PL181824B1 - Sposób wytwarzania kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego i jego pochodnych PL - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego i jego pochodnych PLInfo
- Publication number
- PL181824B1 PL181824B1 PL95319380A PL31938095A PL181824B1 PL 181824 B1 PL181824 B1 PL 181824B1 PL 95319380 A PL95319380 A PL 95319380A PL 31938095 A PL31938095 A PL 31938095A PL 181824 B1 PL181824 B1 PL 181824B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- halide
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 5
- -1 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1=O MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 claims description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZMRZONIDDFOGF-UHFFFAOYSA-M hexadecyl(trimethyl)azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C MZMRZONIDDFOGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RMHPSSGICDJKDR-VKHMYHEASA-N (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 RMHPSSGICDJKDR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZRBNETYZYOXTLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CSCN1 ZRBNETYZYOXTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyridin-1-ium Chemical compound CCCC[N+]1=CC=CC=C1 REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ZRBNETYZYOXTLS-YFKPBYRVSA-N ethyl (4r)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CSCN1 ZRBNETYZYOXTLS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SQRLNYSSTHJCIU-JEDNCBNOSA-N ethyl (4r)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H]1CSCN1 SQRLNYSSTHJCIU-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical class OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób w ytw arzaniakw asu3-(L-piroglutam ylo)-L-tiazolid y n o -4 -k arb o k sy lo w eg o i jeg o pochodnych, o wzorze (III) ( I I I ) w którym R 1 oznacza wodór, C 1-C6-alkil, C 3-C 7-cykloalkiI, C 4-C 1 0 -cykloalkiIoalkil. aryl i podstaw iony aryl. C2-C5 - yalkoksykarbonyl, C2-C 1 0 -alkilokarbonyl. arylokarbonyl i aryloalkilokarbonyl. C 8-C 1 3 -aryloalkoksykarbonyl, podsta- w iony aryloalkoksykarbonyl, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze (I) ( I ) w którym R, ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza OH, Cl lub O R2, gdzie R2 oznacza grupe aktyw ujaca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (11) ( I I ) w którym R3 oznacza H. C 3-C9-trialkilosilil. w apolarnych rozpuszczalnikach aprotycznych; znam ienny tym. ze uzy- skany ester etylowy poddaje sie hydrolizie zasadowej, z zastosowaniem zasady wybranej sposród w odorotlenku sodu lub po- tasu. w obecnosci katalizatora przeniesienia fazy. w tem peraturze m ieszczacej sie w zakresie 0-5°C w czasie 30-60 minut. PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasu L-piroglutaminowego lub jego pochodnych.
Opis patentowy włoski nr 1 202 426 ujawnia kwas L-piroglutamylo-L-tiazolidyno-4-karboksylowy o właściwościach immunostymulujących, antytoksycznych, przeciwzapalnych, przeciwutleniających i przeciwstarzeniowych, który wytwarza się wychodząc z reaktywnego estru kwasu L-piroglutaminowego lub z jego chlorku kwasowego i kwasu L-tiazolidyno-4-karboksylowego.
W szczególności, sposób wykorzystuje, np., reaktywne estry kwasu L-piroglutaminowego z pentachlorofenolem, pentafluorofenolem, 2,4,5-trichlorofenolem, N-hydroksysukcynimidem, hydroksyftalimidem, które poddaje się reakcji z kwasem L-tiazolidyno-4-karboksylowym w rozpuszczalnikach aprotycznych w obecności zasad trzeciorzędowych, lub chlorek kwasu L-piroglutaminowego, który poddaje się reakcji z kwasem L-tiazolidyno-4-karboksylowym w środowisku zasadowym.
Włoskie zgłoszenie patentowe nr 19401 A/89 opisuje pochodne kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego, o takich samych właściwościach farmakologicznych, wytwarzane podobnymi sposobami z reaktywnych estrów lub amidów kwasu L-piroglutamylo-L-tizaolidyno-4-karboksylowego i alkoholi lub amin.
Sposoby te mająpewne cechy niekorzystne z praktycznego punktu widzenia, mianowicie: kłopotliwe procesy z nadmiernie niskimi wydajnościami całkowitymi, użycie substancji wysoce toksycznych dla człowieka oraz środowiska, takich jak chlorowcofenole, stosowanie chlorku L-piroglutamylu, który bardzo trudno wytworzyć i którym trudno operować i niska trwałość reaktywnych estrów kwasu L-piroglutaminowego z N-hydrosukcynimidem i N-hydroksyftalimidem.
Opis patentowy włoski nr 1239029 ujawnia sposób, w którym wyżej wspomniane problemy częściowo rozwiązano za pomocą prostszego procesu, bez użycia szczególnie toksycznych substancji, pracochłonnych i/lub nietrwałych półproduktów oraz z wyższymi wydajnościami. Taki proces unaocznił zaskakującą trwałość tiazolidyno-4-karboksylanu etylu, dając wydajności zasadniczo wyższe niż uzyskane w przypadku innych prostych estrów, takich jak metylowy i izopropylowy.
Obecnie stwierdzono, że wspomniany sposób można dalej ulepszyć, uzyskując niemal ilościowe wydajności żądanych produktów, kondensując tiazolidyno-4-karboksylan etylu lub jego pochodną z pochodną kwasu L-piroglutaminowego w apolamych rozpuszczalnikach aprotycznych i hydrolizując ostatecznie ester etylowy w warunkach przeniesienia międzyfazowego.
181 824
Zatem, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku o wzorze (III)
w którym Ri oznacza H, Ci-Cć-alkil, C3-C7-cykloalkil, C4-Cio-cykloalkiloalkil, aryl i podstawiony aryl, C2-Cs-alkoksykarbonyl, C2-Cio-alkilokarbonyl, arylokarbonyl i aryloalkilokarbonyl, Cg-C13-aryloalkoksykarbonyl, podstawiony aryloalkoksykarbonyl, charakteryzujący tym, że związek o wzorze (I)
w którym Ri jest takie jak określony wyżej, a X oznacza OH, Cl lub OR2, w którym R2 oznacza grupę aktywującą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II)
COOCjHg w którym R3 oznacza H, Cs-Cg-trialkilosilil, w apolamych rozpuszczalnikach aprotycznych, a uzyskany ester etylowy poddaje się hydrolizie zasadowej, z zastosowaniem zasady wybranej spośród wodorotlenku sodu lub potasu, w obecności katalizatora przeniesienia fazy, w temperaturze mieszczącej się w zakresie 0-5 °C w czasie 30-60 minut.
Korzystnie stosuje się apolame rozpuszczalniki aprotyczne wybrane z grupy obejmującej: n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, izooktan, nonan, dekan, eter naftowy, ligroinę, toluen, ksylen, kumen, dichlorometan, chloroform, dichloroetan i ich mieszaniny.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze 1 w którym X = OH, a reakcję przeprowadza się w obecności środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid.
Korzystnie stosuje się katalizatory przeniesienia międzyfazowego wybrane z grupy obejmującej: halogenek tetrabutyloamoniowy lub wodorosiarczan lub tetrafluoroboran, halogenek tetraetylamoniowy lub wodorosiarczan lub tetrafluoroboran; halogenek cetylopirydyniowy, halogenek metylotributylu, chlorek metylotrialkiloamoniowy w którym grupy alkilowe stanowią mieszaninę prostych łańcuchów Cg-Cl0, (Adogen 464), p-toluenosulfonian trimetylocetyloamoniowy, halogenek tetrabutylofosfoniowy, halogenek tetrafenylofosfoniowy, halogenek trifenylometylofosfoniowy, halogenek butylopirydyniowy.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze 1 w którym R] jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C2-C5-alkoksykarbonyl.
Korzystnie jako związek o wzorze (I) stosuje się kwas L-piroglutaminowy lub kwas L-N-t-butoksykarbonylopiroglutaminowy.
Korzystnie sposób według wynalazku stosuje się do wytwarzania kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego.
Korzystnie związek o wzorze (I), w którym R, oznacza atom wodoru, a X oznacza OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II), w którym R3 oznacza atom wodoru.
181 824
Stosując związek o wzorze I, w którym X = OH, reakcję ze związkiem o wzorze II przeprowadza się w obecności środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid.
Otrzymany ester etylowy jest przekształcany w odpowiedni kwas, przy wydajnościach ilościowych, w warunkach łagodnej hydrolizy za pomocą katalizatorów przeniesienia międzyfazowego w środowisku zasadowym.
W tych warunkach, stosując pochodne kwasu tiazolidyno-4-karboksylowego estryfikowane metanolem, propanolem lub izopropanolem, otrzymuje się znacząco niższe wydajności. Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład 1
16.78 g chlorowodorku L-tiazolidyno-4-karboksylanu etylu (0.084 mol) przeprowadzono w stan zawiesiny w 160 ml toluenu, dodano 7.06 g wodorowęglanu sodu (0.085 mol), ogrzewano do temperatury wrzenia mieszając przez 5 godz., azeotropowo usuwając utworzoną wodę. Mieszaninę ochłodzono do 0-5°C, dodano 12 g kwasu L-piroglutaminowego (0.093 mol), następnie wkroplono roztwór 19.2 g dicykloheksylokarbodiimidu w 20 ml toluenu. Po 1 godz. w 0°C, temperaturę podwyższono do 20-25°C przez dalsze 12 godz., a następnie odsączono dicykloheksylomocznik.
Do przesączonego roztworu dodano 20 ml wody, 0.64 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0.0042 mol), ochłodzono do 0-5°C, następnie dodano do tego roztwór 3.36 g wodorotlenku sodu (0.084 mol) w 20 ml wody. Po mieszaniu przez 30 min., oddzielono fazę wodną zakwaszono do pH 1 kwasem solonym, po 2 godz. odsączono, przemyto pewną ilością wody i osuszono otrzymując 19.5 g (96%) kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego.
temp. topn. 193-194°C.
Przykład 2
Postępowano według procedury z przykładu 1, zastępując toluen dichlorometanem i otrzymując 19.2 g (95%) kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego.
temp. topn. 193-194°C.
Przykład 3
Postępowano według procedury z przykładu 1, zastępując toluen N-heksanem i otrzymując 19.1 g (94%) kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tizaolidyno-4-karboksylowego.
temp. topn. 193-194°C.
Przykład 4 g kwasu L-N-t-butoksykarbonylopiroglutamionowego i 16.1 g L-tiazolidyno-4-karboksylanu etylu rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu, ochłodzono do 0-5°C, a następnie dodano 21 g dicykloheksylokarbodiimidu (0.105 mol) i mieszano przez 15 godz., w tej temperaturze.
Dicykloheksylomocznik odsączono, następnie do przesączu dodano 50 ml wody, 0.75 g wodorosiarczanu tetrabutylamoniowego (0.005 mol). Mieszaninę ochłodzono do 0-5°C, następnie do mieszaniny dodano roztwór 6.6 g wodorotlenku potasu (0.1 mol) w 30 ml wody, mieszając w tej temperaturze przez 30 min, następnie dwie fazy rozdzielono. Fazę wodną zakwaszono do pH 1 stęż, kwasem solnym. Wytrącony stały osad odsączono, przemyto wodą i osuszono. Otrzymano 21.3 g kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego.
temp. topn. 193-194°C, wydajność 88%.
Poniższa tabela podaje otrzymane wyniki przy użyciu różnych estrów kwasu L-tiazolidyno-4-karboksylowego, przy czym reakcję przeprowadzano w tych samych warunkach jak w powyższych przykładach.
Tabela
| Ester | Przykład | Wydajność | Przykład | Wydajność |
| metylowy | 1 | 53 | 2 | 33 |
| n-propylowy | 1 | 48 | 2 | 41 |
| i-propylowy | 1 | 61 | 2 | 54 |
181 824
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego i jego pochodnych, o wzorze (III)
wktórymRi oznacza wodór, Ci-Có-alkil, C3-C7-cykloalkil, C4-Cio-cykloalkiloalkil, aryl i podstawiony aryl, C2-Cs-alkoksykarbonyl, C2-Cio-alkilokarbonyl, arylokarbonyl i aryloalkilokarbonyl, Cg-Cu-aryloalkoksykarbonyl, podstawiony aryloalkoksykarbonyl, polegający na tym, że związek o wzorze (I)
O=< >—C—X | o iI! w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza OH, Cl lub OR2, gdzie R2 oznacza grupę aktywującą poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II) cii)
COOCjHg w którym R3 oznacza H, Cs-Cę-trialkilosilil, w apolamych rozpuszczalnikach aprotycznych; znamienny tym, że uzyskany ester etylowy poddaje się hydrolizie zasadowej, z zastosowaniem zasady wybranej spośród wodorotlenku sodu lub potasu, w obecności katalizatora przeniesienia fazy, w temperaturze mieszczącej się w zakresie 0-5°C w czasie 30-60 minut.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako apolame rozpuszczalniki aprotyczne stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, izooktan, nonan, dekan, eter naftowy, ligroinę, toluen, ksylen, kumen, dichlorometan, chloroform, dichloroetan i ich mieszaniny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 w którym X = OH, a reakcję przeprowadza się w obecności środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizatory przeniesienia międzyfazowego wybrane z grupy obejmującej halogenek tetrabutyloamoniowy lub wodorosiarczan, lub tetrafluoroboran, halogenek tetraetylamoniowy lub wodorosiarczan, lub tetrafluoroboran; haloge
181 824 nek cetylopyridiniowy, halogenek metylotributylu, chlorek metylotrialkiloamoniowy w którym grupy alkilowe stanowią mieszaninę prostych łańcuchów C8-C10, p-tolueno-sulfonian trimetylocetyloamoniowy, halogenek tetrabutylofosfoniowy, halogenek tetrafenylofosfoniowy, halogenek trifenylometylofosfoniowy, halogenek butylopirydyniowy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C2-C5-alkoksykarbonyl.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze (I) stosuje się kwas L-piroglutaminowy.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze (I) stosuje się kwas L-N-t-butoksykarbonylopiro-glutaminowy.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się kwas 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowy.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związek o wzorze (I), w którym R| oznacza atom wodoru, a X oznacza OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (II), w którym R3 oznacza atom wodoru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941955A IT1270017B (it) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | "sintesi quantitativa dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l-tiazolidin-4- carbossilico e suoi derivati" |
| PCT/EP1995/003720 WO1996010036A1 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-21 | A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319380A1 PL319380A1 (en) | 1997-08-04 |
| PL181824B1 true PL181824B1 (pl) | 2001-09-28 |
Family
ID=11369599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319380A PL181824B1 (pl) | 1994-09-27 | 1995-09-21 | Sposób wytwarzania kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego i jego pochodnych PL |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1143863C (pl) |
| BG (1) | BG63895B1 (pl) |
| BR (1) | BR9509087A (pl) |
| CO (1) | CO4480030A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ91597A3 (pl) |
| IT (1) | IT1270017B (pl) |
| PL (1) | PL181824B1 (pl) |
| RO (1) | RO115957B1 (pl) |
| SK (1) | SK40097A3 (pl) |
| WO (1) | WO1996010036A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108088936B (zh) * | 2017-12-08 | 2020-05-22 | 常州寅盛药业有限公司 | 制备匹多莫德乙酯所得杂质及其质量检测方法 |
| CN108715598A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-10-30 | 峨眉山宏昇药业股份有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
| CN117088939A (zh) * | 2022-05-11 | 2023-11-21 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种匹多莫德的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1239029B (it) * | 1989-10-12 | 1993-09-20 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati. |
-
1994
- 1994-09-27 IT ITMI941955A patent/IT1270017B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-21 RO RO97-00611A patent/RO115957B1/ro unknown
- 1995-09-21 BR BR9509087A patent/BR9509087A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-21 WO PCT/EP1995/003720 patent/WO1996010036A1/en not_active Ceased
- 1995-09-21 CZ CZ97915A patent/CZ91597A3/cs unknown
- 1995-09-21 CN CNB951953222A patent/CN1143863C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 PL PL95319380A patent/PL181824B1/pl unknown
- 1995-09-21 SK SK400-97A patent/SK40097A3/sk unknown
- 1995-09-27 CO CO95044814A patent/CO4480030A1/es unknown
-
1997
- 1997-03-11 BG BG101310A patent/BG63895B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996010036A1 (en) | 1996-04-04 |
| BG63895B1 (bg) | 2003-05-30 |
| CN1143863C (zh) | 2004-03-31 |
| ITMI941955A1 (it) | 1996-03-27 |
| RO115957B1 (ro) | 2000-08-30 |
| CN1158620A (zh) | 1997-09-03 |
| CZ91597A3 (en) | 1997-09-17 |
| PL319380A1 (en) | 1997-08-04 |
| ITMI941955A0 (it) | 1994-09-27 |
| IT1270017B (it) | 1997-04-16 |
| CO4480030A1 (es) | 1997-07-09 |
| BR9509087A (pt) | 1998-07-21 |
| SK40097A3 (en) | 1997-09-10 |
| BG101310A (en) | 1997-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2038350C1 (ru) | Способ получения производных мутилина или их солей с кислотами | |
| ATE206422T1 (de) | Verfahren zur herstellung von aryl-piperazinyl- heterocyclischen derivaten | |
| ATE187445T1 (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten | |
| CA2161542A1 (en) | Novel 5-Pyrrolyl-2-Pyridylmethylsulfinyl Benzimidazole Derivatives | |
| ES2170732A1 (es) | Procedimiento para preparar citalopram purificado | |
| DE69719781D1 (de) | Zwischenprodukte zur Herstellung von Duocarmycin SA und dessen Derivaten sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte | |
| DE3872995D1 (de) | Verfahren zur herstellung von androsta-1,4-dien-3,17-dion-methylen-derivaten. | |
| EA200000484A1 (ru) | Способ получения производных тиазолидиндиона | |
| PL181824B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 3-(L-piroglutamylo)-L-tiazolidyno-4-karboksylowego i jego pochodnych PL | |
| FI95271C (fi) | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| DE69527787D1 (de) | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von piperazinderivaten | |
| FI62297B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxylsyra-1,1-dioxid vilken foereningkan anvaendas saosom mellanprodukt vid framstaellning av taninflammatoriska 3,4-dihydro-2-metyl-4-oxo-2h-1,2-bensoti iaz-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| US4497952A (en) | Process for the production of (±)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives | |
| DE60112091D1 (de) | Verfahren zur herstellung von azacycloalkanoylaminothiazolen | |
| ATE208381T1 (de) | Verfahren zur herstellung von taxol und seiner derivate | |
| US4128561A (en) | Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof | |
| DE69802388D1 (de) | Verfahren zur herstellung von nicotinsäuren | |
| DE69531219D1 (de) | Verfahren zur umwandlung von 2,4-dichlorpyridinen in 2-aryloxy-4-chlorpyridine | |
| Rosen et al. | The Synthesis of Spin Labeled Acetylcholine Analogs | |
| DE69809888D1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Aminoketonen | |
| EA199900528A1 (ru) | Новые производные эритромицина, способ их получения и применения в качетве медикаментов | |
| RS49832B (sr) | Postupak za dobijanje aminskih derivata alkiloksifuranona, dobijanje jedinjenja i upotreba ovih jedinjenja | |
| ATE277024T1 (de) | Verfahren zur herstellung eines 4- thiazolylmethylderivates | |
| DE602004020050D1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter imidazolderivate und in dem verfahren verwendete zwischenprodukte | |
| ATE420067T1 (de) | Peptid-derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablensalze, verfahren zur herstellung von beiden und ihre verwendung |