PL182390B1 - Sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny - Google Patents

Abstract

1. Sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych, znamienny tym, że reakcję acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego prowadzi się utrzymując wysokie pH od 8 do 13 za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, regulując jednocześnie tempo dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składającym się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika niemiesząjącego się z wodą oraz wody, przy czym udział rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą w tym roztworze wynosi od 2 do 20% objętościowych, a udział wody wynosi od 0,5 do 5,0% objętościowych, a po reakcji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne drogą filtracji, po czym uzyskany roztwór zawierający 2'-etylobursztynian erytromycyny dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego niemiesząjącego się z wodą w pH 6,0 do 7,5 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny, stosowanego szeroko w postaci zawiesin farmaceutycznych.

Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 967 129,2 993 833 i 3 040 025 znane są metody wytwarzania 2'-estrów erytromycyny, polegające na reakcji chlorków kwasowych w środowisku rozpuszczalników organicznych takich jak benzen, tetrahydrofuran lub aceton wobec stałych soli nieorganicznych np. tlenku magnezu lub węglanu sodu. Według tych metod otrzymuje się produkt z niską wydajnością (poniżej 75%), ponieważ alkaliczne sole nieorganiczne źle rozpuszczają się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych i niedostatecznie szybko reagują z chlorowodorem powstającym w wyniku reakcji estryfikacji, wywołującym przekwaszenie mieszaniny reakcyjnej oraz degradację kwaśną erytromycyny powodującą obniżenie wydajności reakcji oraz zanieczyszczenie końcowego produktu takimi związkami jak enoloeter erytromycyny oraz anhydroerytromycyny. Najczęściej w wyniku krystalizacji powstaje produkt słabo krystaliczny np. w układzie woda-aceton, co znacznie utrudnia filtrację powstałego etylobursztynianu erytromycyny.

Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 219 641 znana jest metoda otrzymywania etylobursztynianu erytromycyny polegająca na reakcji chlorku kwasowego z erytromycyną w układzie dwóch faz ciekłych takich jak tetrahydrofuran - woda nasycona solami nieorganicznymi. Również z opisu patentowego RP nr 136 969 znana jest metoda otrzymywania etylobursztynianu w układzie trójfazowym takim jak aceton - faza wodna nasycona solami nieorganicznymi - faza stała zawierająca sole nieorganiczne. Aceton jest wysycony wodą w ilości około 15%>.

Wadą tych metod jest wysokie zużycie chlorku kwasowego związane zjego rozkładem w kontakcie z wodą oraz zanieczyszczenie końcowego produktu solami nieorganicznymi, powodujące problemy z rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych końcowego produktu.

182 390

W dotychczas znanych metodach 2'-etylobursztynian erytromycyny wytrąca się wodą z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, co prowadzi do produktu o źle wykształconych kryształach, trudnego do filtracji.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest przeprowadzenie syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych z jednoczesnym uniknięciem wszystkich wymienionych wyżej niedogodności.

Sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych, polega według wynalazku na tym, że reakcję acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego prowadzi się utrzymując wysokie pH od 8 do 13 za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, regulując jednocześnie tempo dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składający się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą oraz wody, przy czym udział rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą w tym roztworze wynosi od 2 do 20% objętościowych, a udział wody wynosi od 0,5 do 5,0% objętościowych, a po reakcji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne drogą filtracji, po czym uzyskany roztwór zawierający 2'-etylobursztynian erytromycyny dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą w pH 6,0 do 7,5 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy.

W sposobie według wynalazku jako rozpuszczalniki niemieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki organiczne wybrane z grupy obejmującej węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, węglowodory aromatyczne, korzystnie toluen lub estry, korzystnie octan etylu, a jako rozpuszczalniki mieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton lub etery, korzystnie tetrahydrofuran.

Utrzymywanie odpowiedniego pH reakcji acylacji zabezpiecza przed degradacją kwaśną erytromycyny powodującą podwyższenie wydajności reakcji, a także przed zanieczyszczeniem końcowego produktu takimi związkami jak enoloeter erytromycyny oraz anhydroerytromycyna.

Obecność wody w mieszaninie reakcyjnej umożliwia utrzymywanie właściwego pH reakcji acylacji oraz umożliwia pomiar tego pH. Ilość wody jest tak dobrana aby umożliwiała zobojętnianie powstającego w wyniku acylacji chlorowodoru węglanem potasu lub mieszaniną węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, a jednocześnie ograniczała rozpad chlorku kwasu etylobursztynowego.

Dodatek do środowiska reakcji rozpuszczalnika niemieszającego się z wodąpoprawia rozpuszczalność substratów i produktów reakcji, ponieważ, szczególnie w acetonie, przy wysokich stężeniach, możliwa jest krystalizacja solwatu erytromycyny, a także możliwa jest krystalizacja chlorowodorku etylobursztynianu erytromycyny. Po zakończeniu reakcji acylacji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne, a uzyskany roztwór dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą przy pH 6,0 do 7,0 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy.

W sposobie według wynalazku prowadzi się krystalizację przez dodawanie roztworu produktu do wody zawierającej osobną fazę ciekłą rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą identycznego jak stosowany w trójskładnikowej mieszaninie użytej w procesie acylacji. Obecność rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą w środowisku krystalizacji powoduje powstawanie zlepków kryształów oraz nietrwałych solwatów poprawiających krystaliczność produktu oraz ułatwiających, a w przypadku zastosowania acetonu umożliwiających filtrację.

W sposobie według wynalazku właściwe pH procesu krystalizacji zapewnia się również dozując do środowiska reakcji roztwór węglanu potasu.

Prowadząc proces syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny według wynalazku otrzymuje się produkt z wysoką wydajnością, około 90%, o wysokiej czystości chromatograficznej.

182 390

Jakość i wydajność końcowego produktu w niewielkim stopniu zależą od jakości użytego chlorku kwasu etylobursztynowego. Dlatego też w sposobie według wynalazku możliwe jest zastosowanie surowego, niedestylowanego, a więc taniego chlorku kwasu etylobursztynowego.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku, nie ograniczające jego zakresu.

Przykład I. Doi 80)0 cm³ acetonu dodano 337,5 g cry/tiomay^(^y^ry/. Po uzyskaniu klarownego roztworu w temperaturze 25-28°C dodano 75 cm³ toluenu, 15 cm³ wody oraz 30 g wodorowęglanu potasu i 1,0 g węglanu potasu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 25°C wkroplono acetonowy roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego otrzymany przez zmieszanie 140 cm3 chlorku i 140 cm3 acetonu, w takim tempie aby pH mieszaniny nie było niższe niż 8,0. Koniec reakcji oceniono metodą chromatografii cienkowarstwowej. Jeżeli ilość nieprzereagowanej erytromycyny przekraczała 5%, do mieszaniny reakcyjnej dodawano następną porcję roztworu acetonowego chlorku kwasu etylobursztynowego (7 cm3 chlorku i 7 cm3 acetonu) i ponownie oceniono stopień przereagowania za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Zwartość erytromycyny poniżej 5% świadczyła o zakończeniu reakcji.

Mieszaninę reakcyjną odsączono w celu usunięcia soli nieorganicznych. Do koncentratu acetonowego dodano 18 g węgla aktywnego, całość mieszano i ponownie sączono, a odsączony węgiel na filtrze przemyto 60 cm3 acetonu. Odbarwiony koncentrat wkroplono do mieszaniny 6000 cm3 wody demineralizowanej i 75 cm3 toluenu, utrzymując pH zawiesiny około 6,5 za łomocą 20% roztworu węglanu potasu. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę mieszano jeszcze przez 30 minut, a następnie odsączono. Osad przemyto 3000 cm3 wody i wysuszono. Otrzymano 355,5 g (90% wydajności) osadu 2'-etylobursztynianu erytromycyny.

Przykład II. Do 1500 cm³ tetrahydrofuranu dodano 250 cm³ heksanu oraz 30 cm³ wody. W tak przygotowanym roztworze rozpuszcza się 337,5 erytromycyny. Po uzyskaniu klarownego roztworu w temperaturze 25-28°C dodano 50 g węglanu potasu. Zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C, a następnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego otrzymany przez zmieszanie 140 cm³ chlorku i 140 cm³ tetrahydrofuranu, oraz dozując stały węglan potasu w takim tempie aby pH mieszaniny znajdowało się w zakresie 8,0 do 10,0. Koniec reakcji oceniono metodą chromatografii cienkowarstwowej. Jeżeli ilość nieprzereagowanej erytromycyny przekraczała 5%, do mieszaniny reakcyjnej dodawano następnąporcję roztworu chlorku kwasu etylobursztynowego w tetrahydrofuranie (7 cm³ chlorku i 7 cm3 tetrahydrofuranu) i ponownie oceniono stopień przereagowania za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Zawartość erytromycyny poniżej 5% świadczyła o zakończeniu reakcji.

Mieszaninę reakcyjną odsączono w celu usunięcia soli nieorganicznych i przemyto 60 cm3 tetrahydrofuranu. Koncentrat wkroplono do mieszaniny 6000 cm³ wody demineralizowanej i 50 cm3 heksanu, utrzymując pH zawiesiny około 6,5 za pomocą 20% roztworu węglanu potasu. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę mieszano jeszcze przez 30 minut, a następnie odsączono. Osad przemyto 3000 cm³ wody i wysuszono. Otrzymano 350,1 g (88,4% wydajności) osadu 2 '-etylobursztynianu erytromycyny.

Przykład III. Do 1500 cm3 acetonu dodano 300 cm³ octanu etylu. W tak przygotowanym roztworze rozpuszczono 337,5 g erytromycyny. Po uzyskaniu klarownego roztworu dodano 70 cm3 wody oraz 50 g wodorowęglanu potasu i 120 g węglanu potasu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około 37°C wkroplono acetonowy roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego otrzymany przez zmieszanie 120 cm³ chlorku i 120 cm3 acetonu, w takim tempie aby pH mieszaniny nie było niższe niż 8,0. Koniec reakcji oceniono metodą chromatografii cienkowarstwowej. Zawartość erytromycyny poniżej 5% świadczyła o zakończeniu reakcji.

Mieszaninę reakcyjną odsączono w celu usunięcia soli nieorganicznych. Do koncentratu dodano 20 g węgla aktywnego, całość mieszano i ponownie sączono, a odsączony węgiel na filtrze przemyto 60 cm3 acetonu. Odbarwiony koncentrat wkroplono do mieszaniny 6000 cm3 wody demineralizowanej i 150 cm³ octan etylu utrzymując pH zawiesiny około 6,5 za pomocą 20% roztworu węglanu potasu. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę mieszano jeszcze przez 30 minut, a następnie odsączono. Osad przemyto 3000 cm³ wody i wysuszono. Otrzymano 360,2 g (91% wydajności) osadu 2'-etylobursztynianu erytromycyny.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych, znamienny tym, że reakcję acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego prowadzi się utrzymując wysokie pH od 8 do 13 za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, regulując jednocześnie tempo dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składającym się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika niemiesząjącego się z wodą oraz wody, przy czym udział rozpuszczalnika niemiesząjącego się z wodą w tym roztworze wynosi od 2 do 20% objętościowych, a udział wody wynosi od 0,5 do 5,0% objętościowych, a po reakcji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne drogą filtracji, po czym uzyskany roztwór zawierający 2'-etylobursztynian erytromycyny dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego niemiesząjącego się z wodą w pH 6,0 do 7,5 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki niemieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki organiczne wybrane z grupy obejmującej węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, węglowodory aromatyczne, korzystnie toluen lub estry, korzystnie octan etylu, ajako rozpuszczalniki mieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton i/lub etery, korzystnie tetrahydrofuran.