JPH03500647A - 新規ピロリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ピロリジン 発明の利用分野 不発ＢＡに、新規のピロリジン、その装造方法、七の使用２よびそ九を含有する 医薬に関する。不発明の化合物は、薬品業界で医薬の表這に使用さ几る。

公九の技術背景 特定の１種々に置換された１、４−ジヒドロピロリジン誘導体ｒｍ％楽埋的に有 用な性質を有してめることに公知でおる。予期しなρλったことに、以下に＝ａ に説明する新規化合物に、轡に１妥な薬埋的江質を示し、そルによρ、現在の技 術水準の化合物エタ優れていることを発見した。

本発明の刈象に、式１： 〔ここで、Ｃｙに次式二 の環葡表Ｖし、こ０で、Ｙは、酸素（０）、硫黄（ＳＪ、とニレｙ　（−ＣＨ＝ ＣＨす、７ゾメチｙ　（−ＣＨ−Ｎ−）　１　ｆｃ　ＣＫ　：の基のひとつｔ表 しここで、Ｒ１は、炭素数１〜乙のフルキル’！７′ｃは炭素数３〜７のアルコ キシアルキル、Ｒ２に、炭素数１〜６のアルキルＩｆｃに炭素数６〜７のアルコ キシアルキル、Ｒ５ｒ！、水素、炭素数１〜６のアルキルまたμ戻索畝６〜７の アルコキシアルキル、ＲＪａ工びＲ５は、同−Ｉｆｃに異なっており、水素、ヒ ドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、炭素数１〜４０ア ルキル、炭素ｅｔ１〜４のアルコキシ、全部Ｉ几は一部が７ン索で置換されてい る炭素数１〜４０アルコキシ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素数２ 〜５の７シル、アミノ、ｌたに炭素数１〜４のモノ−めるいμンーアルキルアミ ノ、Ｒ６ｒｉ、フェニル、あるいにハロゲン、ヒドロキク、ニトロ、シアノ、ト リフルオルメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭！ｆｆ１〜４のアルコキシ、炭 素数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素数２〜５のアシル、７ミ／、２次にＲ 素数１〜４のモノ−ｂるいはジ−アルキル７ミノのグループから選択した一個、 二儂或匹は三伽のｊ司−！ｆｃに異なるｔ侠基を有する置換７エ二ル、Ｂは、Ｒ 累［２〜５のフルキレ／を表す〕の′＃現ピロリジン又にこｎらの化合物の塩で おる。

炭素数１〜６のフルキルとに、直鎖Ｘｆｃに枝分れがわり、例えば、ヘキシル、 ネオペンチル、インベＪｆル、ブチル１．イングチル、第ニーグチル、第三級ブ チル、１０ピル、インノロビル、Ｉたニ特にエチル、メチル基を表子。

戻巣畝６〜７のアルコキシアルキルとは、例えばエトキシエチル、グロボキシエ チル、インプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシノロビル、２−メトキ シ−１−メチルエチル、２−エトキー７−１−’チルエチルまたに嗜にメトキシ エチル基全我丁。

ハロゲンに、不発明でにＪ％素、フッ素および特に塩素を表す。

炭素数１〜４のアル干ルとに、直鎖筐たは枝分れから夕、例えば、１チル、イソ ブチル、第三級グチル、第三級メチル、／１１２ピル、インノロビル、エチル、 ｌたに時にメチル基τ表す。

炭ｘｇｉ〜４のアルコキシとに、ｆＩＩ！巣原子と共に上記ＯＲ累畝１〜４のフ ルキル基−個を含むものでるる。

Ｈ＝　しくａ、メ）キシおよびエトキ、基である。

全て一！九に部分的にフッ素でｍ換されている炭素数１〜４のアルコキシとは、 例えＩ’ｊ　１　、１　、２　、２−テトラフルオルエトキシ、トリフルオルメ トキシ、２＃２．２−　トリフルオルメトキシ、Ｘ　７’ｃ　ｒＸ　％　ｉＣン フルオルメトキシでろる。

炭素数１〜４のアルコキシカルボニルとは、カルボニル基と共に、上記の炭素数 １〜４のア−Ａ−＝ｒ　＋　’／　Ｍ　を富むものでろる。好１しくに、メトキ シカルボニルおよびエトキシカルボニル基でろる。

炭素数２〜５の７フルとは、カルボニル基と共に、上記の炭素数１〜４のアルキ ル基を言むものでるる。

好ｌしくに、アセチル基でろる。

炭素数１〜４のモノ−１１ｃはジ−アルキル７ミノとに、窒素原子と共に、−個 ９にニーの上記の炭素数１〜４のアルキル基を含むものでるる。好盈しくに、炭 素数１〜４のジアルキルアミノで、特にジメチル−、ジエチル−１またはジイン プロピル−アミノでろる。

炭素数２〜５のアルキレンに、直鎖ｌｆｃに枝分れがあり、偽えば、エチレン（ −ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラ メチｖ　ｙ　（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ｃＨＱ−バベンタメチレン（−ＣＨ ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２す、１．２−ジメチルエチレン、１．１− ジメチルエチレン、２゜２−ジメチルエチレン、インノロピリデン、１−メチル エチレン２よび２−エチルプロピレンであり、エチレンとトリメチレンが好適で ろる。

塩としてに、餓によりすべての塩が使用でさる。骨に医薬業界で通常使用さ九て いる無機及び［伽酸の、渠理学的に利用でさる塩が李げら九る。例えば工業規模 の不発明の化仕りの裂逗時に反応生取替として生じ桑理的ｉＣ認容任の塩ｌＣ変 換できる。この例として例えばＸ＃性及び非水温性の赦付刀Ω塩、例えば塩皺塩 、臭化７Ｘ索１駆　ヨウ化Ｘ索酸塩、リン酸塩、硝販塩、ｉ＃！塩、酢ｒＲ項、 クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ヒベンズ販塩（Ｈｌｂｅｎｚａｔ　） 　、フエンジゾ酸塩（Ｆｅｎｄｉｚｏａｔ　）、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、 マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、７マール酸塩、コハク酸塩、シュウ 酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩、メチンボン数基（Ｍｅｔｅｍ−ｏｏｎａｔ　） 　、ステアリンｆＲ塩、トンルｌ！ｌｔｊ！、２−ヒドロチン−６−す７トエ酸 塩、６−ヒドロキシ−２−ナント二販塩あるいμメシル酸塩（Ｍｅｓｉ工ａｔ　 ）、ＥＥ７ＣグメタニドＣＢｕｍｅｔａｎ話）、７０セミド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉ ａ　）、アゾセミド（Ａｚｏａｅｍｉａ　）、ガロセミド（（）ａｌｏｓｅｍｉ ｄ　）、プスニド（ＢｕｓｕｎｉｃＬ　）、ビレタニド（Ｐｉｒｅｔａｎｉａ　 ）　、エタクリノ版、テニリン酸（Ｔｅｎ１ｌｉｎｓａｕｅｒｅ　）　’Ｅたζ ４−クロル−スル７アモイルー安息香醸の塩が好適である。

不発明の′＆ｍた化合物に、式Ｉにおいて、Ｃｙ　２＞：、７　ｚニル、２−　 ＝　）　ロフェニル、３−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフ ェニル、２−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−フェニル、３−（ １，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−フェニル、２−クロルオルメトキ シフェニル、３−クロルオルメトキシフェニル、２−ｙロルフェニル、３−１０ ルフエニル、２．６−−：）クロルフェニル、２−フルオルフェニル、３−フル オルフェニル、２−）！７フルオルメチルフエニル、３−）！７フルオルメチル フエニル、！ｆｃｉベンズオキシアグリル、Ｒ１が、メチル、エチル’！ｅ７’ ｃｒｃメトキシエチル、Ｒ２が、メチル、エチルまたにメトキシエチル、部が、 メチル、エテルまたにメト干ジエチル、Ｒ６が、フェニル、２−クロルフェニル 、６−クロルフェニル、４−／Ｑルフェニル、１３−ジクロルフェニル、３．４ −ジクロルフェニル、２．４−ジクロルフェニル、４−１０ムフエニル、４−フ ルオル７エ二ル％　３−）！ｊフルオルメチルフェニル、２−メトキシニル、３ −メトキシフェニル、４−メトキシ７エ二ル、３．４−ジメトキシフェニル、３ ，４．５−）ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、６−メチルフェニル、 ３−クロル−４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−７ミノフエ ニル、２．４−ジ７ミ／フェニル、４−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェニ ル、４−ヒドロキシフェニル、３．４−ジヒドロ千ジフェニルｌたに３．４．５ −）ジヒドロ千ジフェニル、 Ｅが、エチレン（−ＣＨ２−０Ｍ２−Ｊ　、）リメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２− ｃＨｚ−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−四２慟−）ｌたはペンタメチ レン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）でｂる化付物お工ひこル らの塩でめる。

不発−の待にｆ九た化合物に、式ｌにおいて、ａｙが、３−二トｏフェニル、２ −クロルフェニル、２．３−’；”ロルフェニル　２−）、リフルオルメチルフ ェニル、 Ｒ１が、メチル筐たζエチル、 Ｒ２が、メチルまたはエチル、 Ｒ５が、メチル盈たζエチル、 Ｒ６が、４−クロルフェニル、４−メトキシフェニル、３．４−ジメ）−？ジフ ェニル’！！′ｆｃｕ４−ニトロ７エ二ル〜 Ｅが、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）’！Ｅたにトリメチレン（−０Ｍ２−０ Ｍ２−ＣＨ，−）で套る化＆物およびこルらの塩である。

不発明の籍に優れた化合物は、式Ｉにおいて、ａｙが、３−ニトロフェニルめる −に２．６−ジクロルフェニル、 Ｒ１が、メチルまたはエチル、 Ｒ２が、メチル筐たにエチル、 Ｒ３が、メチルまたζエチル〜 Ｒ６ｄＺ、４１’ロルフエニル！たｄ４−二）ｏ７ｚ＝ルー Ｅが、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）　’Ｅたにトリメチレン（−０Ｍ２−Ｃ Ｍ、−ＣＨ，−、ｌである化合物およびこれらの塩でろる。

不発明の特に優れた化合物は、式１ｉＺこおいチーＲ３が、メチルｌｆｃにエチ ル〜 Ｒ６が、４−クロルフェニル、 Ｅが、エチレン（−ＣＨ，−ＣＨ２すｌたはトリメチレン（−０Ｍ２−ＣＨ２− ＣＨ２りでろる化曾＊ｓｐよびこれらの塩でろる。

１式の化合物に、１．４−ジヒドロピリジンの４位およびピロリジン環の２位Ｉ Ｃ七ルぞｎ−個のキラル中心を有する。従って本発明には、銚像体とジアステレ オマー、および七ルらの混曾智やラセミ不を包含さｎて−る。この点Ｖｃ関遅し て特に好ｌし＾化合物は、ジヒドロピリジンの４位に同一の立体配置が存在する ジアステレオマー、例えば出発化什物として使用されゐ（−）−１−エトキシメ チル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（ ３−二トロフェニルノーピリジン−３−カルボン酸−シンコニジン塩が有利でろ 夕、Ｃれは、成長５８９ｎｍＯ直祿偏九τ〔α〕９−＋６３−４°（Ｃ＝１．ク ロロホルム）テ回伝し、更に、ピリジン環の２−位に同一の立体配置が存在する ジアステレオマー例えば、出発化合′＠に使用されるＣ−）　−２７（４−クロ ルベアジル）−ピロリジン−塩酸が好適でろり、こ九は、膜長５８９ｎｍ　（Ｄ 　ｉ［ｉｉｉ！ｉｌ　ａ元ｋ　Ｉ：”〕ｐ　３１−７　（ｃ　＝　１、メタノー ル）で回転する。

本発明の好適な化合物には、例えば次のものでろる二１．４−ジヒドロ−２，６ −ジメテルー４−（十ン一（３−二）ｏ７ｚニルフービリジ／−３，５−ジカル ボン散−３−メチル−５−（３−［２−（−）−（４−クロルベンジル）−ピロ リジニル−ｉ〕−プロピル）−エステル、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル ー４−　（＋、ｌ　−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３゜５−ジカルボン ｒｌｊｔ−５−エチル−５−（３−［２−（−）−〔４−クロルベンジルノーピ ロリジニル−１〕−プロピル）−エステル、１，４−ジヒドｏ−２ｔ６−ジメテ ルー４−　（十）　−（３−二ト１１２フェニル）−ピリジン−６，５−ジカル ボン酸−３−（２−メトキシエチル）　−５−（３−Ｃ２−Ｃ−）　−（４−ク ロルベンジル）−ピロリジニル−１〕−７’ロビル）−エステル、１．４−ジヒ ドロ−２，６−シメチルー４−（＋）　−（３−ニトロフェニル）−ピリジン− ６，５−ジカルボン酸−３−（プロピル−２）−５−（３−［：２−Ｃ−）　− （４−クロルベンジル）　−ヒｃｘ　リシニｚ　−１）−プロピル）−エステル 、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（十）　−（６−ニトロフェニ ル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−１２−（２−（−） 　−（４−クロルベンジルノーピロリジニル−１〕−エチル）−エステル、ｌ＊ ４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ｔ＋）　−（３−ニトロ７エ二ル）−ピ リシン−３，ｓ−ジカルボン１＊ｉ−エチル−５−（２−［２−（−）　−（４ −クロルベンジル）−ピロリジニル−１〕−エチル）−エステル、１．４−ジヒ ドロ−２，６−シメチルー４−　Ｃ＋）　−（３−二トロフェニル）−ピリジン −３，５−ジカルボ／酸−３−（２−メトキシエチル）−５−（２−［２−（− 〕−（〕４−クロルベンジルノーピロリシニル１〕−エチル）−エステル、１． ４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（＋）　−（３−ニトロフェニルノー ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（プロピル−２）−５−（２−［２−（ −Ｊ　−（４−クロルベンジルノーピロリジニル−１］エチルＪ−エステル、４ −（＋Ｊ−（２゜３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ ル−ピリジンー３．５−ジカルボンは−３−メチル−５−（３−［２−（−）　 −（４−クロルベンジル）−ピロリジニル−１〕−７”ロビル）−エステル、４ −　（＋）　−（２、３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒド。−２，６−ジ メチル−ピリジンー３，５−ジカルボン［−３−エチル″″５−　（３−（：　 ２−　（−）　−（４−クロルベンジルノーピロリジニル−１）−プロピル）− エステル、４−　（十）　−（２、３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ −２，６−ジメテルービリジンー３，５−ジカルボン１Ｒ−３−（２−メトキシ エチル）　−５−（３−［２−（−Ｊ　−（４−クロルベンシル）−ピロリジニ ル−１）−７”ロビル）−エステル、４−　（＋）　−（２、３−ジクロルフェ ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルーピリジンー６．５−ジカルボン ｊ！ｌ−３−（プロピル−２）−５１３−１１２−（−Ｊ　−（４−クロルベア ジル）−ピロリジニル−１〕−プロピル１−エステル、４−　（＋）　−（２、 ３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルーピリジンー６ ．５−ジカルボン或−３−メチル−５−（２−［２−（−ン一（４−クロルベン ジル）−ピロリジニル−１〕−エチル）−エステル、４−（−ｈ）−（２，６− ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３，５ −ジカルボン酸−６−エチル−５−（２−［２−（−）　−（４−クロルベンジ ル）−ピロリジニル−１〕−エチル）−エステル、４−　（＋）　−（２、３− ジクロルフェニル）−１゜４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３．５ −ジカルボン＆−３−（２−メトキシエチル）−５−（２−Ｃ２−（−ン−（４ −クロルベンジル）−ピロリジニル−１〕−エテル）−エステル、４−（＋ノー （２゜３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルービリジ ンー６．５−ジカルボン戚−６−（プロピル−２）　−５−（２−Ｃ２−（−） 　−（４−り。Ａ−Ｃ７シル）−ビｃｒ９ジニルー１〕−エチル）−エステル、 ４−　（十）−（２、１、３−ベンズオキシシアグールー４−イル、ｌ−１，４ −ジヒドＯ−２．Ｉｓ−ジメチルーピリジン−３，５−ジカルボン散−６−メチ ル−５１３−〔２−Ｃ−シー（４−クロルベンジル）−ヒロリシニルー１３−７ ’ロピル）−エステル１４−一ピリジンー３．５−ジカルボン酸−３−メチル− ５−（３−［２−（十、ｌ　−（４−クロルベンジル）−ピロリジニル−１〕− グａビルＪ−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（＋）　 −（３−ニトロフェニルノーピリジン−５，５−ジカルボンｊ！ｌ−３−（６− ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−ジカルボン！−３−（２−メトキシエチ ル）−５−（３−１：　２−　Ｃ＋）　−（４−りｏａｒ−ペンジルノーピロリ ジニル−１〕−グロピル）−エステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー ４−（十）　−（３−ニトロフェニルノーピリジン−３，５−ジカルボン酸−３ −（プロピル−１）−５−（３〜〔２−（＋ノー（４−クロルベンジル）−ヒｒ ：ｔリシニルー１〕−グロピル）−エステル１１．４−ジヒドロ−２，６−シメ チルー４−（＋ノー（３−ニトロフェニル〕〜ヒリジン−３，５−ジカルボン酸 −３〜メチル−５−（２−［２−ｔ＋）−（４−−ジカルボン酸−３−エチル− ５−（２−［２−Ｃ＋）〜（４−クロルベンジル）−ヒロリシニルー１〕−二− ３．５−ジカルボンａ−５−（２−メトキシエテルノロフェニルノーピリジン− ６，５−ジカルボン酸−３３，５〜ジ力ルボン版−３−メチルー５−（３−１１ ２−（＋）−（４−クロルベンジル）−ピロリジニル−７コーブロビル）−エス テル、４−（七−（２，３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６− ジメチル−ピリジンー３．５−ジカルボン酸−３−エチル−５−（３−１：２− （十ノー〔４−クロルベンジルンービロリジニル−１〕−プロピル）−エステル 、４−　（＋）緻−６−（２−メトキンエチルノー５−１３−Ｃ２−（＋、１− （４−１０ルベンジル〕−ヒロリシニルー１〕−プロピル）−エステル、４〜（ ＋ノー（２，３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー ビリジンー６．５−ジカルボンｆＩ！ｌ−３−（プロピル−２）　−５−（３− ［２−（十）　−（４−クロルベンジル）−ピロリシェル−１〕−グロピル１〜 エステル、４−　（＋、）　−（２、３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒド ロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３．５−ジカルボン戚−６−メチル−５−（ ２−［２−（＋）　−（４−クロルベンジルコ−ピロリジニル−１〕−エチル） −エステル、４−（＋）−（２，３−ジクロル７エ二ル）−１，４−ジヒドロ− ２，６−シメチルービリジンー６．５−ジカルボン酸−３−エチル−５−（２− ［２−Ｃ十）　−（４−クロルベンジル）−ピロリジニル−１〕−エテル）−エ ステル、４−　（＋）　−（２、３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドｃＩ −２，６−ジメチル−ピリジンー３．５−ジカルボンｍ−３−（２−メトキンエ チル）−５−（２−Ｃ２−Ｃ＋）−ジン−３，５−ジカルボ／ｒＲ−５−（プロ ピル−２）−５−（２−［２−（＋）　−（４−クロルベンジル）−ピロリジニ ル−１〕−エチル１−エステル、４−　Ｃ＋）３．５−ジカルボン酸−３−メチ ル−５−（３−Ｃ２−（＋）　−（４−クロルベンジルンーヒロリシニル−１〕 −プロピル）−エステル、４−（−１−）−（２，１，３−ベンズオキシジアゾ ール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３．５− ジカルボン散−６−メチル−５１２−（２−（十ノー（４−一ジ男ルボン酸−６ −メチル−５−（５−Ｃ２−一ノー３．５−ジカルボン戚−３−エチル−５−（ ３−［２−（ｔ）　−（４−ニトロベンジルノーヒロリシニル−１〕−プロピル ）−エステル、１．４−ゾヒドロー２．６−シメチルー４−　（＋）　−Ｃ３− 二トロフェニル〕−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−６−（２−メトキンエチ ル）−５−（３−［２−（−１＝）−（４−ニトロベンジル）−ピロリジニル− １）−プロピルノーエステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４−（＋ ９−（５−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ７ｒｊＲ−３−（プ ロピル−２）−５−（３−Ｃ２−（１＝）　−（４−ニトロベンジルプーピＨリ ジニル−１〕−プロピル）−エステル、１，４−ジヒド′：Ｉ−２，６−シメチ ルー４−　（十Ｊ　−（３−ニトロフェニルクーピリジン−３，５−ジカルボン 数−６−メチル−５−（２−１１２−（七−（４−ニトロベンジル）−ピロリン ニル−１〕−エチル）−エステル、ｌ＊４−ジヒドロ−２＃６−ジメチル−４− Ｃ十）　−（３−ニトロフェニル）−ビリシン−３，５−ジカルボ７ｍ−３−エ チル−５−（２−１：２−（ヨー（４−ニトロペンジルラービロリジニル−１〕 −エチル）−エステル、１．４−シヒドロー２．６−シメチルー４−　（＋）　 −（３−二トロフェニル）−ピリジン−３、５−シカルホ：ｙ歇−３−（２−メ トそジエチル）−５−（２−Ｃ２−ｔ＋Ｊ−（４−ニトロベンジル〕−ヒロリシ ニル−１〕−エチル」−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４− Ｃ＋）　−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−６，５−シフＪルボｙｆｆｉ− ３−（プロピル−２）　−５−（２−Ｃ２−（＋Ｊ−（４−ニトロベンジル）− ピロリジニル−１〕−エチル）−エステル、４−（＋）−（２，３−ジクロルフ ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３，５−ジカルボ ン殴−３−メチル−５−（３−１ｍ２−（七−（４−ニトロベンジル）−ピロリ ジニル−１〕−’：ｊロビル）−エステル、４−（＋）−（２，３−ジクロルフ ェニル）−１゜４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３．５−ジカルボ ン酸−６−エチル−５１３−１ｍ２１シー（４−ニトロペンジルノーピロリシニ ル−１〕−７”ロピルＪ−エステル、４−　Ｃ＋）　−（２、３−ジクロルフェ ニル）−１，４−ジヒドｏ−２，６−ジメテルービリジンー３．５−ジカルボン ［−３−（２−メトキシエチル）　−５−１３−［２−（：ｕ　−（４−ニトロ ベンジル）−ピロリジニル−１］−グロピル）−エステル、４−（＋）−（２， ３−ジクロルフェニル）−１゜４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３ ，５−ジカルボン酸−６−（プロピル−２）−５−（３−Ｃ２−（：ｔ：）−（ ４−ニトロベンジルノービロリジニル−１〕−プロピル）−エステル、４−　ｔ ＋）　−（２，３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −ピリジンー３．５−ジカルボン識−３−メチル−５−（２−［２−（：１：） 　−（４−ニトロベンジル）−ピロリジニル−１〕−エチル）−エステル、４− （＋９−（２，３−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル ービリジンー６．５−ジカルボン酸−３−エチル−５−（２−［２−（七−（４ −二トロベンジル）−ヒロリシニルーｉ］−ｘチＪ−エヌテル、４−　（＋）　 −（２、５−ジクロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルーピリ ジンー３．５−ジカルボン［−３−（２−メトキシエチル）−５１２−［２−Ｃ ±ツノ−４−ニトロベンジル」−ピロリジニル−１〕−エチル）−エステル、４ −　（＋）−（２，３−ジクロルフエニ＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ チル−ピリジンー３，５−ジカルボン数−６−（プロピル−２）−５１２−［： ２−（七−（４−ニトロベンジル）−ピロリジニル−１〕−ｘｆル）−エステル 、４−　（＋）−（２、１、３−ベンズオキシジアゾール−４−イル）−１，４ −ジヒドロ−２゜６−ジメチル−ピリジンー３．５−ジカルボン＊−３−メチル −５−４３−［２−（シー〔４−ニトロベンジル）−ピロリジニル−１〕−１０ ビル１−エステル、４−　Ｃ＋）　−（２、１、３−ベンズオキシジアゾール− ４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３．５−ジカル ボンｆｉ−３−メチル−５−（２−［２−（七−（４−ニトロベンジルコ−ピロ リジニル−１〕エテル）−エステル、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４ −　（十）　−（３−ニトロ７エ二ル〕−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−６ −メチル−５−（３−［２−（十、３−（４−ニトロベンジル）−ピロリジニル −ｉ、＋−’ロビル）−エステル、１．４ジヒド１＝−２，６−シメチルー４− 　（＋）　−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボンＩＲ−３ −メチル−５−（３−Ｃ２−（−）　−（４−ニトロベンジル）−ピロリジニル −１３−プロピルＩ−エステル、訃よびこルら化会吻の塩でるる。

本発明の舅の対象に、不発明の化＆ｖｍ　ｓｙ＝よびその塩のＪＡ遺方法である 。七〇万注は、 ａ）　Ｋｊｌの１，４−ジヒドロピリジン誘導不二と弐■の７ミン） 又は ｂ）式ｆｆのエナミン： と式ｖのベンジリデンカルボン酸誘導体二Ｃ）式■のエナミン誘導体： と式ＳＸのケイ皮酸誘導体： 金、そのものＩたは塩の形で反応させ、さらに希望すｎば得た塩を道順塩基に、 またに侍られた塩基を塩に＠換することに特徴とする（ここで、ａｙ、Ｒ１，Ｒ ２゜Ｐ−３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ（５ｈよびＥｒｉ上記の内容ｋａし、Ｘに放散基金 表す）。

この方法の捕取に、弐■から■中の置換晶ヱたは記号ｃｙ、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３ ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＥが請求項に記載のもの′ｆ表し、ｘ１１故散屡を表 す。

Ｈとｍの反応に、第三級アミンの製造で公邸の操作で行われる。好１しくはハＴ ：ｚ）ｆン尿子、特に塩素ｌたに臭素である放散基の種＃４に応じて、反応に、 塩基（例えば炭欧カルシウムの様な照憬炭１１の存在下で、ｌたはアミン門を過 剰に用いて行う。

１ｖと■、お二びれ」の反応に、例えばヨーロッパ特吐出顔第１７６．９５６号 明細薔に配植してわるような、専門家には公知の！１！作で行う。

■と辺、ｈＶとＶ１訃工び■と■の反応に、適切で、舒１しくに不活性な有機痔 媒千で行う。偽えば、トルエン、キシレンＶよ５な炭化水素、ジオキサン、ジエ チルエーテル、テトラヒドコフラン、グリコールモノｘｆルｘ−？ル、１ｆｃｔ ｔｌ！　’）コールジメチルエーテルのようなエーテル、アセトン工た一二チル メチルケトンのようなケトン、塩化メチレン、クロロフォルム、テトラクロルエ チレン、ジクロルエタンのような塩素化炭化ＺＫ索、又（・ゴジメチルホルムア ミドのようなその他の有俄溶媒がろる。

反応温度は、反応体の反応性に応じて非常４で広い範囲に髪化しうる。一般に２ ０〜１５０℃、好ｌしくに２０〜１ＤＤ’ｃ、骨ｖｃ好ｌしくに使用浴剤の沸点 温匿で行う。

不発明の好適な対象でらる式Ｉの純粋なジアステレオマー化付智ｌたにその塩に 、−万でに、化会物１のラセミ混合物から出発して、鏡像体軸枠アミン式」と反 応させ、得らルるジアステレオマーを通常の万ＩＥで分離して得る。

わるいに、本発明の軸枠なジアステレオマー化曾吻ピリジン誘４不の細枠鏡像体 から出発し、久いてジアステレオマー分層を行って得るかｌｆｃに、７ミン■の 軸粋鏡ｇＩＬ滲と式■の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の軸枠跳激不とから出 発しても同様に侍られる。

ざらに表ｉｔＬεｂｌたａＣによる本発明の純粋なジアステレオマー仕付りに、 ５粋のベンジリデンカルボン酸誘導体Ｖめるいにエナミン誘導体）＋１から出発 しても得られる。純枠鏡ｇＩＬ体Ｖある＾はＷとエナミン■、あるいにクイ皮酸 誘導体■とを各々反応させてジアステレオマー混曾＠を得、Ｃれ七通常の方法で 分離することができる。

弐■の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の純粋−倣体は、公知でめるか必るいに 公知の註路と類似の方法テｆＡ−ｔＩＬでさる、窒素を保護した１、４−ジヒド ロピリジンカルボ７ｔＲの純粋鏡像体〔Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ。

２８．２８０９（１９８０））から出発し、二官餌性アル牛しン誘導不Ｘ−Ｂ− Ｘと＆応させ、（ここでＥに上記の内８を表し、Ｘに放散基であり、特にハロダ ン原子、好Ｉしくに臭素原子を表す）次に窒業保護基金分離して得ることができ る。

窒素を保護しに１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸の細枠鏡像体と例えば、ジ プロＡフルキレＸ誌導体Ｂｒ−Ｅ−Ｂｒとの反応は、＠関移動旭媒の存在下で塩 基性の条件下で行うのが好適でめる。触媒としては、臭化テトラブチルアンモニ ウム−ＩＰ塩化ベンジルトリエチル７ンモニクムのようなオニウム＠−？、ジベ ンゾ−［１８］クラウン−６、ジシクロへ干シル−〔１８〕クシウンー６のよう なりラウンエーテルがめり、侍に〔１８〕クラウン−６が適している・ 添加する塩基虜に、最少でｔ相当モル分、好ｌしくに過剰で使用するが、アルカ リ金属水酸化物（ガえは７ｘＩＳ！２化ナトリウム、７に酸化カリウム〕や、特 にアルカリ釡属炭鈑塩（例えば炭酸ナトリクム、好孟しくμ炭酸カリラムノがこ れに該当する。無水浴剤中で反応させる場合には、使用する７Ｘ改化物や炭ａｊ ｌ塩に微粉状で使用する。

反応に、（相関移動触媒及び使用＠基の種類によｐ〕水分を言む有伝浴媒、水分 ｔ＠ｌない有磯浴媒、ｌたに水と、Ｘに全くおる＾は殆ど混じらない有磯浴媒と の混曾物内で行う。Ｘ／有＠溶媒混曾物としてに、例、ｔｉｉ、／ロロホルム、 ジクロルメタン’Ｅ　ｆｃ　ｕ　ヘア　ｅ　７と水との混曾齋がおる。水金言方 するか、める−に殆ど含有しない温媒としては、例えはジクロルエタン、アセト ニトリルまたはアセトンがろる。

反応温度の通訳に、その他の反応条件に関係し、一般に２０゛Ｃから使用する温 媒の沸ＡＸでか好適である。

７ミン■の純粋鏡塚体に、七のラセミ体から元学活住な酸の祠粋ｍ塚体、偽えば 、ジー０．０’−ｐ−）ルイル酒石酸ろるいにジー０．０′−ベンゾイル酒石酸 ＯＬ５な化８＠Ｊとの反応、仄いて常ε例えば再結晶によるジアステレオマー塩 の分Ｍｌ／（：より侍ら九る◎こ九らの万εで分岨さまた、立体配置的に純粋な ジアステレオマー塩に、νＵえばアンモニアのよシな黒損塩基の添茄、Ｉたに塩 奏注イオン父換不に工９、元字活江で説渾釣に軸枠な木兄間の化曾吻〆ζ変えら ルる。

侍らｒした不発明の智質の分能３Ｌび積装に、久のよりな公知の方法で行う：す なわち、浴ｇＸｔ真空中で留云し、残留物を適当な溶媒り為ら再結晶させるか、 ｌたは、汐Ｕえは、適当な光礪剤でのカラムクロマトグラフィーのエフな通常の 棹衷万εを使用する。

酸付加塩は、遊酸塩品を適当な温媒に溶解して得られる。温媒としては、例えば 塩化メチレンｌｆｃにクロロホルムのような塩素化炭化水素らるいは低分子量脂 肪展アルコール（エタノール、イングロバノール）カａｐ１この浴謀り中に希望 する皺を富んでいるか、ｂるいは俊に２７０える。

＠は、ａ通、再沈ぽ、付７７Ｉ］塩に対する非＃媒による沈澱によｐ、また（Ｃ 温媒を蒸発させることによシ得らｎる。

得ら九た塩に、肉え１−ｊアンモニア水浴液にエークアルカリ性にして、遊岨＠ 基に変じ、こｆ′Ｌに再び酸性付加塩に変じることかでさる。このようにして、 系埋宇釣に不適当なは付７１Ｉ］塩から果埋学的に適当な販付刀ｒ１塩にに換す ることができる。

出発化仕り量、■、ｙ、ｖ１ｓ’ｔｗ工び四は、文献で公知か、ろるｌＡμ文献 公知の万εと同様にして製造できる。

ラセミ体で使用される一兄化合智■に、公知の方法により、例えば仄の反応過程 で製造でさる：（ＩＩ） 式凹のアミンは、例えば米−愕吐第４．２７９．９１８号で公知でめる。

ベンジリデン刀ルボン酸窮導体Ｖとケイ皮版誘４体ＶＩＨｃ、例えば、Ｇ、　Ｊ ｏｎｅｓ　ＶＣよる１広Ｃ”　Ｔｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅ−ｎａｇｅｌ　Ｃ’ｏｎｉ ｅｎｓａｔｉｏｎ　”　Ｏｒｇ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ−ＸＶ。

２［１４ｆ（１９６７）Ｅと同様にして製造でさる。エナミンａおよびエナミン 誘４簿■に、例えば、Ａ、、Ｃ−Ｃｏｐｅによる方法１：　Ｊ、　Ａｍｅｒ−Ｃ ｈｅｗ、　Ｓｏｃ、ｅ　５７　ｚ１０１７、（１９４５）〕と肉様にして得られ る。

上記の製造方法に、単に説明のために記載したもので、式Ｉの不発明の化合物の 製造に、この方法に決定するものでにな１０さらに、これらの方法の各種の変法 も、同様に不発明の化合物に適用できる。例えは、本発明化合物のラセミ体に、 国＠特計出龜（ＷＯ）纂８６１０３７３８号明細書に記載の方法でも、相当する １１ｔ１発化＆智から製造できる。

以下の装造例に、発明の詳細な説明するもので、これを制限するものではなめ。

英Ｍ例１ 一二スチルー塩醗 （＝ｈ）　−２−７セテルー３−（３−ニトロフェニルクーアクリル酸−（３− Ｃ２，（４−クロルベンジルクーピロジニル−ｉ、）−ノロビル）エステル３． ３０　！！、４：６−７ミノクロトン戚−エチルエステルｏ、９ｔ、ｙｉ製造万 εｂ）に従って２−ノロバノール８０ｄとａｒＲ［Ｊ、４６１と共に還流下に、 沸Ａ温度で４時間刀Ｉ］熱する。

浴欣を冷却し、績鰯し、残留物金水／ジクロルメタンと共に抛とうする。硫酸ナ トリウム上で乾床した有愼相を濃鰯俊、油状の残留物ｔシリカゲルカラム全使用 して＃虐刑としてのジクロルメタン／メタノール（９５：５）ｔ−用＾るクロマ トグラフィにかける。得らルた分画を製線し、残笛智ｔメタノール中に洛かムそ の＃ｉＫエーテル性塩戚全願える。再び饋鰯して硬く発泡した黄色の残留物を、 小型のジクロルメタン中に浴かし、石油エーテル／ジエチルエーテル（２：１） 約１ｊ中に滴加すると、襟造化合物が非Ｍ晶形で沈澱する。

ニー融点１２４−１２８℃（ゆつく夕と融解する）の微粉状の標題化仕切３−１ 　！ｉが得られる。

笑施例２ −エステル−塩酸 （ヨー１，４−ジヒト°’−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）− ピリジン−３、５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−プロムダ０ピル）− エステルｉ−ａ　ｉ　！ｉと（−）−２−（４−クロルベンジル）−ピロリジン −塩酸ｉ、ｏ　ｏ　ｉおよび炭酸刀すヮム１．８ｇの混合物を裂造万ε幻に従っ て、トルエン２０１１と水ＩＤＩｄ、中で、窒素宴曲気中で砿しく攪拌しながら 還流下に、沸Ａ温度で２ｏ時間〃ｕ熱する。冷却後、相七分埴し、有愼布を水で ニー洗浄し、謔歇オドｙクム上で乾譲し譲−するＤ油状の残留物ｔシリカゾルカ ラム（溶ｇＩ刑ニジクロルメタン／メタノール（９８：　２））でクロマトグラ フィＫかける。侍ら九たアミンを塩酸ｒ：ｐＶｃ移行させた後、石油エーテル／ ジエチルエーテルＪ３二１↓り標題化付物が黄色の微粉として沈澱する。

融点範囲は、１υＤ−１１６°Ｃ（ゆりくりとに１解する）。

収ｉ１．９３　＃。

実流９１１３ 果厖偽２と同様にして、（シー１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６ −二トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５＝（３ −ブロムプロピルクーエステルｉ、ａ　ｉ　ｓと（＋〕−２−（４−クロルベン ジル）−ピロリジン−ｉ酸ｔｏ。

ｉから、標題化付物を、融点範囲１２５−１４０で１　（ゆつくりと融解する〕 の＊巳の微粉として得る。収量ｉ、ｓｉｙ。

実施ｆ！Ｉ４ 〉 果Ｒ力２と同様にして、（シー１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３ −ニトロフェニル〕〜ピリジン−３，５−ジ刀ルボンｅＲ−３−メチル−５−（ ３−７’ロムグロビル）−エステル１．８１ＪｌＣ→−２−（４−クロルヘンシ ル９−ピロリジン−＠　＃ｉＬ１．ＵＯｙから、ｒａ１点１１３−１　ｑ　７− Ｃ（−ｙｒり＜ＤトＭ＊％−１−ル、２−プロパツールより〕および〔α兄”＝ ＋４５．９゜（Ｃ＝１．　メタノール）の標題化付物が小板状結晶として得られ る。収ｆＬ８７．９．遊虐塩基は８１−８３℃で融解しくジクロルメタン／ジエ チルエーテルより）、〔α］、＝＋５４−７°（Ｃ＝１．メｆｉ／−ル）　’ｔ ’４ル。

７マル戚項ｆＺＩＤ５−１１１℃で融解しくゆっくりと＃！解する、酢酸エチル エステルよρ）、〔α］：”−十４０．２０（Ｃ＝１．　メタノール〕でらる。

この標題化付物に、実７１例２で得た遊離塩基のシア、ｃ　テｏマー混曾物にＤ 　−（＋）　−０、ｏ’−ジベンＩ”イに酒石酸の寺モル全礒加し、アセトン／ メタノール１：１よりｉ＆初に晶出した項をアセトン／メタノールカラ、標題化 付物のＤ−（−）−Ｊ−０，０’−ジベンゾイル酒石酸塩（水和物）の比旋光度 が〔α〕ｉ２＝　＋７　ｙ、−３°（Ｃ＝１゜メタノール）となる互で再結晶し ても得られる。一点１５３−１５４−Ｃ，塩ｆジクロルメタン／アンモニア磯厚 溶敞で抽出すると遊離塩基が得られ、これとジエチルエーテル９の塩酸Ｖｃエク 、標題化付物が得られる。

実施例５ 実施例２と同様にして、（ｆＪ　−１、４〜ジヒドロ−２，６−シメチルー４− 　（３−二）ｏ７エ＝ル）−に！：リジンー３．５−ジカルボン酸−６−メチル −５−（２−１０ムエテル〕−エステル８．８０　＆とｔ−）　−２−（４−ク ロルベンジ／Ｉ／）−ピロリジン−塩寂４．６４９から、標題化曾ｇｌＪが、融 点範囲１２５−１５０℃（（ゆつくジと融解するンの黄色の微粉として侍ら九る 。

収量５．６１，９゜ 実施例６ 一エステルー塩威 果ゐ例２とｒｔｆＪ様にして、巳−１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４− （２−クロルフェニル）−ピリジン−３，５−ジ刀ルボン版−３−エチル−５− （３−プロムプロビルフーエステルから、標題化付物が、融点範囲９５−１［Ｊ ５℃（ゆっくりと融解する〕の黄色り微粉として得られる。収率に埋諭童の６１ 俤である。

実施例７ 夾ｍ例１と同様にして、製造方法ｃ）にょ夕２−（２−トリフルオルメチルベン ジリデン）７セト酢戚メチルエステルおよび３−７ミノクロトン戚−（３−〔２ −（−ノー（４−クロルベンジＡ／）−ピロリジニル−７〕−プロピル）−エス テルから、標逅イζ廿物が、融点範囲７７−９０℃（分解〕の黄色の微粉として 得られる。

収率に埋％蓋の４１係でらる。

笑厖例８ ジカルボン酸−６−メチル−５−３−４２−（−）−（ｊ−１０ルベンジルノー ヒ口リシニル−１−プロ亘ｔ　−二スチル−塩酸 夷ｊ例７と同様にして、２−（２，６−シクロルヘンジリデン）−ア七ト酢敗メ チルエステルを使用して、標題化付省が、融Ａ範囲１２０−１３２−Ｃ（分解〕 の黄色の微粉として侍ら几る。収率μ理緬麓の６８％でるる。

笑厖例？ ボン殴−６−メチル−５−５−２−（七−（４〜トキシベンジル　−ビロリシニ ルー　−プロピル）−エステル−塩酸 笑ゐ例４と同様にして、（−ｔｈ）−２ｉ４−メト干ジベンジル〕−ビはリジン を使用して、標題化ｆ物が、融点範１１６８〜１４８℃（分解〕の黄色の微粉と して得らｎる。収率に理論麓の６９％でらる。

笑ゐ例１Ｕ ニー」二二乙望ヱ２二じし二支二ヱノ」−一二Ａ二」±しミーニトロフェニル） 　−ヒ！Ｊ　シン−５，５−９ｈルボン酸−３−メチル−５ｉ３−［２−（七− （３゜央澹偽４と同様にして、（七−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピ ロリジンを使用して、標題化什物が、融Ａ軛囲１１５−１２６”Ｃ（ゆつくりと 融解）の黄色の微粉とじて得られる。収率ぽ理５ｊｉｉｔの５６％でめる。

実施例１１ 夾詣ガ４と同様にして、（＋：）−２−（４−ニトロベンジル）−ピロリジン全 使用して、標旭化＆物が、融Ａｍａ１１１−１２５°Ｃ（＆９”）＜５ト融ｓ＞ ｃｏ’ｉｃｅ、ｔｖ倣微粉して得られる。収率は、埋緬童の４８％でめる。

ａＪ　（ヨー７セト酢−一４３−［２−（４−クロルベンジルノービクリジニル ー１〕−プロピル）−エステル１４４５，９，３−ニトロベンズアルデヒド６． ４６．９゜酢＊　３．ＯＬｔおよびピペリジン０．５ＪＩ７をベンゼン７（ｌｄ の中に入れ、水分離器を付して沸＃するでで２１］熱する。

０．８　ｍの水を分離した後、浴疲金冷却し、先ｆ雄和炭戚水素オドｖクム水溶 液、次ｉで水で洗浄する。硫酸カトリクムでＮ債）ｆｆｉ’ｃ乾象したのち、透 明な溶液のｌｆが一足になる萱で高真空中で濃縮する。粘度の高い黄色の油状で 残留する標題化＆智に、これ以上の精製にせす、ｊｕｉ会に使用する。収量は、 粗製品とじて２１ｂ）（ヨーＮ−（３−ヒドロキシノロビルノ−２−（４−クロ ルベンジル）−ピロリシン１０．フ２９’ｔＮトルエン１００υ中に溶刀ニレ、 攪拌しながらジケテンの５０僑アセトン溶欣８．４　ｄ　’に添加する。呈温に 数日保った’ｆｋ　（ｆｉ　Ｒｌｉｌ　１４Ｊ　：　Ｄ　Ｃ−Ｋｏｎｔｒｏ工ｌ ）、沈波を凝縮し、残留９Ｊ奮高真空で乾燥させる。淡黄色で粘度の高い油状で ＭＷする（シーアセト酢酸−（３−［２−（４−クロルベンジル）−ヒロリシニ ルー１〕−、’ｌ＝ビル１−エステルを、これ以上の補装−ぜずにａ工程に送る 。収率１４．５，９゜ ｃ）　（：ｈ）　−２−（４−クロルベンジル〕〜ピロリジンー塩酸１０．３４ ．９，３−１０ム１０パノール６．９！Ｉ。

粉砕炭酸カリウム３［１，９＞よびヨウ化カリウムｉ１１’ｉ。

ジオキサンと１−ゲタノール１：１の混合液１００ａに入れ、還流下に、直しい （ｔ＃下で、Ｓ騰温度点で４８時間ｍ熱する。冷却後、濾過し、置数を凝縮する 。

油状の残留物を酢酸エチルエステル中に溶かし、浴液を更にｍＡする。ｌｉｌ液 を濃縮乾黛させると、（七−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロ ルベンジル）−ピロリジンが粘度の高い油状物として得られ、こ几以上の精製は しないで工程すにおけると同様に亘髪反五もさせる。収ｔｉｚ、ｐ。

ルボン［−３−メチル−５−（３〜ブロムプロピル）ａ）アセｌ：Ｉｆｆ、−３ −グロムグロピルーエステル１００ｙおよび３−ニトロベンズアルデヒド６７． ７１　＊ベンゼン４５０ａ中に浴かし、酢［２２ｊｌＪとピペリジン２廊を加え 、混合物を１水分離器付きで還流下に加熱洲騰させ、水９．５ａが分離するｌで 加熱する。冷却後、真空中で乾燥するｌでａ鰯し、油状の残留物をイソプロパノ ール５００ｄ中に洛かし、欠いで３−７ミノクロトン緻メチルエステル５１．６ ．９を雇える。ｆｉｔ拌しながら混曾物ｔ−４時闇５０−５５℃ｌで刀Ｕ熱する 。標題化合物の結晶小量１−ｍ種し、ゆっくりと冷却する。−晩呈温で１曾を絖 け、次に吸引し、インプコバノールで洗浄し、乾燥させる。良品（１４６，５， ９，１は５倍重のイングロバノールＣＷ／Ｖ）から再Ｍ晶させると、ｒｊｌｔＡ １４２−１４６℃Ｏｍｍ（ｉｉ物１３２１ｓｆ４らｈる。同様の手順で、３−ニ トロベンズアルデヒドの代ゎ夕に、２−クロルベンズアルデヒド全使用すると、 吐）−ｉ、４−ジヒドは−２，６−シメチルー４−ｒ、２−クロルフェニル）− ヒリシン−３、５−シヵルボ／融−３−エチル−５−（６−ブロムプロピル）− エステルが得られる。

ｂ）３−ブロム−１−グロバノール２１０．９と無水ジクロルメタン１２５０Ｉ Ｌｔとの混合物に４−ジメチル７ミノビリジンｉ、ｌｉＩ’ｔ−煎える。敏しく 攪拌しながら、ジケテンの５０ｊアセトン浴欣ｓ００ｍｔ−滴調し、ｄ媒を緩や かにＳ騰させる。呈温ｉＣ放置した後、布埴酸と秦とうじ、を燥し一！−ｊる。

残Ｎ　’ａ２＋　’ｘ　ＩＪ−０３ｍｂａｒで蒸留させる。沸Ａ９０−Ｃ／　０ ．［］　３ｍｂａｒ　ｏ　７　＊ト酢は−３−ブロムプロピルエステル２４８． ９　′ｆｉ得ｃ）Ａル。

（：Ｉ＝）　−２−（４−クロルベンジルノーピロリジン９７．８９ｔ−アセト ン２１ＪＯｊｌｌｌｊ中に浴かす。七の透明な靜准を、鏝騰しているＬ　−（− ）　−０、び−ジベンゾイル酒石酸７１Ｃ和＠ｉｉｓ、ｉ６ｇの７七ドア５Ｃｌ ［ＪＪＥｊ浴欲に２［Ｊ分間で＠〃Ωする。アセトン浴衣の％ｔ−滴ＤΩりたと ころで、最初の結晶の沈ｍが生成し畑０る。滴加を完了したのち、得た結ａｒｔ ｌＡ濁液を盲らに２時間還流下に瀕ＨＡ暑でＭＪ熱し、そＯ故この意濁液を撹拌 しながら室温ｌで冷却きせる。ｆ＆初のＭ晶［Ｑ］、　−−９Ｌ１．７゜（Ｃ− １、メタノール〕が得らＺＬる。収量は９０．１．９゜芒らにメタノール６００ ａから再結晶し、冷却してジイソンロビルエーテル１ｏｏＩＬｔを添力Ωした後 、第二回のＭ　Ａ　Ｃα〕、−−９２，３°（Ｃ；１、メタノール〕が得られる 。収量は７３２０母液全体からメタノール中でニー再ＭＡさせ、２０僑ジイソプ ロピルエーテルを添力Ω後冷却すると、第三回の結晶〔α３３”　＝　−９２， ０゜（Ｃ’＝１、メタノール）が得られる。収ｔμ２３Ｉ０第二回及び第三回の 結晶Ｃ９６１）を−緒にして１Ｎ苛注ンーダ浴液８７０ＩＬｌと結晶が完全に浴 解するｌで３０分間攪拌する。得られた浴液ｔ１　ジクロルメタンで三回、そｎ ぞれ８００ｄで抽扇し、有機布を一鰭にして、水でニー、それぞれ５００−でｆ ｌｃ浄する。億眩ナトリウム上で有機ａを■諌伎、エーテル注−戚を肩え、浴液 を濃縮し、得られた固体残留物をメタノール／ジインプロピルエーテル中刀為ら 再ｍｌ晶ざぜる。無色微小針状の（→−２−（４−クロルベンジルピロリジン） −塩＊３８　ｉｓ融点２２２−２２３℃、〔α〕、　−−３Ｌ１２（ｃ　””　 １　、メタノール）が得らルる。

同様にして、Ｄ−Ｃ＋）−ｏ、ｏ’−ジベンゾイル酒石酸水、ｌ′ＯｇＩＪのラ セミ体の再結晶および上記の操作により、（＋）　−２−（４−クロルベンジル ピロリジン）−ｍｔＲが得られる。融点２２０−２２１℃、〔α］、　＝＋３１ ．４”Ｃルボン酸−３−メチル−５−（３−：ｌ；／ロムノロビル）（−）−１ −二トキシメチル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメ テルー４−（６−ニトロフェニルクーピリジン−３−カルボン寂／シンコニジ： ／ｍ　［Ｃｈｅｍ−Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ−２８（９）　２　ａ　Ｑ−９−２ ８１２（１９８０）］３６ｊｌｉクロロホルム２５０く攪拌する。２Ｎ塩戚＃販 七奈卵して−２に調整し、相分離をする。有機相を−２の塩酸浴液で４回、次い で水で洗庁する。侃Ｉｉｋオトリウム上で蒐象し換遍させる。油吠残留智τアセ トン２００ｄ中に溶かす。久いて微粉炭酸カリウム１６！Ｉ、１＋、、３−ジブ ロムプロパ７８０−１〔１８〕−クラウン−６［Ｊ−５、！ｉ／　ｋ添扉する。

この混＆物ｔＮ＠で１６時閾象しく撹拌し、吸引ｆｉ１退して、瀘通り−クを７ セトンで洗浄する。回転４発６中で弱い真空でアセトンを吸引し、過剰の１．３ −ジブロムプロパンを０−０２　ｍｂａｒで留去する。泊込ｊＡ留物を氷で冷却 して磯ギ戚１６０−を注那する。次に透明な溶液となる１で室温で攪拌する（ｉ Ｉｇｌ　５分〕。ギ緻全冥空で留去する。トルエン５［１１ｍをニー添加しその 度に留去し、残留物をジクロルメタン中に浴かす。浴液全炭ｔＲ累素ナトリウム 溶液と良く攪拌する（　ｐｉ＝１８−５Ｌ有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、譲繍させる。−旧状の残璽物を冷却してメタノールから再結ａさせる。

標題化＆物１　Ｂ−９９が得られる。融点１１２−１１４℃、〔αＥｏ−＋１３ ．８°（Ｃ−１、メタノール）アミノクロトンはメチルエステル１７３．５Ｎ’ ｔ、７５〜８０℃、窒素雰囲気中で攪拌しながらイングロスノール１フ５０就１ １１ｐｌＣ浴かす。この混廿物を澗熱浴上でゆつくジと冷却する。標翅仕付吻を 接種し丸のち、室温で１６時間攪拌し、仄に冷却し、吸引し、水冷却したエーテ ルで仇浄し乾燥させる。融点１３９−１４１”Ｃの標題化曾智４８１．９が得ら れる。

ｂ）　７七ト＃＊−２−ブロムエチルエステル４０５１ｔインプロパツール１５ ００ｄ”Ｐに洛かす。６−ニドロベンズフルグヒド２９３ｇ、酢１ｔ４．６＆お よびピペリジン６．８９を？ｊｔ拝しなから自力Ｕする。透明浴欣になる互で４ ０℃でａ＆物を５を拌する。ゆつくジと冷却ム最終表品のＭ＆数−に炭種し、室 温で４８時閲攬伴ム冷却、ａ引Ｌ、冷インプロパツールで洗浄し真空中５０℃で 乾燥させる。ＲＡ９４．５−９　ｓ−ｓ℃の２＝（３−ニトロペンジリグン）− アセト酢飯−（２−ブロムエチル）−エステル４９５．９ｄＥ侍うＡル。

。）２−１０ムエタノール２５０Ｊ７’ＴｈジクロルメタンＬ３　Ｊ　ｃｐに浴 かし、４−ジメチルアミンピリジン１．２２を自刃Ｉ］する口激しく攬１半しな がら、溶媒が穏やかに沸謹する程度にジケトンの５ｏ％７−ｔ）ン溶’ｌｆＪ、 ４ＤＤａを摘刀Ωする。膚刀０後もなお淋膿温直で一時間攪拌をαけ、−晩装置 する。回転蒸発器中で爵媒全冥翌で蒸発させた俊−残留物を蒸留する。沸点８０ −８３’Ｄ１０・口４　ｍｂａｒのアセト酢飯−２−グロムエチルエステル４０ ２１が侍Ｌ：）九る◎ Ｆ　６−アミノクロトンは−（３−［２−（−）　−（４アセト酢皺−（３−Ｃ ２−（−）　−（４−クロルベンジル）−ピロリジニル−ｉ〕−グロビル）−エ ステルの２−グロバノール＃ｇに、水冷、ｆｆｌ＃下１７ｉ：飽和する１でアン モニアガスを送入する。−晩０゛Ｇで放置し九波、沈誰ｔ＊流ゴング吸引下に７ Ｕ℃の水浴上で恒量になる萱で謎縮する。得ら九た黄色の油状物に、生成上せず にその１１次の沫作に使用する。

産業上の利用分野 本発明の１式の化＆物及び七の塩に、産業上に利用でさる優れｆｃ特注七万して いる。特に、冠状勘脈力僚性に有効な血管拡張作用を胃している。本発明化合物 の薬理学的作用に、低い禅性と共に、経口投与で、急速に効果が発現し、強力ｐ つ最適に継続する血圧低下作用そ有してｂる。更に、本発明の化合物に、ｉａ胞 へのカルシウム檜入抑制およびカリクム檜出促進、平滑筋弛緩、末梢血管、冠状 血管、脳血管・腎臓血管の拡張作用、さらに塩類利尿、抗血栓、２７ｉ：動脈硬 化及び血液流動性改善ｔ＃性を有する。

低い福江および取るに足る副作用がなめことと共に、その優几た薬効にエフ、本 発明の化合物は現在の技術水準：Ｄ鳶典的に優ルている。

化什物Ｉの優九た特注の例で挙げると、血圧低下の範囲、血圧低下の３を適温へ の［４，優れた血圧低下の調整可能性、′）ｌｔ異的に少な＾脈拍上昇、高＾失 体利用性、治療の範囲を拡大し、−中枢系の鋤作用がなく、他の渠辺との違励注 相互作用かな＾こと、計容限度がなへ貴れた物理９侍任、高い安定性がｂる。

１式の本発明の化合物及びその塩の優ｎた薬効によｐヒトの薬品とじて使用でき 、七の適応症としては、谷ｌ症度の一久（本Ｂ注〕、二次、動脈および肺の高血 圧、冠状動脈症状（冠状動脈不全、狭心症、心筋こうそく等）、末梢血管及び脳 血管循環庫各ＣＢ卒中、一時円脳血流障害、−頭痛、めｌい、腎動脈狭窄等）、 心筋肥大、心不全、水分およびナトリウム保有量の上昇による疾病、カルンクム 輸入増那による疾病、例えば平滑筋器官の痙！！（気管、胃腸、あ尿器等）およ び脈拍不整、動脈硬化、各種原因による細胞損傷（例えば低酸制り等が対象とな る。

不発明のもう１つの目的は、上記の疾病に罹った哺乳動物、特にヒトの治療方法 にある。こｒＬは、疾病に罹った個体に、治療上有効で、薬埋字上有用な麓の式 Ｉの化什智一種’ｚｆｃｑ数植を投与することを特徴とする。

本発明の他の目Ｂｇは、ざらに式Ｉの化会物金上記の疾病の治療に使用すること にある。

ざらに、不発ＢＡＶｃは、上記の疾病の右療に使用される薬剤の製造に、式ｌの 化合物上使用するＣとも言ｌルる。

本発明のも′）１つの目ＥＦＪに、ざらに一種または数種の一般式Ｉの化８物を 含む薬剤にるる。

薬剤に、それ自身公知で、専門家が熟知している方法ｉＣより製造される。薬剤 として不発明の薬理学的に有効なぞと什物（辱幻取分ンに、錠剤、楯べ綻、カプ セル％　ｆｆｌ薬、７”ラスクー（例えはＴＴＳ　）　、乳剤、ブスベンジョン 、エアロゾル、スグレ〜、＆ｆ、／ｖ−ム、グル、浴液の形で、単体または適当 な楽用助剤と一緒に使用され、その際、有効取分担体Ｊ［に、０．１〜９５襲で ある。

所望の薬剤処方に適当な助剤に、専門家が専門知鐵として常に使用しているもの でるる。溶媒、グルビルダー、座薬基剤、錠剤助剤、その他の有効取分担体の他 に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消旭焦矯に剤、保存剤、溶解助剤、 着色剤、Ｉ之は特に浸透助剤、錯形成剤【ガえばンクロデキストリン］が使用で きる。

有効成分は、経口、直腸経由、吸入ｘｆｃは非経口（骨に舌下、静脈：たμ軽灰 ）で通用できる。

−政にヒト医巣でに、望！しい結果を得るためには、有効成分の柱ａ投与でに、 Ｂ蓋ａ、０１〜１０．好ましくは０．０５〜５ダ／ＩＷ（体λ〕で、−日に数回 、好ｌしくに１〜４回投桑する。＃経口投与でに、同量か（待に有効成分の静脈 投与の署会〕一般により少ない少 麓を使用する。漸増投与でに、治療の最初には７童の処方ｔし、虜次ｆ金増那す る。所望の旧遼紹釆が得られると、再び菫を減少する。

−ｅ−ルぞれに必要な液適の投与量と、有効成分の投与方法の固定は、専門家に 工ｐＳ’ｔ：の専門的昶麿により容易になしりる。

本発明の化ｆ物２工び／ｌたζその塩を上述の疾病に使用する場曾には、栗の調 合に、一種Ｉたは叔檻°の医栗的に有効な他の薬品グループの成分を冨むことが でき、それらは、偽足は、皿管拡張果、仇高血圧薬、α−１−受容器遮断薬、α −２−受容器遮断薬、β−１−受容器遮断薬、１ｌ−２−受容器遮断薬、ＡＣ！ 阻害渠、ニトロ化合物、強心系、利尿系、塩類利尿系、アルカロイド、鯖嬉渠、 ＢｉＩ質抑―堪、仇皺皿系、仇コリ／作ｍＤ渠、メチル千ブンテン、尻不整脈礒 、仇ヒスタミン渠、ドーバミ／活注化薬、セロトニン括仇渠博、１、例えばニア ニジビン（Ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎ）、ジヒドンラジン（ＤｉｈｙａｒａｌａＺｉｎ 　）　ｓプラゾシン（Ｐｒａｚｏａｉｎ　）、クロニジ７　（Ｃ１ｏｎｉａｉｎ 　）、アテ７　ｏ　−ル（Ａｔｅｎｏ工０エノ、ラヘタロ／’　（Ｌａｂｅｔａ ｌｏｌ　）　、フェッチａ　−／Ｌ／（Ｆｅｎｏｔｅｒｏｍ　）、カプトプリル （Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ　）　）インソルビドジニトラート、ジゴキシン、ミルリ ノン（Ｍｉユｒ１ｎｏ！１）、メフルシド（Ｍｅｆｒｕｓｉｄ）、りａバミドＣ ＣＩＯｐＣｌｏｐａ　）　、スピロノラクトン、クロルタリト・ン（Ｃｈｒｏｒ ｔｎａｌｉｄｏｎ　）、７０セミド、ポリチアジド−（Ｐｏ１ｙｔｈｉａｚｉａ 　）、ヒドロロルテアジド、レセルピン、ジヒドロエルゴクリスチン、レシナミ ン（Ｅａｓｉｃ−一血）、ラウウオルフイアー全アルカロイド、アセチルブリチ ｋｌｌｔ、ベデフイグラト（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔ　）　、クフル７７リン（Ｗ ａｒｆａｒ工ｎ　）　、アトロビン、テオフィリン、リドカイン、７ステミゾル 、ブロモクリプチン、クタンセリン号でらる。

楽　壇 不発明の化８智の抗高血圧としての有５ａ：Ｊ性に、自発性高血圧のラットのモ デルｌＣより証明でさる。

抗高血圧作用Ｏ＃１足にに、下記の薬剤を下記の処方で連続四日間各々六匹の遺 伝的に高血圧（収縮期血圧＞　１８０ｍＨｇ　）の夏のラット（Ｓｔａｍｍ　Ｂ ＨＢ７’Ｎ／よりＢ／Ｂｍ　。

２５０〜５５Ｑｔｉ）に、毎日三回食道グンｆｌＣシタ投与し友。血圧の測定は 、薬剤投与後通常６時間、ｉ曾によれば２時間またに２４時間後に０行りた。

血圧測定に、尾動脈の血流を良くするために、３６“Ｃの温呈で行った。この後 、ラットに多孔板の篭に入れて運搬し、加＠′□故２０〜４０分で測定した。収 縮期の動脈血圧の測定に、皿ａｔ止めるためＶＣ彫ら菖ぜるゴム袋訃よび尾の脈 拍を受信する環状ピエゾクリスタルマイクの付いたマンシエント曙で行った。尾 動脈の血流を光分止めた俊、マシエット圧力を遵枕的に下げム諷圧による脈拍の 回復に、自動的に収鰯期血８Ｅを認知し、印刷する（　Ｒ，ビューラー他、意識 のるるラットの血圧のマイクロプロセンサーを使用する自動化測定、Ｐｒｏｃｅ ｅａｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４　ｔｈ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ１５ｙｍｐ ｏｓ１ｍｏｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｈｙｐｅｒｔｅ ｎｓｉｏｎ　ａｎａ　ｒｅｌａｔｅｃＬｓｔｕｃＬｉｅａ、　Ｒａ５ｃｈｅｒ　 ａｔ　ａｍ、　（＆Ｌｓ、）、　ＳｃｈａｔｔａｕｅｒＶｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔ ｔｇａｒｔ、　Ｎａ、ｗ　Ｘｏｒｋ、　１９８２．　４１０−４１３頁〕。脈拍 信号および血圧の経Ａｔ−％評価のためにグラフに記入した。

副足諌作に慣几る島に、ラットは投渠試譲の１４日前から訓練した。七の第二週 に血圧のφ前値を両足した。良渠グループに、対照グループと比較して検討した 。

次表には、果厖例の前号に対応する数字で、試験した化合智七指した◎ Ｍ１表は、本発明の代表的化＆智で、ラットへの岐口投与にょルＪ１ｍ圧の低下 側台（ＢＰ）’ｉｉ−示したー第１表 遺伝性高血圧ラットの血圧変化チ、連続４日間、−ＢＫ−回軽口投与（個体数＝ ６７試験）国際ｖ４食報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中Ｃｙは次の環： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、ここで、Ｙは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、ビニレン（−ＣＥ＝４ＣＨ− ）、アゾメチン（−ＣＨ＝Ｎ−）はまは式：▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼のひとつの基を表しここで、Ｒ１は、 炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜７のアルコキシアルキル、Ｒ２は、炭 素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜７のアルコキシアルキル、Ｒ３は、水素 、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜７のアルコキシアルキル、Ｒ４およ びＲ５は、同一または異なつており、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シ アノ、トリフルオルメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ シ、全部または−部がフツ数で置換されている炭素数１〜４のアルコキシ、炭素 数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素数２〜５のアシル、アミノ、または炭素 数１〜４のモノ−あるいはジ−アルキルアミノ、Ｒ６は、フェニルあるいはハロ ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、炭素数１〜４のアル キル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素 数２〜５のアシル、アミノ、または炭素数１〜４のモノ−あるいはジ−アルキル アミノのグルーブから選択した一個、二個或いは三値の同一または異なる置換基 を有する置換フェニル、Ｅは、炭素数２〜５のアルキレンを表す〕のピロリジン およびこれらの化合物の塩。
2. ２．請求項１記載の式Ｉにおいて、 Ｃｙが、フェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−シア／フェ ニル、３−シアノフェニル、２−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ） −フェニル、３−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−フェニル、２ −ジフルオルメトキシフェニル、３−ジフルオルメトキシフェニル、２−クロル フェニル、３−クロルフェニル、２．３−ジクロルフェニル、２−フルオルフェ ニル、３−フルオルフェニル、２−トリフルオルメチルフェニル、３−トリフル オルメチルフェニル、またはベンズオキシアゾリル、Ｒ１が、メチル、エチルま たはメトキシエチル、Ｒ２が、メチル、エチルまたはメトキシエチル、Ｒ３が、 メチル、エチルまたはメトキシエチル、Ｒ６が、フェニル、２−クロルフェニル 、３−クロルフェニル、４−クロルフェニル、２，３−ジクロルフェニル、３， ４−ジクロルフェニル、２，４−ジクロルフェニル、４−ブロムフェニル、４− フルオルフェニル、３−トリフルオルメチルフェニル、２−メトキシフェニル、 ３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、 ３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル 、３−クロル−４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−アミノフ ェニル、２，４−ジアミノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ヒドロキシフェ ニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニルまたは３，４， ５−トリヒドロキシフェニル、 Ｅが、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはべン タメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）である化合物およ びこれら化合物の塩。
3. ３．請求項１記載の式Ｉにおいて、 Ｃｙが、３−ニトロフェニル、２−クロルフェニル、２，３−ジクロルフェニル 、２−トリフルオルメチルフェニル、 Ｒ１が、メチルまたはエチル、 Ｒ２が、メチルまたはエチル、 Ｒ３が、メチルまたはエチル、 Ｒ６が、４−クロルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェ ニルまたは４−ニトロフェニル、 Ｅが、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはトリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−） である化合物及びこれら化合物の塩。
4. ４．請求項１記載の式Ｉにおいて、 Ｃｙが、３−ニトロフェニルあるいは２，３−ジクロルフェニル、 Ｒ１が、メチルまたはエチル、 Ｒ２が、メチルまたはエチル、 Ｒ３が、メチルまたはエチル、 Ｒ６が、４−クロルフェルまたは４−ニトロフェニル、 Ｅが、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはトリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−） である化合物およびこれらの塩。
5. ５．請求項１記載の式Ｉにおいて、 Ｃｙが、３−ニトロフェニル、 Ｒ１が、メチル、 Ｒ２が、メチル、 Ｒ３が、メチルまたはエチル、 Ｒ６が、４−クロルフェニル、 Ｅが、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはトリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−） である化合物およびこれらの塩。
6. ６．１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（＋）−（３−ニトロフェニル ）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−〔２−（−）− （４−クロルベンジル）−ピロリジニル−１〕−プロピル）エステルおよびその 塩。
7. ７．請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩の製造方法において、 ａ）式ＩＩの１，４−ジヒドロピリジン誘導体：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩ）と式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）のアミン、又は ｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）のエナミン と式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）のべンジリテンカルボン酸誘導体、 または ｃ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）のエナミン誘導体 と式ＶＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼のケイヒ酸誘導体 を（ここで、Ｃｙ，Ｒ１，Ｒ２，Ｂ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＥは請求項１記 載り内容を表し、Ｘは放散基を表す）、その基本形または塩の形で反応させ、所 望により得られた塩を遊離塩基に、または得られた塩基を塩に転換することを特 徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩を製造する方法。
8. ８．請求項１から６に記載の一個または数個の化合物および／またはそれらの薬 理的に認容性の塩を含有する医薬品。
9. ９．高血圧、冠状動脈疾病、末梢及び脳の循環障害および／または水分またはナ トリウムの保有量増加に起因する疾病の治療および／または予防に使用するため の請求項１から６記載の一個または数個の化合物およびそれらの薬理的に適合す る塩。