6,59%; N 6,43%; Obliczono dla C20H25N2O5Cl: C 58,75%; H 6,16%; N 6,85%), [a]D 25 +29,9° (c = 1, MeOH). 98,5% e.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 9. Mono-DMEO-oolwat^hOTruD-wid^^u(S-(i)-imrloyppiny i mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny z (R, S)-amlodypiny
Do poddawanego mieszaniu roztworu 1,02 g (R, Sj-amlodypiny w 5 ml DMSO dodano zawiesinę 0,099 g (0,25 równoważnika molowego kwasu D-winowego w 5 ml DMSO. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto 2 ml acetonu i po wysuszeniu przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,47 g (67% wydajności teoretycznej mono-DMSO-snlwatu hemi-D-winianu (Sj-O-amlodypiny o temperaturze topnienia 159 - 162°C. (Stwierdzono: C 51,45%; H 6,13%; N 4,77%. Obliczono dla C^^N^Cl •0,5[C4H6O6] -^^OS: C 51,29%; H 6,10%; N 4,98%). > 99,5% d.e. na podstawie chiralnej hPlC. Do przesączu dodano 0,099 g (0,25 równoważnika molowego) kwasu L-winowego, mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto 2 ml acetonu i po wysuszeniu przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,33 g (47% wydajności teoretycznej) mnno-DMSO-solwatu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlndypiny o temperaturze topnienia 159 - 162°C. (Stwierdzono: C 51,49%; H 6,12%; N 4,85%. Obliczono dla C^H^NĄCl · 0,5[C4H606] · CHPS: C 51,29%; H 6,10%; N 4,98%). > 99,5% d.e. na podstawie chiralnej HPLC.
180 085
Przykład 10. Mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny z (R, S)-amlodypiny
Sposób z przykładu 9 powtórzono, zastąpiwszy DMSO mieszaniną 50:50 (objętościowo) DMSO/aceton.
Wydajność mono-DMSO-solwatu hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny 0,22 g (31% wydajności teoretycznej; temperatura topnienia 160 - 163°C. (Stwierdzono: C 51,13%; H 6,03%; N 4,91%. Obliczono dla C20H25N2O5Cl · 0,5[C4H6O6] · C^^i6O^: C 51,29%; H 6,10%; N 4,98%). 99,5% d.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Wydajność mono-DMSO-solwatu hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny 0,19g (27% wydajności teoretycznej; temperatura topnienia 160 - 163°C. (Stwierdzono: C 51,39%; H 6,01%; N 4,82%. Obliczono dla C2()H25N2O5Cl · 0,5[C4H6O6] · C2H6O6: C 51,29%; H 6,10%; N 4,98%). 98% d.e. na podstawie chiralnej HPLC.
Przykład 11. Mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny
Sposób z przykładu 1 powtórzono przy takich samych stosunkach molowych, lecz z użyciem DMSO, do którego dodano współrozpuszczalnika podanego w poniższej tabeli. Udziały podano w % objętościowych. Solwat można przeprowadzić w (S)-(-)-amlodypinę sposobami według przykładów 2-4.
Tabela
| Współrozpuszczalnik | Ilość współrozpuszczalnika (% obj.) | Nadmiar diastereoizomeryczny (%) na podstawie HPLC |
| H2O | 0,25 | 96,8 |
| H2O | 0,5 | 87,7 |
| Aceton | 1 | 94 |
| Dimetyloacetamid | 1 | 89 |
| Keton metylowo-etylowy | 2 | 97 |
| T etrahydrofuran | 2 | 96,7 |
| Octan etylu | 2 | 90,4 |
| CH2CI2 | 2 | 93,2 |
| Dimetyloformamid | 2 | 93,2 |
| Toluen | 2 | 72,3 |
| Aceton | 5 | 95 |
| Alkohol izopropylowy | 5 | 95 |
| DMPU (patrz tekst) | 5 | 96,6 |
| Dimetylofomiamid | 5 | 93,2 |
| Octan etylu | 5 | 79,2 |
| CH2CI2 | 5 | 74 |
| Aceton | 50 | 94 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób rozdzielania R-(+)- i S-(-)-izomerów amlodypiny zawartych w mieszaninie izomerów, znamienny tym, że mieszaninę izomerów poddaje się reakcji z kwasem L- lub D-winowym w rozpuszczalniku organicznym zawierającym dimetylosulfotlenek (DMSO) w ilości wystarczającej dla wytrącenia odpowiednio solwatu DMSO L-winianu R-(+)-amlodypiny lub solwatu DMSO D-winianu S-(-)-amlodypiny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się DMSO.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę DMSO i współrozpuszczalnika, przy czym współrozpuszczalnik stosuje się w ilości wystarczającej do umożliwienia wytrącenia się solwatu DMSO.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się wodę albo keton, alkohol, eter, amid, ester, chlorowęglowodór, nitryl lub węglowodór.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik stosuje się wodę, aceton, dimetyloacetamid, keton metylowo-etylowy, tetrahydrofuran, octan etylu, dichlorometan, dimetyloformamid, toluen, alkohol izopropylowy lub N,N'-dimetylopropylenomocznik.
- 6. Sposób według zastrz. 3 albo 4, albo 5, znamienny tym, że współrozpuszczalnik stosuje się w ilości do 50% objętościowych w stosunku do objętości DMSO.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że współrozpuszczalnik stosuje się w ilości 0,2 - 6% objętościowych.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że kwas L- lub D-winowy stosuje się w ilości około 0,5 mola lub około 0,25 mola na mol amlodypiny.
- 9. Nowy mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny.
- 10. Nowy mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny.
- 11. Nowy monohydrat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny.
- 12. Nowy monohydrat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9405833A GB9405833D0 (en) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| PCT/EP1995/000847 WO1995025722A1 (en) | 1994-03-24 | 1995-03-06 | Separation of the enantiomers of amlodipine via their diastereomeric tartrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316535A1 PL316535A1 (en) | 1997-01-20 |
| PL180085B1 true PL180085B1 (pl) | 2000-12-29 |
Family
ID=10752425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95316535A PL180085B1 (pl) | 1994-03-24 | 1995-03-06 | Sposób rozdzielania R-(+)- i S-(+)-izomerów amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny, nowy monohydrat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i nowy monohydrat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny PL PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5750707A (pl) |
| EP (1) | EP0751938B1 (pl) |
| JP (1) | JP2843681B2 (pl) |
| KR (1) | KR100188980B1 (pl) |
| CN (1) | CN1067055C (pl) |
| AT (1) | ATE166050T1 (pl) |
| AU (1) | AU677765B2 (pl) |
| BR (1) | BR9507137A (pl) |
| CA (1) | CA2186263C (pl) |
| CO (1) | CO4230248A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287324B6 (pl) |
| DE (1) | DE69502486T2 (pl) |
| DK (1) | DK0751938T3 (pl) |
| ES (1) | ES2116737T3 (pl) |
| FI (1) | FI113646B (pl) |
| GB (1) | GB9405833D0 (pl) |
| HU (1) | HU214720B (pl) |
| IL (1) | IL113008A (pl) |
| MY (1) | MY111979A (pl) |
| NO (1) | NO306110B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ282404A (pl) |
| PE (1) | PE48895A1 (pl) |
| PL (1) | PL180085B1 (pl) |
| RU (1) | RU2132845C1 (pl) |
| TW (1) | TW448156B (pl) |
| WO (1) | WO1995025722A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA952362B (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9317773D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| US7772220B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| US20070072828A1 (en) * | 1998-07-24 | 2007-03-29 | Yoo Seo H | Bile preparations for colorectal disorders |
| US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
| US6333342B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-12-25 | Isotechnika, Inc | Methods of pharmacological treatment using S(−) amlodipine |
| CN1100038C (zh) * | 2000-02-21 | 2003-01-29 | 张喜田 | 氨氯地平对映体的拆分 |
| GB0020842D0 (en) * | 2000-08-23 | 2000-10-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic compositions |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| MXPA04003877A (es) * | 2001-10-24 | 2005-02-17 | Sepracor Inc | Metodo para resolver el racemato de amlodipina. |
| CN1152013C (zh) * | 2001-11-22 | 2004-06-02 | 张喜田 | 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂 |
| US20030176706A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-18 | Joshi Rohini Ramesh | Process for the preparation of [S(-) amlodipine - L (+)- hemitartarate] |
| EP1348697A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-01 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of S(-)-amlodipine-L(+)-hemitartrate |
| KR100476636B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-03-17 | 한림제약(주) | 엘-(+)-타르트레이트를 이용한 에스-(-)-암로디핀의 제조방법 |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| CA2514921C (en) * | 2003-01-31 | 2013-04-30 | Sankyo Company, Limited | Combined use of olmesartan medoxomil and azelnidipine or amlodipine for the treatment of arteriosclerosis and hypertension |
| US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
| WO2005049571A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of chiral amlodipine salts |
| US6846932B1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-01-25 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of chiral amlodipine salts |
| CN1231469C (zh) * | 2003-12-05 | 2005-12-14 | 石家庄制药集团欧意药业有限公司 | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 |
| US20060035940A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-16 | Sepracor Inc. | (S)-Amlodipine malate |
| ATE458489T1 (de) * | 2004-08-30 | 2010-03-15 | Seo Hong Yoo | Nervenschutzwirkung von aufgelöster udca bei einem fokalen ischämischen modell |
| JP2008516977A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | セオ ホン ユー | 薬剤学的化合物の毒性を減少させるための方法及び組成物 |
| WO2006043148A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity |
| DE602005025391D1 (de) * | 2004-11-01 | 2011-01-27 | Seo Hong Yoo | Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose |
| KR101152608B1 (ko) | 2004-12-02 | 2012-06-07 | 에스케이케미칼주식회사 | (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법 |
| BRPI0519093A2 (pt) * | 2004-12-02 | 2008-12-23 | Sk Chemicals Co Ltd | mÉtodo para preparaÇço de amlodipina opticamente ativa e composto |
| HUP0500570A3 (en) * | 2005-06-08 | 2008-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of (s)-(-)-amlodipine |
| US20080279942A1 (en) * | 2005-06-27 | 2008-11-13 | Takeshi Hamaura | Pharmaceutical Preparation Containing an Angiotensin II Receptor Antagonist and a Calcium Channel Blocker |
| KR101235116B1 (ko) * | 2005-10-17 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법 |
| CN100436417C (zh) * | 2006-04-11 | 2008-11-26 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 |
| KR100913791B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2009-08-26 | 한미약품 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| KR100828883B1 (ko) * | 2006-10-27 | 2008-05-09 | 씨제이제일제당 (주) | 라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법 |
| KR100830003B1 (ko) * | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
| KR100868160B1 (ko) | 2007-02-14 | 2008-11-12 | 한미약품 주식회사 | Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 |
| RU2357781C1 (ru) * | 2008-02-06 | 2009-06-10 | Емельяна Зиповна Гильдеева | Способ разделения оптических изомеров амлодипина |
| KR100979772B1 (ko) | 2008-06-12 | 2010-09-02 | 에이치 엘 지노믹스(주) | 광학적으로 순수한 에스-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의제조방법 |
| KR100989970B1 (ko) | 2008-07-01 | 2010-10-26 | 미래파인켐 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀의 분리방법 |
| KR101085169B1 (ko) | 2009-03-25 | 2011-11-18 | (주)켐트로스 | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 |
| KR101705535B1 (ko) * | 2009-04-01 | 2017-02-28 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-(3-히드록시페닐)에틸아민의 제조방법 |
| RU2537361C1 (ru) * | 2013-07-18 | 2015-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" | Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
| CN110882249B (zh) | 2019-11-08 | 2021-04-30 | 北京吾为尔创科技有限公司 | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 |
| CN111100064B (zh) * | 2020-01-08 | 2024-01-02 | 湖南理工学院 | 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法 |
| CN111777547B (zh) * | 2020-07-17 | 2021-10-08 | 江西施美药业股份有限公司 | 一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
| CN115850159B (zh) * | 2022-11-11 | 2025-03-14 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| GR850872B (pl) * | 1984-04-16 | 1985-11-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5326772A (en) * | 1984-09-28 | 1994-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Diaryl compounds for their use |
| DE3628215C2 (de) * | 1985-08-21 | 1996-09-19 | Glaxo Spa | 1,4-Dihydro-2-alkylenamino-3,5-dicarbonester-4-(2-propenyl)-phenyl-pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPH03500647A (ja) * | 1987-10-27 | 1991-02-14 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規ピロリジン |
| GB8804630D0 (en) * | 1988-02-27 | 1988-03-30 | Pfizer Ltd | Preparation of r-& s-amlodipine |
| GB8822170D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| IT1230752B (it) * | 1989-02-17 | 1991-10-29 | Boehringer Biochemia Srl | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
| DE3906460C1 (pl) * | 1989-03-01 | 1990-11-15 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De |
-
1994
- 1994-03-24 GB GB9405833A patent/GB9405833D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-08 TW TW084101060A patent/TW448156B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 AU AU19493/95A patent/AU677765B2/en not_active Ceased
- 1995-03-06 PL PL95316535A patent/PL180085B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 BR BR9507137A patent/BR9507137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 RU RU96119351A patent/RU2132845C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 CA CA002186263A patent/CA2186263C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 NZ NZ282404A patent/NZ282404A/en unknown
- 1995-03-06 CN CN95192238A patent/CN1067055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 HU HU9602597A patent/HU214720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 ES ES95912222T patent/ES2116737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-06 DK DK95912222T patent/DK0751938T3/da active
- 1995-03-06 EP EP95912222A patent/EP0751938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-06 CZ CZ19962784A patent/CZ287324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 US US08/704,612 patent/US5750707A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 DE DE69502486T patent/DE69502486T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 KR KR1019960705266A patent/KR100188980B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 AT AT95912222T patent/ATE166050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 WO PCT/EP1995/000847 patent/WO1995025722A1/en not_active Ceased
- 1995-03-06 JP JP7524336A patent/JP2843681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-13 CO CO95009744A patent/CO4230248A1/es unknown
- 1995-03-16 PE PE1995264250A patent/PE48895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-03-16 IL IL11300895A patent/IL113008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-20 MY MYPI95000696A patent/MY111979A/en unknown
- 1995-03-23 ZA ZA952362A patent/ZA952362B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-23 NO NO963991A patent/NO306110B1/no unknown
- 1996-09-23 FI FI963775A patent/FI113646B/fi active
-
1998
- 1998-05-05 US US09/071,810 patent/US6046338A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL180085B1 (pl) | Sposób rozdzielania R-(+)- i S-(+)-izomerów amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny, nowy mono-DMSO-solwat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny, nowy monohydrat hemi-D-winianu (S)-(-)-amlodypiny i nowy monohydrat hemi-L-winianu (R)-(+)-amlodypiny PL PL PL PL | |
| DE60027476T2 (de) | Enantiomerentrennung von amlodipin | |
| JP4387949B2 (ja) | Ｓ−（−）−アムロジピンの製造方法 | |
| RU2376288C2 (ru) | Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты | |
| JP5124281B2 (ja) | アムロジピンの光学分離方法 | |
| CN101316820B (zh) | 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法 | |
| KR101152608B1 (ko) | (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법 | |
| KR101125123B1 (ko) | 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
| KR100760014B1 (ko) | 암로디핀의 광학 분리방법 | |
| MXPA96004299A (en) | Separation of amlodypine binders by means of their diastereoisome tartrates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080306 |