PL183204B1 - Sposób racemizacji optycznie wzbogaconej bupiwakainy - Google Patents

Abstract

1 . Sposób racemizacji optycznej wzbogaconej bupiwakainy, znamienny tym, ze ogrzewa sie zwiazek w obecnosci achiralnego kwasu monokarboksylowego o wzorze R3 COOH, w któ- rym R oznacza n-alkil lub aryloalkil, majacego pKa od -1 do +6 wzgledem wody. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy racemizacji wzbogaconej optycznie bupiwakainy, zwłaszcza lewobupiwakainy.

Piperydyno-2-karboksyanilidy o wzorze 1 (patrz wzór poniżej), w którym R¹ oznacza metyl, n-propyl, n-butyl lub cyklopropyl, a R² oznacza 2,6-dimetylofenyl, znajdują zastosowanie jako miejscowe środki znieczulające. Szczególnym takim związkiem jest bupiwakaina, dla której we wzorze 1 R1 oznacza n-butyl. Badania biologiczne wykazały, że enancjomery (S) takich związków wykazują niższą kardiotoksyczność niż odpowiadające racematy, utrzymując jednocześnie taką samą, siłę działania, w związku z czym są potencjalnie bardziej korzystne w zastosowaniach klinicznych. Istnieje zatem zapotrzebowanie na efektywne sposoby wytwarzania związków o wzorze 1, zwłaszcza bupiwakainy, w postaci pojedynczych enancjomerów. Zwykłe sposoby rozdziału niezmiennie prowadzą do otrzymania do 50% niepożądanego enancjomeru. Dla ulepszenia wykorzystania cząsteczki w takich sposobach pożądana jest recyklizacja niepożądanego enancjomeru przez doprowadzenie do jego racemizacji z wytworzeniem materiału odpowiedniego do późniejszego rozdziału. Dodatkowe korzyści można uzyskać na drodze „asymetrycznej transformacji”, polegającej na jednoczesnej racemizacji i indukowanym przez krystalizację rozdziale w procesie jednogarnkowym”.

Fyhr i współpr., w Acta Pharm. Suecica 25(3):121-132 (1988) ujawniają racemizację chlorowodorku ropiwakainy (1-HCl, R1 = n-propyl, R2 = 2,6-dimetylofenyl, absolutna konfiguracja = S) w rozcieńczonym wodnym roztworze przy pH 1-6, przy użyciu HCl i w temperaturze 80-130°C. Wyniki przedstawiono jako przedformulacyjne badania stabilności dla celów przygotowania formy gotowej leku i służą wyłącznie do wskazania, ze ropiwakaina racemizuje powoli w środowisku wodnym.

Shirawa i współpr., Bull. Chem. Soc. Jpn. 64:3251-3255 (1991) ujawnili asymetryczną, transformację kwasu 2-piperydynokarboksylowego przez ogrzewanie w kwasie alkanowym jako rozpuszczalniku w obecności chiralnego kwasu jako środka rozdzielającego oraz aldehydu. Uważa się, ze ostatni ze składników wspomaga racemizację przez tworzenie kationowej zasady Schiffa jako związku pośredniego, który to mechanizm może także działać dla piperydyno-2-karboksyanilidów 1 tylko w przypadkach gdy R1 = H. Ponownie sposób ten nie nadaje się do stosowania na skalę przemysłową, także z tego powodu że stosuje się w nim reagenty niedopuszczalne z punktu widzenia ekologicznego.

Wynalazek niniejszy oparty jest na zaskakującym stwierdzeniu, ze bupiwakaina o wzorze 1, w którym R oznacza n-butyl, a R2 oznacza 2,6-dimetylofenyl, ulega natychmiastowej racemizacji w obecności kwasu monokarboksylowego karboksylowego RA/C+H. gdzie R³ oznacza n-alkyl albo aryloalkil (zilustrowany na Schemacie 1), mającego pKa względem wody od -1 do +6. Reakcja może być przeprowadzona w układzie całkowicie lub zasadniczo

183 204 niewodnym, na przykład albo w roztworze samego kwasu albo w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak ksylen lub toluen. Obecność pozostałości związku 1 w postaci soli, na przykład jako rezultatu rozdziału przy zastosowaniu chiralnego środka rozdzielającego, nie szkodzi efektywności procesu.

Tak więc przedmiotem wynalazku jest sposób racemizacji optycznie wzbogaconej bupiwakainy, cechujący się tym, że ogrzewa się bupiwakainę w obecności achiralnego kwasu monokarboksylowego o wzorze R³COOH, w którym R³ oznacza n-alkil lub aryloalkil, mającego pKa od -1 do +6 względem wody.

Korzystnie racemizację prowadzi się w roztworze w kwasie, samym lub zmieszanym z obojętnym korozpuszczalnikiem.

W korzystnej postaci wynalazku prowadzi się racemizację bupiwakainy (1, R^I= n-butyl, R² = 2,6-dimetylofenyl) wzbogaconej w jeden enancjomer, korzystnie enancjomer (R), poprzez ogrzewanie z kwasem propanowym lub kwasem butanowym. Odpowiedni korozpuszczalnik, taki jak ksylen, pozwala na przeprowadzenie reakcji w odpowiedniej temperaturze, to jest około 130°C. W porównaniu ze stanem techniki sposób ten, i sposoby według wynalazku generalnie, zapewniają istotne korzyści, ponieważ nie są wymagane ani rozcieńczone roztwory wodne bupiwakainy ([1] <50 mM) ani długie czasy reakcji.

Racemizacja sposobem według wynalazku może być połączona z dodatkowym etapem rozdziału uzyskanej mieszaniny racemicznej (jak zilustrowano na Schemacie 2). Możliwe są dwie odmiany takiej transformacji: pierwsza to proces .jednogarnkowy”, w którym dany enancjomer karboksyanilidu przekształca się w jego antypodę optyczną przez ogrzewanie w celu wywołania racemizacji, a następnie dodanie chiralnego kwasu, czego rezultatem jest diasteroselektywna krystalizacja soli; a odmiana druga polega na zastosowaniu uprzednio utworzonego racemicznego karboksyanilidu jako materiału wyjściowego. Może być zastosowany dowolny chiralny kwas; przykłady obejmują kwas L- i D-winowy oraz jego pochodne O,O-dibenzoilową i O,O-ditoluilową; kwas (R)- i (S)-10-kamforo-sulfonowy; kwas (R)i (S)-migdałowy; kwas (R)- i (S)-jabłkowy; wodorofosforan (S)-1,1 '-binaftylo-2,2'-diylu; i kwas abietynowy.

Ważną cechą wynalazku jest możliwość prowadzenia procesu na skalę przemysłową. To z kolei oznacza, że wzbogacona optycznie bupiwakaina, na przykład otrzymana przez rozdział, ale w stopniu takim, że przeważający enancjomer nie jest wystarczająco czysty enancjomerycznie do bezpośredniego stosowania, sama staje się użytecznym produktem. Dotyczy to mieszanin enancjomerów, w których jeden enancjomer, zwykle enancjomer (R), jest obecny w nadmiarze enancjomerycznym 20 do 80%, korzystnie 25 do 75%, zwłaszcza 30 do 70%, a szczególnie korzystnie 35 do 65%, w stosunku do swojej antypody optycznej. Na przykład praktycznie można wykorzystać mieszaninę wzbogaconą w (R)-bupiwakainę, przez racemizację mieszaniny a następnie rozdział.

Poniższy przykład ilustruje wynalazek.

Przykład

Mieszaną mieszaninę (S)-bupiwakainy (0,140 g, 0,49 mmoli) i kwasu propanowego (3,5 ml) ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu przez 7 godzin. Uzyskany roztwór ochłodzono, po czym wylano do mieszaniny wody destylowanej (20 ml) i octanu etylu (20 ml). Dodano wodny amoniak (28% w/v) do uzyskania pH warstwy wodnej równego 10. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą destylowaną (20 ml), wysuszono (MgSO,)) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując racemiczną bupiwakainę (0,137 g, 98%).

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób racemizacji optycznej wzbogaconej bupiwakainy, znamienny tym, że ogrzewa się związek w obecności achiralnego kwasu monokarboksylowego o wzorze RCOOH, w którym R³ oznacza n-alkil lub aryloalkil, mającego pKa od -1 do +6 względem wody.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że racemizację prowadzi się w roztworze w kwasie, samym lub w mieszaninie z obojętnym korozpuszczalnikiem.

3’. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się bupiwakainę wzbogaconą w enancjomer (R).

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze optycznie wzbogaconą bupiwakainę ogrzewa się w kwasie propanowym lub w kwasie butanowym.