PL183645B1

PL183645B1 - Nowa pochodna 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A, sposób wytwarzania nowej pochodnej 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A i sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku

Info

Publication number: PL183645B1
Application number: PL96326001A
Authority: PL
Inventors: Alain Bonnet; Bernadette Chappert; Jacques Lagouardat
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1995-10-09
Filing date: 1996-10-08
Publication date: 2002-06-28
Also published as: WO1997013774A2; CA2231562A1; WO1997013774A3; ZA966666B; AU7220896A; DE69618607D1; AR004688A1; EA000765B1; BG63752B1; CZ293430B6; CZ105598A3; NO981630D0; NO981630L; KR19990064100A; FR2739620A1; NO312592B1; PL326001A1; SK283619B6; PT854879E; RO118874B1

Abstract

17/08 Nowa pochodna 5-0-dezozaminylo-6-0-metyloerytronolidu A, sposób wytwarzania nowej pochodnej 5-0-dezozaminylo-6-0-metyloerytronolidu A i sposób wytwarzania biologicznie aktywnego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 5-O-dezozaminylo-6-O-metyloerytronolidu A, sposób ich wytwarzania oraz sposób wytwarzania z nich produktów biologicznie aktywnych.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):

w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla. Wśród reszt kwasu karboksylowego, szczególnie wymienić można rodniki acetylowe, propionylowe, butyrylowe, izobutyrylowe, n-walerylowe, izowalerylowe, tert-walerylowe oraz trimetylooctowe.

Korzystnym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym R oznacza rodnik acetylowy.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I), charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (II):

183 645

w którym R zachowuje swoje poprzednie znaczenie, poddaje się działaniu środka zdolnego do selektywnej aktywacji grupy hydroksylowej w pozycji 11, a następnie zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (III):

który poddaje się działaniu karbonylodiimidazolu, a następnie działaniu hydrazyny NH₂ NH₂, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I).

Związki o wzorze (II) są znane w sposób ogólny i mogą być wytworzone sposobami opisanymi w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym 619319.

W korzystnej wersji:

- środkiem zdolnym do selektywnej aktywacji grupy hydroksylowej w pozycji 11 jest pochodna kwasu sulfonowego, taka jak bezwodnik kwasu metanosulfonowego, paratoluenosulfonowego, trifluorometanosulfonowego lub chlorek tionylu SOCl₂, która tworzy cykliczny siarczyn z grupą OH w pozycji 12,

183 645

- zasadą stosowaną do wytworzenia wiązania podwójnego 10(11) jest diazabicykloindecen, na przykład DBU (lub 1,8-diazabicyklo[5-4-0]undec-7-en) lub DEN (lub 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en) lub 2,6-lutydyna lub 2,4,6-kolidyna lub tetrametyloguanidyna,

- reakcja związku o wzorze (III) z karbonylodiimidazolem zachodzi w obecności jednej z zasad wymienionych powyżej lub także w obecności wodorku sodu, trietyloaminy, węglanu lub kwaśnego węglanu sodu lub potasu, NaN(SiMe₃)2 lub LiN(SiMe₃)₂,

- hydrazynę stosuje się w postaci wodzianu hydrazyny.

Otrzymane związki o wzorze (III) są nowymi produktami i są przedmiotem obecnego wynalazku.

Tak więc, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (III), a szczególnie związek o wzorze (III), w którym R oznacza rodnik acetylowy.

Związki o wzorze (I) są użytecznymi związkami pośrednimi, które mogą zwłaszcza prowadzić do wytworzenia produktów antybiotykowych, opisanych i zastrzeżonych w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym 0676409.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku o wzorze (VIII)

(VUI) w którym R', oznacza atom wodoru lub nasycony albo nienasycony rodnik węglowodorowy, zawierający do 23 atomów węgla, ewentualnie zawierający jeden lub więcej heteroatomów i ewentualnie zawierający jedną lub więcej grup funkcyjnych polegający na tym, że poddaje się związek o wzorze (I) działaniu środka rozszczepiającego osłonięte grupy hydroksylowe z wytworzeniem związku o wzorze (IV):

183 645

w którym R', ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (VI):

w którym R’₁ ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z czynnikiem estryfikacyjnym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI')

183 645

w którym R\ ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla, który poddaje się działaniu środka utleniającego grupę hydroksylową w pozycji 3, następnie działaniu czynnika rozszczepiającego grupę hydroksylową w pozycji 2' z wytworzeniem związku o wzorze (VII):

(VII) który poddaje się działaniu czynnika redukującego z wytworzeniem związku o wzorze (VIII). W korzystnej wersji, w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VIII), w którym R', oznacza rodnik

183 645

stosuje się aldehyd o wzorze (V), w którym R\ ma powyższe znaczenie.

Korzystnie:

- rozszczepienie osłoniętych grup hydroksylowych prowadzi się przez zmydlanie, następnie przez zakwaszenie grupy estrowej,

- estryfikację grupy hydroksylowej w pozycji 2' prowadzi się standardowymi sposobami,

- utlenienie grupy hydroksylowej w pozycji 3 prowadzi się stosując diimid w obecności DMSO, na przykład chlorowodorek 1-etylo 3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu,

- rozszczepienie grupy hydroksylowej w pozycji 2' zachodzi na drodze metanolizy,

- czynnikiem redukującym jest NaBH₃CN lub NaBH(OAc) lub również NaBH₄w obecności kwasu octowego lub wodór w obecności katalizatora, takiego jak pallad, platyna oraz ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak kwas solny lub octowy.

Produkty o wzorze (VH) posiadają użyteczne właściwości antybiotyczne, opisane i zastrzeżone w Patencie Europejskim 0676409.

Przykład 1

2',3-dioctan 11,12-didezoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-meeylo-3-O-metylo-alfa-I..-ryboheksopiranozylo)-11-12-(hydrazono(karbonyk>ksy)-6-O-metylo erytromycyny

Etap A: 2',3-dioctan 11-dezoksy-10,11-<didehyiiro-3-de(2,6-didexoksy-3-<C-meeylo-3-Ometylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)-11-12-(hydrazono0aabonyloksy)-6-O-metylo erytromycyny

Wytrząsa się w 0°C przez 15 minut roztwór zawierający 9,45 g 2',3-dioctanu 3-de(2,6diiezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiriaιlorylo)-6-0-metylo erytromycyny i 112 ml pirydyny. Dodaje się w ciągu 10 minut 1,52 ml chlorku tionylu. Kontynuuje się wytrząsanie do dnia następnego w temperaturze otoczenia. Prowadzi się rozdzielenie i suszenie. Uzyskany produkt wlewa się do mieszaniny 150 ml octanu etylu i 200 ml kwaśnego węglanu sodu. Wytrząsa się przez 10 minut. Dekantuje się, następnie ekstrahuje i suszy. Otrzymuje się

10,7 g produktu.

Mieszaninę 10,7 g tego produktu i 124 ml dimetyloformamidu wytrząsa się w 50°C. Dodaje się 2,53 ml DBU w ciągu 5 minut. Wytrząsanie prowadzi się przez 48 godzin w 50°C, po czym mieszaninę wlewa się do wody. Dodaje się 100 cm³ octanu etylu. Dekantuje się i otrzymany produkt płucze się wodą (1,25 1), ekstrahuje octanem etylu (400 ml) i suszy nad siarczanem magnezu, a następnie filtruje i przesącz odparowuje do sucha. Dodaje się około 50 ml eteru izopropylowego i mieszaninę pozostawia się do wykrystalizowania na 72 godziny, filtruje, płucze i suszy. Otrzymuje się 5,514 g pożądanego produktu, który topi się w 174°C.

Etap B: 2',3-dioctan 11,12-iiiezoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfaL-ryboheksopunrnozylo)-11-12-(hydrazono(karbonyioksy)-6-O-metylo erytromycyny

Wytrząsa się mieszaninę zawierającą 2,623 g produktu wytworzonego w poprzednim etapie, 972 mg karbonylodiimidazolu, 30 ml dichlorometanu i 60 μΐ DBU. Utrzymuje się wytrząsanie przez 4 godziny. Dodaje się 404 μΐ wodzianu hydrazyny. Wytrząsa się przez 24 godziny, po czym dodaje 50 ml 0,5 M kwaśnego fosforanu sodu. Mieszaninę dekantuje się i otrzymany produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu i suszy. Produkt roztwarza się w eterze izopropylowym. Mieszaninę pozostawia się do krystalizacji do dnia następnego. Filtruje się, płucze eterem izopropylowym i suszy. Uzyskuje się 2,415 g pożądanego produktu.

183 645

NMR CDCl₃	ppm
0.84 (t)	CH₃-CH2
1,00 (d) 1,10 (d)
l,12(d)-1,15(d)	CH-Me
1,23 (d)
1,28 (s)	6 i 12 Me
1,40 (s)
2,09 (s)	OAc
2,18 (s)
2,26 (s)	NMe2
2,61 (m) (2H)	H₈i H'₃
2,88 (m)	H2
=3,06 (m)	H10
3.02 (s)	C-OMe
3,33 (m)	H'5
3,67 (s)	Hu
3,69 (d)	H5
4.03 (d)	H^aks
4,53 (bs) (2H)	NH2
4,73 (dd)	H'₂aks
5.03 (d)	h₃
5,13(dd)	M,1

Zastosowanie: 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-Lryboheksapiranozylo)oksy) 6-O-metylo 3-okso 12,11-(oksykarbonylo)(2-(3-(-4-chinolinylo)

2-propylo)hydrazono)) erytromycyna

Etap A: 1 l,12-dide'zoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)11,12-(hydrazono(karbonyloksy) 6-O-metylo erytromycyna

Wytrząsa się przez 30 minut mieszaninę zawierającą 714 mg produktu z przykładu 1, Etap B, 7,5 ml izopropanolu i 2 ml N sody. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Dodaje się 2 ml roztworu normalnego kwasu solnego. Mieszaninę odparowuje się do sucha. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina (9-1). Otrzymuje się 300 mg pożądanego produktu.

Etap B: 2'-octan 11,12-didezoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-Lryboheksapiranozylo) 12,11-(oksykarbonylo) (3-(4-chinolinylo)propylideno)hydrazono) 6-Ometylo erytromycyny

Wytrząsa się w atmosferze azotu przez 4 godziny 281 ml 4-chinolinylopropanaldehydu,

10,2 ml toluenu, 802 mg produktu otrzymanego w poprzednim etapie i 306 fil kwasu octowego. Mieszaninę odparowuje się do sucha. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina (95-5), następnie mieszaniną octan etylu-trietyloamina (90-10). Uzyskuje się 916 mg pożądanego produktu.

Wytrząsa się do dnia następnego 839 mg tego produktu, 10 ml chlorku metylenu i 121 pl bezwodnika octowego. Dodaje się 8,55 ml wody amoniakalnej. Wytrząsa się przez następne 10 minut, ekstrahuje się produkt chlorkiem metylenu i suszy. Otrzymuje się 846 mg żądanego produktu.

Etap C: 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)okso)3-okso 12,11 -(oksykarbonylo(3-(-4-chinolinylo)propylideno)hydrazono))

6-O-metyl erytromycyna

Wytrząsa się przez 15 minut mieszaninę zawierającą 1,783 g chlorowodorku 1-etylo 3(3-dimetyloaminopropylokarbodiimidu), 1,67 ml DMSO oraz 11 ml chlorku metylenu. Dodaje się 781 mg poduktu wytworzonego w poprzednim etapie i 8 ml chlorku metylenu. Mieszaninę wytrząsa się przez 1,30 godziny, po czym dodaje się 1,8 g triflurooctanu pirydyny. Wytrząsa się całość przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, po czym dodaje 30 ml wodorotlenku amonu. Utrzymuje się wytrząsanie przez 15 minut, prowadzi się ekstrakcję chlor14

183 645 kiem metylenu i suszy nad siarczanem magnezu. Prowadzi się chromatografię produktu na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina (9-1). Zbiera się 647 mg produktu. Mieszaninę 566 mg tego produktu i 18 ml metanolu wytrząsa się przez noc i uzyskuje 540 mg żądanego produktu.

Etap D: 1 UU-didezoksy-t-de^A-didezoksy-t-C-metylo-S-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy) 6-0-metvlo3-okso 112,11 -(oksykarbonylo)(2-(3-(-4-chinolinylo)2-pro-pylo) hydrazono)) erytromycyna

Rozpuszcza się w 10 ml octanu etylu 0,38 g produktu wytworzonego w poprzednim etapie i 38 mg tlenku platyny. Prowadzi się uwodornienie przez 24 godziny energicznie wytrząsając. Mieszaninę filtruje się, płucze octanem etylu i odparowuje, pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,375 g produktu, który roztwarza się w 5 ml metanolu, 175 μ l kwasu octowego i 90 mg borowodorku sodu. Wytrząsa się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Usuwa się metanol i produkt roztwarza w mieszaninie chlorek metylenu-woda. Ustala się pH na 8-9 za pomocą 28% roztworu wodorotlenku amonu. Dekantuje się, produkt płucze wodą, suszy, filtruje i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 0,37 g produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce, eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina w stosunku 96-4. Otrzymuje się 127 mg produktu (rf=0,25), który oddziela się, płucze i suszy. Otrzymuje się 90 mg żądanego produktu, t.t. = 189°C.

NMR CDC1 ppm, 300 MHz

1,34 (s) -1,48 (s): 6 i 12CH3; 2,30 (s): N(CH₃)₂; 2,65 (s): 6-OCH₃; 3,06 (dq): H₄;3,19 (q): H_w; 3,74 (s): H„; 5,50 (ruchome t.): NH-CH2; 7,30 (d): H3 z chinoliny; 7,53-7,68 (dt); H₆-H₇z chinoliny; 8,10 (m): H₅-H₈ z chinoliny; 8,79 (d): H2 z chinoliny.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. 5-0-όοζοζ3ΐηίην^-6-0-ιηοί>ΊοοΓνΐΓοηο1ίόυ A o wzorze I w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza rodnik acetylowy.
3. Sposób wytwarzania związków o wzorze (T)

183 645 w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla, a zwłaszcza oznacza rodnik acetylowy, znamienny tym, że związek o wzorze (II):

o Me (II)

0 R w którym R zachowuje swoje poprzednie znaczenie, poddaje się działaniu środka zdolnego do selektywnej aktywacji grupy hydroksylowej w pozycji 11, a następnie zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (III):

który poddaje się działaniu karbonylodiimidazolu, a następnie działaniu hydrazyny NH₂NH₂, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I).

183 645
4. Związek o wzorze (III) (III) w którym R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla.
5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R oznacza rodnik acetylowy.
6. Sposób wytwarzania biologicznie aktywnego związku o wzorze (VIII) (VIII) w którym R', oznacza atom wodoru lub nasycony albo nienasycony rodnik węglowodorowy, zawierający do 23 atomów węgla, ewentualnie zawierający jeden lub więcej heteroatomów i ewentualnie zawierający jedną lub więcej grup funkcyjnych, znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze (I) działaniu środka rozszczepiającego osłonięte grupy hydroksylowe z wytworzeniem związku o wzorze (IV):

183 645 który poddaje się działaniu aldehydu o wzorze (V):

II

R' w którym R', ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (VI):

w którym R', ma wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z czynnikiem estryfikacyjnym, z wytworzeniem związku o wzorze (VI')

183 645 w którym R', ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza resztę kwasu karboksylowego, zawierającą do 18 atomów węgla, który poddaje się działaniu środka utleniającego grupę hydroksylową w pozycji 3, następnie działaniu czynnika rozszczepiającego grupę hydroksylową w pozycji 2' z wytworzeniem związku o wzorze (VII):

(VII) który poddaje się działaniu czynnika redukującego z wytworzeniem związku o wzorze (VIII).
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze (VIII), gdzie R', oznacza rodnik

183 645 stosuje się aldehyd o wzorze (V), w którym R', ma wyżej podane znaczenie.