UA34441C2 - Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі - Google Patents
Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA34441C2 UA34441C2 UA94005271A UA94005271A UA34441C2 UA 34441 C2 UA34441 C2 UA 34441C2 UA 94005271 A UA94005271 A UA 94005271A UA 94005271 A UA94005271 A UA 94005271A UA 34441 C2 UA34441 C2 UA 34441C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- group
- pharmaceutically acceptable
- blood
- glucose
- Prior art date
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 title abstract description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title abstract description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 65
- -1 methoxy- Chemical class 0.000 description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100399296 Mus musculus Lime1 gene Proteins 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid group Chemical group C(C(=O)O)(=O)O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELKBINNNXKQQS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone imine Chemical compound N=C1C=CC(=O)C=C1 WELKBINNNXKQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001018 Cast iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010049290 Feminisation acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000034793 Feminization Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028933 Neonatal diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу зменшення вмісту глюкози в крові людей, особливо, хворих на діабет.
Description
Изобретение относится к способу уменьшения содержания глюкозь! в крови людей, особенно боль- ньїх диабетами.
Сахарньй диабет - зто системной заболевание, характеризующееся нарушение действия инсулина и других регуляторньїх гормонов в метаболизме углеводов, жиров и белков, а также в структуре и функции кровеносньїх сосудов. Первичньм симптомом диабетов является гипергликемия, часто сопровождаємая глюкозурией (присутствием в моче большого количества глюкозьї) и полиурией (вніделением большого об- ьема мочи). Дополнительнье симптомь! появляются в хронических и длительньїх диабетах. Зти симптомь! включают дегенерацию стенок кровеносньїх сосудов. Хотя многие различнье органьі поражаются такими изменениями сосудов, как оказалось, нервьї, глаза и почки найболее восприимчивь!. Как таковье, длитель- ньее сахарньсе диабеть, даже при лечений инсулином, приводят к слепоте.
Известнь! два типа диабетов. Диабеть; | типа являются юношескими, связань! с кетозом, развиваются в ранний период жизни, имеют тяжелье симптомь и в близкой перспективе поражение сосудов. Регуляция такого типа диабетов затруднена и требует зкзогенного введения инсулина. Сахарнье диабеть! типа ІІ свойственньї взросльім, устойчивь! к кетозу, развиваются в поздний период жизни, протекают мягче и бо- лее медленно.
Один из найболее значительньїх успехов в истории медицинской науки пришел в 1922 году, когда
Бзнтинг и Бест продемонстрировали терапевтические зффекть! инсулина на больньїх диабетом собаках.
Однако, даже сегодня ясная картина основньїх биохимических нарушений, вьізванньїх заболеванием, не ясна и диабетьї остаются важной проблемой медицинь!. Полагают, что 295 населения США поражено раз- ньїми формами диабета. Пероральное введение гипогликемических средств стало важньім достижением в лечений гипергликемии. Пероральнье гипергликемические средства обьічно используют для лечения диа- бетов взросльїх людей. Наблюдение метаболизма глюкозьї у модельньїх животньїх и у людей, больньх диабетом типа ІІ, наводит на мьісль, что половье стероидьі играют разрешающую роль в фенотипной зксп- рессии гипергликемии. Зти наблюдения побудили изучение влияния андрогенов и зстрогенов на уровень глюкозь! в крови. Введение тестостерона нормальньм самкам крьс или самкам крьс с удаленньім яични- ком приводит к заметной устойчивости к инсулину, которая коррелирует с морфологическими изменениями в мьішцах, Холман и др., Ат. у. РПпувіо!., 259, Е555-560 (1990); там же, 262, Е851-855 (1992). У стрептозо- тоциновьїх диабетических крьіс имплантированньй тестостерон является антагонистом способности оста- точного инсулина поддерживать гликемический контроль, Ле и др., Епаосгіпоіоду, 116, 2450-2455 (1985).
Напротив, глюкозурия исчезаєт у кастрированньїх диабетических КК мьішей и появляєтся вновь, при заме- щений андрогенов у зтих мьішей, Нонака и др. Урп. у). Меї. 5сі., 50, 1121-1123 (1988); Хигуичи и др., Ехр.
Апіт., 38, 25-29 (1989).
Результать! введения зстрогенов также подтверждают гипотезу о том, что равновесие между андро- генами и зстрогенами является решающим фактором для развития гипергликемии. Ежедневное введение зстрадиола диабетическим КК мьішам нормализует уровень глюкозь! в крови и устраняеєт глюкозурию, То- широ и др., Урп. .). Меї. 5сі., 51, 823-826 (1989). Зстрадиол также понижаєт уровень глюкозь в крови у мь- шей С57ВІ /62-0Бб/0р, Дюбюк, Ргос. бос. Ехр. Вісі. Мейд., 180, 468-473 (1985) и С57ВІ /Кв.-йр/д0, Гаррис,
Апаюптіса! ВНесога, 225, 310-317 (1989).
Настоящее изобретениєе предлагаєт способ уменьшения концентрации глюкозьї в крови млекопитаю- щих, нуждающихся в уменьшений концентрации глюкозь! в крови, которьій заключается во введений тера- певтически зффективного количества антизстрогенного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Термин "антизстроген", используемьй в зтом описаний и формуле изобретения, обозначаєт незндо- генное, нестероидное химическое соединение, которое показьівает антизстрогенную активность (как до- полнительно определено ниже), но в то же самое время обладаеєт гормональной или зстрогенной активнос- тями в некоторьїх селективньїх тканях и органах. Исторически литература говорит об антизстрогенах как о соединениях, которье связьіуваются с рецепторами зстрогенов (например, конкурируют с зстрадиолом за зти рецепторьї) и ингибируют реакцию матки или груди на зстроген, іп мімо. Многие из зтих соединений, как бьіло показано, применимь! в качестве средств против оплодотворения, противораковьхх средств или средств против других патологических состояний, для которьїх полезно ингибирование зстрогенной актив- ности. Многие из зтих соединений, как било отмечено, являются смесью агонисть-антагонисть!, то есть при некотором уровне дозь ведут себя как агонисть зстрогена, в то время как при более вьісоких дозах яв- ляются антагонистами зстрогена. Способьї определения классических антизстрогенов хорошо известнь! опьІітньїм специалистам, например, описань в работе: Хзйис и др., У.А. Епдосгіпоіоду, 1981, 108, 164-172.
Недавно бьгло обнаружено, что некоторне химические классьі исторически установленньїх антизстрогенов имеют способность действовать благоприятно на некоторье ткани и органьі, реагирующие на зстроген, в то время как являются антагонистами зстрогенной реакции у других (тканей и органов). Не ясно, можно ли зто различие обьяснить количественньім действием смеси агонист-антагонист или качественно отличньім механизмом действия. Примером благоприятного дифференциального действия является Ралоксифен, об- ладающий способностью снижать уровень липидов сьіворотки и уменьшать резорбцию костей без нежела- тельньїх маточньїх зффектов у постклимактерических женщин.
Следует заметить, что не все соединения, которнье могут бьіть антизстрогенами согласно классичес- кому определению, сделанному вьіше, могут обладать активностью и полезностью, описанньми в изобре- тении.
В общем, антизстрогеннье соединения, заявленньсє в зтом изобретении, являются теми соединения- ми, которне являются антизстрогенньмми в классическом смьсле, и которне обладают полезньіми зстро-
генньїми свойствами. Наиболее обьічньіми соединениями являются химический класс триарилотилена или 7-триарилпропенонаминь!. Другие антизстрогеннье химические классь! базируются на их достоинствах.
Предпочтительньми и найболее предпочтительньми соединениями зтого изобретения являются те, которне демонстрируют найбольший гипогликемический зффект, и которье также показьувают наиймень- ший нежелательньй зстрогенньій побочньій зффект в органах, таких как груди и матка, Джонс и др., У. Мед.
Спет. 1984, 27, 1057-1066. Дополнительно, предпочтительнье соединения зтого изобретения, которье имеют весьма пониженную активность агонистов зстрогена, должнь! бить найболее полезньі при лечений мужских особей, чтобьї избежать побочньїх зффектов феминизации, таких как гинекомастия.
Антизстрогеньї, рассматриваемье в рамках настоящего изобретения, являются соединениями, имеющими очевидное связьвающее сродство к рецепторам зстрогена, обьічно обозначаемое величиной
Кі, значение которой больше 0,05 нМ и меньше 5000 нМ, рассчитанное из ингибирующей величинь! ІСво с помощью уравнения Кі-хІСво/-((/кКа)|, где Г - концентрация меченого лиганда и Ка - константа диссоциа- ции комплекса лиганд-рецептор, определенная в условиях насьщения или из ингибирования связьтвания "холодного" лиганда.
Методики вьіполнения анализа на связьняваемость для определения антизстрогенной и зстрогенной активности известньі! опьітньїм специалистам, например, Блок и Гуд, Ме бсієпсев5, 26, 1453-1458 (1980);
Блок и Гуд, ЕпадосііпоіІоду, 109, 987-989 (1981); Блок и др., Ме бсіеєпсев, 32, 1031-1036 (1983). Также из- вестна взаймосвязь между кажущимся (относительньмм) сродством связьівания и ингибирующим значе- нием ІСво, концентрацией меченого лиганда и диссоциацией комплекса лиганд-рецептор, приведенньіми в формуле вьіше.
Предпочтительньй метод определения зстрогенной/антизстрогенной активностей изложен в методи- ках, приведенньх далее.
В настоящем изобретении предложень! следующие классь! антизстрогенов, полезньх, как полагают, в методах изобретения: 1) триарилотилень; 2) 2,3-диарил-2Н-1-бензопирань; 3) 1-аминоалкил-2-фенилин- доль; 4) 2-фенил-З-ароилбензтиофень!; 5) 1-замещенньіе-2-арилдигидронафталинь!; и 6) 2-замещеннье-3- арилбензофурань!. Каждьй из зтих классов ниже описан подробно.
Общий химические терминь, используемье в описаний соединений зтого изобретения, имеют свое обьічное значение. Например, термин "алкил" сам по себе или как часть другого заместителя обозначаєт алкильньйй радикал с нормальной или разветвленной цепью, имеющий установленное число атомов угле- рода, такой как метил, зтил, пропил, изопропил и вьісшие гомологи и изомерь, если указано.
Термин "алкокси" обозначаєт алкил с установленньім числом атомов углерода, связанньй с основ- ной молекулой атомом кислорода, например, метокси-, зтокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси- и гекси- локсигруппа и также включает структурь! с разветвленной цепью, например, изопропокси- и изобутоксиг- руппу.
Термин "Сі-С7-алканоилокси" обозначаєт группу -0-С(0)-ВН2, где Ка - водород или Сі-Св-алкил и вк- лючает формилокси-, ацетокси-, пропаноилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси- и гексаноилоксигруппу и им подобньсе группь! и также включаєт изомерь с разветвленной цепью, например, 2,2-диметилпропаной- локси- и 3,3-диметилбутаноилоксигруппа.
Аналогично, термин "С--С7-циклоалканоилокси" обозначаєт группу -0О-С(0)-Сз-Св-циклоалкил, где
Сз-Сев-циклоалкил включаєт циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "Сі-Св-алкокси-Сі-С7-алканоилокси" обозначаєт группу -0-С(0)-Н85-0О-С1-Св-алкил, где Р? - связь, Сі-Св-алюоксикарбонилоксигруппа или Сі-Св-алкандиийил, и включаєт, например, метоксикарбонилок- си-, зтоксикабонилокси-, пропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, метоксиацетокси-, метоксипропа- ноилокси-, метоксибутаноилокси-, метоксипентаноилокси-, метоксигексаноилокси-, зтоксиацетокси-, зток- сипропаноилокси-, зтоксибутаноилокси-, зтоксипентаноилокси-, зтоксигексаноилокси-, пропоксиацетокси-, пропоксипропаноилокси- и пропоксибутаноилоксигруппу и им подобнье группь!.
Термин "незамещенньй или замещенньй ароилокси" обозначаєт группу -0-С(О)-арил, где арил - фе- нил, нафтил, тиенил или фурил, причем каждая группа незамещенная или монозамещенная гидроксигруп- пой, галогеном, Сі-Сз-алкилом или Сі-Сз-алкоксигруппой. х Термин "галоген" обозначаєт хлор, фтор, бром или йод. х Термин "незамещенньй или замещенньй арилкосикарбонилокси" обозначаєт группу -0- -С(0)-О-арил, где арил - фенил, нафтил, тиенил или фурилгруппа, причем каждая группа замещенная или незамещенная гидроксигруппой, галогеном, Сі-Сз-алкил или Сі-Сз-алкокси.
Термин "фармацевтически приемлемье соли" относится к солям соединений вьішеприведенньх классов, которне практически нетоксичнь! для живьїх организмов. Типичнье фармацевтически приемле- мьге соли включают соли, полученнье реакцией соединений вьішеприведенньїх классов с фармацевтичес- ки приемлемьми неорганическими или органическими кислотами или фармацевтически приемлемьми ще- лочньіїми металлами или органическими основаниями, в зависимости от типа присутствующего в соедине- ний заместителя.
Примерь! фармацевтически приемлемьїх неорганических кислот, которне можно использовать для получения фармацевтически приемлемьх солей, включают хлористоводородную, фосфорную, серную, бромистоводородную, иодистоводородную и фосфористую кислотьії и им подобньюе кислотьі. Примерь! фармацевтически приемлемьїх органических кислот, которне можно использовать для получения фарма- цевтически приемлемьх солей, включают алифатические моно- и дикарбоновье кислотьї, щавелевую, угольную, лимонную и янтарную кислотьї, фенилзамещеннье алкановье кислотьї, алифатическиеє и арома- тические сульфокислоть и другие кислотьі. Фармацевтически приемлемьсе соли, полученньсе из неоргани- ческих и органических кислот, включают, таким образом, хлоргидрать, бромгидрать, нитрать, сульфать,
пиросульфать, бисульфать, сульфить!ї, бисульфить!, фосфатьі, моногидрофосфать, дигидрофосфать!, ме- тафосфать, пирофосфать, иодгидрать!, фторгидрать, ацетатьї, пропионатьї, формиать, оксалать, цитра- ть, лактатьї, п-толуолсульфонать, метансульфонать, малеать и другие.
Многие соединения из виішеприведенньйх классов, которне содержат карбоксигруппу, карбонил, гид- роксигруппу и сульфоксидную группу, можно превратить в фармацевтически приемлемьсе соли реакцией с фар- мацевтически приемлемьм щелочньмм металлом или органическим основанием. Примерь! фармацевтически приемлемьїх органических оснований, которье можно использовать для получения фармацевтически приемле- мМьІїх солей, включают аммиак, аминь, такие как тризтаноламин, тризтиламин, зтиламин и другие. Примерь фармацевтически приемлемьїх оснований щелочньїх металлов включают соединения формуль! МО, где М - щелочной металл, например, натрий, калий или литий, и 2 - водород или Сі-С4-алкил.
Следует понимать, что отдельно взятьій анион или катион, образующий часть любой соли зтого изобретения не является опасньїм, пока соль, как целое, фармакологически приемлема и пока анион или катион не вносят нежелательного качества.
В дополнение, некоторье из соединений, предложенньсє как полезнье в методах настоящего изобре- тения, могут образовьвать сольвать с водой или обьічньіми органическими растворителями. Такие сольва- тьі находятся в рамках настоящего изобретения.
Первьїй класс антизстрогенов представляет собой триарилотиленьі. Зти соединения широко извест- ньі, предложеньї и полученьї по методикам, описанньім в патентах США 4536516 и 2914563; Огава и др.,
Спет. Ріагт. Виї., 39 (4), 911 (1991), которье все включень! в качестве ссьілок. Характернье показатель- нье соединения зтого класса включают Тамоксифен, Кломифен и (2)-4-11-(4--2- диметиламино)зток- си)фенилі-2-(4-изопропилфенил)-1- бутенилуфенилмонофосфат.
Триарилотиленьї охватьтявают соединения формульі І
У
--е й
КО) еенс
У у с, ві І в которой ЕК - основная зфирная группа формуль! -ОСяНапА, где п: 2, З или 4 и А - диалкиламиногруппа, где алкил содержит 1-4 атома углерода, или циклическая группа, вьиібранная из М-пиперидинила, М-пирро- лидинила, М-морфолинила и М-гексаметилениминогруппь!; каждьй из В! независимо является водородом, гидроксигруппой, галогеном или метоксигруппой, и их фармацевтически приемлемньіе соли и сольвать!.
Патент США Ме 4536516 описьівают Тамоксифен - триарилотилен формульї Іа (н3зс)ам- скани с-сюснз та и его фармацевтически приемлемьсе соли присоединения кислоть и сольвать и способь его получения.
Также патент США Ме 2914563 описьівает триарилотилень!ї формуль! ЇЇ, )54
Хх 1
Ї Уаи с-с / ря і, а ро
Кк ІІ в которой К - основная зфирная группа формуль! -ОСоНапА, где п - 2, З или 4 и А - диалкиламиногруппа, где алкильнье группьї независимо содержат 1-4 атома углерода, или циклическая группа, такая как М-пи- перидинил, М-пирролидинил или М-морфолинил. Группа -ОСяНопА связана с фенилом в п-положений отно- сительно углерода, связанного с зтиленом. Каждая из В! независимо являєтся водородом, гидроксигруп-
пой, галогеном или метоксигруппой; Х - галоген, и их фармацевтически приемлемнье соли и сольвать. Там же предложень способь! получения таких соединений.
Огава и др., предложили триарилотиленьї формульі ПЇ, о-сносно-МвгВ3 ше снсН3 в ІїЇІ в которой В: и ВЗ независимо вьібирают из водорода или метила; 7 - изопропил, изопропен-2-ил, моно- или дигидроксиизопропил; ВЗ - гидроксигруппа или фосфат (-ОРОзНг»г), и их фармацевтически приемлемье соли и сольвать!. Зта ста- тья также предлагаєт способ получения таких соединений.
Второй класс антизстрогенов представляет собой 2,3-диарил-2Н-1- бензопираньі. Зти соединения предложень и полученьї по методикам, описанньїм в ЕР 470 З10А1 и в статьях Шарма и др., У. Мед. Спет. 33, 3210, 3216, 3222 (1990), которне включень! в качестве ссьілки во всей полноте. Характернье соедине- ния зтого класса включают 2-(4-(2-(1-пиперидинил)зтокси|фенил)-3-(4-гидроксифенил)-2Н-1-бензопиран; 2-(4- /2-(1-пиперидинил)зтокси/фенил)-3-фенил-7-метокси-2ІН-1-бензопиран; . 2-(4-/2-(1-пиперидинил)зтокси/фенил)-3- (4-гидроксифенил)-7-гидрокси-2Н-1-бензопиран.
ЕР 470310А1 описьівает бензопираньі формуль ІМ,
Ф Й
Й й Ф
В ту в которой РУ и В" (могут бьїть одинаковьми или различньіми) - водород, гидроксигруппа, С1-Сі7-алкоксиг- руппа или С2-Сів-алкоксикарбонил; 8 - -оснсНМ ) ог -оснІсНОМ, , и их фармацевтически приемлемнье соли и сольвать, а также способь их получения.
Третий класс антизстрогенов представляет собой 1-аминоалкил-2-фенилиндольі. Зти соединения предложень и полученьі! по методикам, описанньм фон Анжерером и др., у). Мед. Спет., 33, 2635 (1990), которне включень сюда в качестве ссьілки во всей полноте. 1-Аминоалкил-2-фенилиндоль, описаннье фон Анжерером и др., зто соединения формульі М, во ви
Ї ра в ї У в которой КЕ? - водород или метил; К!9 и В!!! - метокси- или гидроксигруппа; п х от 4 до 8; М - группа
МА2В"З, где "2 и В!З независимо являются водородом, метилом или зтилом или один из В? или ВЗ - во- дород, а другой - бензил, или вместе с атомом азота образуют пирролидинил, пиперидинил или морфоли- нил, и их фармацевтически приемлемьсе соли и сольвать!. Способь! синтеза зтих соединений известнь из ссьілок или предложеньї! здесь.
Четвертьй класс антизстрогенов представляєт собой 2-фенил-3-ароилбензо/б/тиофень!; (2-триа- рилпропеноньї). Зти соединения предложеньі и полученьі по методикам, описанньм в патентах США Ме 4133814 и 4418068 и в статье Джонса и др., У. Мед. Спет., 27, 1057-1066 (1984), которне включень! сюда в качестве ссьілки во всей полноте. Характернье соединения зтого класса включают Ралоксифен (б-гидрок- си-2-(4-гидроксифенил)бензо/р/тиен-З-илу4- (2-(1-пиперидинил)зтокси|фенил)метанон хлоргидрат, ранее кеоксифен и /б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-бензо/р/тиен-З-ил/-/4-(2-/1-пирролидинил/зтокси)фенил/метанон хлоргидрат. 2-Фенил-3-ароилбензо/б/тиофень! приведень! в патенте США Мо 4133814 и имеют формулу МІ, (о; п-о-
ФУ нд.
В!б 5
В!
У1 в которой В'Є - водород, гидрокси-, Сі-Св-алкокси, Сі-С7-алканоилокси-, Сз-С7-циклоалканоилокси-, Сі-Св- алкокси- Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещенная ароилокси- или замещенная или незаме- щенная арилоксикарбонилоксигруппа;
В!" - водород, хлор, бром, гидрокси-, Сі-Св-алкокси-, адамантоилокси-, Сі-С7-алканоилокси-, Сз-С7- циклоалканоилокси-, Сі-Св-алкокси-Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещенная ароилокси- или замещенная или незамещенная арилоксикарбонилоксигруппу;
В!8 - группа -«ОСНаСНо-Х'-МА"В2о, где Х - связь или -СНе-, ВЗ и 29 - б-С.4-алкил или вместе с ато- мом азота образуют пирролидинил, пиперидинил, гексаметилениминил или морфолинил, и их фармацев- тически приемлемье соли и сольвать!.
Способьі получения зтих соединений предложень!ї в патенте США Мо 4133814. Ралоксифен и способ его получения описаньї в патенте США Мо 4418068.
Пятьй класс антизстрогенов представляет собой 1-замещеннье-2- арилдигидронафталинь!. Зти сое- динения бьіли предложеньї и полученьі по методикам, описанньмм в патентах США Мо 4400543, 4323707, 4230862 и 3274213, которне полностью включень! в качестве ссьілки. Характерньими соединениями зтого класса являются Нафоксиден и Триоксифен.
Примерь 1-замещенньїх-2-арилдигидронафталинов приведень! в патенте США Ме 4230862, которьй опись- ваєт соединения формульї МІЇ, (9)
ІЇ хи
Фф і Ге; ВІВ 17 їй МІЇ в которой 7 - СНо-СНе- или -СНУСН-; В'Є - водород, гидрокси- или Сі-Св-алкоксигруппа; В!" - водород, хлор, бром, гидрокси-, Сі-С5-алкокси-, Сі-С5-ацилокси-, Сі-С5-алкоксикарбонилокси-, бензилокси- или ада- мантоилоксигруппа; В! - Сі-Св-алкоксигруппа или группа -«ОСН2о-СНе МВ'УВ2О, где "З и о независимо яв- ляются Сі-С.4-алкилом или вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют пирролидинил, пипе- ридинил, гексаметилениминогруппу или морфолинил, с тем ограничением, что если В!" - водород, то К!5-- водород, гидрокси- или Сі-Св5-алкоксигруппа и по меньшей мере один из В"? и В!" отличен от водорода, и их фармацевтически приемлемье кисло-аддитивнье соли и сольватьі, а также способь! получения таких соединений.
Примерь 1-замещенньїх-2-арилдигидронафталинов также приведеньй в патенте США
Мо 3274213, которьйй описьївает соединения формуль! МІП,
М: -о-СаНозд-МВіЗ820
Ж пива, й МІТІ в которой ВЗ и 29 - С.-Св-алкил или вместе с атомом азота, с которьм они связаньі, образуют 5-7-член- ньій насьіщенньй гетероциклический радикал, вьібранньїй из пирролидинила, 2-метилпирролидинила, 2,2- диметилпирролидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, 2,4-диметилпиперазинила, морфолинила, пиперидинила, 2-метилпиперидинила, З-метилпиперидинила, гексаметилениминила, гомопиперазинила и гомоморфолинила; д - 2-6; р - 1-4; В! - Сі-Св-алкоксигруппа, и их фармацевтически приемлемьсе соли и сольвать!. Способь! получения зтих соединений описань в том же патенте.
Шестой класс антизстрогенов представляет собой 2-замещеннье-3- арилбензофурань. Зти соедине- ния предложеньї и полученьі по методикам, описанньїм в статье Тео и др.,.). Мей. Спет., 35, 1330-1339 (1992), которая включена сюда в качестве ссьілки. Предложенньсе Тео и др.,.). Мед. Спет.. З5, 1330-1339 (1992) 2-замещенньіе-3-арилбензофураньї включают соединения формуль ІХ, 22 ко о о р)-е осноснов?! ІХ где Х? - галоген; У? - связь или метилен; 222 - водород или метил; 223 - группа -МВ'ЗВ2?, где В"? и 229 незави- симо являются Сі-Са4-алкилом или вместе с атомом азота, с которьім они связаньі, образуют пирролидинил, пиперидинил, гексаметилениминил или морфолинил, и их фармацевтически приемлемье соли и сольвать!.
Там же предложень! способь! получения зтих соединений.
Предпочтительньм классом соединений, полезньїх в методах настоящего изобретения, являются бензтиофень. Найиболее предпочтительньіми являются бензтиофеньї формульі Х, осносна-хІ--у! «С з В! діб І 4 в которой Х! - связь или метилен; В!5 - гидрок-си-, метокси-, Сі-С7-алканоилокси-, Сз-С7-циклоалканоилок- си-, С1-Св-алкокси- Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещенная ароилокси-, или замещенная или незамещенная арилоксикарбонилоксигруппа; В!" - водород, хлор, бром, гидрокси-, метокси-, Сі-С7-алка- ноилокси-, Сз-С7-циклоалканоилокси-, С1і-Св-алкокси-Сі-С7-алканоилокси-, замещенная или незамещен- ная ароилокси-, или замещенная или незамещенная арилоксикарбонилоксигруппа; М! - гетероциклическое кольцо, вьібранное из пирролидинила, пиперидинила или гексаметилениминила, и их фармацевтически приемлемньіе соли и сольватьі. Особенно предпочтителен Ралоксифен и его пирролидиниловьїйй аналог.
Настоящее изобретениєе предлагаєет способ понижения уровня глюкозь! в крови млекопитающих, зак- лючающийся во введений терапевтически зффективного количества антизстрогенного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин "терапевтически зффективное количество", при- нятьій в описаний, обозначает количество соединения, необходимое для достижения гипогликемического зффекта после введения, предпочтительно людям, страдающим или восприимчивьм к диабетам взрос- льїх. Гипогликемический зффект, рассматриваемьй в настоящем способе, включает как медицинское тера- певтическое, так и (или) профилактическое лечение. Также в рамках настоящего изобретения рассматри- вают сопутствующее лечение пероральньми гипогликемическими средствами, инсулином или производнь- ми инсулина. Такие дополнительнье терапевтические средства должнь! определяться лечащим врачом с учетом обстоятельств.
Гипогликемическую активность соединений настоящего изобретения определяли тестированием зффективности іп мімо на самцах жизнеспособньїх желтьїх мьішей с диабетом тучньїх. Методика теста опи- сана ниже.
Использовали 5-6-месячньїх самцов, жизнеспособньїх желтьїх мьішей (МУЛЛИЇ-АУ"а, с врожденньім диабетом тучньїх, далее назьіваемьх диабетическими мьішами) из колоний фирмь! Лилли. Штамм УУ, не- сущий мутацию АУ"У, бьіл передан доктором Волфом исследовательской лаборатории Лилли около 20 лет назад. Колония поддерживалась скрещиванием сестра х брат между мьшами А" и а/а. Самць! жизнеспо-
собньїх желтьїх мьішей являются тучньіми, гипергликемическими, гиперинсулинемическими и устойчивьми к инсулину.
Мьішей содержали по 6 в пластмассовой клетке с подстилкой, водой и кормом Пурина Формулаб 5008 (Пурина Миллс, Сент-Луис, МО) сколько угодно. Температуру в комнатах для животньїх поддерживали 23 - 220. Свет в комнатах с животньїми бьіл 600--1800 часов.
Антизстрогень! испьїітьівали в различньїх дозах как примеси к пище. Каждую дозу антизстрогена испь!- тьівали на 6 мьішах, содержащихся в одной клетке. Соединения подмешивали в измельченньй корм, которьй затем гранулировали. Контрольньі!м мьішам давали гранулированньй корм без какого-либо испьітьяваємого сое- динения. Образць крови отбирали из хвостовой веньі перед самь/м опьтом и через неделю после начала опь- та. Концентрацию глюкозь! в крови определяли методом глюкозоксидазь! на бьістропоточном анализаторе 300
Алпкем (Клакзмаус, ОК).
Цифрь, приведенньсе в таблицах 1-3, являются средними значениями, полученньіми в каждом опь- те, в то время как каждая таблица описьівает отдельньй опьт. Дозь! являются средними дозами, основан- нье на фактическом потреблении пищи и на массе тела. Таблица 2 описьівает результать!, полученньсе с
ІСІ 164384 - антизстрогеном, не имеющим зстрогенной активности, и випадающие из рамок настоящего изобретения. Статистический анализ данньїх бьіл виіполнен методом значащей разницьї, основанном на анализе вариаций.
Таблица 1
Гипогликемическая активность соединений, испьітьіїваемьїх на мьішах с диабетом тучньїх
ТРИ еле Годней о | тдней | ладней.
Тамоксифен 0,08 4834-15 280-442 288428 0,20 46631 1941429 196423 0,74 533316 24032 188520 2.30 450-339 183522 207426
Триоксифен 0.09 ' 483-420 223-426 234-332 0,27 5ОТ13 192427 164414 о 471432 186427 1584112 " 501-2 154-4 141-4
Контрольнье необработаннье мьіши 2 0,0 54331 457427 4349
Таблица 2
Гипогликемическая активность соединений, испьітьіїваемьїх на мьішах с диабетом тучньїх
ТРИ бжлене Го дней | дней | чадней/
ІСІ 164384 0,03 366-17 326421 317-300
М-п-бутил-М-метил-11-(3,17 р - дигидроксизстра-1,3,4(10)- триен-7о-ил)-ундекамид 0,30 381-117 388-16 327-14 2,80 383527 292-268 297-415
Ів-гидрокси-2-(4- 0,03 35413 161414 318.15 гидроксифенил)-бенз(б|тиен-3- илі(4-(2-1-пирролидинил)зтокси)| 0.24 фенил|метанон хлоргидрат 4 "5 327-420 250-333 210-426
І 379-18 185444 163-332 0,02 17; -зтинилострадиол 400--17 108-533 10552
Таблица З
Гипогликемическая активность соединений, испьітьіїваемьїх на мьішах с диабетом тучньїх ооиельтьеноя 07 одее | 00 Коніентрациитлюкюзне новині
1соввинене 000 бежуеню | одней | 00тлней | 00 лядней
Ралоксифен 0,01 36323 354--16 357-111 0,28 406420 378-417 31411 0,84 37334 239-439 196-935 0,24 407-414 23134 165-432 17 -зтиниластрадиол 7,36 390-110 210-426 17725 0,025 399410 186410 151414
Следующие методики описьшвают предпочтительнье методь!ї определения зстроген-ной/антизстроген- ной активности соединений, описанньмх вьіше.
Плотность бедренной кости.
Семидесятипятидневнье самки крьіс Спрог Доули (интервал массь! 225-275 г) бьіли получень из
Чарльз Ривер Лаборатории (Портздж, МІ). Кріс содержали группами по З и давали сколько угодно пищи (содержание кальция приблизительно 195) и водьі. Температуру в комнате поддерживали 22,2 5 1,72С при минимальной относительной влажности 4095. Световой период в комнате биьіл 12 часов света и 12 часов темноть..
Через одну неделю после прибьтия крьіс подвергали двустороннему удалению яичников (овариекто- мия) под анестезией (44 мг/кг Кетамина и 5 мг/кг Ксилазина (Батлер, Индианаполис, ІМ) внутримьішечно).
Лечение носителем, зстрогеном или испьітьвваемьм соединением начинают в день хирургического вмеша- тельства после восстановления от анестезии. Пероральную дозировку осуществляют зондовьм питанием в 0,5 мл 1956 карбоксиметилцеллюлозе или 2095 циклодекстрине. Массу тела определяют во время хирурги- ческой операции и неделей после и дозировку согласуют с изменением массь! тела. Сваризктомизирован- ньїх (овекс) крьіс и неоваризктомизированньх (интактньїх) крьс, обработанньїх носителем или зстрогеном, оценивают параллельно в каждой группе для негативного и позитивного контроля.
Крьгс обрабатьвают ежедневно в течение 35 дней (6 крьіс на обрабатьваемую группу) и умерщвляют асфиксией диоксидом углерода на 36 день. Период времени в 35 дней достаточен для максимального уменьшения плотности костей у оваризктомизированньїх крьс, измеренного как описано здесь. При умерщвлений, матки удаляют, свободньіми от посторонних тканей, и жидкое содержимое удаляют перед определением мокрой массьй для подтверждения недостаточности зстрогена, связанной с полной оваризктомией. Масса матки обьічно уменьшается на 7595 в ответ на оваризктомию. Матки затем поме- щают в 1095 нейтральньій буферньйй формалин для последующего гистологического анализа.
Правьсе бедренньсе кости ампутируют и сканируют при дистальном метафизе 1 мм из фиссурь! над- коленника однофотонной абсорбциометрией. Результатьї денситометрических измерений представляют расчет плотности кости в зависимости от содержания минералов и ширинь! кости.
Оваризктомия крьс вьізьівает уменьшение плотности бедренной кости на 2595 по сравнению с ин- тактной контрольной группой, обработанной носителем. Зстроген, введенньйй в перорально активной фор- ме зтинилзстрадиола (392), предотвращаеєт зти потери кости в зависимости от дозьі, но он также прояв- ляется стимулирующеєе действиє на матку, приводящее к тому, что масса матки приближается к массе мат- ки интактньїх крьіс при дозе 100 мкг/кг.
Гистологические параметрь матки.
Увеличение вьсоть! зпителия является признаком зстрогенности терапевтических средств и может бьіть связано с повьішенньім распространением рака матки. Принято сравнивать увеличение вьсоть! зпи- телия относительно оваризктомизированной контрольной группьі. Лечение зстрадиолом увеличиваеєт вь- соту зпителия до толщиньі, большей чем у интактньїх крьіс. Зстрогенность также определяют, оценивая неблагоприятную реакцию проникновения зозинофила в слой стромь! матки. Зстрадиол, как ожидали, вь- зьівает большое увеличение проникновения зозинофила.
Измеряли также толщину стромь! и миометрия. Зстроген вьізьіваєт увеличение обоих зтих парамет- ров. Полное определениеє зстрогенности возможно по сумме всех четьірех параметров.
Некоторье даннье можно описать как процент ингибирования потерь кости и процент прироста мас- сьі матки, которье рассчитьяваются следующим образом:
Процент ингибирования потерь кости равен (плотность кости обработанньїх овекс животньх - плот- ность кости необработанньїх овекс животньїх) ї (плотность кости леченьїх зстрогеном овекс животньх - плотность кости нелеченньїх овекс животньмх) х 100. процент прироста массь! матки равен (масса матки об- работанньїх овекс животньїх - масса матки овекс животньмх) ж (масса матки леченьїх зстрогеном овекс жи- вотньїх - масса матки овекс животньх) х 100.
Уровень липидов в сьіворотке.
Семидесятипятидневньїх самок крьіс Спраг Доули (интервал массь! 200-225 г) получали из Чарлз Ри- вер Лзборзторис (Портодж, МІ). Животньїх подвергали либо двусторонней оваризктомии (0УХ), либо хирур- гической процедуре Шзма в Чарлз Лзборзторис и перевозили через одну неделю. После прибьтия животнье содержались в висячих металлических клетках группами по З или 4 в клетке и получали сколько угодно пищи (содержание кальция приблизительно 0,595) и водь! в течение одной недели. В комнате поддерживали темпера- туру 22,2 4-1,72С с минимальной относительной влажностью 4095. Световой режим в комнате составлял 12 ча- сов света и 12 часов темноть!.
Режим дозировки/Сбор тканей.
По прошествий однонедельного периода акклиматизации (две недели после ОУХ) начинали ежед- невную дозировку испьітьїваемого соединения. Все соединения вводили перорально в количестве 1 мл/кг массь! тела. 17 р-Зстрадиол вводили подкожно в 2095 растворе полизтиленгликоля как носителе, 17 с - зтинилзстрадиол и испьітьїваемое соединение давали перорально в виде суспензии в 195 карбоксиметил- целлюлозе или 2095 циклодекстрине. Животньїм давали дозьі ежедневно в течение 4 дней. Вслед за режи- мом дозировки животньїх взвешивали и анестезировали смесью Кетамин : Ксилазин (2:1 об/об) и образец крови собирали пункцией сердца. Животньїх затем умерщвляли асфикцией дикосидом углерода, матку удаляли через разрез и определяли мокрую массу.
Анализ холестерина.
Образцам крови позволяли свертьіваться при комнатной температуре в течение 2 часов и сьіворотку получали последующим центрифугированием в течение 10 минут при 3000 об/мин. Холестерин сьіворотки оп- ределяли, используя вьісокохарактеристический анализ холестерина Берингер Манхайм Дайзгностикс. Вкрат- це, холестерин окисляли до холест-4-ен-3-она и пероксида водорода. Пероксид водорода затем вводили в реакцию с фенолом и 4-аминофеназоном в присутствиий пероксидазь! для получения п-хинониминового кра- сителя, которьій легко определить спектрофотометрически при 500 нм. Концентрацию холестерина затем рассчитьшали по стандартной кривой. Весь анализ автоматизируют с применением прибора Виомек
Аутомзйтед Уоркстзйшн.
Анализ зозинофилпероксидазь (ЗПО) матки.
Матки вьідерживают при 42С до времени ферментативного анализа. Матки гомогенизируют в 50 обьемах буфера 50 мМ Трис (рн 8,0), содержащем 0,00595 Тритона Х-100. После добавления 0,0195 пероксида водорода и 10 мМ о-фенилендиамина (конечная концентрация) в буфер Трис в течение одной минуть! наблюдают увели- чение поглощения при 450 нм. Наличие зозинофила в матке является указанием на зстрогенную активность соединения. Максимальную скорость в 15 секундном интервале установили на начальном, линейном участке реакционной кривой.
Зкспериментальньсе группьі.
Все зкспериментальнье группьї содержали 5-6 животньїх. Оваризктомия у крьс вьізьівала увеличе- ние холестерина в сьіворотке по сравнению с интактньіми контрольньіми животньіми, обработанньми носи- телем. Зстроген, введенньій в перорально активной форме зтинилзстрадиола (392), вьізьівает уменьше- ние холестерина в сьіворотке в зависимости от дозь, но он также оказьівает стимулирующую активность на матку, приводящую к тому, что масса матки приближается к массе матки интактньїх крьіс при дозе 100 мкг/кг/день.
Гистологические параметрь!.
Гистологические оценки вьіполняют как описано вьіше.
Ингибирующую активность соединений на зстрогензависимье опухоли млекопитающих, оценивают согласно методам, описанньїм в патентах США МоМо 4133814 и 4418068.
Соединения, используемье в методах настоящего изобретения, зффективнь! в широких интервалах доз. Например, ежедневнье дозь! будут находиться в интервале 10-1000 мг/кг массь! тела. Для лечения взросльїх людей предпочтителен интервал 50-600 мг/кг в виде единой или разделенной доз. Однако, сле- дует понимать, что количество фактически вводимьїх соединений будет определяться врачом в зависимос- ти от обстоятельств, включающих излечиваемое состояние, вьібор вводимого соединения, возраст, массу и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента и вьібранньй путь введения. Та- ким образом, виішеуказаннье интерваль! доз не ограничивают рамки изобретения. В то время как настоя- щие соединения предпочтительно вводят перорально, их можно также вводить различньіми другим путями, такими как трансдермальньй, подкожньй, интранасальньй, внутримьішечньй и внутривенньй пути.
Хотя возможно применение соединений изобретения непосредственно, но предпочтительно исполь- зовать их в форме фармацевтических препаратов, содержащих фармацевтически приемлемьїй носитель, разбавитель или наполнитель и соединение изобретения. Такие препарать! будут содержать от 0,01 до 9995 соединения изобретения.
При изготовлениий препаратов настоящего изобретения активньій компонент будут обьічно смеши- вать с по меньшей мере одним носителем или разбавлять по меньшей мере одним носителем или поме- щать внутри носителя в форме капсульі, мешочка, бумажки или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, то он может бьіть твердьім, полутвердьм или жидким материалом, действующим как носи- тель, наполнитель или среда для активного компонента. Таким образом, препарать! могут бьіть в форме таблеток, гранул, пилюль, порошков, лепешек, мешочков, крахмальньмх капсул, зликсиров, змульсий, раст- воров, сиропов, суспензий, азрозолей (твердьїх или в жидкой среде) и мягких и жестких желатиновьх кап- сул.
Примерь! подходящих носителей, разбавителей и наполнителей включают лактозу, декстрозу, саха- розу, сорбит, маннит, крахмаль, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинатьї, жидкий парафин, силикат каль- ция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, патоку, ме- тилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибеноать, растительньсе масла, такие как оливковое масло, пригод- нье для иньекций органические зфирьї, такие как зтилолеат, тальк, стеарат магния, воду и минеральнье масла. Препарать! также могут включать смачиватели, смазьвающие, змульгирующие и суспендирующие средства, консервантьї, подслащивающие средства, отдушки, стабилизаторь и вкусовне средства. Препа- рать! могут бьіть составлень таким образом, чтобьї обеспечить бьістрое, пролонгированное или замедлен- ное вьіделениє активного компонента после введения пациенту с помощью хорошо известньїх методик.
Для перорального введения соединение зтого изобретения можно идеально смешать с носителями и разбавителями и сформовать в таблетки или заключить в желатиновье капсуль!.
Препарать! предпочтительно составляют в форме стандартной дозьії, причем каждая доза содержит 1- 500 мг, обьічно 5-300 мг, активного компонента. Термин "форма стандартной дозьі" относится к физическим дискретньім единицам, пригодньім в качестве единичньїх доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанного для произведе- ния желаєемого терапевтического зффекта, в смеси с подходящим фармацевтическим носителем, разбавите- лем или наполнителем.
Для более полной иллюстрации изобретения приведеньії следующие примерь! препаратов. Примерь! имеют только иллюстративное значение и не ограничивают рамки изобретения. Препарать! могут исполь- зовать в качестве активньїх соединений любое из антизстрогенньїх соединений, описанньмх вьіше.
Препарат 1.
Твердье желатиновьсе капсуль! получают, используя следующие компоненть!:
Количество Массовая кон- на капсулу центрация (5)
Активньй компонент 250 мг 55,0
Крахмал сухой 220 мг 43,0
Магния стеарат 10 мг 2,0 460 мг 100,0
Вьішеприведеннье компоненть! смешивают и помещают в твердую желатиновую капсулу в количест- ве 460 мг.
Препарат 2.
Капсуль, каждая из которьїх содержит по 20 мг медикамента, делают следующим образом:
Количество Массовая кон- на капсулу центрация (5)
Активньй компонент 20 мг 10,0
Крахмал 89 мг 44,5
Микрокристал- лическая целлюлоза 89 мг 44,5
Магния стеарат 2 МГ 1,0 200 мг 100,0
Активньй компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито Мо меш США и помещают в твердье желатиновье капсульі.
Препарат 3.
Капсуль, каждая из которьїх содержит по 100 мг активного компонента, получают следующим обра- зом:
Количество Массовая кон- на капсулу центрация (5)
Активньй компонент 100 мг 29,0
Полиоксизти- ленсорбитан моноолеат 50 мг 0,02
Крахмал порошок 250 мг 71,0 250,05 мг 100,02
Приведеннье компоненть! тщательно перемешивают и помещают в пустую желатиновую капсулу.
Препарат 4.
Таблетки, каждая из которьїх содержит 10 мг активного компонента, получают следующим образом:
Количество Массовая на капсулу концент- рация (5)
Активньй компонент 10 мг 10,0
Крахмал 45 мг 45,0
Микрокристалличес- кая целлюлоза 35 мг 35,0
Поливинилпирроли- дон (в форме 1095 раствора в воде) 4 мг 4,0
Натрийкарбоксизтил- крахмал 4,5 мг 4,5
Магния стеарат 0,5 мг 0,5
Тальк 1 мг 1,0 100 мг 100,0
Активньїй компонент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито Мо 45 меш США и тщательно перемешивают. С образующимся порошком смешивают раствор поливинилпирролидона и смесь про- сеивают через сито Мо 14 меш США. Образующиеся гранульі! вьісушивают при 50-602С и просеивают через сито
Мо 18 меш США. Затем к гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянньюе через сито Ме 60 меш США, перемешивают и прессуют на таблеточной машине, получая таблетки массой 100 мг.
Препарат 5.
Таблетитированнье препарать! можно получать, используя приведеннье ниже компоненть!:
Количест- Массовая во на концент- капсулу рация (5)
Активньїй компонент 250 мг 38,0
Целлюлоза микрокристаллическая 400 мг 60,0
Кремния диоксид пьІлевидньй 10 мг 1,5
Стеариновая кислота 5 МГ 0,5 665 мг 100,00
Компоненть! смешивают и прессуют в форме таблеток, каждая массой 665 мг.
Препарат 6.
Суспензии, каждая из которьїх содержит 5 мг медикамента в дозе 40 мл, получают следующим обра- зом:
На 5 мл суспензийи
Активньїй компонент 5 МГ
Натрийкарбоксиметил- целлюлоза 50 мг
Патока 1,25 мл
Бензойная кислота раствор 0,10 мл
Вкусовое средство смотри сколько вберет
Краситель смотри сколько вберет
Вода сколько понадобится до 5 мл
Медикамент просеивают через сито Мо 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюло- зой и патокой до образования однородной пасть!ї. Раствор бензойной кислоть!ї, вкусовое средство и краси- тель разбавляют некоторьім количеством водь! и добавляют при перемешиваний. Затем добавляют доста- точное количество водь! для достижения требуемого обьема.
Препарат 7.
Приготавливают азрозольньй раствор, содержащий следующие компоненть!:
Массовая концентрация (б)
Активньїй компонент 0,25
Зтанол 29,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) 70,00 100,00
Активное соединениє смешивают с зтанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденной до -302С, и переносят в наполняющее устройство. Требуемое количество загружают затем в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют дополнительно оставшимся количеством пропеллента. За- тем контейнер снабжают клапаном.
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8221893A | 1993-06-24 | 1993-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA34441C2 true UA34441C2 (uk) | 2001-03-15 |
Family
ID=22169806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94005271A UA34441C2 (uk) | 1993-06-24 | 1994-06-22 | Засіб для зменшення концентрації глюкози в крові і фармацевтичний препарат на його основі |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567713A (uk) |
| EP (1) | EP0635264B1 (uk) |
| JP (1) | JP2886453B2 (uk) |
| KR (1) | KR100325034B1 (uk) |
| CN (1) | CN1086576C (uk) |
| AT (1) | ATE157869T1 (uk) |
| AU (1) | AU669627B2 (uk) |
| CA (1) | CA2126400A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ285522B6 (uk) |
| DE (1) | DE69405491T2 (uk) |
| DK (1) | DK0635264T3 (uk) |
| ES (1) | ES2105525T3 (uk) |
| GR (1) | GR3025315T3 (uk) |
| HU (1) | HUT75253A (uk) |
| IL (1) | IL110052A (uk) |
| NO (1) | NO312398B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ260790A (uk) |
| PH (1) | PH30490A (uk) |
| PL (1) | PL181025B1 (uk) |
| RU (1) | RU2132682C1 (uk) |
| TW (1) | TW275584B (uk) |
| UA (1) | UA34441C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA944377B (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| WO1996040098A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| CO4410191A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
| US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US6391892B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| AU5258696A (en) * | 1996-03-19 | 1997-10-10 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-{4-(2-aminoethoxy)-benzoyl}-2-aryl-6-hydroxy-benzo{b}thiop henes |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| JP4790178B2 (ja) * | 1999-07-06 | 2011-10-12 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | 体重増加の処置方法および／または抑制方法 |
| AU7896100A (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-23 | Endorecherche Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| RU2198199C1 (ru) * | 2001-09-21 | 2003-02-10 | Закрытое акционерное общество научно-производственная компания "Панджшер-Холдинг" | Способ получения топливных дистиллятов |
| RU2188000C1 (ru) * | 2001-09-27 | 2002-08-27 | Нестерук Владимир Викторович | Лекарственное средство на основе тамоксифена |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| CA2697057A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Gilead Colorado, Inc. | Therapy for complications of diabetes |
| US20120172344A1 (en) * | 2009-07-16 | 2012-07-05 | Kyushu University, National University Corporation | Insulin-producing cell inducer, glucose intake enhancer, and therapeutic agent for diabetes or diabetes complications |
| EP3205648A1 (en) | 2010-06-10 | 2017-08-16 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| EP2791132A4 (en) | 2011-12-14 | 2015-08-05 | Seragon Pharmaceuticals Inc | ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF |
| EP3493794A4 (en) * | 2016-08-04 | 2020-05-06 | University of Iowa Research Foundation | USE OF SWELL1 INHIBITORS AND MODULATORS FOR TREATING TYPE 2 DIABETES AND ADIPOSITAS |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2914563A (en) * | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Therapeutic composition |
| US3274213A (en) * | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| BE637389A (uk) * | 1962-09-13 | |||
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4323707A (en) * | 1975-10-28 | 1982-04-06 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4400543A (en) * | 1975-10-28 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US4970237A (en) * | 1987-03-20 | 1990-11-13 | Yale University | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women |
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| DE69023906T2 (de) * | 1990-08-09 | 1996-04-11 | Council Scient Ind Res | Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung. |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1994
- 1994-06-20 AT AT94304441T patent/ATE157869T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 TW TW083105543A patent/TW275584B/zh active
- 1994-06-20 DE DE69405491T patent/DE69405491T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-20 ZA ZA944377A patent/ZA944377B/xx unknown
- 1994-06-20 IL IL11005294A patent/IL110052A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 ES ES94304441T patent/ES2105525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 EP EP94304441A patent/EP0635264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 DK DK94304441.2T patent/DK0635264T3/da active
- 1994-06-20 NZ NZ260790A patent/NZ260790A/en unknown
- 1994-06-20 CZ CZ941520A patent/CZ285522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 NO NO19942363A patent/NO312398B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 CA CA002126400A patent/CA2126400A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-21 PL PL94303937A patent/PL181025B1/pl unknown
- 1994-06-22 AU AU64882/94A patent/AU669627B2/en not_active Ceased
- 1994-06-22 PH PH48503A patent/PH30490A/en unknown
- 1994-06-22 UA UA94005271A patent/UA34441C2/uk unknown
- 1994-06-22 KR KR1019940014148A patent/KR100325034B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 CN CN94107566A patent/CN1086576C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 HU HU9401904A patent/HUT75253A/hu unknown
- 1994-06-23 RU RU94022479A patent/RU2132682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 JP JP6141553A patent/JP2886453B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-09 US US08/370,062 patent/US5567713A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402957T patent/GR3025315T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2132682C1 (ru) | Применение антиэстрогенных соединений, а также фармацевтически приемлемых солей и сольватов для уменьшения концентрации глюкозы в крови и фармацевтический препарат | |
| CZ284522B6 (cs) | Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě | |
| AU712800B2 (en) | Method of increasing testosterone | |
| Kutt | Interactions of antiepileptic drugs | |
| SK142193A3 (en) | Pharmaceutical agent for lowering of cholesterol level in animal serum | |
| AU680042B2 (en) | Methods of inhibiting uterine fibrosis | |
| JPH07258080A (ja) | 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物 | |
| EP1177787A2 (en) | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts | |
| US5604248A (en) | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs | |
| WO1996012489A1 (en) | Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists | |
| EP0659415A2 (en) | Inhibition of vasomotor symptoms and treatment of psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| Henderson et al. | Risperidone added to clozapine: impact on serum prolactin levels | |
| BG63841B1 (bg) | Методи за предотвратяване рак на гърдата | |
| DE69706338T2 (de) | Benzothiophene, selbige enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EA001911B1 (ru) | Способы увеличения продуцирования окиси азота | |
| CN1169116A (zh) | 抑制环境雌激素的方法 | |
| US6087378A (en) | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome | |
| WO2013024311A1 (en) | Amidoxime derivatives for the prevention and/or treatment of muscle atrophy | |
| EA005116B1 (ru) | НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕНА | |
| NZ292017A (en) | Use of raloxifene to treat endometrial cancer | |
| JPH07215866A (ja) | 男性不妊症を抑制する方法 | |
| US6110942A (en) | Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene | |
| KR20220107430A (ko) | 에버닉산을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| MXPA97005537A (en) | Method and compositions to inhibit the effect of the estrogens of the environment |