PL181588B1 - Zwiazki polipeptydowe zawierajace D-2-alkilotryptofan wspomagajace uwalnianie hormonu wzrostu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL - Google Patents

Zwiazki polipeptydowe zawierajace D-2-alkilotryptofan wspomagajace uwalnianie hormonu wzrostu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL

Info

Publication number
PL181588B1
PL181588B1 PL95319382A PL31938295A PL181588B1 PL 181588 B1 PL181588 B1 PL 181588B1 PL 95319382 A PL95319382 A PL 95319382A PL 31938295 A PL31938295 A PL 31938295A PL 181588 B1 PL181588 B1 PL 181588B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
lys
phe
mrp
thr
trp
Prior art date
Application number
PL95319382A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319382A1 (en
Inventor
Romano Deghenghi
Original Assignee
Romano Deghenghi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI941954A external-priority patent/IT1270021B/it
Priority claimed from IT95MI001293A external-priority patent/IT1276734B1/it
Application filed by Romano Deghenghi filed Critical Romano Deghenghi
Publication of PL319382A1 publication Critical patent/PL319382A1/xx
Publication of PL181588B1 publication Critical patent/PL181588B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Peptyd o wzorze: A-D-Mrp-(Ala)n -B-C, w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub oznacza 4-aminobu- tyryl, izonipekotyl, imidazoloacetyl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl, Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru de- xtro, Mrp oznacza 2-(C1-C 3 alkilo)tryptofan; n wynosi 1; B oznacza L-Trp, Phe; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, i sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi kwasami. 8. Kompozycja farmaceutyczna wystepujaca w postaci kompozycji do podawania pozajelitowego, donosowego, doust- nego, podawania o kontrolowanym uwalnianiu i dla implantów podskórnych, znamienna tym, ze zawiera skuteczna ilosc co najmniej jednego peptydu o wzorze A-D-Mrp-(Ala)n-B-C, w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub oznacza 4-aminobutyryl, izonipekotyl, imidazoloacetyl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl, Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(C1 -C 3 alkilo)tryptofan; n wynosi 1; B oznacza L-Trp, Phe; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2; jako skladnika aktywnego, ewentualnie w mieszaninie z no-- snikami i zarobkami. 9. Peptyd o wzorze: A-D-Mrp-(Ala)n-B-C, w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub A oznacza imidazo- loacetyl, izonipekotyl, 4-aminobutyryl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl), Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(C1-C 3 alkilo)tryptofan; n wynosi 0 lub 1; B oznacza L- lub D-Trp, Phe lub D- ß -Nal; C oznacza N H 2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, i sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi kwasami. 16. Kompozycja farmaceutyczna wystepujaca w postaci kompozycji do podawania pozajelitowego, donosowego, do- ustnego, podawania o kontrolowanym uwalnianiu i dla implantów podskórnych, znamienna tym, ze zawiera skuteczna ilosc co najmniej jednego peptydu o wzorze A-D-Mrp-(Ala)n-B-C, w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub A ozna- cza imidazoloacetyl, izonipekotyl, 4-aminobutyryl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl., Tyr-His, D-Thr-His; D doty- czy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(C1 -C 3 alkilo)tryptofan; n wynosi 0 lub 1; B oznacza L- lub D-Trp, Phe lub D- ß -Nal; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, jako skladni- ka aktywnego, ewentualnie w mieszaninie z nosnikami i zarobkami. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest peptyd o wzorze:
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub oznacza 4-aminobutyryl, izonipekotyl, imidazoloacetyl, 4-(aminometylo)cykIoheksanokarbonyl, Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 1; B oznacza L-Trp, Phe; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, i sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi kwasami.
Peptyd według wynalazku korzystnie zawiera Mrp wybrany z grupy obejmującej 2-metylotryptofan, 2-etylotryptofan, 2-propylotryptofan i 2-izopropylotryptofan, najkorzystniej Mrp oznacza 2-metylotryptofan.
Ppetyd według wynalazku korzystnie zawiera A, który oznacza imidazoloacetyl, D-Ala lub D-Thr.
Peptyd według wynalazku korzystnie zawiera C, który oznacza D-Trp-Lys-NH2, NH2.
Peptyd według wynalazku korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej:
Imidazolacetylo-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
His-D-Mrp-Ala-Trp-NH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-D-Thr-NH2;
D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2;
His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-D-Thr-NH2.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna występująca w postaci kompozycji do podawania pozajelitowego, donosowego, doustnego, podawania o kontrolowanym uwalnianiu i dla implantów podskórnych, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną ilość co najmniej jednego peptydu o wzorze:
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub oznacza 4-aminobutyryl, izonipekotyl, imidazoloacetyl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl), Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 1; B oznacza L-Trp, Phe; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2; jako składnika aktywnego, ewentualnie w mieszaninie z nośnikami i zarobkami.
Przedmiotem wynalazku jest także peptyd o wzorze:
A-D-Mrp-(Ała)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub A oznacza imidazoloacetyl, izonipekotył, 4-aminobutyryl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl, Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy
181 588 izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 0 lub 1; B oznacza L- lub D-Trp, Phe lub ϋ-β-Nal; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, i sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi kwasami.
Peptyd według wynalazku korzystnie zawiera Mrp wybrany z grupy obejmującej 2-metylotryptofan, 2-etylotryptofan, 2-propylotryptofan i 2-izopropylotryptofan.
Peptyd według wynalazku korzystnie zawiera Mrp, który oznacza 2-metylotryptofan.
Peptyd według wynalazku korzystnie zawiera A, który oznacza imidazoloacetyl, izonipekotyl, 4-aminobutyryl.
Peptyd według wynalazku korzystnie zawiera C, który oznacza Phe-Lys-NH2.
Peptyd według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
INIP-D-Mrp-D-β-Nal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna występująca w postaci kompozycji do podawania pozajelitowego, donosowego, doustnego, podawania o kontrolowanym uwalnianiu i dla implantów podskórnych, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną ilość co najmniej jednego peptydu o wzorze:
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub A oznacza imidazoloacetyl, izonipekotyl, 4-aminobutyryl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl, Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 0 lub 1; B oznacza L- lub D-Trp, Phe lub ϋ-β-Nal; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, jako składnika aktywnego, ewentualnie w mieszaninie z nośnikami i zarobkami.
Skróty użyte dla reszt aminokwasowych są zgodne ze standardową nomenklaturą dla peptydów:
Gly = Glicyna
Tyr = L-Tyrozyna
Ile = L-Izoleucyna
Glu = Kwas L-glutaminowy
Thr = L-Treonina
Phe = L-Fenyloalanina
Ala = L-Alanina
Lys = L-Lizyna
Asp = Kwas L-asparaginowy
Cys = L-Cysteina
Arg = L-Arginina
Gin = L-Glutamina
Pro = L-Prolina
Leu = L-Leucyna
Met = L-Metionina
Ser = L-Seryna
Asn = L-Asparagina
His = L-Histydyna
Trp = L-Tryptofan
Val = L-Walina.
Ponadto, ϋ-β-Nal = ϋ-β-Naftyloalanina;
INIP = Izonipekotyl;
181 588
IMA = Imidazoliloacetyl;
GAB = 4-aminobutyryl;
Mrp = 2-alkilotryptofan.
Według wynalazku, przez alkil w zamierzeniu rozumie się niższy alkil, obejmujący od 1 do 3 atomów węgla. Przykładami niższego alkilu sąmetyl, etyl, propyl, izopropyl. Spośród nich, korzystny jest metyl.
Wszystkie skróty trzyliterowe aminokwasów poprzedzone przez „D” wskazują konfigurację D reszty aminokwasowej.
Korzystnymi związkami uwalniającymi hormon wzrostu w wykonaniu według wynalazku są:
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
INIP-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2;
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
IMA-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2;
4-(aminometylo)cykloheksanokarbonylo-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
4-(aminometylo)ćykloheksanokarbonylo-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2;
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-Phe-D-Trp-LysNH2;
Tyr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
D-ThrrD-Mrp-Ala-TrpNH2;
w którym Mrp oznacza 2-metylotryptofan, INIP, IMA i GAB są takie jak określono powyżej, oraz sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi.
Związki te można podawać pozajelitowo, lecz dogodniej donosowo i doustnie, lub można formułować w układach o kontrolowanym uwalnianiu, takich jak biodegradowalne mikrokapsułki, mikrosfery, implanty podskórne, itp.
Związki polipetydowe według wynalazku można zsyntetyzować zwykłymi metodami chemii peptydów, zarówno w fazie stałej jak i w roztworze, lub za pomocą klasycznych metod znanych według stanu techniki. Synteza w fazie stałej rozpoczyna się od C-końcowego końca peptydu. Odpowiednią substancję wyjściową można wytworzyć, np. przyłączając żądany zabezpieczony alfa-aminokwas do żywicy chlorometylowanej, żywicy hydroksymetylowanej, żywicy benzhydryloaminowej (BHA), lub do żywicy para-metylobenzhydrylaminowej (p-Me-BHA). Np. żywica chlorometylowana jest sprzedawana pod nazwą handlową BIOBEADS(R) SX1 przez BioRad Laboratories, Richmond, Califomia. Wytwarzanie żywicy hydroksymetylowej opisali Bodansky i in., Chem. Ind. (London) 38,15997, (1996). Żywicę BHA opisali Pietta i Marshall, Chem. Comm., 650 (1970) i jest ona handlowo dostępna od Peninsula Laboratories Inc., Belmont, Califomia.
Po początkowym przyłączeniu, grupę zabezpieczającą alfa-aminokwasu można usunąć za pomocą różnych reagentów kwasowych, obejmujących kwas trifluorooctowy (TFA) lub solny (HC1) rozpuszczony w rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze pokojowej. Po usunięciu grupy zabezpieczającej alfa-aminokwasu, pozostałe zabezpieczone aminokwasy można sprzęgać krok po kroku w żądanym porządku. Każdy zabezpieczony aminokwas można w ogólnym przypadku poddać reakcji w około trzykrotnym nadmiarze stosując odpowiednią grupę aktywującąkarboksyl, takąjak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub diizopropylokarbodiimid (DIC) rozpuszczony, np. w chlorku metylenu (CH2C12) lub dimetyloformamidzie (DMF) i ich mieszaninach. Po uzyskaniu żądanej sekwencji aminokwasowej, żądany peptyd można odszczepić o żywicy - podłoża przez działanie reagentem, takim jak fluorowodór (HF), który odszczepia od żywicy nie tylko peptyd, lecz także najczęściej występujące grupy zabezpieczające łańcuchów bocznych. Gdy stosuje się żywicę chlorom ety lowaną lub hydroksymetylowanądziałanie HF prowadzi do tworzenia peptydu kwasowego w postaci wolnej. Gdy stosuje się
181 588 żywicę BH A lub p-Me-BHA, działanie HF bezpośrednio prowadzi do tworzenia peptydu amidowego w postaci wolnej.
Wyżej omawiana procedura w fazie stałej jest znana według stanu techniki i opisano ją w: Atherton i Sheppard, Solid Phase Peptide Synhesis (IRL Press, Oxford, 1989).
Pewne metody w roztworze, które można użyć do syntezy ugrupowań peptydowych według wynalazku opisano w: Bodansky i in., Peptide Synthesis, 2. wyd., John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1976 oraz Jones, The Chemical Synthesis of Peptides, (Clarendon Press, Oxford, 1994).
Związki te można podawać zwierzętom i ludziom w skutecznej dawce, którą może łatwo określić specjalista z dziedziny techniki i która może się zmieniać stosownie do gatunku, wieku, płci i wagi osobnika poddawanego jej działaniu. Np. u ludzi, przy podawaniu dożylnym, korzystna dawka mieści się w zakresie od 0,1 pg do 10 pg ogółu peptydu na kg wagi ciała. Przy podawaniu doustnym, w typowym przypadku sąniezbędne większe ilości. Np. przy podawaniu doustnym u ludzi, poziom dawki w typowym przypadku wynosi od 30 pg do 1000 pg polipeptydu na kg wagi ciała. Dokładny poziom można łatwo określić empirycznie w oparciu o powyższe ujawnienie.
Kompozycje, które obejmująjako składnik aktywny organiczne i nieorganiczne sole addycyjne wyżej opisanych polipeptydów i ich kombinacje, ewentualnie, w mieszaninie z zaróbką, rozcieńczalnikiem, matrycą lub powłoką opóźnionego uwalniania, są także objęte zakresem wynalazku. Formy farmaceutyczne o opóźnionym uwalnianiu, obejmujące matryce bioerodowalne, odpowiednie dla implantów podskórnych, są szczególnie interesujące. Przykłady tych matryc opisano w WO 92/22600 i WO 95/12629.
Aktywność biologiczna.
Aktywność tych związków in vivo określono u dziesięciodniowych szczurów, którym podskórnie wstrzyknięto (s.c) dawkę 300 pg/kg lub różne dawki w badaniach dawka-reakcja, według szczegółowego opisu w: R. Deghenghi i in., Life Sciences 54,1321, (1994). Wyniki podsumowano w poniższej tabeli, uwolniony GH zmierzono po 15 minutach od podania.
GHRP-2 (wzorzec odniesienia) ma wzór D-Ala-D-P-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (Chen i Ciarkę, J. Neuroend. 7, 179 (1995).
Tabela
Peptyd Dawka pg/kg such.kom. GH kontrolny (ng/ml) GH uwolniony (ng/ml)
His-D-Mrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Thr-NH2 300 31 ±8 176 ±20
His-D-Mrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-D-Thr-NH2 300 31 ±8 169 ±27
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-D-Thr-NH2 300 31 ±8 266 ± 20
D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 300 31 ±8 86 ± 19
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 40 34 ± 1 200 ± 20
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 320 34 ± 1 251 ±32
His-D-Mrp-Ala-Trp-NH2 5000 69 ± 14 124 ±37
Imidazoacetylo-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 300 20 ±3 159 ±27
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2 300 15 155
lNIP-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2 300 15 150
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2 300 10 110
(GHRP-2) 300 10 98,6
Aktywność in vitro adenylocyklazy zmierzono w komórkach przedniej przysadki szczurów o wadźe 150 g i wykazano 30% wzrostu w porównaniu z linią podstawową przy EC50 = 0,23 nm
181 588 dla peptydu D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2, podczas gdy GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Tr-p-D-Phe-LysNH2) okazało się nieaktywne.
Następujące przykłady dalej ilustrują wynalazek.
Przykład I. Synteza GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2 (Mrp = 2-metylotryptofan).
Syntezę przeprowadzono w fazie stałej z aminokwasami 9-fluorenylometyloksykarbonylowymi (Fmoc) wraz z wytwarzaniem żywicy i zestawieniem w kolumnie reaktora według jednej z szeregu metod dostępnych specjaliście według stanu techniki, jak podano w „Solid phase peptide synthesis” E.Atherton i R.C. Sheppard, IRL press at Oxford University Press, 1989. Zabezpieczonymi aminokwasami są Fmoc-Lys(Fmoc)-Optp (Opfp = ester pentafluorofcnylowy), Fmoc-Phe-Opfp, Fmoc-D-Trp-Opfp, Fmoc-D-2-MeTrp-Opfp i Fmoc-GAB-Opfp (GAB = gamma - aminomasłowy). Alternatywnie, można także korzystnie zastosować reagenty Castro, BOP i PyBOP (por. Le Nguyen i Castro (1988) w Peptide Chemistry 1987, s.231-238). Protein Research Foundation Osaka; i Tetrahedron Letters 31,205 (1990) jako reagenty bezpośredniego sprzęgania.
Po rozszczepieniu i wyodrębnieniu, tytułowy peptyd oczyszczono jako octan. Czystość (HPLC): 98%, C. cząst. 30(M+H+) = 764,3 (teoretyczna = 763.9).
Przykład II. Według procedur opisanych w przykładzie I, wytworzono następujące peptydy i otrzymano jako octany:
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2; czystość (HPLC) = 99.0%, c.cząst.(M+H+ = 790.4; teoretyczny = 790.0) fNIP-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2; czystość (HPLC) = 96.5%, c. cząst. (M+H+ = 801.4; teoretyczny = 801.0)
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2; czystość (HPLC) = 99.2%, c. cząst. (M+H+ = 786.5; teoretyczny = 786.8)
IMA-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2; czystość (HPLC) = 97.3%, c. cząst. (M+H = 798.3; teoretyczny = 797.9)
GAB-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2;
4-(aminometylo)cykloheksanokarbonylo-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
4-(aminometylo)cykloheksanokarbonylo-D-Mrp-D-P-Nal-Phe-Lys-NH2;
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-Phe-D-Trp-LysNH2;
Tyr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
w którym Mrp oznacza 2-metylotryptofan, a INIP, IMA i GAB są takie jak określono wyżej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Peptyd o wzorze:
    A-D-Mrp-(Ala)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub oznacza 4-aminobutyryl, izonipekotyl, imidazoloacetyl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl, Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 1; B oznacza L-Trp, Phe; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, i sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi kwasami.
  2. 2. Peptyd według zastrz. 1, w którym Mrp jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylotryptofan, 2-etylotryptofan, 2-propylotryptofan i 2-izopropylotryptofan.
  3. 3. Peptyd według zastrz. 1, w którym Mrp oznacza 2-metylotryptofan.
  4. 4. Peptyd według zastrz. 1, w którym A oznacza imidazoloacetyl, D-Ala lub D-Thr.
  5. 5. Peptyd według zastrz. 1, w którym C oznacza D-Trp-Lys-NH2, NH2.
  6. 6. Peptyd według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    Imidazolacetylo-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
    D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
    His-D-Mrp-Ala-Trp-NH2;
    D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-D-Thr-NH2;
    D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
    His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2;
    His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-D-Thr-NH2.
  7. 7. Peptyd według zastrz. 6, w którym Mrp oznacza 2-metylotryptofan.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna występująca w postaci kompozycji do podawania pozajelitowego, donosowego, doustnego, podawania o kontrolowanym uwalnianiu i dla implantów podskórnych, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość co najmniej jednego peptydu o wzorze
    A-D-Mrp-(Ala)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub oznacza 4-aminobutyryl, izonipekotyl, imidazoloacetyl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl, Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 1; B oznacza L-Trp, Phe; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2; jako składnika aktywnego, ewentualnie w mieszaninie z nośnikami i zarobkami.
  9. 9. Peptyd o wzorze:
    A-D-Mrp-(Ala)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub A oznacza imidazoloacetyl, izonipekotyl, 4-aminobutyryl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl), Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 0 lub 1; B oznacza L- lub D-Trp, Phe lub D-(3-Nal; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, i sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi kwasami.
  10. 10. Peptyd według zastrz. 9, w którym Mrp jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylotryptofan, 2-etylotryptofan, 2-propylotryptofan i 2-izopropylotryptofan.
    181 588
  11. 11. Peptyd według zastrz. 9, w którym Mrp oznacza 2-metylotryptofan.
  12. 12. Peptyd według zastrz. 9, w którym A oznacza imidazoloacetyl, izonipekotyl, 4-aminobutyryl.
  13. 13. Peptyd według zastrz. 9, w którym C oznacza Phe-Lys-NH2.
  14. 14. Peptyd według zastrz. 9, wybrany z grupy obejmującej:
    IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
    INIP-D -Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
    miP-D-Mrp-D-p-Nal-Phe-Lys-NH2;
    GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2.
  15. 15. Peptyd według zastrz. 14, w którym Mrp oznacza 2-metylotryptofan.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna występująca w postaci kompozycji do podawania pozajelitowego, donosowego, doustnego, podawania o kontrolowanym uwalnianiu i dla implantów podskórnych, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość co najmniej jednego peptydu o wzorze
    A-D-Mrp-(Ala)n-B-C w którym A oznacza aminokwas D-Ala, D-Thr, His, lub A oznacza imidazoloacetyl, izonipekotyl, 4-aminobutyryl, 4-(aminometylo)cykloheksanokarbonyl., Tyr-His, D-Thr-His; D dotyczy izomeru dextro, Mrp oznacza 2-(Ci-C3 alkilo)tryptofan; n wynosi 0 lub 1; B oznacza L- lub D-Trp, Phe lub ϋ-β-Nal; C oznacza NH2, D-Trp-Lys-NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-Lys-NH2, D-Phe-Lys-Thr-NH2, D-Phe-Lys-D-Thr-NH2, jako składnika aktywnego, ewentualnie w mieszaninie z nośnikami i zarobkami.
    * * *
    Niniejszy wynalazek dotyczy związków oligopeptydowych zawierających aminokwas D-2-alkilotryptofan i które są zdolne do uwalniania hormonu wzrostu (GH) z somatotropów, i są aktywne drogą doustną.
    Zwiększenie poziomu hormonu wzrostu (GH) u ssaków po podaniu związków indukujących uwalnianie GH może prowadzić do przyspieszenia wzrostu, wzrostu masy mięśni oraz zwiększonej produkcji mleka, jeśli po podaniu otrzymuje się wystarczająco wysokie poziomy GH. Ponadto wiadomo, że zwiększenie poziomów hormonu wzrostu ssaków można osiągnąć przez podawanie znanych środków uwalniających hormonu wzrostu, takich jak hormony uwalniające hormon wzrostu (GHRH).
    Wzrost poziomów hormonu wzrostu u ssaków można także otrzymać przez podawanie peptydów uwalniających hormon wzrostu, z których niektóre uprzednio opisano, np. w opisach patentowych USA nr nr 4,223,019,4,223,020,4,223,021,4,224,316,4,226,857,4,228,155,4,228,156, 4,228,157, 4,228,158, 4,410,512, 4,410,513, 4,411,890 i 4,839,344.
    Zatem obecnie są pożądane dość proste polipeptydy o krótkim łańcuchu, zdolne do sprzyjania uwalnianiu hormonu wzrostu pod warunkiem, że sąłatwo i dogodnie wytwarzalne, łatwe do oczyszczenia i utworzenia formy oraz aktywne w przypadku podawania drogą doustną.
    Jeden z najbardziej zbadanych peptydów uwalniania hormonu wzrostu (GHRP) jest znany od wielu lat jako GHRP-6 (C.Y. Bowers i in., Endocrinology 114:1537 (1984) i ma wzór His-D-Tr-p-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. GHRP-6 uwalnia hormon wzrostu in vitro i in vivo i jest doustnie aktywny u zwierząt i u ludzi. Badano jego mechanizm molekularny oraz analogu heptapeptydu GHRP-1 (Cheng i in., Endocrinology 124:2791(1989); M. S. Akmani in., Endocrinology 132:1286(1993)). Stwierdzono, że w przeciwieństwie do naturalnego GHRH, peptydy te działają przez różne receptory uwalniania GH i różne mechanizmy, co jest niezależne od cAMP i działa innymi śródkomórkowymi szlakami, takimi jak mobilizacja dostaw wapnia i proces zależny od proteinokinazy C (PKC) (L. Bresson Bepoldin i L. DufyBarbe, Celi. Calcium 15, 247, (1994).
    Nieoczekiwanie stwierdzono obecnie, że wprowadzenie D-2-alkilotryptofanu (2-Mrp) do oligopeptydu szeregu GHRP.modyfikuje znany śródkomórkowy mechanizm uwalniania GH.
    181 588
    W pewnych przypadkach wykazano zasadniczy wzrost aktywności adenylocyklazy w przedniej przysadce, zarówno pochodzenia mysiego lub szczurzego jak i pochodzenia ludzkiego, lecz konkretny mechanizm nadal wymaga pełnego wyjaśnienia.
    Zatem modyfikacja przez pojedynczą grupę alkilowąw pozycji 2 tryptofanu (w jego konformacji D), oprócz korzystnego zwiększenia trwałości reszty Trp (R. Deghenghi WO 91/18016 opublikowane 28.11.1991 iR. Deghenghi iin.,Life Sciences 54, 1321, (1994)), jest odpowiedzialna na zupełnie nieoczekiwaną zmianę mechanizmów śródkomórkowych, które są obecnie niezależne od wapnia, niekiedy zależne od adenylocyklazy i bardziej podobne do występujących w przypadku GHRH oraz innych hormonów peptydowych. (James D.Watson i in., Molecular Biology of the Gene, 4 wyd., The Benjamin/Cummings Publishing Company, Inc., Menlo Park, Califomia, 1987, s. 60).
    Innąnieoczekiwaną cechą charakterystyczną wynalazku j est bardzo wysoka moc pewnych penta-, heksa-, i heptapeptydów i korzystny stosunek: doustna aktywność/moc także dla mniejszych tetrapeptydów z szeregu.
PL95319382A 1994-09-27 1995-09-13 Zwiazki polipeptydowe zawierajace D-2-alkilotryptofan wspomagajace uwalnianie hormonu wzrostu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL181588B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI941954A IT1270021B (it) 1994-09-27 1994-09-27 "composti polipeptidici contenenti d-2-metiltriptofano aventi attivita'sull'aumento del camp intracellulare"
IT95MI001293A IT1276734B1 (it) 1995-06-16 1995-06-16 Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della
PCT/EP1995/003601 WO1996010040A1 (en) 1994-09-27 1995-09-13 Polypeptide compounds containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319382A1 PL319382A1 (en) 1997-08-04
PL181588B1 true PL181588B1 (pl) 2001-08-31

Family

ID=26331189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319382A PL181588B1 (pl) 1994-09-27 1995-09-13 Zwiazki polipeptydowe zawierajace D-2-alkilotryptofan wspomagajace uwalnianie hormonu wzrostu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5795957A (pl)
EP (1) EP0783521B8 (pl)
JP (1) JP3810083B2 (pl)
KR (1) KR100369105B1 (pl)
CN (1) CN1121413C (pl)
AT (1) ATE225806T1 (pl)
AU (1) AU700066B2 (pl)
CA (1) CA2201122A1 (pl)
CZ (1) CZ291798B6 (pl)
DE (1) DE69528531T2 (pl)
DK (1) DK0783521T3 (pl)
ES (1) ES2186730T3 (pl)
HU (1) HU221481B (pl)
IL (1) IL115381A (pl)
MX (1) MX9702275A (pl)
PL (1) PL181588B1 (pl)
PT (1) PT783521E (pl)
RU (1) RU2157378C2 (pl)
SK (1) SK284550B6 (pl)
WO (1) WO1996010040A1 (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
IT1277113B1 (it) * 1995-12-20 1997-11-04 Romano Deghenghi Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita
WO1999039730A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oral preparations containing peptides promoting the secretion of growth hormone
US5932548A (en) * 1998-06-03 1999-08-03 Deghenghi; Romano Lysine containing peptides for treatment of heart disease
US6696063B1 (en) * 1998-12-30 2004-02-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy
US6211156B1 (en) * 1999-11-10 2001-04-03 Asta Medica A.G. Peptides for treatment of erectile dysfunction
RU2373220C2 (ru) * 2002-07-23 2009-11-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Аналоги грелина
TWI331922B (en) * 2002-08-09 2010-10-21 Ipsen Pharma Sas Growth hormone releasing peptides
EP1781264B1 (en) 2004-08-04 2013-07-24 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
WO2009085952A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1080470A (en) * 1963-12-31 1967-08-23 Merck & Co Inc Indole derivatives
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4228158A (en) * 1979-03-30 1980-10-14 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4228155A (en) * 1979-03-30 1980-10-14 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4224316A (en) * 1979-03-30 1980-09-23 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4228156A (en) * 1979-03-30 1980-10-14 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4226857A (en) * 1979-03-30 1980-10-07 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4223021A (en) * 1979-03-30 1980-09-16 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4223020A (en) * 1979-03-30 1980-09-16 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4223019A (en) * 1979-03-30 1980-09-16 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4228157A (en) * 1979-03-30 1980-10-14 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
SU1316565A3 (ru) * 1979-09-20 1987-06-07 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени пептидов
US4410513A (en) * 1981-12-28 1983-10-18 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
JPS58501861A (ja) * 1981-12-28 1983-11-04 ベツクマン・インストルメンツ・インコ−ポレ−テツド 下垂体成長ホルモン放出活性を有する合成ペプチド
US4410512A (en) * 1981-12-28 1983-10-18 Beckman Instruments, Inc. Combinations having synergistic pituitary growth hormone releasing activity
US4725577A (en) * 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
SU1341970A1 (ru) * 1985-10-04 1990-03-23 Институт Органического Синтеза Ан Латвсср Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью
US4839344A (en) * 1987-06-12 1989-06-13 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
DE68922602T2 (de) * 1988-01-28 1995-12-07 Polygen Holding Corp Polypeptide mit hormonwachstumsbefreiender wirkung.
DE3915361A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
IT1240643B (it) * 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
JPH08502250A (ja) * 1992-09-25 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 成長ホルモン放出ペプチド

Also Published As

Publication number Publication date
PL319382A1 (en) 1997-08-04
HK1001207A1 (en) 1998-06-05
MX9702275A (es) 1997-06-28
IL115381A (en) 2000-07-16
ATE225806T1 (de) 2002-10-15
EP0783521B1 (en) 2002-10-09
RU2157378C2 (ru) 2000-10-10
DE69528531T2 (de) 2003-06-05
US5795957A (en) 1998-08-18
CZ291798B6 (cs) 2003-05-14
AU700066B2 (en) 1998-12-17
DE69528531D1 (de) 2002-11-14
CN1121413C (zh) 2003-09-17
WO1996010040A1 (en) 1996-04-04
JP3810083B2 (ja) 2006-08-16
DK0783521T3 (da) 2003-01-27
AU3566895A (en) 1996-04-19
IL115381A0 (en) 1995-12-31
EP0783521B8 (en) 2003-04-09
SK284550B6 (sk) 2005-06-02
EP0783521A1 (en) 1997-07-16
KR970706305A (ko) 1997-11-03
KR100369105B1 (ko) 2003-04-07
HU221481B (en) 2002-10-28
HUT77525A (hu) 1998-05-28
JPH10506114A (ja) 1998-06-16
CN1158622A (zh) 1997-09-03
SK39997A3 (en) 1997-09-10
CA2201122A1 (en) 1996-04-04
CZ91497A3 (en) 1997-09-17
ES2186730T3 (es) 2003-05-16
PT783521E (pt) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181588B1 (pl) Zwiazki polipeptydowe zawierajace D-2-alkilotryptofan wspomagajace uwalnianie hormonu wzrostu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL
KR100369104B1 (ko) 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물
SK6352001A3 (en) Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
US6468974B1 (en) Compounds having growth hormone releasing activity
MXPA97002275A (en) Polypeptidic compounds containing d-2 alkyltriptophan capable of promoting the hormone release of growth
US5872100A (en) Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan
US5962409A (en) Somatostatin-analogous cyclic peptides with inhibitory activity on growth hormone
US5807985A (en) Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone
HK1001207B (en) Polypeptide compounds containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone
EP1756142B1 (en) Pseudopeptides growth hormone secretagogues
HK1016193B (en) Oligopeptide compounds containing d-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone
HK1102373B (en) Pseudopeptides growth hormone secretagogues