PL183431B1 - Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183431B1
PL183431B1 PL96314252A PL31425296A PL183431B1 PL 183431 B1 PL183431 B1 PL 183431B1 PL 96314252 A PL96314252 A PL 96314252A PL 31425296 A PL31425296 A PL 31425296A PL 183431 B1 PL183431 B1 PL 183431B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
derivatives
guanidine
Prior art date
Application number
PL96314252A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314252A1 (en
Inventor
Jan-Robert Schwark
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Andreas Weichert
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL314252A1 publication Critical patent/PL314252A1/xx
Publication of PL183431B1 publication Critical patent/PL183431B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe fluorofenylopodstawione po- chodne alkenylokarbonyloguanidyny o ogól- nym wzorze 1, w którym R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) niezaleznie oznaczaja atom wo- doru lub atom fluoru, R(6) oznacza atom wo- doru lub C1 -C8 -alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, przy czym co najmniej jeden z pod- stawników R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) ozna- cza atom fluoru, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku są podstawionymi acetyloguanidynami, których prekursorem jest pochodna pirazyny o nazwie amiloryd, która znalazła zastosowanie w terapii jako diuretyk oszczędzający potas, to jest związek o wzorze 3, w którym R' i R oznaczają atomy wodoru. W literaturze opisano liczne inne związki typu amilorydu, np. dimetyloamiloryd o wzorze 3, w którym R' i R oznacząjąmetyle oraz etyloizopropyloamiloryd o wzorze 3, w którym R' oznacza etyl, a R oznacza izopropyl.
Ponadto znane sąbadania wskazujące na właściwości przeciwuretyczne amilorydu (Circulation 79, 1257 0 1263 (1989)). Jego szerokiemu zastosowaniu jako leku przeciwuretycznego stoi jednak na przeszkodzie to, że to działanie przejawia się jedynie w niewielkim stopniu i towarzyszy mu działanie obniżające ciśnienie krwi oraz działanie saluretycznie, a te efekty uboczne są niepożądane w leczeniu zakłóceń rytmu serca.
Przeciwarytmiczne właściwości amilorydu stwierdzono również w doświadczeniach na wyizolowanych sercach zwierząt (Eur. HeartJ. 9 (suplement 1): 167 (1988) (zbiór skrótów). Tak więc np. w próbkach na sercach szczurów stwierdzono, że sztuczne wywołane migotanie komór
183 431 można było całkowicie stłumić przy użyciu amilorydu. Jeszcze silniejszym lekiem niż amiloryd okazała się w tym modelu wyżej wspomniana pochodna amilorydu, etyloizopropyloamiloryd.
W publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 84/00875 opisano pochodne guanidyny i kwasu cynamonowego (Ra i Rc lub Rb i Rd oznaczają wiązanie podwójne, R(1) oznacza podstawiony fenyl) , jednak każdy z tych związków zawiera podstawniki alkilowe w ugrupowaniu guanidyny i żaden z nich nie ma działania hamującego mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach. Ponadto podano, iż podstawnikiem pierścienia fenylowego mogą być ogólnie atomy chlorowca, jednak zostało to określone jako „podstawienie atomami wszystkich czterech chlorowców” i nie ujawniono żadnego związku zawierającego atomy fluoru.
W opisie US 2 734 904 ujawniono pochodne kwasu cynamonowego i guanidyny (R oznacza podstawiony fenyl, alkil = alkenylen), jednak jako podstawniki pierścienia fenylowego opisano wyłącznie atomy chloru, bromu i jodu, nie wspomniano natomiast o atomach fluoru; w zastrzeżeniach obecność atomu fluoru została wręcz wykluczona (atomy chlorowca o liczbie porządkowej > 9 i < 53).
W opisie nr DE-OS 44 21 536.3 opisano pochodne guanidyny i kwasu cynamonowego, w którego wzorze x = 0, y = 0, a jeden z podstawników R(1), R(2), R(4), R(5), R(C) lub R(D) musi oznaczać grupę perfluoroalkilową.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne.
Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych fluorofenylopodstawionych pochodnych alkenylokarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluoru, R(6) oznacza atom wodoru lub C,-C8-alkil. a R(7) oznacza atom wodoru, przy czym co najmniej jeden z podstawników R(1), r(2), R(3), R(4) i R(5) oznacza atom fluoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(6) oznacza atom wodoru lub Cj-C4-alkil, R(7) oznacza atom wodoru, a podstawniki R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym, wzorze 1, w którym R(6) oznacza atom wodoru lub metyl, R(7) oznacza atom wodoru, a podstawniki ROj/R®), R(3), R(4) i R(5) mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechąjest to, że jako substancje czynną zawiera nową fluorofenylopodstawioną pochodną alkenylokarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R( 1), R(2), R(3), R(4) R(5) R(6) i R(7) mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli.
W związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Ze względu na geometrię wiązania podwójnego związki o wzorze 1 mogą mieć także konfigurację E lub Z i istnieć jako odpowiednie izomery geometryczne lub ich mieszaniny.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Związki o ogólnym wzorze 1 można wytworzyć drogą reakcji związku o ogólnym wzorze 2, w którym R(1) - R(7) mająwyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiajjącąsię łatwo, poddającą się podstawieniu nukleofilowemu z guanidyną.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil. korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych (wzór 2, L = Cl), które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (wzór 2, L = OH), np. z użyciem chlorku tionylu.
183 431
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 (L = Cl) można też wytworzyć znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = OH). Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L=OCH,, można wytworzyć działając gazowym HCl w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351 -367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu Cl-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, w a także drogąaktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, pod red. E. Girald i D. Andreau, Escom, Leiden, 1991]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. Arch., AdvancedOrganie Chemistry, ThirdEdition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji związku o wzorze 2, w którym L oznacza metoksyl z guanidyną, korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję związków o zorze 2 z wolną od soli guanidynąkorzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan. W reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną można także stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. namiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu o wzorze 2 jest znana, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, po czym realizuje się jeden z wyżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych, względnie związków miedzio- lub cynkoorganicznych.
Alkenylokarbonyloguanidyny o wzorze 1 sąna ogół słabymi zasadami i mogąwiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, zaskakujące jest to, że związki według wynalazku nie wykazujążadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwuretyczne.
Dzięki swym właściwościom farmaceutycznym związki sąwyjątkowo przydatne do stosowaniaj ako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamująone lub znacznie osłabi ająprocesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1,jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki na183 431 czyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórnąprzyczynąjest proliferacja komórek, a zatem możnaje stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadająsię do stosowaniajako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadi^jąsię do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takiejak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w fenolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynnązwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
183 431
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogąbyć potrzebne jeszcze wyższe dawki, aprzede wszystkim częste ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 jako środków przeciwarytmicznych i chroniących mięsień sercowy wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika.
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czynionojąniekrzepliwąprzy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki po 100 pl służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 pl każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hipersmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmoee.1: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymeeylomiiornetanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemyto następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCl2-Ouabain (mmole/ł: 112 MgCl2,0,1 Ouabain) i poddano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkowązawartość sodu określono metodąfotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x 1 (Γ4 mola/l. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
Hamowanie wymieniacza Na /H
Przykład nr ICj0 (pmole/l)
2 < 1
3 < 1
4 < 1
5 < 1
9 < 1
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetylofoimamid
EE octan etylu (EtOAc)
t.t. temperatura topnienia
HEP n-heptan
DME dimetoksyetarn
CH2Cl2 dichlorometan
THF tetrahydrofuran
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
183 431
Wariant 1 A: Sposób z użyciem kwasów alkenylokarboksylowych (związek o wzorze 2, L = OH).
W bezwodnym DMF (5 ml/mmol) rozpuszczono, względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 i dodano 1,1 równoważnik karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokoj owej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważnika guanidyny. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej) i do pozostałości dodano wody, całość zakwaszono 2N HCl do pH 6-7 i powstałą 2-podstawioną guanidynę (związek o wzorze 1) odsączono. Tę pochodną guanidyny można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól działaniem wodnego, metanolowego lub etanolowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant 1 B: Sposób x użyciem estru alkalicznego kwasu alkenylokarboksylowego (związek o wzorze 2, L = O-alkil).
W izopropanolu rozpuszczono, względnie przeprowadzono w stan suspensji w THF 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu alkenylokarboksylowego o wzorze 2 i 5,0 równoważnika guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej) do zakończenia reakcji, zwykle w ciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5:1). Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1 A.
Przykład 1. Chlorowodorek (E)-2-[3-(3-fluorofenylo)akryloilo]guanidyny o wzorze 4 wytworzono sposobem według wariantu 1 A z kwasu m-fluorocynamonowego.
T.t. 148°C MS: 208 (M+1)+
Przykład 2. Chlorowodorek (E)-2-[3-(2,5-dinuorofenylo)akryloilo]guanidyny o wzorze 5 wytworzono sposobem według wariantu 1 A z kwasu 2,5-difluorocynamonowego.
T.t. 230°C MS: 226 (M+1)+
Przykład 3.Chlorowodorek(E)-2-[3-(3,5-difluorofenylo)akryloilo]guanidyny wytworzono sposobem według wariantu 1 A z kwasu 3,5-difluorocynamonowego.
T.t. 235°C MS: 226 (M+1)+
Przykład 4. Chlorowodorek (E)-2-[3-(2-fłuorofenyło)akryloilo]guanidyny o wzorze 6 wytworzono sposobem według wariantu 1 A z kwasu o-fluorocynamonowego.
T.t. 243°C MS: 208 (M+1)+
Przykład5. Chlorowodorek (Ej^-^-^^-dinuorofenyloj^-metyloakryloilojguanidyny o wzorze 7.
a) W 0°C 1 równoważnik estru trietylowego kwasu 2-fosfonopropionowego poddano doprotonowaniu z użyciem 1 równoważnika n-butylolitu w heksanie, po czym w temperaturze pokojowej dodano 1 równoważnik 3,5-difluorobenzaldehydu. Po zakończeniu reakcji aldehyd poddano obróbce wodą i dwukrotnie wytrząśnięto z toluenem. Po wysuszeniu połączonych faz organicznych nad siarczanem magnezowym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EE/HEP jako eluentu. Wyodrębniono ester etylowy kwasu (E)-2-[3-(3,5-difluorofenylo)-2-metyloakrylowego.
Ester z części 5 a) przeprowadzono sposobem według wariantu 1B w (E)-2-[3-(3,5-difluorofenylo)-2-metyłoakryloiło]guanidynę, którą przeprowadzono w chlorowodorek.
MS: 240 (M+1)+
Przykład6. Chlorowodorek (E)-2-[3-(2-fluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny.
(E)-2-[3-(2-Fluorofenylo)-2-metyloakryloiło]guanidynę zsyntetatyzowano sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z użyciem 2-flutrobenzaldehydu i wyodrębniono ją w postaci chlorowodorku.
T.t. 130°C MS: 222 (M+1)+
183 431
Przykład 7. Chlorowodorek (E)-2-[3-(4-fluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyriy.
(E)-2-[3-(4-Fluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidynę zsyntetyzowano sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z użyciem 4-flutrobenzaldehydu i wyodrębniono jąw postaci chlorowodorku.
T.t. 111°C MS: 222 (M+1)+
Przykład 8.Chlorowodorek(E)-2-[3-(2,3,6-trifluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny.
(E)-2-[3-(2,3,6-Trifluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidynę zsyntetyzowano sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z użyciem 2,3,6-triflurobenzaldehydu i wyodrębniono ją w postaci chlorowodorku.
T.t. 152°C MS: 258 (M+1)+
Przykład 9. Chlorowodorek (E)-2-[3-(2,3,5,6-tetrafluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny.
(E)-2-[3-(2,3,5,6-Tetrafluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidynę zsyntetyzowano sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z użyciem 2,3,5,6-tetraflurobenzaldehydu i wyodrębniono jąw postaci chlorowodorku.
T.t. 138°C MS: 276 (M+1)+
Przykład 10. Chlorowodorek (E)-2-[3-(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny.
(E)-2-[3-(2,3,4,5,6-Pentafluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidynę zsyntetyzowano sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z użyciem 2,3,4,5,6-pentaflutrobenzaldehydu i wyodrębniono ją w postaci chlorowodorku.
T.t. 140°C MS: 294(M+1)+
Przykłabd 11. Chlorowodorek (E)-2-[3-(2,4,6-trifluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny.
(E)-2-[3-(2,4,6-Trifluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidynę zsyntetyzowano sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z użyciem 2,4,6-triflutrobenzaldehydu i wyodrębniono ją w postaci chlorowodorku.
T.t. 155°C MS: 258 (M+1)+
Przykład 12. Chlorowodorek (E)-2-[3-(2,6-difluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidyny.
(E)-2-[3-(2,6-Difluorofenylo)-2-metyloakryloilo]guanidynę zsyntetyzowano sposobem analogicznym do sposobu z przykładu 5 z użyciem 2,6-diflutrobenzaldehydu i wyodrębniono ją w postaci chlorowodorku.
T.t. 155°C MS: 240 (M+1)+
183 431
ΝΗ
Λ
ΝΗ
xHCI
Wzór 4
183 431
x HCl xHCI
Wzór 6
x HCl x HCl
Wzór 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluoru, R(6) oznacza atom wodoru lub CrC8-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, przy czym co najmniej jeden z podstawników R( 1), R(2). R(3), R(4) i R(5) oznacza atom fluoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. ZwiąZek według zastrz. Lw którym R(6) oz6acza atom wodom lub Cj-CcalCil, R(7) oznacza atom wodoru, a podstawniki R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mają wyżej podane znaczenie, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R(6) oznacza atom wodoru lub metyl, R(7) oznacza atom wodoru, a podstawniki R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mają wyżej podane znaczenie, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynią zawiera nową fluorofenylopodstawioną pochodną alkenylokarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1), R(2), R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczająatom wodoru lub atom fluoru, R(6) oznacza atom wodoru lub C-Cg-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, przy czym co najmniej jeden z podstawników R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) oznacza atom fluor, względnie jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(6) oznacza atom wodoru lub Cr C4-alkil, R(7) oznacza atom wodoru, a podstawniki R( 1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
6. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(6) oznacza atom wodoru lub metyl, R(7) oznacza atom wodoru, a podstawniki R(l), R(2), R(3), R(4) i R(5) mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL96314252A 1995-05-22 1996-05-15 Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny PL183431B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518796A DE19518796A1 (de) 1995-05-22 1995-05-22 Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314252A1 PL314252A1 (en) 1996-11-25
PL183431B1 true PL183431B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=7762597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314252A PL183431B1 (pl) 1995-05-22 1996-05-15 Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20010020042A1 (pl)
EP (1) EP0744397B1 (pl)
JP (1) JP3924018B2 (pl)
KR (1) KR960041152A (pl)
CN (1) CN1063437C (pl)
AR (1) AR002744A1 (pl)
AT (1) ATE192431T1 (pl)
AU (1) AU701493B2 (pl)
BR (1) BR9602394A (pl)
CA (1) CA2177007C (pl)
CZ (1) CZ291622B6 (pl)
DE (2) DE19518796A1 (pl)
DK (1) DK0744397T3 (pl)
ES (1) ES2147629T3 (pl)
GR (1) GR3033416T3 (pl)
HR (1) HRP960230B1 (pl)
HU (1) HUP9601358A3 (pl)
IL (1) IL118327A (pl)
MY (1) MY113803A (pl)
NO (1) NO305552B1 (pl)
NZ (1) NZ286622A (pl)
PL (1) PL183431B1 (pl)
PT (1) PT744397E (pl)
RU (1) RU2164913C2 (pl)
SI (1) SI0744397T1 (pl)
SK (1) SK281527B6 (pl)
TR (1) TR199600421A2 (pl)
TW (1) TW415936B (pl)
ZA (1) ZA964035B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011059A (en) * 1997-12-24 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
WO2000064445A1 (en) 1999-04-23 2000-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
DE10046993A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
BRPI0411900B8 (pt) * 2003-06-26 2021-05-25 Biotron Ltd compostos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
PT2826770T (pt) * 2005-06-24 2018-12-18 Biotron Ltd Compostos acilguanidinas com atividade antiviral
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
KR20170091783A (ko) 2008-12-31 2017-08-09 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ｎｈｅ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
AU2013304812B2 (en) 2012-08-21 2016-06-09 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
SMT201900386T1 (it) 2013-04-12 2019-09-09 Ardelyx Inc Composti nhe3-leganti e metodi per l'inibizione del trasporto di fosfato
JP2020505333A (ja) 2017-01-09 2020-02-20 アルデリックス， インコーポレイテッド Ｎｈｅ媒介性アンチポートの阻害薬
AU2018205400C1 (en) 2017-01-09 2026-01-15 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
MX2020001412A (es) 2017-08-04 2020-08-03 Ardelyx Inc Compuestos y métodos para tratar la hiperpotasemia.
ES3039169T3 (en) 2019-02-07 2025-10-17 Ardelyx Inc Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN121159798B (zh) * 2025-11-21 2026-02-17 北京大学口腔医学院 一种用于高效防治龋病的共价有机框架及其制备方法和应用

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US564937A (en) * 1896-07-28 Culm-loader
US2743904A (en) 1950-11-07 1956-05-01 Loren F Scott Excavating apparatus
US3571861A (en) * 1968-11-26 1971-03-23 Famco Inc Bag closure means
US3612475A (en) * 1969-04-02 1971-10-12 Amp Inc Flexible tube closure
US3713622A (en) * 1971-02-26 1973-01-30 Amp Inc Closure device for flexible tubing
US3874042A (en) * 1973-01-22 1975-04-01 Biospectrum Inc Clamp for thin walled tubing
US3857396A (en) * 1973-08-22 1974-12-31 C Hardwick Suture clamp
US4547202A (en) * 1982-02-02 1985-10-15 Atlantic Richfield Company Hydrocarbon oils with improved pour points
US4454875A (en) * 1982-04-15 1984-06-19 Techmedica, Inc. Osteal medical staple
US4548201A (en) * 1982-04-20 1985-10-22 Inbae Yoon Elastic ligating ring clip
US4544670A (en) 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
US4534350A (en) * 1983-06-20 1985-08-13 Ethicon, Inc. Two-piece tissue fastener with compressible leg staple and retaining receiver
US4612923A (en) * 1983-12-01 1986-09-23 Ethicon, Inc. Glass-filled, absorbable surgical devices
US4646741A (en) * 1984-11-09 1987-03-03 Ethicon, Inc. Surgical fastener made from polymeric blends
US4955913A (en) * 1985-03-28 1990-09-11 Robinson Walter C Surgical tie
US4889119A (en) * 1985-07-17 1989-12-26 Ethicon, Inc. Surgical fastener made from glycolide-rich polymer blends
US5366459A (en) * 1987-05-14 1994-11-22 Inbae Yoon Surgical clip and clip application procedures
US4960420A (en) * 1988-08-23 1990-10-02 Marlowe Goble E Channel ligament clamp and system
US4932962A (en) * 1989-05-16 1990-06-12 Inbae Yoon Suture devices particularly useful in endoscopic surgery and methods of suturing
US4955959A (en) * 1989-05-26 1990-09-11 United States Surgical Corporation Locking mechanism for a surgical fastening apparatus
US4997433A (en) * 1990-01-16 1991-03-05 Marlowe Goble E Endosteal fixation stud and system
US5013316A (en) * 1990-03-26 1991-05-07 Marlowe Goble E Soft tissue anchor system
US5078731A (en) * 1990-06-05 1992-01-07 Hayhurst John O Suture clip
US5152034A (en) * 1990-10-19 1992-10-06 Konings Frederikus J J Click-clip
US5425489A (en) * 1990-12-20 1995-06-20 United States Surgical Corporation Fascia clip and instrument
US6102921A (en) * 1990-12-21 2000-08-15 University Of New Mexico Nerve anastomosis sling and method
US5203864A (en) * 1991-04-05 1993-04-20 Phillips Edward H Surgical fastener system
US5257713A (en) * 1991-05-07 1993-11-02 United States Surgical Corporation Surgical fastening device
US5217472A (en) * 1991-05-07 1993-06-08 United States Surgical Corporation Surgical fastening device
GB9111972D0 (en) * 1991-06-04 1991-07-24 Clinical Product Dev Ltd Medical/surgical devices
US5290217A (en) * 1991-10-10 1994-03-01 Earl K. Sipes Method and apparatus for hernia repair
US5356064A (en) * 1991-10-18 1994-10-18 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue
US5289963A (en) * 1991-10-18 1994-03-01 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue
US5497933A (en) * 1991-10-18 1996-03-12 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue
US5333624A (en) * 1992-02-24 1994-08-02 United States Surgical Corporation Surgical attaching apparatus
US5171251A (en) * 1992-03-02 1992-12-15 Ethicon, Inc. Surgical clip having hole therein and method of anchoring suture
US5425737A (en) * 1992-04-08 1995-06-20 American Cyanamid Co. Surgical purse string suturing instrument and method
US6312442B1 (en) * 1992-06-02 2001-11-06 General Surgical Innovations, Inc. Method for developing an anatomic space for laparoscopic hernia repair
CA2104345A1 (en) * 1992-09-02 1994-03-03 David T. Green Surgical clamp apparatus
US5362294A (en) * 1992-09-25 1994-11-08 Seitzinger Michael R Sling for positioning internal organ during laparoscopic surgery and method of use
US5282832A (en) * 1992-10-09 1994-02-01 United States Surgical Corporation Suture clip
US5464416A (en) * 1992-11-10 1995-11-07 Ethicon, Inc. Ligating clip
US5328077A (en) * 1992-11-19 1994-07-12 Lou Ek Seng Method and apparatus for treating female urinary incontinence
US5649939A (en) * 1992-12-08 1997-07-22 Reddick; Eddie J. Laparoscopic suture introducer
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US5354292A (en) * 1993-03-02 1994-10-11 Braeuer Harry L Surgical mesh introduce with bone screw applicator for the repair of an inguinal hernia
US5474543A (en) * 1993-05-17 1995-12-12 Mckay; Hunter A. Single needle apparatus and method for performing retropublic urethropexy
US5507754A (en) * 1993-08-20 1996-04-16 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying and adjusting an anchoring device
CA2124651C (en) * 1993-08-20 2004-09-28 David T. Green Apparatus and method for applying and adjusting an anchoring device
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5542594A (en) * 1993-10-06 1996-08-06 United States Surgical Corporation Surgical stapling apparatus with biocompatible surgical fabric
US5618290A (en) * 1993-10-19 1997-04-08 W.L. Gore & Associates, Inc. Endoscopic suture passer and method
US5776147A (en) * 1993-10-20 1998-07-07 Applied Medical Resources Corporation Laparoscopic surgical clamp
AU1011595A (en) * 1994-01-13 1995-07-20 Ethicon Inc. Spiral surgical tack
US5452836A (en) * 1994-02-07 1995-09-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument with improved jaw closure and staple firing actuator mechanism
US5425740A (en) * 1994-05-17 1995-06-20 Hutchinson, Jr.; William B. Endoscopic hernia repair clip and method
DE4421536A1 (de) 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5569306A (en) * 1995-06-06 1996-10-29 Thal; Raymond Knotless suture anchor assembly
WO1997039689A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Applied Medical Resources Corporation Grasping clip applier
US5816258A (en) * 1996-06-13 1998-10-06 General Surgical Innovations, Inc. Bladder neck suspension method
US6024748A (en) * 1996-07-23 2000-02-15 United States Surgical Corporation Singleshot anastomosis instrument with detachable loading unit and method
US6109500A (en) * 1996-10-04 2000-08-29 United States Surgical Corporation Lockout mechanism for a surgical stapler
CA2264672C (en) * 1996-10-24 2010-11-30 Spinal Concepts, Inc. Method and apparatus for spinal fixation
US5766250A (en) * 1996-10-28 1998-06-16 Medicinelodge, Inc. Ligament fixator for a ligament anchor system
US5954057A (en) * 1997-02-12 1999-09-21 Li Medical Technologies, Inc. Soft tissue suspension clip, clip assembly, emplacement tool and method
US5904692A (en) * 1997-04-14 1999-05-18 Mitek Surgical Products, Inc. Needle assembly and method for passing suture
US5960522A (en) * 1997-05-21 1999-10-05 Micron Electronics, Inc. Ribbon cable alligator clamp
US6099552A (en) * 1997-11-12 2000-08-08 Boston Scientific Corporation Gastrointestinal copression clips
AU733868B2 (en) * 1998-05-12 2001-05-31 Boston Scientific Limited Manual bone anchor placement devices

Also Published As

Publication number Publication date
ES2147629T3 (es) 2000-09-16
CZ291622B6 (cs) 2003-04-16
CN1138029A (zh) 1996-12-18
AU5237396A (en) 1996-12-05
IL118327A0 (en) 1996-09-12
PT744397E (pt) 2000-09-29
NO962063D0 (no) 1996-05-21
EP0744397B1 (de) 2000-05-03
HU9601358D0 (en) 1996-07-29
MY113803A (en) 2002-05-31
DK0744397T3 (da) 2000-08-28
HUP9601358A3 (en) 1997-10-28
SK281527B6 (sk) 2001-04-09
ZA964035B (en) 1997-11-21
SK65196A3 (en) 1996-12-04
CA2177007A1 (en) 1996-11-23
KR960041152A (ko) 1996-12-19
DE59605101D1 (de) 2000-06-08
IL118327A (en) 2002-12-01
HRP960230A2 (en) 1997-12-31
AU701493B2 (en) 1999-01-28
BR9602394A (pt) 1998-10-06
TR199600421A2 (tr) 1997-03-21
DE19518796A1 (de) 1996-11-28
SI0744397T1 (en) 2000-08-31
GR3033416T3 (en) 2000-09-29
TW415936B (en) 2000-12-21
JP3924018B2 (ja) 2007-06-06
AR002744A1 (es) 1998-04-29
CZ145096A3 (en) 1996-12-11
EP0744397A2 (de) 1996-11-27
US20010020042A1 (en) 2001-09-06
HUP9601358A2 (en) 1997-05-28
CA2177007C (en) 2009-01-06
EP0744397A3 (de) 1997-03-26
CN1063437C (zh) 2001-03-21
RU2164913C2 (ru) 2001-04-10
NZ286622A (en) 1997-08-22
PL314252A1 (en) 1996-11-25
NO962063L (no) 1996-11-25
HRP960230B1 (en) 2000-12-31
US6504057B2 (en) 2003-01-07
JPH08319266A (ja) 1996-12-03
NO305552B1 (no) 1999-06-21
US20020123529A1 (en) 2002-09-05
ATE192431T1 (de) 2000-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US6504057B2 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JPH06345643A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
RU2190601C2 (ru) Замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
PL185754B1 (pl) Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
JP3718250B2 (ja) パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
PL183906B1 (pl) Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny
PL185757B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
RU2193033C2 (ru) Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство
JPH0899950A (ja) フルオロアルキル／アルケニル置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それらを含有する医薬
US6262123B1 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
PL185752B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
PL189605B1 (pl) Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
MXPA97001323A (en) Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti
MXPA97001619A (es) Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene