PL181673B1 - Etery dialkilowe zawierajace karboksylowe lub tetrazolowe grupy koncoweoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Etery dialkilowe zawierajace karboksylowe lub tetrazolowe grupy koncoweoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181673B1
PL181673B1 PL96322407A PL32240796A PL181673B1 PL 181673 B1 PL181673 B1 PL 181673B1 PL 96322407 A PL96322407 A PL 96322407A PL 32240796 A PL32240796 A PL 32240796A PL 181673 B1 PL181673 B1 PL 181673B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
cooh
methyl
acid
Prior art date
Application number
PL96322407A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322407A1 (en
Inventor
Charles L Bisgaier
Paul L Creger
Alan R Saltiel
Sherrie R Tafuri
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL322407A1 publication Critical patent/PL322407A1/xx
Publication of PL181673B1 publication Critical patent/PL181673B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/28—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/37—Saturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/315—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups
    • C07C59/353—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Pigments, Carbon Blacks, Or Wood Stains (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Etery dialkilowe zawierajace karboksylowe lub tetrazolowe grupy koncowe o wzorze I I w którym: n im oznaczajaniezaleznie liczbe calkowita od 2 do 9; R 1 , R 2, R3 i R4 oznaczajanie- zaleznie C1 -C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, a R1 i R2, razem z atomem wegla do którego saprzylaczone oraz R 3 i R 4 , razem z atomem wegla do którego sa przylaczone, moga niezalez- nie tworzyc pierscien karbocykliczny o 3-6 atomach wegla; Y 1 i Y 2 oznaczaja niezaleznie COOH, CHO, tetrazol oraz grupe o wzorze COOR5, w którym R 5 oznacza C 1 -C6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl; i przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkmylowe moga byc pod- stawione jedna lub dwoma grupami wybranymi sposród atomów chlorowca, grupy hydroksy- lowej, grupy C 1 -C6 alkoksylowej i grupy fenylowej oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy związków, które są eterami dialkilowymi zawierającymi karboksylowe lub tetrazolowe grupy końcowe. Związki te sąprzydatne, z jednej strony do obniżania poziomu niektórych lipidów osocza u zwierząt, w tym Lp(a), triglicerydów, VLDL-cholesterolu i LDL-cholesterolu, a z drugiej strony podwyższania poziomu innych, takich jak HDL-cholesterolu. Związki te są skuteczne w zapobieganiu i leczeniu chorób naczyniowych i cukrzycy, na przykład, poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę.
Choroby naczyń, takie jak choroba wieńcowa, udar mózgu, zwężenie naczyń i choroba naczyń obwodowych, stanowią główną przyczynę śmierci i inwalidztwa w świecie. W samym tylko USA, każdego roku umiera około 1,5 miliona ludzi z powodu zawału mięśnia sercowego w wyniku zastoinowej niewydolności serca. Chociaż dieta i styl życia mogą przyspieszać początek chorób naczyniowych, to genetyczna predyspozycja prowadząca do dyslipidemii, jest ważnym czynnikiem stanowiącym przyczynę śmierci i inwalidztwa, wynikających z chorób naczyniowych. „Dyslipidemia”, oznacza nieprawidłowy poziom lipoprotein w osoczu krwi.
Niektóre czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem choroby naczyniowej. Wśród nich znajdują się dyslipidemie o wysokim poziomie lipoprotein (LDL) o niskiej gęstości oraz o niskim poziomie lipoprotein (HDL) o wysokiej gęstości. Stosunek HDL-cholesterolu do LDL-cholesterolu jest często stosowany do oceny ryzyka choroby naczyniowej. Pożądany jest wysoki stosunek HDL/LDL-cholesterohi. Stąd korzystne są związki, które zwiększają ten stosunek, bądź przez obniżenie poziomu LDL, bądź przez zwiększanie poziomu HDL, lub stanowią kombinację obu rodzajów działania. Najnowsze badania wykazują, że podwyższenie poziomu zmodyfikowanej postaci LDL, zwanej lipoproteiną(a), ,,Lp(a)”, jest szkodliwe.
Okazuje się, że La(a)-cholesterolu jest niepożądana, ponieważ podwyższony poziom Lp(a) jest związany z rozwojem miażdżycy tętnic, choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, mózgowej martwicy niedokrwiennej i zwężenia naczyń, następującego po angioplastyce balonikowej. W rzeczywistości, okazuje się, że Lp(a) jest doskonałą zapowiedzią udaru mózgu. I zgodnie z tym, wysokie stężenie cholesterolu w postaci Lp(a) jest jednym z głównych czynników ryzyka, prowadzących do śmierci z powodu choroby serca.
Obecnie stwierdziliśmy, że niektóre etery są skuteczne w obniżaniu stężeń Lp(a) w osoczu. A zatem, niniejszy wynalazek zapewnia sposób obniżania poziomu Lp(a) w osoczu, obejmujący podawanie dialkilowego eteru lub jego estru. Ten rodzaj związków, jak dotąd, nie był wykorzystywany w leczeniu chorób naczyniowych. Na przykład, w opisie patentowym US 3,320,079, kwas 3,3'-oksybis(2,2-dimetylopropionowy), został opisany jako plastyfikator. W opisie patentowym US 3,930,024, przedstawiono serię alkanodioli, co do których panuje opinia, że obniżają poziom triglicerydów w surowicy. W opisie patentowym US 3,674,836, przedstawiono kwasy fenoksyalkanowe, co do których panuje opinia, że zmniejszajązawartość triglicerydów. W opisie patentowym US 4,711,896, przedstawiono niektóre kwasy α,ω-dikarboksylowe, co do których panuje opinia, że obniżają poziom lipidów.
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie serii eterów dialkilowych podstawionych grupą karboksylową, które są skuteczne w obniżaniu poziomu Lp(a) w osoczu. Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie preparatów farmaceutycznych zawierających te związki.
181 673
Wynalazek niniejszy zapewnia nowe chemiczne związki, określone jako etery dialkilowe podstawione grupami karboksylowymi lub tetrazolowymi oraz ich sole i estry. Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy zapewnia związki o wzorze I w którym:
n i m oznaczają niezależnie, liczbę całkowitą od 2 do 9;
Rb R2, R3 i R4, oznaczają niezależnie, CrC6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, a R[ i R2, razem z atomem węgla do którego sąprzyłączone, oraz R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone, mogą tworzyć pierścień karbocykliczny o 3-6 atomach węgla;
Y] i Y2, oznaczająniezależnie, COOH, CHO, tetrazol oraz grupę o wzorze COOR5, w którym Rs oznacza CrC6 alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl;
i przy czym grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe mogą być podstawione jedną lub dwiema grupami wybranymi spośród atomów chlorowca, grupy hydroksylowej, grupy CrC6 alkoksylowej oraz grupy fenylowej.
Korzystnie, związki według niniejszego wynalazku, mają wzór jak wyżej, w którym n oraz m oznaczają taką samą liczbą całkowitą oraz w którym każdy z Rb R2, R3 i R4 oznacza alkil.
Kolejnymi, korzystnymi związkami sązwiązki w którym Y] oraz Y2 oznaczająniezależnie grupę COOH lub grupę o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza alkil.
Najbardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wzór:
w którym n oznacza m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 2,3,4 lub 5, najlepiej 4 lub 5.
Szczególnie korzystny związek ma wzór:
Wynalazek niniejszy zapewnia również farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów.
W kolejnym wykonaniu, wynalazek niniejszy zapewnia preparaty farmaceutyczne, zawierające związek o wzorze 11 jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Związki według wynalazku można wykorzystać do leczenia chorób naczyniowych, takich jak choroba naczyń obwodowych, choroba wieńcowa, udar mózgu i zwężenie naczyń. Ponadto związki według wynalazku można także stosować do obniżania poziomu Lp(a), triglicerydów osocza, cholesterolu zawartego w lipoproteinach o bardzo niskiej gęstości (VLDL), cholesterolu zawartego w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL) oraz apolipoproteiny B, do zwiększania po181 673 ziomu cholesterolu zawartego w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL), apolipoprotein A-I oraz apolipoprotemy E, oraz do leczenia i zapobiegania cukrzycy insulinoniezależnej, zwiększając wrażliwość na insulinę przez podawanie związku o wzorze I.
Szczegółowy opis wynalazku
Związki tego wynalazku będą nazywane kwasami alkanowymi i estrami. Na przykład, związek o wzorze:
OH
będzie nazywany kwasem pentanowym, a szczegółowo kwasem 2-metylo-2-n-propylo-5-(3-metylo-3-hydroksy-karbonylo) pentoksypentanowym. Jak to już wcześniej wzmiankowano, korzystnymi związkami są te, w których n oraz m, we wzorze I, są takie same, a Ri, R2, R3 i R4 oznaczają taką samą grupę alkilową. W przypadku, kiedy zarówno Yi jak i Y2 oznaczają grupę karboksylową związki będą nazywane kwasami oksybisalkanowymi. Na przykład, korzystny związek o wzorze:
CH
O© ,V-( CH>) n—O—( cą) m
gdzie zarówno n jak i m, oznaczająhczbę 4, może być nazwany kwasem 6,6'-oksybis(2,2-dimetyloheksanowym).
We wzorze I, Rb R2, R3 i R4 są tak zdefiniowane, aby obejmowały „C]-C6 alkil”, który to termin obejmuje metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, n-heksyl, 2-metylopentyl. Grupa alkilowa może być podstawiona halogenem, grupą hydroksylową CrC6 alkoksylową i fenylem. Skrót „halo” obejmuje, chlor, brom i jod. Grupa „C]-C6 alkoksylową” oznacza grupę CrC6 alkilową połączoną przez tlen, takąjak grupa etoksylową, izopropoksylowa, n-heksyloksylowa i im podobne. Typowymi, podstawionymi grupami alkilowymi są chlorometyl, 3-hydroksyheksyl, 4-fenylobutyl, 2-jodopentyl, izopropoksymetyl i im podobne.
Rb R2, R3 i R4 mogą również obejmować C2-C6 alkenyl i podstawiony alkenyl oraz C2-C6 alkinyl i podstawiony alkinyl. Typowe grupy obejmują winyl, 2-propenyl, 3-chloro-4-heksenyl, 2-fenylo-3-pentenyl, etynyl, 2-metoksyetynyl, 2-bromoetynyl, 6-fenylo-3-heksynyl i im podobne.
RI i R2, razem z atomem węgla do którego są przyłączone, mogą tworzyć pierścień karbocykliczny, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl oraz cyklopentyl. Podobnie R3 i R4, razem z atomem węgla do którego sąprzyłączone, mogą tworzyć pierścień karboksylowy C3-C6, taki jak cyklopropyl, cykloheksyl i im podobne.
Y| i Y2 we wzorze I, niezależnie obejmują grupę o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl lub podstawiony alkil, alkenyl lub alkinyl. Grupy te sąpowyżej zilustrowane dla Rb R2, R3 i R4.
Związki według niniejszego wynalazku, które mają co najmniej jedną grupę kwasu karboksylowego (tzn. jeden spośród Y! i Y2 oznacza grupę COOH), łatwo tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole w reakcji z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami. Typowe zasady, zazwyczaj stosowane do tworzenia soli, obejmują wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, trietyloaminę, pirydynę, amoniak i im podobne.
181 673
Typowe związki według niniejszego wynalazku są przedstawione poniżej:
n m R> r2 r5 R4 Y. Y2
2 3 ch3 ch. ch3 ch3 COOH COOH
3 3 CH, ch3 Et Et COOCH, COOH
2 4 Et i-Pr Et Et COOH COOCH,
3 4 3-chloropropyl ch3 CH, 2-hydroksyetyl COOH CHO
4 4 ch3 ch3 ch3 ch3 COOH COOH
4 4 Et Et Et Et COONa* COONa*
4 4 Et ch3 n-Bu n-Bu COOH COOCH,
4 4 hoch2 hoch2 hoch2 hoch2 COOEt COOEt
4 4 nPr nPr nPr nPr tetrazohl CHO
4 4 \\ COOH COOH
4 4 ch3 ch3 CHO CHO
4 4 fenylometyl ch3 ch3 CH, CHO CHO
4 5 ch. CH, Et Et COOH CHO
4 5 Et iPr iPr Et COOH COOH
2 5 n-heksyl n-heksyl n-heksyl n-heksyl COOH COOH
2 6 i-Bu i-Bu nPr nPr COOK* COOK’
3 6 CH, ch3 Et Et COOH COOH
3 7 HOCH2 CLCH2 BrCH2 jch2 COOH COOH
4 7 n-pentyl n-pentyl ch,och2' CH,OCH2‘ COOEt3N* COOH
4 8 ch3 CH, ch3 ch3 CHO COOH
4 9 ch3 ch3 ch3 ch3 COOn-heksyl COOEt
5 8 Et Et Et Et tetrazohl tetrazohl
9 9 Et Et clch2 fenylometyl COOH COOH
Związki według niniejszego wynalazku wytwarza się z zastosowaniem dobrze znanej metodyki w chemii organicznej. W typowych syntezach, halogenek alkilowy podstawiony grupą karboksylową reaguje z alkanolem podstawionym grupą karboksylową w obecności zasady, pro181 673 wadząc do kondensacji, w wyniku którego otrzymuje się związek według wynalazku. Zazwyczaj są stosowane estry karboksylowe, co zapewnia związki według niniejszego wynalazku, w których zarówno Y] jak i Y2 stanowi grupa COOR5. Jeśli jest to wskazane, proste zmydlanie konwertuje jedną lub obie grupy estrowe do wolnego kwasu. Powyższa reakcja kondensacji, przedstawia się jak poniżej:
gdzie halo oznacza brom, chlor, jod lub podobny, a Yi i Y2 oznaczają, korzystnie, COORs, chociaż reakcja zachodzi równie dobrze w przypadku kiedy Yi 1Y2, niezależnie oznaczają, tetrazolil lub CHO. Z reguły reakcję przeprowadza się, najpierw poddając alkohol działaniu około równomolowej ilości zasady, takiej jak wodorek sodu lub sód metaliczny, na ogół w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, toluen, ksylen, tetrahydrofuran lub im podobne. Prowadzi to do tlenkowej postaci alkanolu, która łatwo reaguje z równomolową ilością halogenku alkilowego, prowadząc do wytworzenia związku według niniejszego wynalazku. Reakcja jest na ogół zasadniczo zakończona w ciągu od około 2 do około 10 godzin, kiedy prowadzi się ją w podwyższonej temperaturze od około 50°C do około 120°C. Związek według niniejszego wynalazku łatwo wyodrębnia się poprzez proste usunięcie rozpuszczalnika reakcyjnego, na przykład przez odparowanie. Produkt może być oczyszczony, jeśli jest to potrzebne, zwykłymi metodami, takimi jak krystalizacja z rozpuszczalników, takich jak octan etylu, benzen, heksan i temu podobne lub chromatograficznie, na przykład, na stałym nośniku, takim jak żel krzemionkowy.
Alternatywny sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku, obejmuje reakcję podstawionego grupą halogenową eteru dialkilowego z α,α-dipodstawionym kwasem octowym lub estrem, etanalem lub metylotetrazolem. Reakcja taka jest przedstawiona poniżej:
hale—(CH2) —O—(CH2) —halo + n 2 m
C— (CH2)—O--(CH,)—halo ' ' 2 n 2 m
Ri R,
Sposób jak powyżej, korzystnie, stosowany jest do wytwarzania związków według niniejszego wynalazku, w których R] i R2 sątakie same jak R3 i R4, odpowiednio, i kiedy Y] i Y2 sątakie same. W takim przypadku, podstawiony halogenem eter dialkilowy reaguje z 2 równoważnikami
181 673 lub większą ilością, pochodnej kwasu octowego lub tetrazolu, na przykład, związkiem, takim jak:
N-----N
CH, CH 3 3
Reakcję, na ogół, przeprowadza się w rozpuszczalniku takim jak, tetrahydrofuran, dioksan, eter dietylowy lub im podobnym i w obecności zasady, takiej jak, wodorek sodu, sód metaliczny, butylolit lub im podobne. Reakcja jest na ogół zakończona w ciągu od około 2 do około 10 godzin, kiedy prowadzi się ją w temperaturze od około 0°C do około 50°C. Produkt, związek według niniejszego wynalazku, łatwo wyodrębnia się poprzez usunięcie rozpuszczalnika reakcyjnego i dalsze oczyszczanie, jeśli jest to potrzebne, można prowadzić zwykłymi metodami, takimi jak chromatografia, krystalizacja i im podobne.
Czasami, może być wskazane, zabezpieczenie niektórych grup reaktywnych za pomocą usuwalnych rodników organicznych, tak aby zapobiegać niepożądanym reakcjom ubocznym. Na przykład, wolne grupy hydroksylowe i karboksylowe mogą być zabezpieczane rodnikami, które eliminują ich zdolność do wchodzenia w przebiegające reakcje chemiczne i z których to grup, rodniki te mogą być łatwo usunięte, jeśli jest to pożądane, aby odtworzyć wolną grupę hydroksylową lub karboksylową. Typowe ugrupowania zabezpieczające grupy hydroksylową i karboksylową oraz sposoby ich przyłączania i następującego po nim usuwania, sąw pełni opisane przez Greene'a i Wirts'a w „Protective Groups in Organie Synthesis”, 2-ie wyd. John Wiley&Sons,Inc., New York, NY,1991. Na przykład, grupy hydroksylowe są z łatwością zabezpieczane przez konwersj ę do grupy o-benzylowej, która rozszczepia się łatwo, j eśli j est to pożądane, poprzez hydrogenohzę. Grupy karboksylowe, na ogół, są przekształcane w estry, na przykład, estry para-nitrobenzylowe lub 2,2,2-trichloroetylowe. Takie grupy estrowe są łatwo hydrolizowalne jeśh jest to pożądane, do wolnych grup karboksylowych.
Jak to już wcześniej wzmiankowano, kwasy karboksylowe niniejszego wynalazku łatwo tworzą sole w reakcji z nieorganiczną lub organiczną zasadą. Korzystne sole obejmują sole nieorganiczne z zasadami takimi j ak, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia i im podobne. Typowe zasady organiczne obejmują tnetyloaminę, pirydynę, metyloaminę i im podobne.
Poniżej przedstawione, szczegółowe przykłady, bliżej ilustrują syntezy związków według niniejszego wynalazku. Przykłady stanowią jedynie ilustrację i nie są pomyślane jako ograniczające w jakimkolwiek aspekcie.
Przykład 1. Kwas 6,6'-oksybis(2,2-dimetyloheksanowy)
Do roztworu wodorku sodu (28 g, 60% dyspersji w oleju mineralnym, 700 mmoli), w 600 ml suchego tetrahydrofuranu zawierającego 61 g (600 mmoli) diizopropyloaminy, mieszając, dodaje się 52,9 g (600 mmoli) kwasu izomasłowego. Następnie, prowadzi się mieszanie, w temperaturze 24°C, w ciągu 30 minut, po czym schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C, na łaźni lód/aceton. Do zimnego roztworu dodaje się 286 ml 2,1 M roztworu n-butylolitu (600 mmoli), po czym prowadzi się mieszanie w temperaturze 0°C, w ciągu 1 godziny. Następnie, do zimnej mieszaniny reakcyjnej, mieszając, dodaje się kroplami, w ciągu 15 minut, 59,7 g (297 mmoli) eteru 4,4'-dichlorobutylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 24°C, po czym miesza się w ciągu 48 godzin. Następnie, rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną, dodając 600 ml wody. Warstwę wodnąoddziela się, przemywa za pomocą200 ml eteru dietylowego, a następnie zakwasza do pH równego 5,0 (czerwień kongo) za pomocą około 150 ml 6N kwasu chlorowodorowego. Wodny roztwór o kwaśnym odczynie ekstrahuje się trzykrotnie 300 ml porcjami eteru
181 673 dietylowego. Ekstrakty eterowe łączy się, przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci oleju. W wyniku destylacji oleju w temperaturze 160°C pod ciśnieniem 3 mm Hg, uzyskuje się 66,7 g kwasu 6,6'-oksybis(2,2-dimetyloheksanowego), tt. 49-51°C.
Analiza oblicz, dla C16H30Os:
C, 63,47; H, 9,88.
Znalez. C, 63,75; H, 10,00.
Przykłady 2-9
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 1, zostały wytworzone następujące związki:
kwas 7,7'-oksybis(2,2-dimetyloheptanowy), kwas 5,5'-oksybis(2,2-dimetylopentanowy), kwas 4,4'-oksybis(2,2-dimetylobutanowy), kwas 8,8'-oksybis(2,2-dimetylooktanowy), 2,2-dimetylo-5-(4-metylo-4-etoksykarbonylopentyloksy)pentenian etylu, 2,2-dimetylo-6-(5-metylo-5-etoksykarbonyloheksyloksy)heksanian etylu, 2,2-dimetylo-8-(7-metylo-7-metoksykarbonylooktyloksy)oktenian metylu oraz kwas 7-(4-metylo-4-hydroksykarbonylopentyloksy)-2,2-dimetyloheptanowy.
Jak to już wyżej wzmiankowano, etery dialkilowe według niniejszego wynalazku, sa przydatne do leczenia i zapobiegania chorobom naczyniowym, takim jak choroba wieńcowa, udar mózgu, zwężenie naczyć i im podobnych, przez rzeczywistą ich zdolność do obniżania poziomu cholesterolu osoczowego zawartego w lipoproteinach bogatych w triglicerydy, takich jak LDL i zwiększania poziomu HDL-cholesterolu. Związki te szczególnie skuteczne w obniżaniu poziomu Lp(a), jak również podwyższaniu poziomu HDL-cholesterolu.
Zdolność pochodnych eterów dialkilowych o wzorze I do obniżania poziomu Lp(a) i podwyższania poziomu HDL-cholesterolu, została określona in vivo, rutynowymi badaniami stosowanymi przez specjalistów. Badania na szczurach zostałych przeprowadzone zgodnie z poniższym protokołem.
Osobniki męskie szczurów Sprague-Dawley (100-200 g) zostały otrzymane z Charles River Laboratories i były przetrzymywane w klatkach po 3-6 szczurów, w pomieszczeniach o kontrolowanej temperaturze i zapewniono im ad libitum karmę szczurzą Purina i wodę. Szczury przetrzymywane były z zachowaniem 12 godzinnych cykli światło/ciemność, poczynając od światła o godzinie 6 rano. Codziennie, pomiędzy godziną 6 a 9 rano, podawano szczurom za pomocą zgłębnika, doustną dawkę badanych związków, w postaci roztworu lub zawiesiny, 0,2% Tween-20 plus 1,5% karboksymetyloceluloza (w wodzie), jako nośniku lub sam nośnik. Objętość nośnika stanowiła 0,25% wagi ciała, a gemfibrozil (100 mg/kg/d) był stosowany jako środek referencyjny we wszystkich badaniach. Badane związki były podawane w ilości do 100 mg/kg/d przez okres czasu od 7-14 dni. Szczury niegłodzone poddawano eutanazji przez inhalację eterem, ważono, odprowadzano krew z serca i poddawano nacięciu przewodu wątrobowego, w celu określenia wagi wątroby. Krew transferowano do rurek zawierających EDTA, dla wyizolowania osocza. Krew od małp cynomolgus była pobierana bezpośrednio do rurek dla wyizolowania surowicy i osocza.
Osobniki męskie małp cynomologus (macacafascicularis) otrzymano z Charles River Laboratories (Wilmington, Ma) i były przetrzymywane indywidualnie i karmione codziennie, przy czym dieta dzienna składała się z 20 zwykłych sucharów karmy dla małp (Ralston Purina, St. Louis, MO) oraz owoców (1 banan i 12 winogron). Małpy były wstępnie tresowane w standardowych urządzeniach unieruchamiających (Primate Products, Woodsite, CA) i były również wyposażone w naczyniowy dostęp do żyły (Norfolk Medical Products, Skokie, IL) dla pobierania próbek krwi. Efekty działania związku z przykładu 1 były badane według metody wzrastającej dawki. Podczas okresu 3 tygodni, otrzymano jako badania wstępne, trzy bazowe próbki krwi z naczyniowego dostępu do żył od małp unieruchomionych w krześle. W przypadku badań z związkiem z przykładu 1, małpom po unieruchomieniu w krzesłach, podawano codziennie, po
181 673 między godziną 5-7 rano, za pomocą zgłębnika, doustną dawkę 3 mg/kg (tydzień 1), 10 mg/kg (tydzień 2), 30 mg/kg (tydzień 3), związku z przykładu 1, w postaci zawiesiny w nośniku złożonym z 1,5% karboksymetylocelulozy i 0,2% Tween-20. Podczas okresu badań, cotygodniowe próbki krwi pobierano, od przegłodzonych zwierząt, 24 godziny po dawkowaniu. Dodatkowe próbki krwi od przegłodzonych małp, pobierano po tygodniu od zakończenia leczenia związkiem z przykładu 1. Zarówno odżywianie jak i obserwowane zachowanie, były normalne podczas całego okresu badań.
Próbki osocza, pobrane od małp, przechowywano w lodzie, po rozdzieleniu na próbki o jednakowej objętości do rurek mikro fiigowych, natychmiast zamrażano i składowano w temperaturze -70°C. Próbki surowicy przechowywano w temperaturze 4°C, przed analizami na specyficzne enzymy surowicy lub albuminę, tak jak opisano poniżej.
Analiza próbek
Poziom triglicerydów oznaczano przy pomocy dostępnego w handlu zestawu (Triglicinct2, włoskiej firmy Sclavo ze Sieny lub Triglyceride G, japońskiej firmy Wako Pure Chemical Industries Ltd z Osaki). Całkowity poziom cholesterolu w osoczu oznaczano enzymatycznie, metodą opisaną przez Allaina i wsp., Clin. Chem., 20:470-474 (1974). Profile lipoproteinowe całkowitego cholesterolu osoczowego, były wyznaczane przy pomocy bezpośredniej analizy, na kolumnie Superose 6, chromatografii żelowej wysokorozdzielczej (HPGC) i wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej Rainin (HPLC), (patrz Kieft i wsp., J. Lipid Res., 32'859-866 (1991)). Zawartość cholesterolu w lipoproteinach była wyznaczana z całkowitego poziomu cholesterolu i procentu powierzchni rozkładu, oznaczonej w HPGC.
Zawartość apolipoprotein A-I i E w całym osoczu oznaczano immunoelektroforezą rakietową, metodą Laurelfa i wsp., Methods Enzymol., 73:339:369 (1981), z zastosowaniem króliczych przeciwciał, przeciwko szczurzej apolipoproteinie A-I i kozich przeciwciał, przeciwko szczurzej apolipoproteinie E (od dra Patricka Tso z LSU Medical Center, Shreveport, LA). Próbki osocza rozcieńczano 4 M roztworem mocznika, zawierającym 1 % Tritonu Χ-100,12 mM Tncine, 40 mM Tris, 0,6 mM mleczanu wapnia, 0,01% azydku sodu, przy pH 8,2 i inkubowano przez 60 minut w temperaturze 52°C, przed wykonaniem immunoelektroforezy. Odpowiednio rozcieńczone roztwory osocza szczurzego były przygotowywane w celu oznaczenia apolipoprotein w liniowym zakresie oznaczeń. Immunoelektroforezę wykonywano na warstewce GelBond (Cat 53748, FMC Bioproducts, Rockland, ME), zazwyczaj zawierającej, bądź4% króliczej surowicy przeciwko szczurzej apolipoproteinie A-I lub 2% koziej surowicy przeciwko szczurzej apolipoproteinie E, w roztworze zawierającym 1% agarozy, 2% glikolu polietylenowego 6000, 24 mM Tricine, 80 mM Tris i 1,2 mM mleczanu wapnia. Wysokość rakiet oznaczano na czarno barwionych żelach amidowych. Na użytek analizy danych, poziom apolipoprotein w osoczu zwierząt z grupy kontrolnej, arbitralnie przyjmowano za 100.
Szczurza apohpoproteina B była oznaczana na płytkach mikrotitracyjnych z niewielkimi modyfikacjami opisanymi przez Rifai i wsp., Clin. Chem., 32:957-961 (1986), tzn. metodą immunoturbidymetryczną z wykorzystaniem owczych przeciwciał przeciwko mysiej apolipoproteinie B, które wykazują reakcję krzyżową ze szczurzą apolipoproteinąB. Próbki osocza od zwierząt doświadczalnych (5, 10, 20 i 30 μΐ) lub standardowe zmieszane osocze szczurze (0-50 μΐ), były łączone z 2M-roztworem mocznika, 10% owczej surowicy przeciwko mysiej apolipoproteinie B i 1,6% roztworem glikolu polietylenowego 8000 (podano końcowe stężenia), w całkowitej objętości 200 μΐ, buforowanego fosforanami, fizjologicznego roztworu soli. Zmętnienie (OD = 340 nm) oznacza przed i po całonocnej inkubacji w temperaturze pokojowej przy użyciu 96-basenikowego spektrofotometru absorpcyjnego Titretrek Multiscan MCC/340 MKII (Flow Laboratories). Odpowiedni roztwór osocza szczurzego (zazwyczaj 10 μΐ), był stosowany do oznaczenia apohpoprotemy B w liniowym zakresie oznaczeń. Dla potrzeb analizy danych, poziom apolipoproteiny B w osoczu zwierząt, poddanych działaniu leków, porównywano z poziomem z grupy kontrolnej, arbitralnie przyjmowanym za 100 w każdym doświadczeniu.
181 673
Poziomy Lp(a) u małp oznaczano dostępnym w handlu zestawem ELISA Lp(a) (Apo-tek Lp(a) Ehsa Test System, Organon Teknika, Biotechnology Research Institute), przystosowanym do wykrywania Lp(a) u człowieka. Ilościowe oznaczenie Lp(a) wykonywano techniką „sandwich”„ w której apolipoproteina (a) wychwytywana przez odpowiednie przeciwciało (na powlekanej płytce mikrotitracyjnej), jest oznaczana na podstawie jej połączenia z apolipoprotemą B, przez rozpuszczalne przeciwciało znakowane enzymatycznie. Standardowe krzywe dla osocza ludzkiego i małpy cynomolgus były równoległe, co sugeruje, że to oznaczenie może być stosowane do oznaczeń ilościowych Lp(a) u małp cynomolgus. Pomiary Lp(a), dla osocza wszystkich małp cynomolgus, były wykonywane jako jedno trzykrotne oznaczenie, dla próbek tylko raz rozmrożonych.
U szczurów odżywianych karmą, porównano potencjalny wpływ na zmienność parametrów lipidowych, w przypadku podawania gemfibrozilu i związku z przykładu 1. Dane te przedstawiają zsumowane wyniki z kilku oddzielnych badań jednotygodniowych i jednego badania dwutygodniowego (N=8 szczurów/grupę). Dane były normalizowane w każdym badaniu, w odniesieniu do wartości otrzymanych u szczurów, którym podawano sam nośnik, co dotyczy wszystkich badań. Gemfibrozil (100 mg/kg/d) nie miał wpływu na osoczowąapolipoproteinę A-I, której poziom wzrastał przede wszystkim po wysokich dawkach związku z przykładu 1. Poziom apolipoproteiny E, wzrastał tylko nieznacznie po gemfibrozilu, podczas gdy istotnie zwiększał się on, w zależności od dawki, po podawaniu związku z przykładu 1. Dane te odnoszą się przede wszystkim do badań jednotygodniowych (dla 1 tygodnia N=30, dla 2 tygodni N=8), a więc nie odzwierciedlają znaczącego wzrostu poziomu osoczowej apolipoproteiny E, obserwowanego po gemfibrozilu po 2 tygodniach. Zarówno gemfibrozil, jak i związek z przykładu 1, w istotny sposób obniżały poziom apolipoproteiny B. Powyższe zmiany w składzie apolipoprotein mogąbyć także wyrażone w postaci stosunku, bądź poziomu apolipoproteiny E do B, bądź A-I do B. Parametry lipidowe osocza, takie jak całkowity cholesterol, cholesterol lipoproteinowy i triglicerydy, ulegają również korzystnym zmianom pod wpływem związku z przykładu 1 (fig. 2). Poziom całkowitego cholesterolu w osoczu lekko obniżał się podczas dawkowania 100 mg/kg gemfibrozilu, ale podnosił się, w zależności od dawki, przy podawaniu związku z przykładu 1. Efekt ten wyraża się przede wszystkim wzrostem poziomu HDL-cholesterolu. Zarówno gemfibrozil, jak i związek z przykładu 1, obniżały poziom VLDL- i LDL-cholesterolu. Efekty te mogą być wyrażone stosunkiem HDL-cholesterolu do VLDL- plus LDL-cholesterolu, przy czym 100 mg gemfibrozilu zwiększa ten stosunek do poziomu podobnego, jak 10 mg związku z przykładu 1 (1 do 2 razy), podczas gdy wyższa zawartość(30- 100 mg) związku z przykładu 1,dalej zwiększaten stosunek, osiągając 8-do 9-krotny wzrost przy najwyższych badanych stężeniach. Zarówno gemfibrozil jak i związku z przykładu 1, obniżają poziom triglicerydów w osoczu.
Zastosowano metodę chromatografii żelowej wysokiej rozdzielczości (HPGC) do oznaczenia profili lipoproteinowych cholesterolu u szczurów (fig. 3) i małp cynomologus, którym podawano związek z przykładu 1 (fig. 4). Figura 3 przedstawia profile lipoproteinowe cholesterolu u szczurów (8/grupa), poddanych działaniu tylko samego nośnika, 100 mg/kg/d gemfibrozilu lub 1,3,10,30 lub 100 mg/kg/d związku z przykładu 1, przez 2 tygodnie. Każdy profil pochodzi od pojedynczego szczura. Wszystkie profile są narysowane na tej samej skali, a profil pierwszego szczura z grupy kontrolnej (profil przyciemniony), jest przedstawiony jako pierwszy, w każdej z badanych grup, dla porównania. Profile z grupy poddanej działaniu gemfibrozilu w dawce 100 mg/kg/d, były bardzo podobne do otrzymanych przy podawaniu związku z przykładu 1 w dawce 3-10 mg/kg/d. Przy podawaniu związku z przykładu 1, w wymienionych dawkach, wpływ na cholesterol zawarty w lipoproteinach jest w dalszym ciągu znaczny, obejmując obniżenie poziomu VLDL- i LDL-cholesterolu oraz zwiększenie poziomu HDL-cholesterolu.
HPGC zastosowano również do oznaczenia profili lipoproteinowych cholesterolu w przypadku trzech osobników męskich małpy cynomolgus, przed, podczas i po poddawaniu związku z przykładu 1. Zwierzęta zostały wstępnie wyselekcjonowane, tak aby miały, bądź wysoki, średni, bądź niski stosunek LDL- do HDL-cholesterolu. Trzy podstawowe profile każ12
181 673 dej z małp były zasadniczo identyczne i stąd zsumowano je i uśredniono, aby stworzyć reprezentatywny profil podstawowy. Jednotygodniowy okres podawania dawki 3 mg/kg/d związku z przykładu 1, me wpływa na profile lipoproteinowe cholesterolu. Jednakże, podawanie w 2 tygodniu dawki 10 mg/kg/d związku z przykładu 1, a w 3 tygodniu dawki 30 mg/kg/d związku z przykładu 1, progresywnie obniża poziom VLDL-, LDL- i HDL-cholesterolu, które zaczynają powracać do poziomu kontrolnego, w przypadku dwóch na trzy małpy, w tydzień po okresie pozbywania się z ustroju stosowanego leku.
U najwyżej rozwiniętych ssaków, Lp(a)-cholesterolu przyczynia się do wzrostu piku LDL. Wraz z postępującym podawaniem leku, pik LDL staje się bardziej symetryczny, prawdopodobnie odzwierciedlając obniżenie poziomu Lp(a). I stąd, Lp(a) zostało zmierzone bezpośrednio za pomocą testu ELISA (fig. 5). Bezpośrednie, ilościowe pomiary Lp(a), wykazały zależność redukcji poziomu Lp(a), od stosowanej dawki, osiągając 62%, 83% i 89% redukcję (78 ± 8% średnio), przy dawce 30 mg/kg związku z przykładu 1, niezależnie od poziomu podstawowego, w przypadku trzech małp (fig. 5). Po jednotygodniowym okresie pozbywania się z ustroju stosowanego leku, poziom Lp(a) zbliżał się lub przekraczał poziom przed podawaniem leku.
W przeciwieństwie do szczurów, u których HDL podnosi się znacznie podczas podawania związku z przykładu 1, związek ten spowodował zmniejszenie HDL-cholesterolu u małp cynomolgus. Redukcja poziomu HDL u małp cynomolgus może odzwierciedlać wysoki poziom białka transportującego ester cholesterylu (CETP) u tych gatunków. Osocze szczura ma niewielką lub nie przejawia żadnej aktywności CETP. I stąd, wysoki poziom CETP może przyspieszać transfer HDL-cholesterolu do LDL i prekursorów LDL, co prowadzi do zmniejszenia poziomu HDL-cholesterolu. Analizy poziomów aktywności CETP u królików i różnych osobników spośród najwyżej rozwiniętych ssaków, wskazują, że poziomy CETP w osoczu małp cynomolgus są znacznie wyższe (10 do 12 razy), niż u ludzi (fig. 6). A zatem, oczekiwany rezultat leczenia ludzi związkiem według niniejszego wynalazku, obejmuje obniżenie poziomu VLDL-, LDL- i Lp(a)-cholesterolu oraz zwiększenie poziomu HDL-cholesterolu.
Figury 1-6 przedstawiają wyniki oceny biologicznej związków według niniejszego wynalazku. Wyniki są podane dla korzystnego związku z przykładu 1. Na figurze 1 przedstawiono strukturę korzystnego związku z przykładu 1, oznaczonąjako „PD 72953”, który to termin jest stosowany na niektórych rysunkach, gdzie jest odniesienie do związku z przykładu 1. Środkiem referencyjnym jest gemfibrozil i na niektórych rysunkach został oznaczony jako „CI-719”.
Na figurze 2 przedstawiono efekty działania związku z przykładu 1, przy podawaniu szczurom odżywianym karmą szczurzą. Osobnikom męskim szczurów Sprague-Dawley, podawano doustnie dzienną dawkę nośnika karboksymetyloceluloza/tween, gemfibrozilu lub związku z przykładu 1, o wskazanym stężeniu, pomiędzy 6 a 9 rano, w ciągu 7 dni. W jednym z doświadczeń, osiem szczurów z grupy kontrolnej, osiem szczurów z grupy, którym podawano gemfibrozil i po osiem szczurów z każdej z grup, którym podawano związek z przykładu 1, w dawkach 1,3,10,301100 mg/kg/d, leczono przez 14 dni. Zwierzętom podawano karmę i wodę ad libitum, a następnie uśmiercano przez inhalację eterem, około 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Całkowity cholesterol i triglicerydy były oznaczane enzymatycznie. Profile lipoproteinowe oznaczano za pomocą ilościowej HPGC. Powierzchnie pików HPGC (patrz przykładowo fig. 3) oraz dane dotyczące całkowitego cholesterolu w osoczu, zostały wykorzystane do oznaczenia cholesterolu we frakcjach lipoproteinowych. Apolipoproteiny A-I oraz E były oznaczone za pomocą immunoelekroforezy. Apolipoproteina B była oznaczona metodą immunoturbidometryczną. W 14-dniowym eksperymencie, aktywność wątrobowej acylotransferazy kamityny była oznaczona jako wskazanie aktywności enzymów peroksysomalnych. Metodyka ta jest opisana przez Krause'go i wsp. w Pharmacol. Res., 29:345-357 (1994). Dane te wskazują, że związek z przykładu 1, powoduje, zależny od dawki, wzrost tej aktywności, o aktywowaniu podobnym do obserwowanego w przypadku gemfibrozilu w dawce 100 mg/kg/d. Dane sąprzedstawionejako średnia ± SEM wartości oznaczonych w odniesieniu do grupy kontrolnej z dziewięciu oddzielnych doświadczeń.
181 673
Szczurom podawano leki, jak opisano powyżej dla fig. 2. Osocze zostało zanalizowane HPGC, w celu oznaczenia dystrybucji cholesterolu pomiędzy frakcjami lipoproteinowymi. Wszystkie profile dla każdej z grup, składającej się z ośmiu szczurów, zostały narysowane na tej samej skali w obrębie danej grupy i pomiędzy grupami. Referencyjny profil pierwszego szczura z grupy kontrolnej, jest umieszczony jako pierwszy w każdej z badanych grup, składającej się ośmiu szczurów.
Zastosowano metodę HPGC, aby zanalizować profile cholesterolu zawartego w lipoproteinach, w 10 μΐ próbkach osocza od trzech małp cynomolgus (małpy 90-98, 90-122, 90-182), przed i podczas podawania związku z przykładu 1, oraz po upływie 1 tygodnia od czasu pozbycia się z ustroju stosowanego leku. Podczas okresu badań związku z przykładu 1, wzrastającą cotygodniowo dawkę, podawano doustnie w nośniku karboksymetyloceluloza/tween, za pomocą zgłębnika, pomiędzy 5 a 6 rano, przed karmieniem zwierząt. Próbki krwi pobierano w uprzednio określonych dniach przed podaniem leku i przed nakarmieniem zwierząt. Zwierzęta były karmione 20 standardowymi sucharami karmy dla małp, 12 winogronami oraz 1 bananem dziennie. Profile trzech podstawowych próbek dla każdej z małp, były zasadniczo identyczne, i stąd dla każdej z małp, te trzy profile zostały uśrednione, aby stworzyć profil reprezentatywny. Należy zauważyć, że pik LDL staje się mniejszy i bardziej symetryczny w miarę postępującego podawania leku, wskazując na redukcję poziomu Lp(a).
Lp(a) oznaczono zapomocądostępnego handlowo zestawu ELISA. Próbki osocza z każdej krwi, zostały podzielone na małe objętości (100 μΐ) i zamrożone w temperaturze -70°C. Lp(a) dla wszystkich próbek osocza zostało oznaczone w ten sam sposób. Dane przedstawione na fig. 5, prezentują bezwzględne (gómy wykres) i względne (dolny wykres) poziomy Lp(a), w stosunku do podstawowego, dla trzech małp z fig. 4.
Aktywność CETP, jak pokazano w fig. 6, określono dla różnych gatunków najwyżej rozwiniętych ssaków oraz odżywianych karmą i cholesterolem królików. Aktywność CETP oznaczono dla całego osocza przez oznaczenie szybkości transferu analogu fluorescencyjnego syntetycznego estru cholesterylu, zawartego w mikroemulsjach, metodą Bisgaiefa, i innych, Lipid Res., 34:1625-1634(1993).
Aby porównać skuteczność względną związku z przykładu 1 z innymi związkami niniejszego wynalazku, przeprowadzono jednotygodniowe doświadczenie na odżywianych karmą szczurach. Osobnikom męskim szczurów Sprague-Dawley podawano doustnie nośnik karboksymetyloceluloza/tween lub związki według niniejszego wynalazku, wskazane na fig. 7 (patrz wykres na rysunku, jeśli chodzi o strukturę), w dawce 30 mg/kg/d, pomiędzy 6 a 9 rano, przez 7 dni. Zwierzęta karmiono i podawano wodę ad libitum, po czym uśmiercano przez inhalację eterem, po około 12 godzinach od podania ostatniej dawki. Triglicerydy osocza, całkowity cholesterol osocza, dystrybucja cholesterolu pomiędzy frakcjami lipoproteinami oraz apolipoproteiny, były oznaczane, jak to zostało poprzednio opisane.
Na figurze 7 przedstawiono wyniki tego testu. Dane wskazują, że korzystny związek z przykładu 1, drastycznie obniża poziom triglicerydów w osoczu oraz VLDL-cholesterolu i zwiększa poziom HDL-cholesterolu.
Wykazano także że etery dialkilowe powodują wzrost podatności na działanie insuliny i dzięki temu mogąbyć przydatne w zwiększaniu wykorzystania glukozy u zwierząt cierpiących na cukrzycę i do leczenia cukrzycy, w szczególności cukrzycy insulinoniezależnej. Związki według niniejszego wynalazku były oceniane w standardowym oznaczeniu z użyciem adipocytów 3T3-L1, które są szczególnie wrażliwe na insulinę, tzn., których wychwyt cukru może być zwiększany pod jej wpływem 15 do 20 razy. Metoda zastosowana w oznaczeniu została pełniej opisana przez Frosfa i wsp. w J.Biol.Chem., 260:2646-2652 (1985).
Fibroblasty 3T3-L1 otrzymano z American Type Culture Cołlection (ATCC, Rockville,
MD). Komórki hodowano do otrzymania jednolitej warstwy i różnicowano w kierunku adipocytów. Zerowego dnia hodowlę traktowano roztworem 167 mm insuliny, 0,25 μΜ dexametazonu i
0,5 mM metyloizobutylometyloksantyny w 10% surowicy płodów wołowych (FBS), zawierającej Dulbecco'a Modified Eagle's Medium (DMEM). Dwa dni później, podłoże zmieniano na
181 673
DMEM z zawartością 167 nm insuliny i 10% FBS, a następnie zmieniano podłoże na 10% DMEM, odnawiane każdego następnego dnia aż do zbioru. Badane związki, rozpuszczone w dimetylosulfotlenku, były dodawane do podłoża w dniu zerowym i dopełniane przy każdej zmianie podłoża. Różnicowanie oznaczano na podstawie uwidocznienia akumulacji kropelek tłuszczu w komórkach. Transport glukozy mierzono, wprowadzając ilościowo [14C]dezoksyglukozę do zróżnicowanych komórek w 9 dniu badania, według metody opisanej przez Sandouka i wsp., w Endocrinology, 133 352-359 (1993).
Figura 8 przedstawia wyniki oceny komórkowej, reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku. Transport glukozy oznaczono na poziomie podstawowym, charakterystycznym dla ekspresji nośnika glukozy Glut 1 w hodowlanych adipocytach. Jako związek referencyjny zastosowano troglitazon, wypróbowany klinicznie związek zwiększający wykorzystanie glukozy u zwierząt i ludzi, przyspieszający transport glukozy w omawianych komórkach o 70%, w stężeniu 5 μΜ (opisany dokładnie w przykładzie 2, opisu patentowego US4,572,912).Ta aktywność troglitazonu j est przewidywana z powodu j ego działania uwrażliwiaj ącego na insulinę. Wśród testowanych związków według niniejszego wynalazku, badane związki zarówno z przykładu 1 jak i 2, powodowały znaczący wzrost aktywności transportu glukozy, przy czym związek z przykładu 2 powodował wzrost dwukrotny. Związki według niniejszego wynalazku testowano w stężeniu 100 μΜ.
Jak wynika z powyższych danych, etery dialkilowe według niniejszego wynalazku, wykazują skuteczność w obniżaniu poziomu Lp(a), triglicerydów, apolipoproteiny B, VLDL- i LDL-cholesterolu. Związki te także podwyższają poziom apolipoprotein A-I i apolipoproteiny E i HDL-cholesterolu oraz stosunek HDL/(VLDL + LDL). Dzięki temu są one przydatne do leczenia i zapobiegania chorobom naczyniowym i cukrzycy insulinoniezależnej. W kolejnym wykonaniu niniejszego wynalazku, zapewnia się sposób zapobiegania i leczenia chorób naczyniowych oraz cukrzycy, polegający na podawaniu, wymagającym leczenia ssakom, skutecznej dawki związku o wzorze I. Pod pojęciem „skutecznej dawki”, rozumie się tu dawkę potrzebną do zapobiegania lub leczenia chorób naczyniowych i cukrzycy u ssaków. Zazwyczaj związki te powinny być podawane w dawce od około 50 do około 5000 mg/dobę, najczęściej od około 50 do około 2000 mg/dobę. Zazwyczaj stosowane dawkowanie powinno polegać na podawaniu od około 50 do około 3 00 mg, 1 -4 razy na dobę. Te same poziomy dawek powinny być stosowane zarówno do zapobiegania i leczenia chorób naczyniowych, jak również do obniżania poziomu Lp (a) w osoczu i podwyższania poziomu HDL-cholesterolu w osoczu i do leczenia oraz zapobiegania cukrzycy.
W kolejnym wykonaniu, wynalazek niniejszy zapewnia preparaty farmaceutyczne, zawierające związek o wzorze I, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Związki mogą być preparowane do dogodnego podawania doustnego lub pozajelitowego, przy czym podawanie doustne jest preferowane. Typowe farmaceutyczne nośniki i zarobki, stosowane w doustnych preparatach, obejmują laktozę; sacharozę; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; pochodne celulozy, takie jak metylo- i etyloceluloza; żelatyny; talk; oleje, takie jak oleje roślinne, olej sezamowy; olej bawełniany; oraz glikole, takie jak glikol polietylenowy. Preparaty doustne występują zazwyczaj w postaci tabletek, kapsułek, emulsji, roztworów i im podobnych. Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, na przykład, z zastosowaniem matrycy pohmerycznej lub pompy osmotycznej lub im podobne, mogą być również stosowane. Typowe preparaty będą zawierały od około 5% do około 95% wagowych eteru dialkilowego, podawanego z zaróbką lub nośnikiem. Mogą być dodawane środki smakowe, takie jak wiśniowy i pomarańczowy.
Do podawania pozajelitowego, związki mogą być preparowane z rozcieńczalnikami, takimi jak sole izotoniczne, 5% wodny roztwór glukozy i im podobne, w celu dogodnego podawania domięśniowego i dożylnego. Związki mogą być również preparowane z woskami i żelami w postaci czopków. Związki mogą być również dobrze dostosowane do podawania przezskórnego i mogą być wytwarzane ze środkami penetrującymi i im podobnymi, w postaci plastrów. Następujące dalej przykłady stanowią ilustrują typowych preparatów, które zapewnia niniejszy wynalazek.
181 673
Przykład 10
Składnik Ilość
Kwas 2,2-dimetylo-6-(3-metylo-3-hydroksykarbonylobutyloksy)heksanowy 1000 g
Laktoza 960 g
Stearynian magnezu 40 g
Składniki mieli się do uzyskania jednorodności, po czym napełnia się do #4 twardych, żelatynowych kapsułek. Każdą kapsułkę napełnia się 200 mg zmielonej mieszaniny i zawiera ona 100 mg aktywnego eteru dialkilowego. Kapsułki podaje się osobom dorosłym, dawkując jedną do trzech dziennie, aby obniżyć poziom Lp(a) w osoczu.
Przykład 11
Składnik Ilość
Kwas 2,2-dunetylo-6-(6-metylo-6-etoksykarbonyloheptyloksy)heksanowy 3000 g
Laktoza 750 g
Skrobia kukurydziana 300 g
Żelatyna 120 g
Woda 1000 cm3
Stearynian magnezu 20 g
Eter dialkilowy, laktozę i 150 g skrobi kukurydzianej, mieli się z roztworem żelatyny w wodzie. Mokry granulat przesiewa się, suszy i ponownie przesiewa. Wyszuszone granulki mieli się ze stearynianem magnezu i pozostałą częścią skrobi kukurydzianej, po czym mieszaninę formuje się w 698 mg tabletki z zastosowaniem 15/32 calowych, standardowych wklęsłych stempli. Każda tabletka zawiera 500 mg eteru dialkilowego.
Przykład 12
Składnik Ilość
Kwas 6,6'-oksybis(2,2-dimetyloheksanowy) 4,0 g
Polioksyetylenowany monostearyman sorbitanu 0,1 cm3
Karboksymetyloceluloza sodowa 0,3 g
Złożony krzemian magnezowo-glinowy 0,5 g
Cukier 10 g
Gliceryna 2,0 cm3
Benzoesan sodu 0,5 g
Cytrynian sodu 0,2 g
Dozwolony barwnik czerwony 1 mg
Smak wiśniowy 0,02 cm3
Woda destylowana qs 100 cm3
Polioksyetylenowanym monostearynianem sorbitanu może być taki produkt jak polisorbinian 60 lub Tween 60. Złożony krzemian magnezowo-glinowy jest środkiem żelotwórczym. Może być stosowany produkt, taki jak Yeegum Η. V. Substancję tę uwadnia się w 10 cm3 destylo16
181 673 wanej wody przez całą noc. Wytwarza się mieszaninę z polioksyetylenowanego monostearynianu sorbitanu, imitacji smaku wiśniowego, 30 cm3 wody destylowanej oraz eteru dialkilowego, a następnie homogenizuje się. Mieszając intensywnie, dodaje się cukier, glicerynę, cytrynian sodu, benzoesan sodu i karboksymetylocelulozę sodową, a następnie uwodniony złożony krzemian magnezowo-glinowy i roztwór czerwonego barwnika w 2 cm3 wody. Wytworzoną zawiesinę homogenizuje się, koryguje jej wartość pH do 5, za pomocąkwasu cytrynowego, po czym rozcieńcza do końcowej objętości 100 cm3 za pomocą wody destylowanej. Jednostkowa, doustna dawka tej zawiesiny, o objętości 55 cm3, zawiera 200 mg eteru dialkilowego. Jeśli jest to pożądane, czerwony barwnik i imitację smaku wiśniowego można pominąć lub zastąpić innym barwnikiem i smakiem.
W korzystnym wykonaniu tego wynalazku stosuje się etery dialkilowe do zapobiegania i leczenia cukrzycy insulinoniezależnej i zaburzeń leżących u jej podłoża.
Cukrzyca msuhnoniezależna (NIDDM - noninsulin-dependent diabetes mellitus), inaczej zwana cukrzycą typu II, jest postacią cukrzycy występującą przede wszystkim u osób dorosłych, u których wydzielanie insuliny jest na właściwym poziomie, jednak istnieje defekt w zakresie, stymulowanym insuliną, wykorzystania glukozy i jej metabolizmu w tkankach obwodowych. Jawną NIDDM charakteryzują trzy podstawowe nieprawidłowości metaboliczne: oporność na regulację dystrybucji glukozy przez insulinę, zaburzenia zależności wydzielania insuliny od bodźców pokarmowych i nadprodukcję glukozy w wątrobie.
Sądzi się, że rozwinięcie się NIDDM u chorego jest uwarunkowane niezdolnością komórek B wysp trzustkowych do utrzymania wydzielania na poziomie wystarczającym do skompensowania oporności tkanek na insulinę. Nie poznano jeszcze mechanizmów prowadzących do niewydolności komórek B, ale mogą one zależeć od przewlekłego ich przeciążenia na skutek oporności tkanek na insulinę i/lub od zaburzających pracę komórek B skutków hiperglikemii. Niewydolność komórek B może także stanowić niezależną, wrodzoną cechę osób podatnych na cukrzycę.
Istnieją grupy ryzyka szczególnie narażone na cukrzycę typu II, jedną z nich jest grupa osób z zespołem pohcystycznych jajników (PCOS-polycystic ovary syndrome). PCOS jest najczęstszym schorzeniem endokrynologicznym u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Zespół ten charakteryzuje się hyperandrogenizmem i zaburzonym wydzielaniem gonadotropin, prowadzącym do rzadkich owulacji lub ich braku.
Zespołowi pohcystycznych jajników towarzyszy znaczna oporność na insulinę, powodująca znacznąhipennsulinemię. W wyniku swej insulinoopomości, kobiety z PCOS sąnarażone na rozwój cukrzycy typu II. Hirsutyzm, trądzik i łysienie, często spotykane u kobiet z PCOS, są wyrazem hiperandrogenizmu. Zaburzenia miesiączkowania i niepłodność, stanowią wynik zaburzeń owulacji, wynikających z nieprawidłowego wydzielania gonadotropin. Istotną rolę w nieprawidłowym wydzielaniu gonadotropin w tym zespole odgrywa także nadmiar androgenów, prawdopodobnie na skutek ich ostatecznej konwersji do estrogenów.
Inną grupę ryzyka, zagrożoną rozwojem NIDDM, stanowią osoby, u których wystąpiła cukrzyca ciężarnych (GDM - gestational diabetes mellitus). Narastająca oporność na regulację dystrybucji glukozy przez insulinę jest w ciąży zjawiskiem normalnym. W istocie, podatność na działanie insuliny pod koniec ciąży jest niższa niż w jakichkolwiek innych warunkach fizjologicznych. Insulinoopomość wydaje się być w znacznej części spowodowana oddziaływaniem krążących we krwi hormonów, takich jak laktogen łożyskowy, progesteron i kortyzol, których poziom jest u ciężarnych podwyższony. Wobec istniejącej insulinoopomości, wrażliwość komórek B wysp trzustkowych na glukozę wzrasta normalnie prawie 3-krotnie w późnej ciąży; reakcja ta minimalizuje wpływ insulinoopomości na poziom glukozy we krwi. W ten sposób ciąża stanowi swego rodzaju „próbę wysiłkową dla komórek B w zakresie ich zdolności do kompensacji insulinoopomości tkanek.
Jeszcze inne grapy zagrożone rozwojem NIDDM to: osoby z zespołem X, osoby ze współistniejącą hyperinsulinemią, z insulinoopomością, przejawiającą się hyperinsulinemią i osłabionąodpowiedziąna egzogenną insulinę, jak również grapy osób z nieprawidłowym pozio181 673 mem insuliny i/lub zaburzeniami gospodarki cukrowej, na tle nadprodukcji glikokortykoidów, hormonu wzrostu, katecholamin, glukagonu, hormonów przytarczyc, i z innymi schorzeniami, przebiegającymi z insulinoopomością.
Nieleczona cukrzyca typu II może prowadzić do śmierci spowodowanej chorobami układu sercowo-naczyniowego oraz do innych typowych dla cukrzycy powikłań, takich jak retinopatia, nefropatia i obwodowa neuropatia. Przez wiele lat leczenie NIDDM polegało między innymi na wdrażaniu programu obniżania poziomu cukru we krwi, przez kombinację diety i ćwiczeń fizycznych. Inną metodę stanowi leczenie czynnikami hipoglikemicznymi, takimi jak pochodne sulfonylomocznika, podawanymi doustnie w monoterapii lub w połączeniu ze wstrzykiwaniem insuliny.
W każdym razie, istnieje zapotrzebowanie na metodę leczenia w grupach ryzyka, takich jak osoby z PCOS lub GDM, aby zapobiec rozwojowi przejawów NIDDM lub opóźnić go, powodując ustąpienie objawów, poprawę jakości życia, unikając ostrych i późnych powikłań, obniżając śmiertelność i lecząc towarzyszące schorzenia w grupach ryzyka. Sposoby leczenia z wykorzystaniem związków według niniejszego wynalazku, osób w grupach ryzyka, takich jak osoby z PCOS i GDM, w celu uniknięcia lub opóźnienia wystąpienia objawów NIDDM, wydają się dobrze spełniać te oczekiwania.

Claims (22)

1. Etery dialkilowe zawierające karboksylowe lub tetrazolowe grupy końcowe o wzorze I
w którym: n i m oznaczająniezależnie liczbę całkowitąod 2 do 9; Ri, R2, R3 i R4 oznaczają niezależnie Ci-Cć alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, a Ri i R2, razem z atomem węgla do którego są przyłączone oraz R3 i R4, razem z atomem węgla do którego są przyłączone, mogą niezależnie tworzyć pierścień karbocykliczny o 3-6 atomach węgla; Yi i Y2 oznaczająniezależnie COOH, CHO, tetrazol oraz grupę o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza Ci-Cń alkil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl; i przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być podstawione jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród atomów chlorowca, grupy hydroksylowej, grupy Ci-Cń alkoksylowej i grupy fenylowej oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym każdy z Rb R2, R3 i R4 oznacza Cj-C6 alkil.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Yi i Y2 niezależnie oznaczają grupę COOH lub grupę o wzorze COOR5.
4. Związek według zastrz. 3, w którym Yi i Y2 niezależnie oznaczają grupę COOH lub grupę COOR5, a R5 oznacza C]-C6 alkil.
5. Związek według zastrz. 4, w którym każdy z Rb R2, R3 i R4, oznacza taki sam alkil, a zarówno Y] jak i Y2 oznaczają grupę COOH.
6. Związek według zastrz. 5, w którym każdy Rb R2, R3 i R4 oznacza metyl.
7. Związek według zastrz. 6, w którym n oraz m oznaczają taką samą liczbę całkowitą
8. Związek według zastrz. 7, w którym zarówno n jak i m oznaczają liczbę 4.
9. Związek według zastrz. 8, w którym jest kwas 6,6'-oksybis (2,2-dimetyloheksanowy).
10. Związek według zastrz. 7, w którym zarówno n jak i m, wybiera się spośród liczb 2,3, 5 lub 6.
11. Związek według zastrz. 10, którym jest kwas 4,4'-oksybis(2,2-dimetylobutanowy), kwas 5,5'-oksybis(2,2-dimetylopentanowy), kwas 7,7'-oksybis(2,2-dimetyloheptanowy), lub kwas 8,8'-oksybis(2,2-dimetylooktanowy).
12. Związek według zastrz. 7, w którym zarówno Y] jak i Y2 oznaczają grupę COOR5.
13. Związek według zastrz. 12, w którym R5 oznacza metyl.
14. Związek według zastrz. 13, którym jest 2,2-dimetylo-8-(7-metylo-7-metoksykarbonylooktyloksy)oktanian metylu.
15. Związek według zastrz. 12, w którym R5 oznacza etyl.
16. Związek według zastrz. 15, którym jest 2,2-dimetylo-5-(4-metylo-4-etoksykarbonylopentyloksy)pentanian etylu lub 2,2-dimetylo-6-(5-metylo-5-etoksykarbonyloheksyloksy)heksanian etylu.
17. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, zdefiniowany w zastrz. 1 wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, nośnikiem lub zaróbką.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera związek, w którym Y1 i Y2 niezależnie oznaczają grupę COOH lub grupę o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza CrC6 alkil.
181 673
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera związek, w którym każdy z Rb R2, R3 i R4 oznacza metyl.
20. Preparat według zastrz. 19, znamienny tym, że zawiera związek, w którym n oraz m są takie same.
21. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera związek, w którym zarówno n jak i m oznaczają liczbę 4.
22. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera kwas 6,6'-oksybis(2,2-dimetyloheksanowy).
PL96322407A 1995-03-24 1996-02-05 Etery dialkilowe zawierajace karboksylowe lub tetrazolowe grupy koncoweoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL181673B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/409,780 US5648387A (en) 1995-03-24 1995-03-24 Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
PCT/US1996/001639 WO1996030328A1 (en) 1995-03-24 1996-02-05 Terminal carboxy or tetrazole groups containing dialkyl ethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322407A1 PL322407A1 (en) 1998-01-19
PL181673B1 true PL181673B1 (pl) 2001-08-31

Family

ID=23621941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322407A PL181673B1 (pl) 1995-03-24 1996-02-05 Etery dialkilowe zawierajace karboksylowe lub tetrazolowe grupy koncoweoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5648387A (pl)
EP (1) EP0820428B1 (pl)
JP (1) JP3885115B2 (pl)
KR (1) KR100408612B1 (pl)
CN (1) CN1100747C (pl)
AT (1) ATE192732T1 (pl)
AU (1) AU692359B2 (pl)
BG (1) BG63534B1 (pl)
CA (1) CA2215233C (pl)
CZ (1) CZ289556B6 (pl)
DE (1) DE69608268T2 (pl)
DK (1) DK0820428T3 (pl)
EE (1) EE03520B1 (pl)
ES (1) ES2148733T3 (pl)
FI (1) FI973713A7 (pl)
GR (1) GR3034109T3 (pl)
HU (1) HUP9801825A3 (pl)
NO (1) NO307878B1 (pl)
NZ (1) NZ302170A (pl)
PL (1) PL181673B1 (pl)
PT (1) PT820428E (pl)
RU (1) RU2191772C2 (pl)
SK (1) SK282897B6 (pl)
UA (1) UA46020C2 (pl)
WO (1) WO1996030328A1 (pl)
ZA (1) ZA962275B (pl)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
US20030105154A1 (en) 2001-10-24 2003-06-05 Bisgaier Charles Larry Statin-carboxyalkylether combinations
EP1037623A1 (en) * 1997-12-12 2000-09-27 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic statin-lp(a) inhibitor combinations
EP1481962A1 (en) * 1997-12-12 2004-12-01 Warner-Lambert Company LLC New cholesterolemia-lowering carboxyalkylether compound
NZ503982A (en) * 1997-12-12 2002-03-28 Warner Lambert Co Statin-carboxyalkylether combinations useful for treating vascular disorders and diabetes mellitus
US6861555B2 (en) * 2000-01-25 2005-03-01 Warner-Lambert Company Calcium dicarboxylate ethers, methods of making same, and treatment of vascular disease and diabetes therewith
JP2002501887A (ja) * 1998-01-28 2002-01-22 ワーナー−ランバート・カンパニー アルツハイマー病の治療方法
OA11787A (en) * 1998-09-30 2005-07-26 Warner Lambert Co Method for preventing or delaying catheter-based revascularization.
EP1862444A3 (en) * 1999-04-01 2008-01-09 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds, compositions, and uses thereof
IL145712A0 (en) 1999-04-01 2002-07-25 Esperion Therapeutics Inc Ether compounds, compositions, and uses thereof
EP1259474B1 (en) 2000-01-25 2009-05-13 Warner-Lambert Company LLC Calcium dicarboxylate ethers, methods of making same
US20040092574A1 (en) * 2000-02-07 2004-05-13 Bisgaier Charles Larry Statin-Lp(a) inhibitor combinations
DE60107559T2 (de) * 2000-04-26 2005-04-14 Warner-Lambert Co. Kombination von carboxyalkylethern mit antihypertensiva und pharmazeutische verwendung
AU2001264731A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Warner-Lambert Company Treatment of eating disorders using carboxyalkylethers
AU2002211666A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
IL155246A0 (en) 2000-10-11 2003-11-23 Esperion Therapeutics Inc Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425311C (en) 2000-10-11 2011-06-14 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US6713507B2 (en) 2000-10-11 2004-03-30 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20030225123A1 (en) * 2001-03-22 2003-12-04 Auerbach Bruce Jeffrey Antihypertensive agents and use
US20040072903A1 (en) * 2001-05-08 2004-04-15 Auerbach Bruce Jeffrey Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1495034A2 (en) * 2002-04-10 2005-01-12 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a comprising pantolactone and pantothenic acid derivatives, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
AU2003255937A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Warner-Lambert Company Llc Method of treating osteoarthritis
US20040048910A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Bove Susan Elizabeth Method of treating osteoarthritis
WO2004024094A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Samford University Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
EP1572189A1 (en) * 2002-11-15 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Method of lowering crp and reducing systemic inflammation
CA2513660C (en) * 2003-01-23 2012-05-08 Esperion Therapeutics, Inc. Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040229954A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Macdougall Diane Elaine Selective manipulation of triglyceride, HDL and LDL parameters with 6-(5-carboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanoic acid monocalcium salt
WO2005002557A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions including an ether and selective cox-2 inhibitor and uses thereof
US20050026979A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Maha Ghazzi Methods for treating inflammation and inflammation-associated diseases with a statin and ether
US7390504B2 (en) * 2003-11-07 2008-06-24 Jj Pharma, Inc. HDL-boosting combination therapy complexes
US20050192347A1 (en) * 2003-12-23 2005-09-01 Dasseux Jean-Louis H. Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2005068412A1 (en) 2003-12-24 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2003300438A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-03 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2005123700A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-29 Avanir Pharmaceuticals Small molecules for treatment of hypercholesterolemia and related diseases
EP1753782A1 (en) * 2004-06-09 2007-02-21 Avanir Pharmaceuticals Mediators of reverse cholesterol transport for the treatment of hypercholesterolemia
UY28953A1 (es) * 2004-06-09 2006-01-31 Avanir Pharmaceuticals Derivados heterocíclicos para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades relacionadas
CA2584485C (en) * 2004-10-20 2013-12-31 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
JP5368792B2 (ja) * 2005-07-29 2013-12-18 レスバーロジックス コーポレイション 複合疾患の予防および処置のための薬学的組成物および挿入可能な医療用デバイスによるその送達
US7777071B2 (en) * 2006-08-11 2010-08-17 Ssv Therapeutics, Inc. Production of carnitine conjugate intermediates
DK2118074T3 (en) * 2007-02-01 2014-03-10 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
PL2167069T3 (pl) 2007-05-23 2012-04-30 Amcol International Corp Krzemiany warstwowe oddziałujące z cholesterolem oraz sposoby zmniejszania hipercholesterolemii u ssaka
US7985727B1 (en) 2007-09-20 2011-07-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US8101565B2 (en) * 2007-09-20 2012-01-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US7985728B1 (en) 2007-09-20 2011-07-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US9173890B2 (en) * 2007-09-20 2015-11-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US8044021B2 (en) * 2007-09-20 2011-10-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
KR101629356B1 (ko) 2008-06-26 2016-06-13 리스버로직스 코퍼레이션 퀴나졸리논 유도체의 제조방법
NZ594332A (en) 2009-01-08 2013-09-27 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
KR101709492B1 (ko) 2009-03-18 2017-02-23 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
US9757368B2 (en) 2009-04-22 2017-09-12 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
DK2473605T3 (en) 2009-09-03 2018-05-28 Pfizer Vaccines Llc PCSK9-VACCINE
US8623897B2 (en) 2010-09-20 2014-01-07 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
CN106167483B (zh) 2010-10-18 2019-02-15 塞伦尼斯医疗控股有限公司 可用于胆固醇动员的化合物、组合物和方法
EP3170495B1 (en) 2010-12-27 2023-04-26 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabene for treating pancreatitis
WO2012131504A1 (en) 2011-03-02 2012-10-04 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
RU2640115C2 (ru) 2011-11-01 2017-12-26 Ресверлоджикс Корп. Фармацевтические композиции замещенных хиназолинонов
CN110025608A (zh) * 2012-01-06 2019-07-19 燿石治疗公司 降低心血管疾病风险的方法
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015123291A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pcsk9 vaccine and methods of using the same
KR20170003611A (ko) 2014-05-02 2017-01-09 세레니스 쎄라퓨틱스 홀딩 에스에이 Ｈｄｌ 요법 마커
SG10201912713YA (en) * 2014-11-14 2020-02-27 Gemphire Therapeutics Inc PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING α,ω-DICARBOXYLIC ACID-TERMINATED DIALKANE ETHERS
CN107530307A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 艾斯柏伦治疗公司 包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
EP3370713A4 (en) * 2015-11-06 2019-10-23 Gemphire Therapeutics Inc. TREATMENT OF MIXED DYSLIPIDEMIA
WO2018165120A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Gemphire Therapeutics Inc. Effect of carboxyalkylethers on obesity symptoms and lipodystropy
CA3059073A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabene, pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions thereof and methods of use therefor
EP4438114A3 (en) 2019-06-21 2024-12-25 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of making bempedoic acid and compositions of the same
EP4003314B1 (en) 2019-07-26 2024-07-10 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids useful for the prevention or treatment of disease
WO2021262992A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Neurobo Pharmaceuticals, Inc. Gemcabene for treatment of cytokine storms and viral-induced inflammation
TW202245804A (zh) 2021-01-25 2022-12-01 美商艾斯佩維他治療學公司 官能化長鏈烴單羧酸及二羧酸及其衍生物以及其於預防或治療疾病之用途
WO2022159808A2 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives thereof, and their use for the prevention or treatment of disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466419A (en) * 1948-02-07 1949-04-05 Eastman Kodak Co beta, beta'-oxydipropionic acids and process of preparation
US3320079A (en) * 1960-07-11 1967-05-16 Eastman Kodak Co Ether-acid polyester composition
US3431298A (en) * 1965-01-05 1969-03-04 Asahi Chemical Ind Process for the preparation of oxadicarboxylic acids
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US3930024A (en) * 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
BE755997A (fr) * 1969-09-11 1971-03-10 Bp Chem Int Ltd Production d'acides dicarboxyliques
US3742068A (en) * 1970-04-17 1973-06-26 G Moersch Ethers of 2,2,9,9-tetramethyl-1,10-decanediol
IT1168389B (it) * 1981-05-06 1987-05-20 Alfa Farmaceutici Spa Derivati di alcandioli con attivita' ipolipidemizzante,metodi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
DE3423166A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
IL84953A (en) * 1987-12-28 1992-01-15 Bromine Compounds Ltd 3,3'-oxy-bis((2,2'-di(bromomethyl)propanoic acid)derivatives,processes for their preparation and their use as flame retardant agents
DE3814498A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Basf Ag Verfahren zur herstellung von hydroxicarbonsaeureestern
DE4142913A1 (de) * 1991-12-24 1993-07-01 Basf Ag Verfahren zur herstellung von oxadimethacrylsaeure
US5395917A (en) * 1993-05-21 1995-03-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyimides from 4-(3-aminophenoxy)benzoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
NO974397D0 (no) 1997-09-23
ZA962275B (en) 1996-11-27
FI973713A0 (fi) 1997-09-17
EE9700375A (et) 1998-06-15
GR3034109T3 (en) 2000-11-30
BG63534B1 (bg) 2002-04-30
HK1009438A1 (en) 1999-09-10
UA46020C2 (uk) 2002-05-15
DE69608268T2 (de) 2000-11-09
US5783600A (en) 1998-07-21
PL322407A1 (en) 1998-01-19
AU4776896A (en) 1996-10-16
SK282897B6 (sk) 2003-01-09
KR100408612B1 (ko) 2004-03-26
NO307878B1 (no) 2000-06-13
HUP9801825A3 (en) 2001-01-29
EE03520B1 (et) 2001-10-15
FI973713L (fi) 1997-09-24
BG101993A (bg) 1998-05-29
CZ289556B6 (cs) 2002-02-13
PT820428E (pt) 2000-09-29
WO1996030328A1 (en) 1996-10-03
DK0820428T3 (da) 2000-08-28
CN1100747C (zh) 2003-02-05
MX9707198A (es) 1997-11-29
AU692359B2 (en) 1998-06-04
FI973713A7 (fi) 1997-09-24
US5756544A (en) 1998-05-26
US5648387A (en) 1997-07-15
ES2148733T3 (es) 2000-10-16
ATE192732T1 (de) 2000-05-15
EP0820428A1 (en) 1998-01-28
HUP9801825A2 (hu) 1998-12-28
CA2215233C (en) 2006-07-11
RU2191772C2 (ru) 2002-10-27
EP0820428B1 (en) 2000-05-10
NZ302170A (en) 1999-04-29
SK128697A3 (en) 1999-02-11
CZ292297A3 (cs) 1998-10-14
JP3885115B2 (ja) 2007-02-21
KR19980703233A (ko) 1998-10-15
DE69608268D1 (de) 2000-06-15
US5750569A (en) 1998-05-12
NO974397L (no) 1997-11-20
CN1182415A (zh) 1998-05-20
JPH11502532A (ja) 1999-03-02
CA2215233A1 (en) 1996-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0820428B1 (en) Terminal carboxy or tetrazole groups containing dialkyl ethers
JP4711621B2 (ja) 代謝障害治療用化合物
EP1176134A1 (en) Ligands of nuclear receptors ppar's
KR101192272B1 (ko) 대사 질환의 치료용 화합물
JP2009537559A (ja) 代謝障害の処置のための化合物
US20060035970A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
US6605639B1 (en) Ligands of nuclear receptor
US6274608B1 (en) Compounds, their preparation and use
EP1581215B1 (en) Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes
US20100234464A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
US6326396B1 (en) Glucose and lipid lowering compounds
MXPA97007198A (en) Eteres dialquilo containing groups with terminal carboxi or tetraz
NZ334611A (en) Use of dialkyl ether derivatives in treatment of diseases
HK1009438B (en) Terminal carboxy or tetrazole groups containing dialkyl ethers
HK1083462A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060205