CZ287324B6 - Process for preparing amlodipine R-(+)- and/or S-(-) isomer and intermediates for this preparation process - Google Patents
Process for preparing amlodipine R-(+)- and/or S-(-) isomer and intermediates for this preparation process Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287324B6 CZ287324B6 CZ19962784A CZ278496A CZ287324B6 CZ 287324 B6 CZ287324 B6 CZ 287324B6 CZ 19962784 A CZ19962784 A CZ 19962784A CZ 278496 A CZ278496 A CZ 278496A CZ 287324 B6 CZ287324 B6 CZ 287324B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amlodipine
- tartrate
- solvate
- hemi
- isomer
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 44
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N (R)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DHWVDLFBAPQUOT-OTWIGTIJSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]([C@H](O)C(O)=O)C(O)=O DHWVDLFBAPQUOT-OTWIGTIJSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 abstract description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- -1 oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNVSUBMXHALNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O RWNVSUBMXHALNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWNVSUBMXHALNE-YGEZSCCGSA-N CS(=O)C.C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)O)(=O)O Chemical compound CS(=O)C.C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)O)(=O)O RWNVSUBMXHALNE-YGEZSCCGSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DHWVDLFBAPQUOT-OLXYHTOASA-N O.O.C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O Chemical compound O.O.C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O DHWVDLFBAPQUOT-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká účinného způsobu oddělování optických izomerů amlodipinu přes tvorbu solí s kyselinou vinnou za přítomnosti dimethylsulfoxidu. Konkrétně se vynález týká způsobu výroby R-í+E- a/nebo S-(-)-izomeru amlodipinu a meziproduktů pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Amlodipin dále uvedeného vzorce la a jeho soli jsou dlouhodobě působícími blokátory vápníkového kanálu, a proto jsou užitečné pro léčení kardiovaskulárních chorob, jako je angína, hypertense a městnavé srdeční selhání. Dva enantiomery amlodipinu a jejich solí mají odlišné farmakologické profily. S-(-)-izomer je účinnějším blokátorem vápníkového kanálu a R-(+)-izomer také vykazuje účinnost při léčení nebo prevenci atherosklerózy.
J. E. Arrowsmith et al. (J. Med. Chem. (1986) 29 1696) popsali přípravu těchto dvou enantiomerů amlodipinu separací diastereotopických azidesterů dále uvedeného vzorce lb a J. E. Arrowsmith (EPA 33 13 15) popsal použití solí cinchonidinu a kyseliny dále uvedeného vzorce lc pro štěpení meziproduktů za účelem získání finálních enantiomericky čistých izomerů amlodipinu. S. Goldman et al. (J. Med. Chem. (1992) 35 3341) popsali chromatografíckou separaci izomerů diastereomemích amidů dále uvedeného vzorce 1 d.
(a) R = CH2CH3,X = NH2;
(b) R « CH2CH(OCHj)Pb,X = N3;
(c) R = Η,Χ = N3;
(d) R = CH2CH3,X = (iS)-kamfanoylfimino (1}
Žádný z popsaných způsobů optického štěpení meziproduktů nebo derivátů amlodipinu nepředstavuje účinný a ekonomický způsob, vhodný pro průmyslovou aplikaci. Je tedy zapotřebí vyvinout jiné způsoby výroby enantiomericky obohacených izomerů amlodipinu.
V nedávno publikovaném přehledu (S. Goldman et al., Angew. Chem. Ind. Edn. (Engl.) (1991) 30 1559) jsou popsány různé způsoby získávání chirálních 1,4-dihydropyridinů ve vysokém enantiomerickém nadbytku. V této přehledné práci se v části 2.2. (Štěpení racemických směsí bazických derivátů dihydropyridinu) uvádí „pro separaci enantiomerů bazických derivátů dihydropyridinu ve výtěžcích do 30 % bylo použito chirálních kyselin, jako kyseliny kafrsulfonové a substituovaných vinných kyselin“ (zdůraznění kurzívou není v původním textu obsaženo). Použití těchto metod pro optické štěpení amlodipinu na jeho enantiomery poskytlo neuspokojivé výsledky, jak pokud se týče výtěžku, tak pokud se týče dosažené enantiomerické čistoty. Jako „substituované kyseliny vinné“, se v publikovaných postupech nejčastěji používá kyseliny O,O’dibenzoylvinné a spolu s touto látkou se používá různých rozpouštědel, nejčastěji alkoholů.
-1 CZ 287324 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový jednoduchý, ekonomický a účinný způsob výroby obou enantiomerů amlodipinu la a jejich solí, při němž se dosahuje neočekávaně dobrých výtěžků a enantiomerické čistoty. Konkrétně je předmětem vynálezu způsob výroby R-(+)- a/nebo S-(-)-izomeru amlodipinu, jehož podstata spočívá v tom, že se směs těchto izomerů nechá reagovat s L- nebo D-vinnou kyselinou v rozpouštědle zvoleném z dimethylsulfoxidu nebo jeho směsí s alespoň jedním pomocným rozpouštědlem zvoleným z ketonů, alkoholů, etherů, amidů, esterů, chlorovaných uhlovodíků, vody, nitrilů nebo uhlovodíků, přičemž obsah dimethylsulfoxidu v rozpouštědlové směsi postačuje pro vysrážení dimethylsulfoxidového solvátu soli R-(+)-amlodipinu s kyselinou L-vinnou nebo dimethylsulfoxidového solvátu soli S-(-)-amlodipinu s kyselinou Dvinnou a potom se sraženina a/nebo matečný louh odděleně zpracují pro získání jednoho nebo obou požadovaných izomerů amlodipinu. Pro tento jedinečný separační postup je podstatné jak použití kyseliny vinné, tak použití dimethylsulfoxidu.
Přednostně se na mol amlodipinu používá buď asi 0,5 mol (± 10 %), nebo asi 0,25 mol (± 10 %), buď kyseliny L-, nebo kyseliny D-vinné. Sraženinou je přednostně monosolvát hemitartrátu amlodipinu. Tyto solváty představují také jeden z aspektů tohoto vynálezu.
Po oddělení sraženiny, které se může provádět způsoby dobře známými v tomto oboru, například filtrací, centrifugací nebo dekantací, se může dalšímu zpracování podrobit buď sraženina nebo filtrát nebo supematant, které jsou nyní vhodně obohaceny o požadovaný izomer. Jak je v tomto oboru dobře známo, způsobu dalšího zpracování, který je aplikovatelný najeden diastereomer, se stejně dobře může použít v případě jeho antipodu.
Vysrážený dimethylsulfoxidový solvát se může dále zpracovávat mnoha různými způsoby. Jeho překrystalováním z organického rozpouštědla se může získat vinan amlodipinu neobsahující dimethylsulfoxid. Na tento vinan se dále může působit bází, a tak se získá volný enantiomericky čistý izomer amlodipinu. Na vysrážený dimethylsulfoxidový solvát se také může působit bází za vzniku opticky čisté volné báze amlodipinu přímo, bez nutnosti izolovat vinan amlodipinu.
Filtrát nebo supematant, který odpadá po oddělení dimethylsulfoxidového solvátu amlodipintartrátu se také může dále zpracovávat. Odstraněním části zbývajícího rozpouštědla se může získat další frakce původního vysráženého dimethylsulfoxidového solvátu amlodipintartrátu, kterou lze oddělit stejným způsobem, jaký byl uveden výše. Alternativně se na filtrát nebo supematant může působit antipodem kyseliny vinné, vzhledem k původně použité kyselině vinné, což má za následek vysrážení solvátu tartrátu antipodního izomerů. Tento postup probíhá obzvláště dobře v tom případě, když se na mol amlodipinu použije přibližně 0,25 mol kyseliny vinné (viz příklad 9). Srážení lze také povzbudit přídavkem jiného rozpouštědla k filtrátu nebo supematantu. Alternativně se na původní zbylý filtrát nebo supematant může působit bází buď s předběžným odstraněním rozpouštědla, nebo bez něho a vzniklá směs se potom dále může zpracovat způsoby dobře známými v tomto oboru za vzniku izomerů amlodipinu nebo jeho soli, který je enantiomerem původně vysrážené látky. Pro optimalizaci dosažených výtěžků a optické čistoty se může použít výše uvedených stupňů v různých kombinacích a/nebo se tyto stupně mohou různě opakovat. Je tedy možno izolovat oba enantiomery účinným způsobem z jejich směsi.
Přednostními rozpouštědly pro provádění optického štěpení podle vynálezu jsou dimethylsufoxid a dimethylsulfoxid s pomocným rozpouštědlem nebo pomocnými rozpouštědly zvolenými ze souboru dobře známých rozpouštědel zahrnujícího ketony, alkoholy, ethery, amidy, estery, chlorované uhlovodíky, vodu, nitrily a uhlovodíky. Z přednostních ketonů je možno uvést aceton a methylethylketon. Z přednostních alkoholů je možno uvést nasycené alkoholy s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je propan-2-ol. Z přednostních etherů je možno uvést diethylether a tetrahydrofuran. Z přednostních amidů je možno uvést Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid a Ν,Ν’-dimethylpropylenmočovina. Z přednostních esterů je možno uvést acetáty, jako je
-2CZ 287324 B6 ethylacetát. Z přednostních chlorovaných uhlovodíků je možno uvést chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a 1,1,1-trichlorethan. Z přednostních nitrilů je možno uvést nitrily se 2 až 7 atomy uhlíku, jako je acetonitril. Jako přednostní uhlovodíky je možno uvést uhlovodíky s 5 až 10 atomy uhlíku, jako je toluen.
Maximální množství pomocného rozpouštědla, které může být přítomno v dimethylsulfoxidu se mění v závislosti na specifickém druhu použitého pomocného rozpouštědla. Odborník v tomto oboru je snadno schopen určit vhodné množství pomocného rozpouštědla, za jehož použití bude v každém konkrétním případě možno získat požadovanou sraženinu dimethylsulfoxidového solvátu. Přednostní množství pomocného rozpouštědla bude ležet v rozmezí od 0,2 do 6 % objemových, vztaženo na objem dimethylsulfoxidu.
V některých případech, například za použití acetonu, může být pomocné rozpouštědlo přítomno až do obsahu 50 % objemových, vztaženo na celkovou rozpouštědlovou směs.
Přednostním způsobem oddělování vysráženého dimethylsulfoxidového solvátu je filtrace a odstřeďování, zvláště pak filtrace.
Jako přednostní rozpouštědla pro překrystalování soli kyseliny vinné je možno uvést alkoholy, například methanol.
Přednostními bázemi pro výrobu amlodipinu z jeho solí jsou hydroxidy, oxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany a amidy kovů. Přednost se dává zejména hydroxidům a oxidům alkalických kovů, jako například hydroxidu sodnému.
Při způsobu podle vynálezu se racemický nebo částečně rozštěpený amlodipin la nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou vinnou v dimethylsulfoxidu, popřípadě za přidání pomocného rozpouštědla. Přitom vznikne krystalická sraženina, kterou je možno odfiltrovat. Analýza této krystalické sraženiny získané způsoby popsanými ve specifických příkladech provedení uvedených dále ukazuje, že sraženina obsahuje na mol amlodipinu přibližně 1 molámí ekvivalent dimethylsulfoxidu a 0,5 molámího ekvivalentu kyseliny vinné. Způsob podle vynálezu za použití kyseliny D-vinné je ilustrován v následujícím schématu.
(R,S)-amlodipin
D-vinná kyselina dimethylsulfoxid
911 výtěžek > monodimethylsulfoxidový solvát hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu
HaOH/CB,Cl,
X methanol
1
V V
S-(-)-amlodipin <------------monohydrát hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu
HaOa/CH,Cl2
I
Je samozřejmé, že se také může použít kyseliny L-vinné, a v tomto případě vytvoří sraženinu izomer, R-(+)-amlodipin. Také je samozřejmé, že po vysrážení je možno oddělenou sraženinu dále zpracovávat různými způsoby, například pro získání volné báze, jak je to ilustrováno výše, nebo pro získání alternativních solí a/nebo solvátů izomerů amlodipinu. Také je samozřejmé, že díky skutečnosti, že se oddělí (nebo zčásti oddělí) určitý konkrétní enantiomer, zbývající filtrát je obohacen opačným enantiomerem (antipodem), který lze dále zpracovávat podobným způsobem. Tento postup probíhá obzvláště dobře v tom případě, když se na mol amlodipinu použije přibližně 0,25 mol kyseliny vinné. Ve stupni optického štěpení se může používat pomocných rozpouštědel, což může přispět k ekonomizaci postupu, snadnější manipulaci atd. Vždy však
-3CZ 287324 B6 musí být splněn předpoklad přítomnosti dimethylsulfoxidu v dostatečném množství, aby došlo k vysrážení dimethylsulfoxidového solvátu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Optická čistota byla ve všech příkladech měřena chirální HPLC. Při separaci bylo použito následujících podmínek HPLC: sloupec - Ultron ES-OVM, Ovomucoid - 15 cm; průtoková rychlost - 1 ml/min; vlnová délka při detekci 360 nm; eluční činidlo - pufr na bázi hydrogenfosforečnanu sodného (20 mM, pH 7) : acetonitril, 80 : 20. Vzorky byly rozpuštěny ve směsi acetonitrilu a vody (50 : 50) na roztok o koncentraci 1 mg/ml. Zkratkou d.e. se označuje diastereomerický nadbytek a zkratkou e.e. enantiomerický nadbytek.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu z (R,Sýamlodipinu
K míchanému roztoku 114,27 g (R,S)-amlodipinu v 558 ml dimethylsulfoxidu se přidá roztok 21 g D-(-)-vinné kyseliny (0,5 molámího ekvivalentu) v 558 ml dimethylsulfoxidu. Srážení začne po 5 minutách a vzniklá sraženina se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje 500 ml dimethylsulfoxidu a potom 500 ml acetonu. Potom se tato látka suší při 50 °C za vakua přes noc. Získá se 71,3 g (91 % teoretického výtěžku) monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu o teplotě tání 158 až 160 °C.
Analýza pro C2oH25N205C1.0,5[C4H606].C2H60S vypočteno: C 51,29, H 6,10, N 4,98 nalezeno: C 51,28, H 6,10, N 4,93 %.
Produkt je 98% (d.e. podle chirální HPLC).
Příklad 2
Výroba monohydrátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu z monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu se rozpustí ve ml i..luxujícího methanolu. Roztok se ochladí, přičemž dojde k vysrážení pevné látky.
Vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje 150 ml methanolu a suší přes noc za vakua při 50 °C. Získá se 38,4 g (86 %) monohydrátu hemiD-tartrátu (S)-(-)-amlodipinu o teplotě tání 134 až 137°C.
Analýza pro C2oH25N205C1.0,5[C4H606].H20 vypočteno: C 52,64, H 6,02, N 5,58 nalezeno: C 52,67, H 6,25, N 5,49 %.
Produkt je 98% (d.e. podle chirální HPLC).
-4CZ 287324 B6
Příklad 3
Výroba (S)-(-)-amlodipinu z monohydrátu hemi-D-tartrátu (S)-(-)-amlodipinu g monohydrátu hemi-D-tartrátu (S)-(-)-amlodipinu se suspenduje ve 230 ml dichlormethanu a 230 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Po 20 minutách se oddělí organický roztok a jednou se promyje vodou. Dichlormethan se oddestiluje a nahradí se hexanem za vzniku suspenze. Pevná látka se odfiltruje a suší za vakua přes noc při 50 °C. Získá se 21,6 g (88 %) (S)-(-)-amlodipinu o teplotě tání 108 až 110 °C.
Analýza pro C20H25N2O5CI vypočteno: C 58,75, H 6,16, N 6,85 nalezeno: C 58,57, H 6,37, N 6,76 % (a)D 25 = -32,5° (c = 1, methanol)
Produkt je 98,4% (e.e. podle chirální HPLC).
Příklad 4
Výroba (S)-(-)-amlodipinu z monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S—(—)— amlodipinu g monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu se suspenduje v 56 ml dichlormethanu a 56 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Po 40 minutách se oddělí organický roztok a jednou se promyje vodou. Dichlormethan se oddestiluje a nahradí se hexanem za vzniku suspenze. Pevná látka se odfiltruje a suší za vakua přes noc při 50 °C. Získá se 3,39 g (93 %) (S)-(-)-amlodipinu o teplotě tání 107 až 110 °C.
Analýza pro C20H25N2O5CI vypočteno: C 58,75, H 6,16, N 6,85 nalezeno: C 58,31, H 6,57, N 6,50 % (a)D 25 - -28,5° (c = 1, methanol)
Produkt je 97% (e.e. podle chirální HPLC).
Příklad 5
Výroba monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu z (R,S)amlodipinu
K míchanému roztoku 114,27 g (R,S)-amlodipinu v 558 ml dimethylsulfoxidu se přidá roztok 21 g L-(-)-vinné kyseliny (0,5 molámího ekvivalentu) v 558 ml dimethylsulfoxidu. Srážení začne po 5 minutách a vzniklá sraženina se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje 500 ml dimethylsulfoxidu a potom 500 ml acetonu. Potom se tato látka suší při 50°C za vakua přes noc. Získá se 67,0 g (85 % teoretického výtěžku) monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu o teplotě tání 159 až 161 °C.
-5CZ 287324 B6
Analýza pro CMH^N^sCl.OJlO.ďUOeJ.^HóOS vypočteno: C 51,29, H 6,10, N 4,98 nalezeno: C 51,27, H 6,08, N 4,91 %.
Produkt je 98% (d.e. podle chirální HPLC).
Příklad 6
Výroba monohydrátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu z monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu g monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu se rozpustí ve 200 ml refluxujícího methanolu. Roztok se ochladí, přičemž dojde k vysrážení pevné látky. Vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje 120 ml methanolu a suší přes noc za vakua při 50 °C. Získá se 30,0 g (84 %) monohydrátu hemiL-tartrátu (R)-(+)-amlodipinu o teplotě tání 132 až 135 °C.
Analýza pro C2oH25N205C1.0,5[C4H606].H20 vypočteno: C 52,64, H 6,02, N 5,58 nalezeno: C 52,68, H 6,23, N 5,46 %.
Produkt je 97,5% (d.e. podle chirální HPLC).
Příklad 7
Výroba (R)-(+)-amlodipinu z monohydrátu hemi-L-tartrátu (R)-(+)-amlodipinu g monohydrátu hemi-L-tartrátu (R)-(+)-amlodipinu se suspenduje ve 200 ml dichlormethanu a 200 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Po 20 minutách se oddělí organický roztok a jednou se promyje vodou. Dichlormethan se oddestiluje a nahradí se hexanem za vzniku suspenze. Pevná látka se odfiltruje a suší za vakua přes noc při 50 °C. Získá se 17,8 g (87 %) (R)-(+)-amlodipinu o teplotě tání 108 až 110 °C.
Analýza pro C2oH25N205Cl vypočteno: C 58,75, H 6,16, N 6,85 nalezeno: C 58,67, H 6,24, N 6,76 % [a]D 25 = +28,3° (c = 1, methanol)
Produkt je 97,5% (e.e. podle chirální HPLC).
Příklad 8
Výroba (R)-(+)-amlodipinu z monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)amlodipinu g monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu se suspenduje v 56 ml dichlormethanu a 56 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Po 40 minutách se oddělí organický roztok a jednou se promyje vodou. Dichlormethan se oddestiluje a nahradí se hexanem za vzniku suspenze. Pevná látka se odfiltruje a suší za vakua přes noc při 50 °C. Získá se 3,43 g (94 %) (R)-(+)-amlodipinu o teplotě tání 106 až 109 °C.
Analýza pro C20H25N2O5CI vypočteno: C 58,75, H 6,16, N 6,85 nalezeno: C 58,26, H 6,59, N 6,43 % [a]D 25 = +29,9° (c = 1, methanol)
Produkt je 98,5% (e.e. podle chirální HPLC).
Příklad 9
Výroba monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu a monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu z (R,S)-amlodipinu
K míchanému roztoku 1,02 g (R,S)-amlodipinu v 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá suspenze 0,099 g D-vinné kyseliny (0,25 molámího ekvivalentu) v 5 ml dimethylsulfoxidu. Vzniklá směs se míchá přes noc a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje 2 ml acetonu a suší při 50 °C za vakua přes noc. Získá se 0,47 g (67 % teoretického výtěžku) monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)amlodipinu o teplotě tání 159 až 162 °C.
Analýza pro C2oH25N205C1.0,5[C4H606].C2H60S vypočteno: C 51,29, H 6,10, N 4,98 nalezeno: C 51,45, H 6,13, N 4,77 %.
Produkt je více než 99,5% (d.e. podle chirální HPLC).
K filtrátu se potom přidá 0,099 g (0,25 molámího ekvivalentu) L-vinné kyseliny. Vzniklá směs se míchá přes noc a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje 2 ml acetonu a vysuší při 50 °C za vakua. Získá se 0,33 g (47 % teoretického výtěžku) monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu o teplotě tání 159 až 162 °C.
Analýza pro C2oH25N205C1.0,5[C4H606].C2H60S vypočteno: C 51,29, H 6,10, N 4,98 nalezeno: C 51,49, H 6,12, N 4,85 %.
Produkt je více než 99,5% (d.e. podle chirální HPLC).
Příklad 10
Výroba monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu a monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu z (R,S)-amlodipinu
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 9, ale místo dimethylsulfoxidu se použije směsi dimethylsulfoxidu a acetonu v objemovém poměru 50 : 50. Získá se 0,22 g (31 % teoretického výtěžku) monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu o teplotě tání 160 až 163 °C.
-7CZ 287324 B6
Analýza pro C2oH25N205C1.0,5[C4H6C>6].C2H60S vypočteno: C 51,29, H 6,10, N 4,98 nalezeno: C 51,13, H 6,03, N 4,91 %.
Produkt je 99,5% (d.e. podle chirální HPLC).
Dále se získá 0,19 g (27 % teoretického výtěžku) monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-Ltartrátu R-(+)amlodipinu o teplotě tání 160 až 163 °C.
Analýza pro C2oH25N205C1.0,5[C4H606].C2H6OS vypočteno: C 51,29, H 6,10, N 4,98 nalezeno: C 51,39, H 6,01, N 4,82 %.
Produkt je 98% (d.e. podle chirální HPLC).
Příklad 11
Výroba monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 se stejnými molámími poměry, ale za použití dimethylsulfoxidu s přísadou pomocného rozpouštědla specifikovanou v následující tabulce (% jsou objemová). Solvát je potom možno dále zpracovat na S-(-)-amlodipin postupy popsanými v příkladech 2 až 4.
Tabulka
| Pomocné rozpouštědlo | Podíl pomocného rozpouštědla (% obj.) | Diastereomerický nadbytek podle HPLC (%) |
| voda | 0,25 | 96,8 |
| voda | 0,5 | 87,7 |
| aceton | 1 | 94 |
| dimethylacetamid | 1 | 89 |
| methylethylketon | 2 | 97 |
| tetrahydrofuran | 2 | 96,7 |
| ethylacetát | 2 | 90,4 |
| dichlormethan | 2 | 93,2 |
| dimethylformamid | 2 | 93,2 |
| toluen | 2 | 72,3 |
| aceton | 5 | 95 |
| isopropylalkohol | 5 | 95 |
| N,N’-dimethylpropylenmočovina | 5 | 96,6 |
| dimethylformamid | 5 | 93,2 |
| ethylacetát | 5 | 79,2 |
| dichlormethan | 5 | 74 |
| aceton | 50 | 94 |
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby R-(+)- a/nebo S-(-)-izomeru amlodipinu, vyznačující se tím, že se směs těchto izomerů nechá reagovat s L- nebo D-vinnou kyselinou v rozpouštědle zvoleném z dimethylsulfoxidu nebo jeho směsí s alespoň jedním pomocným rozpouštědlem zvoleným z ketonů, alkoholů, etherů, amidů, esterů, chlorovaných uhlovodíků, vody, nitrilů nebo uhlovodíků, přičemž obsah dimethylsulfoxidu v rozpouštědlové směsi postačuje pro vysrážení dimethylsulfoxidového solvátu soli R-(+)-amlodipinu s kyselinou L-vinnou nebo dimethylsulfoxidového solvátu soli. S-(-)-amlodipinu s kyselinou D-vinnou a potom se sraženina a/nebo matečný louh odděleně zpracují pro získání jednoho nebo obou požadovaných izomerů amlodipinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije dimethylsulfoxidu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako pomocného rozpouštědla použije vody, acetonu, dimethylacetamidu, methylethylketonu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dichlormethanu, dimethylformamidu, toluenu, isopropylalkoholu nebo N,N’-dimethylpropylenmočoviny.
- 4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že pomocné rozpouštědlo je přítomno v množství do 50 % objemových, vztaženo na objem dimethylsulfoxidu.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že pomocné rozpouštědlo je přítomno v množství v rozmezí od 0,2 do 6 % objemových, vztaženo na objem dimethylsulfoxidu.
- 6. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se kyseliny L- nebo D-vinné použije vmolámím množství odpovídajícím buď polovině ± 10% nebo čtvrtině ± 10 % molámího množství amlodipinu.
- 7. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se vychází z výše uvedených sloučenin v množstvích vedoucích k vysrážení monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu nebo monodimethylsulfoxidového solvátu hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu, který se dále zpracuje na S-(-)- nebo R-(+)-izomer amlodipinu.
- 8. Monodimethylsulfoxidový solvát hemi-D-tartrátu S-(-)-amlodipinu, jako meziprodukt pro výrobu S-(-)-izomeru amlodipinu způsobem podle některého z nároků 1 až 7.
- 9. Monodimethylsulfoxidový solvát hemi-L-tartrátu R-(+)-amlodipinu, jako meziprodukt pro výrobu R-(+)-izomeru amlodipinu způsobem podle některého z nároků 1 až 7.
- 10. Monohydrát hemi-D-tartrátu (S)-(-)-amlodipinu, jako meziprodukt pro výrobu S-(-)izomeru amlodipinu způsobem podle některého z nároků 1 až 7.
- 11. Monohydrát hemi-L-tartrátu (R)-(+)-amlodipinu, jako meziprodukt pro výrobu R—(+)— izomeru amlodipinu způsobem podle některého z nároků 1 až 7.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9405833A GB9405833D0 (en) | 1994-03-24 | 1994-03-24 | Separation of the enantiomers of amlodipine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ278496A3 CZ278496A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ287324B6 true CZ287324B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=10752425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962784A CZ287324B6 (en) | 1994-03-24 | 1995-03-06 | Process for preparing amlodipine R-(+)- and/or S-(-) isomer and intermediates for this preparation process |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5750707A (cs) |
| EP (1) | EP0751938B1 (cs) |
| JP (1) | JP2843681B2 (cs) |
| KR (1) | KR100188980B1 (cs) |
| CN (1) | CN1067055C (cs) |
| AT (1) | ATE166050T1 (cs) |
| AU (1) | AU677765B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507137A (cs) |
| CA (1) | CA2186263C (cs) |
| CO (1) | CO4230248A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287324B6 (cs) |
| DE (1) | DE69502486T2 (cs) |
| DK (1) | DK0751938T3 (cs) |
| ES (1) | ES2116737T3 (cs) |
| FI (1) | FI113646B (cs) |
| GB (1) | GB9405833D0 (cs) |
| HU (1) | HU214720B (cs) |
| IL (1) | IL113008A (cs) |
| MY (1) | MY111979A (cs) |
| NO (1) | NO306110B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ282404A (cs) |
| PE (1) | PE48895A1 (cs) |
| PL (1) | PL180085B1 (cs) |
| RU (1) | RU2132845C1 (cs) |
| TW (1) | TW448156B (cs) |
| WO (1) | WO1995025722A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA952362B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9317773D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| US20070072828A1 (en) * | 1998-07-24 | 2007-03-29 | Yoo Seo H | Bile preparations for colorectal disorders |
| US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
| US7772220B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| US6333342B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-12-25 | Isotechnika, Inc | Methods of pharmacological treatment using S(−) amlodipine |
| CN1100038C (zh) * | 2000-02-21 | 2003-01-29 | 张喜田 | 氨氯地平对映体的拆分 |
| GB0020842D0 (en) * | 2000-08-23 | 2000-10-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic compositions |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| CN1608051A (zh) * | 2001-10-24 | 2005-04-20 | 塞普拉科有限公司 | 拆分氨氯地平外消旋体的方法 |
| CN1152013C (zh) * | 2001-11-22 | 2004-06-02 | 张喜田 | 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂 |
| US20030176706A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-18 | Joshi Rohini Ramesh | Process for the preparation of [S(-) amlodipine - L (+)- hemitartarate] |
| EP1348697A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-01 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of S(-)-amlodipine-L(+)-hemitartrate |
| KR100476636B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-03-17 | 한림제약(주) | 엘-(+)-타르트레이트를 이용한 에스-(-)-암로디핀의 제조방법 |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| MXPA05008142A (es) * | 2003-01-31 | 2005-09-30 | Sankyo Co | Medicamento para la profilaxis y el tratamiento de arteriosclerosis e hipertension. |
| US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
| KR20060086432A (ko) * | 2003-11-20 | 2006-07-31 | 카운슬 오브 사이언티픽 앤드 인더스트리얼 리서치 | 키랄 암로디핀 염의 제조방법 |
| US6846932B1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-01-25 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of chiral amlodipine salts |
| CN1231469C (zh) * | 2003-12-05 | 2005-12-14 | 石家庄制药集团欧意药业有限公司 | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 |
| US20060035940A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-16 | Sepracor Inc. | (S)-Amlodipine malate |
| WO2006026555A2 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Seo Hong Yoo | Neuroprotective effect of solubilized udca in focal ischemic model |
| DE602005027727D1 (de) * | 2004-10-15 | 2011-06-09 | Seo Hong Yoo | Zusammensetzungen zur verringerung der toxizität von cisplatin, carboplatin und oxaliplatin |
| ATE399154T1 (de) * | 2004-10-20 | 2008-07-15 | Emcure Pharmaceuticals Ltd | Verfahren zur herstellung eines enantiomers von amlodipin in hoher optischer reinheit |
| JP2008518935A (ja) * | 2004-11-01 | 2008-06-05 | セオ ホン ユー | 筋萎縮性側索硬化症の神経退行を減少させるための方法及び組成物 |
| KR101152608B1 (ko) * | 2004-12-02 | 2012-06-07 | 에스케이케미칼주식회사 | (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법 |
| ATE485273T1 (de) * | 2004-12-02 | 2010-11-15 | Sk Chemicals Co Ltd | Verfahren zur optischen auftrennung von amlodipin |
| HUP0500570A3 (en) * | 2005-06-08 | 2008-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of (s)-(-)-amlodipine |
| CA2613417C (en) * | 2005-06-27 | 2011-11-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| KR101235116B1 (ko) * | 2005-10-17 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법 |
| CN100436417C (zh) * | 2006-04-11 | 2008-11-26 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种光学活性氨氯地平的拆分方法 |
| KR100913791B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2009-08-26 | 한미약품 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| KR100828883B1 (ko) * | 2006-10-27 | 2008-05-09 | 씨제이제일제당 (주) | 라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법 |
| KR100830003B1 (ko) * | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
| KR100868160B1 (ko) | 2007-02-14 | 2008-11-12 | 한미약품 주식회사 | Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 |
| RU2357781C1 (ru) * | 2008-02-06 | 2009-06-10 | Емельяна Зиповна Гильдеева | Способ разделения оптических изомеров амлодипина |
| KR100979772B1 (ko) | 2008-06-12 | 2010-09-02 | 에이치 엘 지노믹스(주) | 광학적으로 순수한 에스-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의제조방법 |
| KR100989970B1 (ko) | 2008-07-01 | 2010-10-26 | 미래파인켐 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀의 분리방법 |
| KR101085169B1 (ko) | 2009-03-25 | 2011-11-18 | (주)켐트로스 | 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법 |
| KR101705535B1 (ko) * | 2009-04-01 | 2017-02-28 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-(3-히드록시페닐)에틸아민의 제조방법 |
| RU2537361C1 (ru) * | 2013-07-18 | 2015-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" | Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
| CN110882249B (zh) | 2019-11-08 | 2021-04-30 | 北京吾为尔创科技有限公司 | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 |
| CN111100064B (zh) * | 2020-01-08 | 2024-01-02 | 湖南理工学院 | 一种从废液中富集、回收和拆分碱性手性药物氨氯地平的方法 |
| CN111777547B (zh) * | 2020-07-17 | 2021-10-08 | 江西施美药业股份有限公司 | 一种诱导析晶拆分左旋氨氯地平的方法 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
| CN115850159B (zh) * | 2022-11-11 | 2025-03-14 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| GR850872B (cs) * | 1984-04-16 | 1985-11-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5326772A (en) * | 1984-09-28 | 1994-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Diaryl compounds for their use |
| CH669788A5 (cs) * | 1985-08-21 | 1989-04-14 | Glaxo Spa | |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPH03500647A (ja) * | 1987-10-27 | 1991-02-14 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規ピロリジン |
| GB8804630D0 (en) * | 1988-02-27 | 1988-03-30 | Pfizer Ltd | Preparation of r-& s-amlodipine |
| GB8822170D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| IT1230752B (it) * | 1989-02-17 | 1991-10-29 | Boehringer Biochemia Srl | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
| DE3906460C1 (cs) * | 1989-03-01 | 1990-11-15 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De |
-
1994
- 1994-03-24 GB GB9405833A patent/GB9405833D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-08 TW TW084101060A patent/TW448156B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 AT AT95912222T patent/ATE166050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 DE DE69502486T patent/DE69502486T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 CN CN95192238A patent/CN1067055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 JP JP7524336A patent/JP2843681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 WO PCT/EP1995/000847 patent/WO1995025722A1/en not_active Ceased
- 1995-03-06 ES ES95912222T patent/ES2116737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-06 CA CA002186263A patent/CA2186263C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 CZ CZ19962784A patent/CZ287324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 RU RU96119351A patent/RU2132845C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 HU HU9602597A patent/HU214720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 AU AU19493/95A patent/AU677765B2/en not_active Ceased
- 1995-03-06 US US08/704,612 patent/US5750707A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 NZ NZ282404A patent/NZ282404A/en unknown
- 1995-03-06 EP EP95912222A patent/EP0751938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-06 DK DK95912222T patent/DK0751938T3/da active
- 1995-03-06 KR KR1019960705266A patent/KR100188980B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 BR BR9507137A patent/BR9507137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 PL PL95316535A patent/PL180085B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-13 CO CO95009744A patent/CO4230248A1/es unknown
- 1995-03-16 IL IL11300895A patent/IL113008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 PE PE1995264250A patent/PE48895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-03-20 MY MYPI95000696A patent/MY111979A/en unknown
- 1995-03-23 ZA ZA952362A patent/ZA952362B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-23 FI FI963775A patent/FI113646B/fi active
- 1996-09-23 NO NO963991A patent/NO306110B1/no unknown
-
1998
- 1998-05-05 US US09/071,810 patent/US6046338A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287324B6 (en) | Process for preparing amlodipine R-(+)- and/or S-(-) isomer and intermediates for this preparation process | |
| US8445688B2 (en) | Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity | |
| US20040186137A1 (en) | Process and diastereomeric salts useful for the optical resolution of racemic alpha-(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinebutanol and derivative compounds | |
| EP1831166B1 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| RU2393150C2 (ru) | Способ получения хирального гентизата амлодипина | |
| KR101125123B1 (ko) | 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
| KR101152608B1 (ko) | (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법 | |
| KR20060066951A (ko) | 암로디핀의 광학 분리방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080306 |