PL183766B1 - Nowe związki, tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno) alkiloazole, wykazujące aktywność wobec receptorów sigma i/lub 5HT1A i sposób wytwarzania tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksy-piperydyno) alkiloazoli i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe związki, tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno) alkiloazole, wykazujące aktywność wobec receptorów sigma i/lub 5HT1A i sposób wytwarzania tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksy-piperydyno) alkiloazoli i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183766B1
PL183766B1 PL95313716A PL31371695A PL183766B1 PL 183766 B1 PL183766 B1 PL 183766B1 PL 95313716 A PL95313716 A PL 95313716A PL 31371695 A PL31371695 A PL 31371695A PL 183766 B1 PL183766 B1 PL 183766B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
butyl
phenyl
tetrahydropyridinyl
hydroxy
piperidinyl
Prior art date
Application number
PL95313716A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313716A1 (en
Inventor
Ramon Merce-Vidal
Jordi Frigola-Constansa
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of PL313716A1 publication Critical patent/PL313716A1/xx
Publication of PL183766B1 publication Critical patent/PL183766B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe związki, tetrahydropirydyno- (lub 4-hydroksypiperydyno)alkiloazole, wykazujące aktywność wobec receptorów sigma i/lub 5HT1A, sposób wytwarzania tetrahydropirydyno- (lub 4-hydroksypiperydyno)alkiloazoli i środek farmaceutyczny.
Związki według wynalazku znajdujązastosowanie jako leki orazjako półprodukty w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania leków.
Nowe związki wykazująsilne powinowactwo do receptorów sigma i/lub 5HT1A i są tym samym potencjalnie użyteczne w leczeniu pewnych zaburzeń psychicznych i neurologicznych u ludzi i innych ssaków
Występuje zjawisko zaangażowania receptorów sigma w leczeniu psychozy. Wiele nietypowych leków antypsychotycznych, takich jak ryrnkazol (G.Schwarcz i wsp., Drug Dev. Res., 1985, 5, 387), remoksypryd (A.N. Wadworth i wsp., Drugs, 1990, 40, 863) lub tiospiron (A.K. Jain i wsp., Int. Clin. Psychopharmacol., 1987.2,129), wykazuje znaczne powinowactwo do receptorów sigma.
183 766
Ponadto, badania biologii i funkcjonowania receptorów sigma wykazują, że ligandy dla receptorów sigma mogąbyć skuteczne w leczeniu niektórych zaburzeń ruchowych, w szczególności pląsawicy Huntingtona, dystonii i zespołu Tourette'a. Obecność receptorów sigma w istocie szarej pnia mózgu czyni możliwym wykorzystywanie ich w leczeniu choroby Parkinsona (J.M. Walker i wsp., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355).
Pewne ligandy dla receptorów sigma są zaangażowane w modulowanie efektów wywoływanych przez interwencję receptorów NMDA i działająjako czynniki przeciw niedokrwieniu w testach in vivo (T.S. Rao i wsp., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978). Istnieje też możliwość stosowanych ich jako czynników neuroochronnych oraz w leczeniu padaczki i drgawek (C. Kaiser, Neurotransmissions VII, 1991).
Twierdzi się, że ligandy receptorów sigma wykazują działanie przeciwamnestyczne na modelach zwierzęcych (Early i wsp., Brain Research, 1991, 546, 281).
Ligandy sigma wpływają na poziom acetylocholiny w modelu zwierzęcym (Matsumo i wsp., Brain Research, 1992,575,315) i mogą w wyniku tego być stosowane w leczeniu otępienia starczego, np. typu Alzheimera.
Ligandy dla receptorów 5HT1 A, w szczególności antagonisty lub częściowe antagonisty 5HT1 A, wykazują udowodnioną aktywność anksjolityczną i przeciwdepresyjną (D.A. Glitz, Drugs, 1991,41, 11).
Jak z tego wynika, czynniki mające silne powinowactwo do receptorów sigma i/lub 5HT1A mogąbyć stosowane w leczeniu jednej lub wielu podanych chorób.
W stanie techniki znane są 4-arylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyny i 4-arylo-4-hydroksypirydyny, nie stwierdzono jednak związków, w których te związki są przyłączone do atomu azotu pierścienia azolu za pomocąniepodstawionego łańcucha alkilowego:
Richard A. Glennon i wsp., J.Med.Chem., 1991,34,3360-65; Jean-Luc Malleron i wsp., J.Med.Chem., 1991,8,2477-83; Henning Bottcher i wsp., J.Med.Chem., 1992,35,4020-26; Zhuihua Sui I wsp., 1993,803-8; David I. Schuster i wsp., J.Med.Chem., 1993,36,3923-28; David J. Wustrow i wsp., BioMed. Chem. Lett., 1993, 3, 277-80; Shimazaki Norihiko i wsp., kanadyjskie zgłoszenie patentowe nr CA-2053475 AA.
W europejskim opisie patentowym nr EP-441339 (Suntory) ujawniono pochodne piroloazepiny, które różnią się od związków według niniejszego wynalazku.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4754038 (Abou Gharbia) i nr US-539407 (Stack Moyer) ujawniono β- i γ-karboliny (związki tricykliczne).
Opis patentowy RFN (Janssen) dotyczy 4-hydroksy-1-piperydynylo-benzimidazolony (tabela 1, str. 37), które różnią się od związków według wynalazku, ponieważ związki według wynalazku nie zawierają grup heterocyklicznych zawierających funkcyjną grupę karbonylową (str. 5, wiersze 1-5, angielskiej wersji zgłoszenia PCT, WO 96/04287).
Opis patentowy RFN (Robins) dotyczy pochodnych tetrahydropirydyny i 4-hydroksypiperydyny o wzorze:
R
CH.
‘3
OH (CH,)--N n
CH.
w którym n = 2 lub 3
183 766
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-3509153 (Hayao Strycker) ujawnia pochodne tetrazolu zawierające rodniki piperazynylowe i piperydynylówe, które różnią się od rodników piperydynylowych i w związku z powyższym opis ten nie dotyczy hydroksylowanych piperydyn lub terahydropirydyn.
Rodriguez i wsp. (J. Pharmacol. Exptl. Ther.) ujawniają pochodne fenylopiperazyno-tetrazolu, które różnią się od związków według niniejszego wynalazku.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4675403 (Abou Gharbia i Stack) dotyczy 4-hydroksy-1-piperydynylo-alkiloimidazolidynodionów (przykład 6), a opis patentowy nr US-3994904 (Havera i Strycker) dotyczy hydantoin (2,4-imidazolodiony), które różnią się od związków według wynalazku, ponieważ związki według wynalazku nie zawierają grup heterocyklicznych zawierających funkcyjną grupę karbonylową.
Europejskie opisy patentowe nr EP-497657 i EP-497659 (Esteve) ujawniają pochodne piperazyny.
Publikacja zgłoszenia PCT nr WO 95/03298 (Fujisawa) dotyczy tetrahydropirydyn podstawionych grupą amido-benzimidazolową które różnią się od związków według wynalazku.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5411960 (Schwenner i Al) ujawnia pochodne piroloantracenu i piroloantracenodionu.
Publikacja zgłoszenia PCT nr WO 94/13659 (Lundbeck A/S) dotyczy imidazolidynonów, imidazolonów, benzimidazolonów i piperazyn, które zawierają grupy karbonylowe.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5296487 (Shimazaki i Al) i europejski opis patentowy nr EP-436157 (Fujisawa) ujawniają związki chinazolinowe podstawione grupami karbonylowymi, które różnią się od związków według wynalazku.
Japoński opis patentowy nr JP-04308569 (Sumitomo) dotyczy pochodnych pirolidynonu zawierających mostek w pierścieniu cykloheksanu lub cykloheksenu, które różnią się od związków według wynalazku.
Europejski opis patentowy nr EP-445701 (Shionogi) ujawnia pochodne tetrahydropirydyno-propylo-pirolidynu, w których n = 3 (przykład 19-21) i pochodne tetrahydropirydynopropyloimidazolidynonu, w którym n=3 (przykład 72).
Japoński opis patentowy nr JP-58150511 (Eisai), opis patentowy RFN nr DE-3307395 (Eisai) oraz belgijski opis patentowy nr BE-890222 (Eisai) ujawnia pochodne teobrominy (3,7-dimetyloksantyna) i teofiliny (1,3-dimetyloksantyna).
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-3981881 (Wade, Vogt) dotyczy tetrahydropirydynylo-alkilo-izoindolo-dionów.
Hudkins (Bioorg. Med. Chem. Landt.) ujawnia pochodne difenylohydantoiny.
Wynalazcy uprzednio opisali szereg N-alkiloazoli przyłączonych do atomu azotu różnych związków heterocyklicznych, które są użyteczne jako niebenzodiazepinowe czynniki do leczenia stanów lękowych (europejskie opisy patentowe nr EP-382637, nr EP-497659 i nr EP-502786) oraz do leczenia zaburzeń zachowania (europejskie opisy patentowe nr EP-429360 i nr EP-497658). W cytowanych opisiach patentowych przedstawiono związki o ogólnym wzorze (I), w którym A we wszystkich przypadkach oznacza atom azotu i które tym samym zawierąjąpierścień piperazyny. W związkach według wynalazku pierścień piperazyny jest zastąpiony piperydynąlub tetrahydropirydyną.
Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I)
N—(CHJz n *3
Z. / 4
-N
zr (I)
183 766 w którym
Rt oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, -CF3 albo razem z Rj tworzą 4-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, -CF3 -OCH3, albo razem z R2 tworzą. 4-czlonowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Ζχ oznacza N, C-CH3, CH lub C-Ph;
Z2 oznacza C-Cl, CH, N albo razem z R6 tworzy 5-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Z4 oznacza N, CH, C-Cl lub C-Ph;
A oznacza atom węgla, a przerywana linia dodatkowe wiązanie a w przypadku poj edynczego wiązania A oznacza atom węgla związany z grupą hydroksylową (C-OH);
n oznacza liczbę 3 lub 4; a Ph oznacza grupę fenylową; oraz dopuszczalne fizjologicznie sole tych związków.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze ogólnym (I) wybrany z grupy obejmującej: 4-chloro- 1-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butylo]-1 H-pirazol;
4.5- dichloro-1 - [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butylo]-2-me ty 1 o -1 H-imidazol;
- [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butylo]-1 H-benzimidazol;
-[4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butylo]- 1H-1,2,4-triazol;
4-chloro-1 - {4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1 -piperydynylo]butylo} -1 H-pirazol;
4.5- dichloro-1-{4-[4-hydroksy-4-(4-chloroienylo)-1-piperydynylo]butylo'}-2-metylo-lH-imidazol;
4-chloro-1 - {4-[4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-1 -piperydynylo]butylo} -1 H-pirazol;
4.5- dichloro-1-{4-[4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-1-piperydynylo]butylo}-2-metylo-lH-imidazol;
4.5- dichloro-1-{4-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-1-piperydynylo]butylo} -2 -metylo-1H-imidazol;
1- [4--4-hydroksy-4-fenylo-1-piperydynylo)butylo]indol;
4.5- dichloro-1 - {4-[4-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-1 -piperydynylo]butylo} -2-metylo-lH-imidazol;
- [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butylo] -1 H-pirazcl;
2- [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -pipeiydynyl^butylo]© H-md^ol;; 2-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylc)butylo]-2H-indazol;
4-chloro-1 - {4-[4-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-1 -piperydynylojbutylo} -1 H-pirazol; 4-chloro- 1-{4-[4-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-1 -ρiperydynylcjbutylc} -1 H-pirazol; 1-[4-(4-hydiOksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butyk)]-2-fenylo-lH-imidazol;
1-{4- [4-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-1 -piperydynylc]butylc} -1 H-benzimidazd;
4.5- difenylo-1 -[4-(4-hydrcksy-4-fenylc-1 -piperydynylo)butylo]-1 H-imidazol;
4-chloro-1 - {4-hydroksy-4-( 1 -naftylo)-1 -piperydynylo]butylo} -1 H-pirazo;;
4-chloro-1-{4-[4-hydroksy-4-(2-naftylo)[1-piperydynylc]butylo}-lH-pirazol;
4-chloro-1-{4-[4-fenylc-1-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-lH-pirazol;
1- {4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-benzimid;zol;
1-{4- [4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-l,2,4-triazol;
4-chloro-1 - {4-[(4-chlorofenylo)-1-( 1 ,2,3,6-tetrahydropirydynylo]} -1 H-pirazol; 4,5[dichlcro-1-{4-[4-(4-chlorofenylc)-1-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2-metylo-1 H-imidazol;
4-chloro-1[{4-[4-(3-trifluorometylofenylo)-1[(1,2,3,6-tetrahy dropirydynylo)]butylo}-lH-pirazcl;
4.5- dichloro-2-metylc-1-{4-[4-(3-triΠuorometylofenylo)-l -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylc)]bυtylc} - 1H[imidazcl;
4-chloro-1 - {4-[4-(4-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylc} -1 H-pirazol;
183 766
4.5- dichIoro-1-{4-[(4-ffuorofenylo))l ,2,3,6-teŁtraiydropiiydynylco]butylo}-2-metylo-lH-imidazol;
4.5- dichloro-1 - {4-fenylo-ł -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo- -2-metylo-lH-imidazol; chlorowodorek 4,5-dichloro-1- {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -2-metylo-1 H-imidazolu;
dichlorowodorek 4,5-dichloro-1 - {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -2-metylo-1 H-imidazolu;
- {4-[4-(4-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo- indol;
- {4-[4-( feny 1 o-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)butylo]indol;
4.5- dichloro-2-metylo-1-{4-[4-(4-metylofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 F--mid^!z^ol;
1- {4- [4-fenylo- 1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-pirazol;
1- {4-[4-fen;yl^-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo- -1H-indazol;
2- {4-[4-fenylo-1-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo--2H- indazol;
4-chloro-1 - {4-[4-(4-metylofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-pirazol; 4-chloro-1- {4- [4-(4-metoksyfenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-pirazol; 4-chloro-1- {4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]propylo - -1 H-pirazol;
4.5- dichloro-1 - {4-[4-feπylo-1l(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]propylo- -2-metylo-lH-imidazol; 2-fenylo- 1-{4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo--1 H-imidazol;
1- {4- [4-(4-metylofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-benzimidazol;
4.5- difenylo-1 - {4-[4-fenylo-1-( 1 ^^^-tetrahydropirydynylo^butylo) -1 H-imidazol; 4-chloro-1 - {4-[4-( 1 -naftylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-pirazol; 4-chloro-1 - {4-[4-(2-naftylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo- -1 H-pirazol;
- {2-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]etylo - -1 H-benzimidazol; chlorowodorek 1- {4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-berzimiidćz«llu;
-ty-^-ty-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropiiydynylo)]butylo}-1 H-imidazol; chlorowodorek C-{4-[4lfluorofenylo-(l,2,3,6-tetrahydropirydynyCo)]butylo--CH-benzimidazolu; , chlorowodorek 4,5-dichloro-2-metylo-1-{4-[4-(3-trifluorometylofenylo)-l -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-imidazolu;
chlorowodorek 4-chloro-1 -{4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-pirazolu;
chlorowodorek 1- {4- [4-(^^fe^;ylo)^ 1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-indazolu; chlorowodorek 4,5-dichloro-1- {4-[4-(4-ffuorofcnylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)] butylo - -2-metylo-1 H-imidazolu;
chlorowodorek 4-(4-chlorofenylo)-1-{4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butyl loj-l H-pirazolu;
4-(4-chlorofenylo)-1 - {4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -111-pirazol; chlorowodorek 1-{4-[4-(4-fluoiOfenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydyny'lo)]buty'lo[ - 1H-triazolul 1 - {4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-triazol;
1- {4- [4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - ^-metylod H-benzimidazol;
- {4- [4-(4-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-indazo;;
2- {4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo--2H-indazol; chlorowodorek 2- {4-[4-(4-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -2H-benzotriazolu;
2-{4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(C,2,3,6-tefrahydropirydynyCo)]butylo--2H-benzotriazol; chlorowodorek 1 - {4-[4-(4-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo))butylo--1 H-benzotriazolu;
1- {4- [4-(4-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo - -1 H-benzotriazol; chlorowodorek 4-chloro-1 - {4-[4-(4-chlorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo--1H-pirazolu;
chlorowodorek 1{4-[4-fenylo-1-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo--lH-pirazol·u;
183 766 chlorowodorek 1 - {4-[4-fenyl o-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-triazolu; chlorowodorek 2-fenylo4. -{4-[44enylo4 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-imidazolu;
chlorowodorek 1 - {4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-pirolu;
1- {z^^[/^-^fer^n^ll^^1^(j1,^,3,6-tet^ahydro;pi:^^<^^^;y^o)]but;ylo}-1 H-pirol;
4-(4-chlorofeny lo) -1- [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butylo] -1 H-pirazol;
- {4-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-1 -piperydynylo]butylo}-lH-benzimidazol;
4-chloro-1 - {4-[4-hydroksy4-(3-trifluorometylofenylo)4 -piperydynylo]butylo} -1 H-pirazol;
- {4-[4-(4-fluorofeny lo)-4-hydroksy-1 -piperydynylo]butylo} -1 H-indazol;
2- {4-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-1-piperydynylo]butylo}-1 H-indazol;
2- {4-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-1-piperydynylo]butylo}-2H-benzotriazol;
- {4-[4-(4-ff uorofenyl o)-4-hy droksy-1 -piperydynylo]butylo} -2H-benzotriazol;
3- chloro-1-{4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirolidynylo)]butylo} -1 H-indazol; chlorowodorek 3-chloro-1 - {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetr ahydropirydynylo)]butylo}-1 H-indazolu.
Wynalazek dotyczy także dopuszczalnych fizjologicznie soli związków o ogólnym wzorze (1), w szczególności soli chlorowodoru, bromowodoru, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu octowego, kwasu mlekowego, kwasu malonowego, kwasu bursztynowego, kwasu glutarowego, kwasu fumarowego, kwasujabłkowego, kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu askorbinowego, kwasu maleinowego, kwasu benzoesowego, kwasu fenylooctowego, kwasu cynamonowego, kwasu salicylowego i kwasów alkilo-, cykloalkilo- lub arylosulfonowych.
Grupa o wzorze /R6 '2 oznacza azol, z wyjątkiem tetrazoli, gdzie Zj, Z2 i Z4równocześnie oznaczająatom azotu. Korzystnym azolem jest pirazol (Zj lub Z4 = N) lub imidazol (Z2 = N).
Atomem chlorowca może być atom fluoru, chloru lub bromu, korzystnie chloru.
Sposób wytwarzania tetrahydropirydyno- (lub 4-hydroksypiperydyno)alkiloazoli o wzorze (I), wktórym Rp R2, R3,Zb Z2, R Z4, A i n mająwyżej podane znaczenie oraz dopuszczalnych fizjologicznie soli tych związków, według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się co najmniej jedną z następujących reakcji:
(a) związek spiranowy o wzorze (II):
w którym
Rp R2, R3i A mająwyżej podane znaczenie, m oznacza liczbę 0-4, a X oznacza grupę odszczepialnją korzystnie atom chloru lub bromu albo grupę mezyloksylową lub tosyloksylową, poddaje się reakcj i z zawierającym azot związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze (III):
183 766
R.
Ζ2 (III) w którym
Zi, Z2, Z4 i R mają wyżej podane znaczenie.
Powyższą reakcję prowadzi się w roztworze w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholu, takim jak etanol; aromatycznym węglowodorze, takim jak toluen; alifatycznym węglowodorze, takimjak heksan; lub w eterze, takim jak dioksan. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy lub trietyloamina.
Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 1 do 24 godzin.
Kolejny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) polega na tym, że (b) przeprowadza się równoczesną reakcję między pochodną o ogólnym wzorze (IV), czynnikiem alkilującym o ogólnym wzorze (V) i zawierającym azot związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze (III):
w którym
Rb R2 R3, A, X, n, Z,, Z2, Z4 i R mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się w roztworze w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholu, takim jak etanol; aromatycznym węglowodorze, takim jak toluen; alifatycznym węglowodorze, takim jak heksan; lub w eterze, takim jak dioksan. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy lub trietyloamina.
Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 1 do 24 godzin.
Następny sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I) polega na tym, że (c) aminę o ogólnym wzorze (IV) :
w którym
Rb R2, R3 i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się, w warunkach alkilowania, reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (VI):
183 766 ζ4ί X-,CH2>n-{ ^ζ
7,^-2 •R, (VI) w którym X, n, Z1,Z2,Z4iR6 mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się w roztworze w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholu, takim jak etanol; aromatycznym węglowodorze, takim jak toluen; alifatycznym węglowodorze, takim jak heksan; lub w eterze, takim jak dioksan. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy lub trietyloamina.
Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 1 do 24 godzin.
Kolejny sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I) polega na tym, że (d) związek o ogólnym wzorze (VII):
w którym
R,. R2, R3, n, X i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się, w warunkach alkilowania, reakcji z zawierającym atom azotu związkiem heterocyklicznym o wzorze (III):
(III) w którym Z^Z^ Z4, i R6 mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się w roztworze w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholu, takim jak etanol; aromatycznym węglowodorze, takim jak toluen; alifatycznym węglowodorze, takim jak heksan; lub w eterze, takim jak dioksan. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy lub trietyloamina.
Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 1 do 24 godzin.
Kolejny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) polega na tym, że (e) poddaje się odwodnieniu związki o ogólnym wzorze (I):
(I) w którym R1, R2, R3, n, Zb Z2, Z4 i R mająwyżej podane znaczenie, A oznacza atom węgla związany z grupąhydroksylową(C-OH), a przerywana linia oznacza brak dodatkowego wiązania.
183 766
Reakcję prowadzi się w środowisku kwaśnym, takimjak np. kwas solny, kwas trifiuorooctowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy albo stosuje się chlorek tionylu w benzenie.
Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do 180°C, a czas reakcji wynosi od 1do 14 godzin.
Kolejny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) polega na tym, że (f) związek metaloorganiczny, korzystnie fenylolit lub bromek fenylomagnezowy, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIII):
/ — (CH)—-N 2 n Ng
Rz(VIII) w którym n, Zx, Z^ Z4 i R6 mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się w roztworze w obojętnym rozpuszczalniku, na ogół w eterze, takim jak np. dimetoksyetan, tetrohydrofuran lub eter etylowy.
Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 5 minut do 24 godzin.
Kolejny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), który polega na tym, że (g) poddaje się redukcji grupę karbonylową w grupie amidowej związków o ogólnym wzorze (IX):
Rz w którym Rb R2 R3, A, n, Zl5 Zj, Z4 i R6 mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter etylowy lub tetrohydrofuran, w obecności czynnika redukującego, takim jak L1AlH4, A1H lub diboran.
Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 5 minut do 24 godzin.
Odpowiednie sole otrzymuje się poddając związki o ogólnym wzorze (I) reakcji z nietoksycznym kwasem organicznym lub nieorganicznym, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. metanol, etanol, propanole lub butanole; ester, np. octan etylu; lub nitryl, np. acetonitryl. Stosuje się tutaj typowe techniki wytrącania, krystalizacji, itp.
Kwasem nieorganicznym jest np. chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy lub fosforowy. Jako kwas organiczny można stosować kwas mono-, di- lub trikarboksylowy, taki jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas fenylooctowy, kwas cynamonowy lub salicylowy albo kwas alkilo-, cykloalkilolub arylokarboksylowy.
Mogą się tworzyć mono- lub disole kwasu w postaci bezwodnej lub uwodnionej.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który zawiera jako substancję czynną nowe związki, tetrahydropirydyno (lub 4-hydroksypiperydyno)alkiloazole o ogólnym wzorze (I),
183 766 w którym R, R2 R3, Z,, Z2, R. Z4, A i n mają wyżej podane znaczenie lub dopuszczalne fizjologicznie sole tych związków.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony za pomocą niżej przedstawionych przykładów Przykłady te podano dla ilustracji i jest zrozumiałe, że nie ograniczają one w żaden sposób warunków prowadzenia sposobów ani zakresu wynalazku.
Przykład 1. Wytwarzanie 4-chloro-1- [4-(4-hy droksy-4-feny 1 o-1 -piperydynylo)butylo]-1H-pirazolu
Mieszaninę 15,0 g (48 mmoli) 8-hydroksy-8-fenylo-5-azoniaspiro[4.5]-dekanu, 5,4 g (53 mmoli) 4-chloropirazolu i 13,2 g węglanu potasowego ogrzewano w 200 ml dimetyloformamidu w temperaturze wrzenia w ciągu 20 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto dwukrotnie wodą. Fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zawieszono w eterze etylowym, przesączono na zimno i przemyto eterem etylowym. Otrzymano 12,4 g (37,1 mmoli) 4-chloro-1-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-1-piperidynylojbutylo]-1 H-pirazolu.
Temperaturę topnienia i dane spektroskopowe dla tego związku podano w tabeli 1.
Proces B
Przykład 7. Wytwarzanie 4-chloro-1-[4-[-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-1-piperydynylo] butylo] -1 H-pirazolu
Mieszaninę 8,6 g (35 mmoli) 4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-1-piperydyny, 7,68 g 1,4-dibromobutanu i 13,8 g węglanu potasowego ogrzewano w 100 ml dimetyloformamidu w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia, po czym dodano 3,59 g (35 mmoli) 4-chloropirazolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 14 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto dwukrotnie wodą. Fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymano 9,7 g (24,2 mmole) 4-chloro-1 - {4-[4-hydroksy-4-(3-trifluoro:metylofenylo)-1-piperydynylo]butylo }-1 H-pirazolu.
Dane spektroskopowe dla powyższego produktu przedstawiono w tabeli 1.
Proces C
Przykład 14a. Wytwarzanie l-{4-[4-fenylo-1-(l ,2,3,6-tetrahydropiiydynylo)'|butylo}indolu
Mieszaninę 4,8 g (30 mmoli) 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 6,22 g l-(4-chlorobutylo)indolu i 8,3 g węglanu potasowego ogrzewano w 100 ml dimetyloformamidu w temperaturze 90°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto dwukrotnie wodą. Fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejjszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym i otrzymano 5,7 g (17,3 mmoli)
- {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} indolu.
Dane spektroskopowe dla powyższego produktu przedstawiono w tabeli 2.
Proces D
Przykład 21a. Wytwarrzanie4-chloro-1-{4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]propylo} -1 H-pirazolu
Roztwór 2,05 g (20 mmoli) 4-chloropirazolu w dimetyloformamidzie wkroplono do zawiesiny 1,0 g NaH w dimetyloformamidzie. Białą zawiesinę ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 100°C, po czym ochłodzono i dodano roztwór 4,7 g (20 mmoli) 1 -(3-chloropropylo)-4-fenylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyny w dimetyloformamidzie. Mieszaninę ogrzewano w ciągu godzin w temperaturze wrzenia a następnie odparowano do sucha, pozostałość ekstrahowano chloroformem, przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym i otrzymano 5,2 g (17,2 mmoli) 4-chloro-1-{4-[(4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]propylo} -1 H-pirazolu.
Dane spektroskopowe dla powyższego produktu przedstawiono w tabeli 2.
183 766
Proces E
Przykład 2a. Wytwarzanie 1-{4-[4-fenylo-1-( 1,2,3,6-tetrahydr)pirydynylo)]butylo} -1 H-benzimidazolu
Roztwór 13,4 g (38,2 mmoli) l-[4-(4-hydroksy-4-ftnylo---piptrydynylo)butylo)-lH-benzimidazolu w 150 ml stężonego kwasu solnego i 75 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 6 godzin. Etanol odparowano, pozostały roztwór wodny ochłodzono, zalkalizowano rozcieńczonym roztworem NaOH i ekstrahowano chloroformem. Fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym i otrzymano 9,1 g (27,5 mmoli) 1 -{©^-fenylo-1 l(-,2,3,6-tttrahyclropirydynylo)]butylo}-l H-benzimidazolu.
Temperaturę topnienia i dane spektroskopowe dla powyższego produktu przedstawiono w tabeli 2.
Proces F
Przykład 11. Wytwarzanie 4,5-dichl)ro---{4-[4-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-1-piptrydynylo]butylo--2-metylo-lH-imidazolu
Roztwór 1,0 g (3,3 mmoli) 4,5-dichlorOl2-mttylo---{4-[4-okso-1-piperydynylo]butylo-llH-imidaz)lu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano do zawiesiny 1,08 g (11,4 mmoli) MgCl2 w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, prowadząc proces w temperaturze -40°C pod azotem. Całość mieszano w ciągu 5 minut a następnie w temperaturze -40°C dodano 6,8 ml 1,0 M roztworu bromku 4-metylofenylomagnez)weg). Otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -40°C oraz w ciągu 3 godzin w temperaturze pokoj owej. Do mieszaniny dodano wodnego roztworu chlorku amonowego i odparowano tetrahydrofuran. Pozostałą fazę wodną ekstrahowano chloroformem, przemyto ekstrakty wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym i otrzymano 1,02 g (2,6 mmoli) 4,5-dichl)ro---{4-[4-hydroksy-4-(4-mtl tylofenylo)-1 -piperydynylo] butylo} ^-metylo-1 Himidaizolu.
Dane spektroskopowe dla powyższego produktu przedstawiono w tabeli 1.
Proces G
Przykład 16a. Wytwarzanie l-{4-[4-ftnylo---(-,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butyl lo}--H-pirazolu
Do roztworu 3,3 g (10 mmoli) l-{4-[4-fenylo---1l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]-3-)ksobutylo}-lH-pir^azolu w 25 ml THF dodano 2,0 g LiAlH4.
Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Nadmiar LiAlH4 rozłożono dodatkiem stężonego roztworu NaOH i wody. Sole nieorganiczne odsączono i THF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,6 g (8,2 mmoli) l-{4-[4lftnyl lon-0,2,3,6-tetrahydropirydynylo)] butylo} -1 H-pirazolu.
Temperaturę topnienia i dane spektroskopowe dla powyższego związku przedstawiono w tabeli 2.
Proces H
Przykład 11 a. Wytwarzanie chlorowodorku 4,5-dichloro-2-metylOl1-{4-[4lftnyl lo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-imidazolu
Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 7,4 g (20,3 mmoli) 4,5-dichloro-2-mttyl))---{4-[4-fenylo---11,2,3,6-tetrahydropirydynyio)]butylo}-ni-imidazolu w 15 ml bezwodnego etanolu dodano 2,5 ml 8,4N roztworu chlorowodoru w etanolu. Po kilku minutach pojawił się osad, który odsączono, przemyto zimnym etanolem i wysuszono. Otrzymano 7,7 g (19,2 mmoli) chlorowodorku 4,5-dichloro-2lmttylo-1-{4-[4-ftnyl)-1-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo--1H-imidazolu.
Temperaturę topnienia i dane spektroskopowe dla powyższego związku przedstawiono w tabeli 2.
183 766 af r<
Z
Tabela 1
O
*H NMR. (300 Mhz, δ (rozpuszczalnik) 1,56 (quin, J = 7,1 Hz, 2H); 1,65 (b.a., 1H), 1,76 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 1,900 (quin, J = 76 Hz, 2H); 2,:20 (m, 2H); 2,40-2,55 (c.a,, 4H), 2,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,1, (t, J = 7 Hz, 2H); 7,21-7,42 (c.a, , 5H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H, (CDCl3) 1,59 (m, J = 5,3, J = 6,6, 2H), 1,70-1,32 (ca, 4H), 2,16 (d, t, J = 13,0 Hz, J” = 4,4 Hz, 2H), 2,257 (s, 3H), 2,41-2,55 (c.a, , 5H); 2,79 (d, J = 113 Hz, 2H), 3,8, (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,256 (t, J = 76 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 73 Hz, 2^, (CDCI3) 1,5, (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 1,7, (d, J = 12/7 Hz, 2H), 1,87 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 (dt, J = 12,9 Hz, J = 41 Hz, 2H); 2,36-260 (c.a, , 4H), 2,270 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,:25 (b.a, , 1H); 4,22 (t, J = 71 Hz, 2¾ 7,21-760 (ca, 6H), 7,5, (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70-735 (ca, 2H, (CDC13) 1,4-5 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 169 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 1,85 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (dt, J = 136 Hz, J = 41 Hz, 2H); 2,33-2,45 (c.a, , 4H), 2,(59 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,93 (b.a, , 1H); 4,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 2H);, 7,·46 (d, J = 83 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H, (CDCI3) 1,47 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,84 (quin, J = 76 Hz, 2H), 2,05 (dt, J= 13 Hz, J' = 4 A Hz, 2H); 2,34-2,50 (c.a,, 5H), 2,72 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,0, (t, J = 7,0 Hz, 7,29 (AB syst, J = 86 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,42 (AB syst, J = 86 Hz, (CDCl3)
'6 o eś ΟΊ 3364 (b.a, , OH), 2950, 2810, 1375, 1130, 991, 969, 760, 696, 605 KBr 3196 (b.a,, OH), 2951, 2824-, 1406, 1247, 1146, 762, 703 KBr 3180 (ba, , OH), 2929, 28185, 1496, 1467, 1459, 1445, 1286, 1219, 1143, 769, 743, 707 KBr 3180 (b.a. , OH), 2949, 29197, 2838, 1276, 1145, 1135, 1006, 770, 707, 676 KBr 31455 (b.a, , OH), 2947, 2918, 2834, 1318, 1147, 1083, 1112, 990, 817, 612 KBr
-*-> 04 102-103°C 86-89°CF 122-123°C 123°C 106°C
c Ξ zi- Tl-
N O CH CCl CH=CH-CH=CH-C z CH
P? O 0 u z U
04 N oo CH z Z z CH
N Γ- Z Z u 1 u CH I | i CH Z
Cź 'O Z z Z z Z
0? •ΖΊ z z z z z
ΟΊ pi 'd· Z a z z 0
Ol Pi m z z z z z
tZ 04 z z z z z
pć - - <N
183 766
Tabela 1 - ciąg dalszy
1,54 (m, 2H); 1,67-1,78 (c.a., 4H); 2,06 (dt, J = 13 Hz, J = 4,2 Hz, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,38 -2,45 (c.a., 5H); 2,-73 (d, J = 11,2 Hz. 2H), 3,86 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,2, (AB syst, J = 8,6 Hz, 2H), 7,-33 (AB syst, J = 8, Hz, 2H, (CDCb) 1,4, (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 1,7, (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,85 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06-2,2, (c.a,, 3H), 2,36)-:2,42 (c a, 4H); 2,-76 (d.J=, 1, 5hz, 2H), 4,06 (t.J=7,, Hz, 2H), 7,3, (s, 2H), 7,43-7,5, (c.a, , 2H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H) (CDCb) 1,57 (quin, J = 75 Hz, 2H), 1,70-1,80 (c.a,, 4H), 2,15 (dt, J = 12,9 Hz, J = 3,6 Hz, 2H), 2,3, (s, 3H), 2,40-12,52 (c.a,, 4H); 2,80 (d, J = 11/7 Hz, 2^, 3,88 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42-7,57 (c.a,, 2H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (s, m, (CDC13) . rD Q(J „ Q o, <4 ~ Sc li '-i _Γ Ϊ2 2; § X <N <7 u-g 6 rn cs +-ΓΤ3 CZ5 OO Γ-* 00 » B en t-T 'ί' ΓΊ · rs . CS „X -s oo ε - 4 2/4 11 li UD II -ęj Μ-Γ '•—s 1,57 (m, 2^, 1,7, (d, J = 14 Hz, 5H); 1,80 (b.a, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,3, (dt, J = 13 Hz, J = 4 Hz, 2H), 2,32-2,46 (c.a, , 4H); 2,-66 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 7,, Hz, 2H), 6,50 (d, J = 31 Hz, 1H), 7,05--7114 (c.a, 2H), 7,18--7,00 (c.a, 5H); 7,5)0 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, Hi, (CDCI3) 1,53 (m, 2^), 1,66-1,84 (c.a, 4H), 2,09 (dt, J = 12,9 Hz, J = 3,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,39-2,00 (c.a, 4H); 2,77 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 7,1, (AB syst, J = 7,8 Hz, 2H), 7,33 (AB syst, J = 7, Hz, 2H) (CDCb) 1,5, (quin, J = 7,6 Hz, 2¾ 1,73 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 1,89 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 5,00-2,20 (c.a, 3H), 5,35-5,45 (c.a., 4H), 2,-66 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,1, (t, J = 7,, Hz, 2H), 6,2, (s, 1H), 7,2, (m, 1H), 7,30-7,37 (c.a, 3H), 7,88-7,55 (c.a, 3H, (CDClj)
m 3340 (b.a, OH), 2946, 2820, 1537, 1492, 1471, 1406, 1376, 1247, 1135, 1094, 1013,828, 755 film 3360 (ba, OH), 2948, 2823, 1438, 1378, 1330, 1212, 1165, 1124, 1047, 972, 804, 704 film 3340 (b.a, OH), 2948, 2823, 1408, 1330, 1165, 1126, 1075, 789,763, 704 film 3330 (b.a, OH), 2946, 2818, 1509, 1406, 1247, 1222, 1160, 835 film 3190 (ba, OH), 2956, 2823, 1461, 1446, 1319, 1303, 1218, 1142, 738, 703 KBr 3360 (b.a, OH), 2946, 2818,1535,1471, 1406, 1376, 1247, 1134, 817, 755 film 3137 (b.a, OH), 2947, 2532, 1396, 1378, 1119, -846, 756, 697 KBr
CM o o O •j? o Doi 11-601 I olej 89-9 HC
- TT
o CCI CH CCl CCI 1 CH=CH-CH= =CH-C CCI CH
Os <3 o o u 0 X
00 z CH z z CH z CH _i
Γ- X u 1 u 2 Cl X o ć X o 1 u CH (*) X u 1 o z
SO X X X X X X X
UD X X X X X X X
^ł- u X X Uh X X u X
X U, O [Ł? o X X X X
CM X X X X X X X
- 00 σ\ 0 01
183 766
Tabela 1 - ciąg dalszy =
,r*
Cd un ty °\ CS
EC T? cs r N 2
X <>
CN C Cd <= 2.
</S ir>
' ι/S O\
Tf· FZ
Cd N
OO un en *Cd TO . r.
r ϊ dś? “βΝ σ>
sCr tyr
X
Cd N _cd-£ en o1 °° *y a ii u
CN ty n m rn wn os jrf r-7
X 22 S uO , .cq « wn m <7 . Tf o Tt -O O „ ,ty ~ fri ty O — 3moo^Tt m cd —- ty so i ru o
O
O ty
O
U
I
X u
II
X u
I
CE
U
II
EC
O
EC
U
EC . ~ so κ
& II
Γ
Λ ^Cd o
ty ty Cd ά X <* Cd
X
Cd
N
X «ζγ en xf<
X^ o Γ OS * t< o . „ ty X en cd ty Γ Cd J Cd ty
X ™ t— X /-N «rSEo r-1 cCd x £« ν' p EC w Ce v> ™ 3· cs «Τ I<T Wt EE
N i X 3 00
X
Cd
TO
N? 00
Cd II cn ty
Tt qec S <2
N tc ·
X>
°T +
ŚTS
U-4
-O-) W tydΛ-ty
Rty „tyty
T3 <N N
ΧΜϊ <ty X ^s
II sc
CS uT N _ B ZH K 3 oo Trc O o cs t~~· Q N to II U ^EC -> X EC tyci®
ΜΞ ty 3 co 6
Cd
Μ- MO1^
X cn (X 0° ™ C-' K
JS <Ń r. • - X X (N X5 ™ r~
Cd ™ —2 /—s
X |<
Cd tor
EC ę?EC CS ffi CS N „ N
EC a EC
CS S cty cs II ν' t5 K '“A n EC
Τ3 X
MM Cty g -> i-j-ty oo —ty fs es ii g;
*3- N (Ż? ty - '„EC ® ty ty -'Cl ;t~- s7 II Uty
Cd
Cd
CS „
OO CS z 7 ά EE
OO CS CS «„N N - toX ć?®n.
™ N ~ £ sTEC ii EC zH ’-Ι ^ĘC 'RN ty 00 f- II X® 11 'R ty £ tyce ty Styoo CS N <> ty EC e~i xf ó
PS lito N ty toóty
3n£
Ktycs ee ® « Res N Nty 11 5 * h-U •o
VI
N
EC
CS
N _i>
EC O - Q KU
T0 ?'Cd
X ;NEC «
ty^ty^ NtyN CS ty CS
E ty 3~ tywn oo
SO
X
Cd
SO X
Uty ty
II
X s -tyΛχ ł-C O ι-L \s rMn 00 00 <zy ry r-Γ Cd
X cd < X 00 SP i<
O ty N . rs
EC ty ty cs tyy σχ q
N
EC a’2 2
Μ'01®® N ,ΧΜ® SC N «CM A r- ,_γπ->
Λ 5
-Χ'
G || K ‘3 II ro §--> V
7.S7 in 3 r<i totyrs
Os
SO \© *“*
00 cS
ty Os
so CS oo-
CN z-^ty
so 'Kłos Cd £ X o , ~ tyen O -O r-c o - ty 1/ty tyos tn / cd 00 m [ n es ty h
O o
Cd
Cd
O
Cd
CE υ
EC
O
II
EC
U
I
EC
U
II
EC
O ć
®G
--O
- o r· ϋ ty to^ || \S
EC
CS tT ~ EC ·§
EC es ty W θ'* o ? Nty ty
I s3 -i™ ty * os -S x sr 3 co to ty <7 *-> EC β1?
s 4
Nty .¾ 3 O ffi σ* ,—ι ’ m <n S~ to/C .3
CC
VI w
ty ty
W £tyty ty.EC II EC ty ty oj m O “· rc CS
EC ty tyG eó Q ó U os so O ' ™ rsf r νΊ en
Tt 00
03 en Λ
tj- en
e ty OS
Cd vn
Cd ty os
Tj- 00
en ·—’ OS
Os ™o z-^O X ty o ΊΛ
C ty- 0O £,cd
O en en Os CN O tyd ty (S s
—
OS ™ KO z-s TT
CE 2 O ty „ en
1S
O ty* Cd — Cd OO en cd en tytyty- ty.g sS r-H O Λ ty
SO r. en r-< Ό —H ty« £
—b. en *— o 00 ™ o< yo X>c d- x 2 2 o , .
«> ty- Mty o ty ty _ so *— 00 un p cd 00 cd <· r3 en cd ty X en ty* cd
O ^os o os so
2 oo J5 r—I >ZS ~ ty ty O „ O\ o s© 00 SO en CN tyU o
Cd
OO cd
Cd
CE
O
EC
O
EC
EE
O
EC
U
EC
U
EE
O ri
EC
O
O
CE
O
CU
O *o u
o os en en u
I
EC
U
II
I u
I
EC
U
II
EC
O
CU u
cu
CE
U
CE
O
EC
O
EC
CE
183 766
Tabela 1 - ciąg dalszy
’H NMR (300 MHz), δ (solvent) 1,44 (quin, J = 7,3 Hz, 2H); 1,77 (quin, J = 7,5 Hz, 2H); 2,15-2,30 (c.a, 5H); 2,34 (t, J = 7,a Hz, 2H); 2,57 (m, 2H), 2J3 (d, J = 11,3 Hz, 2H); 3,99 (t, J = 71 Hz, 2H), 7,2(5--7,66 (c.a., 6H), 7,73 (d, J = 81 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,9, (m, 1H) (CDCI3) 1,55 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73-1,97 (c.a,, 5H); 2,229 (dt, J = 1277 Hz, J' = 41 Hz, 2H), 2,41-2,55 (cat,, 4H), 2,83 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 4,H (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32)77,30 (c.a, 4H), 7,64 (dd, J = 91 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81-7,8, (ca, 3H^, 7,9, (s, 11) (CDCI3)
S o eś 3357 (b.a, OH), 2946, 2833, 1434, 1379, 1315, 1140, 1123, 97^, 781,613 KBr 312U (b.a,, OH), 29,3, 2820, 1377, 1311 971, 829», 761,613 KBr
M.p. O 142-143°C
c Tj- Tj-
N CH CH
0? 0 O
N CH CH
N Z Z
e? K
0? K
0? K CH
0? K u II K 0 1 0 II i 1 CH=CH-CH=
0? CH
X W 0 Ol Ol
183 766
Tabela 1 - ciąg dalszy
N
O
N co &
o
N £
Ob ζ-ί - £ ^CN
-aa~ «5· o
N
P- £
U m cc
O II Mn ·-> /—s
r. f*>
t3u
B^y,
S p
O\ ~8£ε riK c ćj. E ca fi^
O CSO OO
-Γ fi (N |>
>as r~ fi?
oż
Pi
- <N ”
2as ά'δ?K fi CN m
8«
8fi ca ca
Maa <Λ c ?£ p- ~ p~ co rri t>
CN «Jy PBs p p- £ ó iA ’—' 03 CN '^P'
Μ , Λ< · (N £C 1 i r\l co
O Tl· , Mn z—sbO (N CC i>
' CN . r , O . /—\ <t n ą;
• rf 5C <n „ c Ob CN Tt Ob \O Ob bO m o 1—1 i-· o c ~\o o r- rη * 00 00
CN CN „ ^00 fit bO „ r- cn Ob m </ί CN Ox p7 (N CN t TT Ob O C cn o b cn * u
o
O ^t·
P' cn <J
fi ca K £ 'S T+8 4 8 £ « s^z b-*
Ο’ηΧΪ Ώ. £ cn —< CN CN r o®£
Ti· <? cn
Ob bO o p~· cn cn «z? °. Λ .„ oo
BBo
CN CN 3
S ' < rp- .
sf , .
E o cn oo ra ' fivo ™ II fiSg z~s cn z CC fiC ca ca t „ I fi ® fi fi c- ca os X ~ CC
E ν' ci a Jfi o oo 1 ?O
Tt
E fi i 8®® s 3 u 1 u
O Q e ~ fiu »-H S^Z Ρ»
O *-> p· $fiś& ó 2 i^Ę S 3C „o _ΑΟ M)
T
CN o Ob
8fi82 r
r Ć?E ί,Ε F-a N ó £ o jy <N cn T ri ®8S
7e^
8ε85
S~c3 'fr © —
Bć?°° E E II i r) ca _
6,3
-Έ
.....j! oo
W II U»® g-JŚSS „ ęj oQ
-ca — cn
Tt SO >ci O sf -r os EgfiQ ca E O
E Ó £Q ra E U
II ca _
OO Ul n fi? fi -a — ś U 1—1 '- z c~~ m . „ c- I 1, rj Z—n t> OO CC <2/
3HSis?
?<~N Q <O
Ό 1—1 _ Q ,P O c~ q ;u & fi as
Γ- Η N fificS s Sfi?-. 8^78Ν'
CC cififiE Μ Acin Os fi rfi cu 't fi fi·* *17 II r~ . f ZF v> c-.
8^S8fi »—< fN P ^z i
Ob > r -> · »S λΛ θ' , £
Tf
O m \o
Mn „ vn
Ob cn CN 00 p-ć irf 3- cn Os (N ~o Ob cn
CN CN cn «—i
Mn
Ό cn
CN o cn (N PO CN
Mn 00 bO o tj<N -·*
Ob 00 Mn cn , 82'
Λ
bO (N <N c—1
0 bO cn
M) »—1 00 »—1
*—1 «-Η CN »—t
Mn 00 cn 00
0 ΓΝ <-H
00 (N r—1 Ob CN
CN r—( fit CN
Ł Ł P- Ł
—H bO Λ O Ρ»
Mn P> CN Mn P-
Ob cn cn Ob cn 00
CN »~a 00 CN ΜΊ
Ł
m 00 ±5 Mn Ob
0 bO — m ΓΝ 0 Μ-
cn 2 m Mn cn
cn cn w«H 00
U o
<Ί
CN
O
CN κ
u
II
E u
I
E
O
II ac u
aa o
Pu, aa
CO ra o
—. 00 u 2 £
PU
Pcn bi cn
U o
O vn 'tf·
Ph
U *
ca u
I
K u
II ffi o
I ac
Q
II
E
O ac o
iŁ, aa o
ca
E
U
II
E u
I
E
O
II ac o
I o
Ph as ca
183 766
'H NMR (300 ΜΗζ), δ, J = Hz (rozpuszcz.) 1,47-1,80 (c.a , 4H), 1,90-2,25 (c.a., 5H); 2,30-2,55 (c.a , 4H); 2,70 (m, 2H), 4,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H); 7,26-7,54 (c.a, 4H), 7,85 (dd, J = 6,7 Hz, J = 3,0 Hz, 2H) (CDCI2-CD3OD [1:1]) 1,45-1,80 (c.a., 4H); 1,85-2,25 (c a., 5H); 2,25-2,55 (c.a., 4H); 2,77 (m, 2H); 4,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H); 7,26-7,53 (c.a., 5H); 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H) (CDCI3-CD3OD [11])
o g4 3400, 2931,2812, 1509, 1229, 1101, 831, 745 KBr 3430,2952, 2925,1508, 1223, 1140, 833,744 KBr
sól/t.t. 109-110°C i 102-103°C
fi
N % 1 CH=CH-CH=CH-C
£ C-CH=CH-CH=CH
N Z
N Z Z
e? a a
c2 a a
<£ Ph Pm
a a
0? a a
pi r- CM 00 CM
183 766
X.
o
Ta be 1 a 2
«X
’H NMR. (300 MHz;), δ (rozpuszczalnik) TT 1,56 (quin, J = 7,6 Hz, 2H); 1,91 (quin, J = 7,6 Hz, 2H); 2,-47 (t, J = 76 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H); 2,(55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,1, (t, J = 71 Hz, 2H), 6,06 (m, 1H); 7,23-7,42 (c.a,, 7H, (CDCi,) 1,55 (quin, J = 76 Hz, 2H), 1,92 ^uin, J = 7,6 Hz, 2H); 2,-43 (t, J = 7,3 Hz, m), 2,52 (m, 2H), 2,6, (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,07 (m, 2H), 4,14 (t, J = 71 Hz, m), 6,02 (m, 1H); 7,20-760 (ca , 8H), 7,80 (m, 1H), 7,86 (s, 1H, (CDCi3) 1.56 (m, 2^, 1,95 (m, 2H), 2,-77 (t, J = 7J Hz, 2H); 2.56 (m, 2H), 2,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,1, (m, 2H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 6,0, (s, 1H), 7,2, (m, 1H), 7,30 (t, J = 76 Hz, 2^, 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2^)), 7,94 (s, 1H); 8,06 (s, 1H)> (CDCI3) 1,54 (m, Hi), 1,90 (m, 2H), 2,45 (t, J = 76 Hz, 2H); 2,5, (m, 2H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H); 4,10(t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,0, (m, 1H), 7,566 (AB syst, J = 8,6 Hz, 2Hk 7,269 (AB syst, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,^H (s, 1H, (CDC13) 1,59 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,:56 (s, 3H), 4,64-2,53 (ca , 4^, 2,657 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,88 (t, J = 76 Hz, 4H)·; 6,04 (m, 1H), 7,27 (AB syst, J = 96 Hz, 4Hr)l 760 (AB syst, J = 96 Hz, 2^ (CDC1,)
eś f*“) 3113, 2920, 2745, 1375, 1325, 1138, 965,837, 742, 688 KBr 2933, 1495, 745, 694, 665 ! film 2942, 1438, 1381, 1271, 1142, 1006, 753,697,681 KBr 1 . 2939, 1493, 1436, 1381, 1306, 1122, 1097, 973, 843, 824, 730 KBr 4922, 1531, 1494, 1469, 1403, 1380, 1366, 1245, j 1094, 1010 KBr
+J +-» 04 62-64°C 66-69°C O 0 ^J· k© m kO 103-104°C O 0 0 CM Ch
G - Tj-
o CH CH=CH-CH=CH-C z CH 1 i CCI
p? Ch O Z u □
N oo CH Z z CH 1 z
N Γ Z i CH I CH 1 z z α 1 o
(2 KO Z Z z z z
£ «r> Z Z z z z
c2 •st w z Z u 0
cć f<·, £ Z z z z
(Ź CN Z z Z z z
oi - ttj cc CM CC OH ttj ttj V)
183 766
Tabela 2 - ciąg dalszy
Tt 1,53 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 (quin, J = 77 Hz, 2H); 2,.45 (t, J = 73 Hz, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,0, (t, J = 7,, Hz, 2H), 6,10 (m, 1H); 7,35--7,56 (c.a., 5H), 7,59 (s, 1H, (CDCb) 1,6)2 (quin, J = 6,6 Hz, 2H), 1,-77 (qum, J = 7,6 Hz, 2H); 2,:37 (s, 3H), 2,5, (t, J = 77 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,199 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 6,14 (m, 1H), 7,4077,00 (c a, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1^)), 7,62 (s, 1H, (CDCb) 1 ,<50 (quin, J = 7, Hz, 2H), 1,9, (quin, J = 7, Hz, 2H); 250-2,82 (c.a, , 4tT), 2,:76 (t, J = i>,6 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 4,1, (t, J = 6^ Hz, 2H), ,,97 (s, 1H), 6,99 (t, J = 8,, Hz, 2H), 752 (dd, J = 88 Hz, J = ii,4 Hz, 2H); 7,3, (s, 1H), 7,40 (s, 1H, (CDCb) 1,59 (m, 2H), 1,-76 (m, 2H), 2,:57 (s, 3H), 2,48 (t, J = 77 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,<57 (t, J = ,,6 Hz, 2H); 3,22 (m, 2^1), 3,89 (t, J = 73 Hz, 2H), ,,999 (m,TH); 6,99 (t, J = 87 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,7 Hz, J = „ Hz, 2^, (CDC13) 1,59 (m, 2H), 1,:76 (m, 2H), 237 (s, 3H^, 2,49 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,58 (m, 2^, 2,69 (t, J = ,,4 Hz, 2H), 3.H (m, 2H); 3,899 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,06 (m, 1H), 772-7,00 (c.a, ,H) (CDCb) 1,<59 (m, 2H)·, 1,8, (m, 2H), 2,3, (s, 3H>, 2,7, (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,9», (m, 1¾ 3,7 (<5.jł, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,-75 (m, 1H); 3,90-:,,97 (c a, 3H), 6,7 (s, 1H), 77577,40 (c.a, 3H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 11,30 (b.a, 1H, (d,-DMSO) 1,67 (m, 2H), 179 (m, 2H), 236 (s, 3H); 2,69 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,8, (m, 1H), 3,,, (c.a, 3H); 3,54 (m, 3,72 (m, 1H), 3,85-3,9, (c.a, 3H); 6,1, (s, 1H), 7,22-735, (c.a, 3H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 9,93 (b a, 1H), 1136 (b a, 1H, (d,-DMSO)
co 294,1, 1434, 1375, 1331, 1247, 1165, 1126, 1076, 972, 800, 698 film 29312815,1533,1405, 1331,1246, 1076, 797, 699 film 2936, 1,12, 1378, 1326, 1229, 988, 967 KBr i 2934, 1,31, 1,12, 1408, 1247, 1225, 1167, 818 KBr 8929; 1,33, 1405, 1246, 748 film 2930, 2576; 1407, 1376, 950, KBr 3569;8941,2692;8555, 1601, 1446, 969; 7,3, 69, KBr
CM O o u o Γ- ΟΟ 1 V© 00 O o CM 00 1 o\ t— ji? o , HCl 803-804oC •2HC1 192-194^
fi- fi- fi· fi- Tt fi·
o CH CCl CH CCl CCl CCl CCl
o U o O 0 υ o o
co CH i z Γ CH z z z z
r- z a o 1 u z a α 1 u a o 1 α a υ I o a u 1 u
a a a a a a a
a a a a a a a
Tt a a Pm Pm a a a
m S 77 o a a a a a
CM a a a a a a a
fi fi r- fi oo fi o 10a fi fi CM
183 766
Tabela 2 - ciąg dalszy
1,61 (quin, J = 7,7 Hz, 2H); 1,93 (quin, J = 7,6 Hz, 2H); 2,42-2,58 (c.a., 4H); 2,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,11 (m, 2H); 4,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 5,98 (m, 1H); 6,51 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 6,95-7,39 (c.a, 8H); 7,65 (d, J = 7,8Hz, 1H) (CDClj) 1,63 (quin, J = 7,4 Hz, 2H); 1,94 (quin, J = 7,4 Hz, 2H); 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,69 (t, J = 5,3 Hz, 2H); 3,14 (m, 2H); 4,19 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 6,08 (m, 1H); 6,53 (m, 1H); 7,08-7,44 (c.a., 9H); 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H) (CDCI3) 1,59 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,67 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 6,01 (s, 1H); 7,11 (AB syst, J = 8,1 Hz, 2H); 7,27 (AB syst, J = 8,1 Hz, 2H) (CDCI3) 1,54 (quin, J = 7,6 Hz, 2H); 1,91 (quin, J = 7,6 Hz, 2H); 2,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,11 (m, 2H); 4,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 6,03 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); 7,20-7,39 (c.a., 6H); 7,49 (m, 1H) (CDCb) 1,61 (quin, 2H); 2,00 (quin, J = 7,5 Hz, 2H); 2,43-2,58 (c.a., 4H); 2,68 (m, 2H); 3,14 (s, 2H); 4,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,20-7,51 (c.a., 7H); 7,73 (d, J = 7,9 Hz, IH); 7,99 (s, 1H) (CDCI3) 1,60 (quin, J = 7,6 Hz, 2H); 2,09 (quin, J = 7,4 Hz, 2H); 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,11 (d, J = 2,9 Hz, 2H); 4,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,20-7,39 (c.a., 6H); 7,63 (d, J = 4,3 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,91 (s, 1H)(CDC13)
m 2937, 1510, 1464, 1230, 1161,816, 742 film 2938, 1510, 1485, 1463, 1446, 1376, 1336, 1315, 763, 740, 695 film 2939,2916, 1529, 1404, 1378, 1243, 1166, 1131, 1016 film 2941, 1396, 748, 695 film 2942, 1465, 1158, 832, 740,691 KBr 3049,2940,2778, 1467, 1371, 1158, 1143, 1131, 757, 742, 692 KBr
CM olej JL? O O 0 00 00 1 O 00 36-3 8°C O 0 Ol UD 1 O UD U 0 UD O 1 O) O-
Ξ Tf
o o 1 CC CH=CH-CH=CH-C CCI i CH 1 CH=CH-CH=CH-C I CH
Os CH=CH-CH=C G cc cc 0 II CC u 1 cc o 11 CC
oo CH 1 CH z CH CH u ó
o CH CH ΓΊ CC u G Z Z Z
Ό CC CC cc cc CC cc
Vł CC cc cc cc cc cc
[J-i cc cc 0 cc cc cc
ΠΊ cc cc cc cc cc cc
CM cc cc cc cc cc cc
- 13a 14a 15a 16a i 17a 18a
183 766
Tabela 2 - ciąg dalszy
1,5, (quin, 2H), 1,90 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), ,,β, (s, 3H); 2,416 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,1, (m, ,Η), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,0, (s, 1H); 7,22 (AB syst, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (AB syst, J = 8 Hz, 2H), 737 (s, 1H;;, 7,41, (s, 1H, (CDCl,) 1,54 (quin, 2H), 1,889 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 76 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,65 (t, J = 53 Hz, 2H); 3,10 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,84 (AB syst, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3, (AB syst, J = 8,5 Hz, 2H), 736 (s, 1H), 760 (s, 1H, (CDCb) 00 tU un tyci r . „ C3 z e Ν Ο'’’Z r- O ty z. z 01 c tzs n 01 X N O Z Z 10 Ό Ai n in Z Z || O 1—> N Z II »—5 Ό '''es ''“’Ό 6 ty U 1.95 (qum, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,:58 (m, 2H), 2,69 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H); 3.96 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,07 (m, 1H), (c.a, 5H) (CDCb) 1,5, (m, 2H), 1,8, (m, 2H), 2,4,0 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,:56 (m, 2H), 2,6, (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H); 4,044 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,0, (m, 1H), 7,0, (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22^-7,4, (c.a, , 8H), 7,58 (m, ,Η, (CDCb) 1,59 (m, 2^, 1,95 (m, 2H), 232 (s, 3H), 2,-46 (t, J = 73 Hz, 2H), 2,5, (m, 211), 2,6, (t, J = 5,5 Hz, 21-1;, 3,08 (m, 2H); 4,20 (t, J = 6,9, Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 7, Π (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,277 (c.a, 4H), 7,-40 (m, 1H), 7,80 (m, 1H); 7,859 (s, 1H, (CDCb) 1,46 (quin, J = 7,5 Hz, ,Η), 1,6, (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,3, (t, J = 73 Hz, 2H), 2,5, (m, 2¾ 2,60 (m, 2H); 3,0, (m , 2H)·, 3 ,854 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,022 (m, 1H); 7,05--7,50 (c.a,, 15H), 7,6, (s, 1H)(CDCb)
en 3115,2938; 2740, 1376, 1328, 1137, 986, 966, 844, 824,797 KBr 1 2923, 1433; 1405, 1379, 1346; 749 KBr 2948,2923,2811,2774, 1446, 1382, 1316, 971, 748, 695 film 2923, 1533, 1405, 1379, 1346; 749 film 2940, 1496, 1474, 1445, 1379, 1275, 774, 698 film 3919,2915, 1500, 1461, 1377, 1365,750 KBr 3130, 2939,—O, 1600, 1456, 1443, 1349; 954, 780, 774, 750, 696, 649 KBr
04 u 0 Oty ty~ C4 ty- 104-105^ ji? o ’5T o □o 16-06 100-W1°C
- Oty Oty ty- Tt
o CH CH CH CCl CH CH=CH-CH=CH-C J CPh
O O c u Z 4=! Oh
00 CH CH CH z Z z Z
r* Z Z Z ł*l z u u CPh CH CH
\D Z Z z z Z Z Z
un z z z z z z z
'«r f*ł z 0 0 z u z z z z 0 z
m z z z z z z z
04 z z z z z z z
- 19a 20 a 21 a 22 a 23a 24a —a
183 766
Tabela 2 - ciąg dalszy
1,61 (quin, J = 7,5 Hz, 2H); 1,95 (quin, J = 7,6 Hz, 2H); 2,51-2,57 (c.a., 4H); 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H); 4,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 5,74 (m, 1H); 7,26-7,50 (c.a, 6H); 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,02 (m, 1H) (CDC13) 1,57 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,71 (c.a, 4H); 3,18 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 6,22 (m, 1H); 7,38-7,50 (c a, 4H); 7,61 (m, 1H); 7,75-7,84 (c.a, 4H) (CDCb)
m 3057, 3043, 2942, 2806, 2768, 1378, 1365,971, 801,778 film 3111,2920,2806, 1374, 1326, 966, 826, 749, 612 KBr
CM '5? o O o o ON UD ON
- zT
o | CH CH
00 G G
oo CH i CH
o z Z
NO Z Z
Ι/Ί z z
z Γ CH=CH-CH=CH
r**i CH=CH-CH=CH
CM Z
- 26a 27a
183 766
Tabela 2 - ciag dalszy
183 766
Tabela 2 - ciąg dalszy ci _ CN . „ o O z—s > N l/j
X cn X r· g 5? s© z — II CM oo
Ό E ty^uh *
CM . ~ II t/T O
CH T CM £ oo Q
S4 od p?
PC
Pd
Pd
N ;x as * 5
Os • co so Γ oo ca
Z ~
CM- K cn S SZ Z s aas
- 6, S, o
5©
CM rs 5© CH rs Os 50 UH
CM 00 ty- O O CH ty CM CM ©C ty CM CH T CM cm UH i τ uh r CH ► u
o
5©
5© uu ta <z>
X?
Z CM - K
Sty
UH CO UH X>
11 CM o
N Ξ Z S-S <3\ *0 rs £
CM
Mii o H04 HT° rCM II s5^~, o *1 Ό U cc O ci p t< Q «s CM r ) z Siz
CN ^CN 3
K Sty >CM ty- e oo c om b z S'z ć?
CM £2 a® a©;
κί Oh UH S 05 05
CM
O 5©
5© r-l r, rs OO CH ty 50 ty CM rs ty cm 'T CM T-4 CM rs rs 00
CH O ty- 50 00 CM T CM i—· 00 o O «
T t-h ·τ 05 UH —
CM t—1 ł—i ’ο
Ul ta
Os m
M
CM
r. Γ- /—s
W in τι sr, >c UH UH Τ' CM ]| S ssa tytyS®. Sty II ε z S s--cc 00 r/''* »>2.χ -i ,_ iT ΛΡ'β.ζ-ϊ z C4 z
CM A<CM sjs.
— ΓΗ ce ó
UH CH ty- s-2
Ci £c 3
CM Q R Q 50
Os ty Hffi. S© Z
Ma ty °0 sa s© O <=>„ H<c CM
CM ffi N· CM Λ σ\Χ
CM ^50
X << CM tyty a® _T o
X> X N HZ Z - 00
M s11 ty^ty
CM TS Z m — θ' ΑΡΗ. so Z r·II 04 U-P-P? -s nZO pZ Q ^oo JO
Ή°° ΛΟ Tt ii Z ^a- „ <•5 t<<2c t— CCI Os Os (M Os
G
O5©ty r5©
UH
T
CM
UH 5 ty cm t— _
CH CH E O CM CM X rs T
UH ty
5© rs T CM i—1 UH r, ty
1—' UH UH CM — 00
UH O
O 5©
OO >—
CM cm o
CH CH £ 05 CM CM ,-1 X —
*©
JD o
M
UH rS
M,
Hi
Ό .s g. ty v > +_>
K—Z
O O„so tyci
Χ'
X
CM
M o
ty . CM UH C «s CH ΐ ty II ώ -» °° <n p°° r-
II θ CM .s§ jjcf z-<
''ΎΧ T- CM
N
X 'O
II
Cty r-S'
U
I z
u
II
Z
O z
u s
υ u
I z
u
II
Z
U
z u
II
Z u
Uta o
•st
Ul ta r—
Tj„X z-η ο© ν' X <*x
CM 5© <q aMi
O «η a
Z H°
N ft
5©
CM
CM rs T ty ty Λ CH 05 i—, UH rs tyO rs \O UH O i— 00 *-* cm T 50 , 05
CM — I
U o
CH
O
CM
O z
u
II z
o
I z
o
II
Z o
ó tu
Λ
CM ’Τ 'O
Ω ,o o
,o\
CH z—s ^X ty
183 766
Tabela 2 - ciąg dalszy
'H NMR. (300 MHz;), δ, J = Hz (rozpuszcz.) ; 1,80 (m, 2H), 2,1, faum, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,8, (m, 1H), 3,10-3230 (c.a., 3H), 3Ą2 (m, 1H), 3,7, (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,1, (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,4U (m, 2H), 7Ą3 (m, 2H), 7,S1, (m, 2H), 11,07 (b.a, 11), (d,-DMSO) 1,60 faum, J = 7, Hz, 2H), 2,99 (quin, J = 8,2 Hz, 2H); 2,41-2,,99 (c.a, 4H), 2,64 (t, J = ,,7 Hz, 2H); 3,0, (m, 21)), 4,77 (t, J = 7,0 Hz, 2^ ,,95 (m, 1H); 6,977 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25--,,40 (c.a, 4H), 7,8, (m, 21) (CDCb) 1,8, (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,,77 (m, 1H), 2,84 (m, H), 3,10-3,20 (c.a,, 3H), 3,:5, (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,*76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,99 (t, J = 8, Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,30 (c.a, 3H), 7,i44 (d, J = 8,, Hz, 2H); 8,0, (d, J = 8,3 Hz, 2H), 11,04 (b.a, m, (d,-DMSO) 1,58 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 2,377 (qum, J = 7,, Hz, 2H), 2,40-2,30 (c.ći, 4H), 2,6, (m, 2H), 3,0, (m, 2H), 4,656 (t, J = 7,0 Hz, 2H), ,,9, (m, 1H), 6,96 (t, J = 8, Hz, 2H), 7,23-7,38 (c.a, 3H), 7,-44 (m, 1H); 7,52 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,, Hz, 1H, (CDCb) 1,7, (m, 2H), 1,80 (m, 2H)>; 2,-,0 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,1533,30 (c a, 3H), 3,-44 (m, 1H), 3,72 (m, 1H)n 3,89 (m, 1H), 4,1, (t, J = 6,5 Hz, 2H); 6,:,0 (s, 1H), 7,41 (AB syst, Jad = 8,8 Hz, 2H); 7,4)8 (ALB syst, Jad = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H); 8,04 (s, 1H), 13,9, (b.a, 1H, (d,-DMSO) I, 73-1,30 (c.a, 4HE^, 2,69 (m, 1H), 2,89 (m, 1H); 3,10-3,20 (c.a, 3H), 31, (m, 1H), 3,-,0 (m, 1H); 3,<H (m, 1H), 4,15 (t, J = 6, Hz, 2H); 6,16 (m, 1H); 6,:33 (m, 1H), 7.28-7,60 (c.a, 6H), 7,-78 (m, 1H); II, :26 (b.a, 1H, (d,-DMSO)
S O 2,74,2482, 1,13, 1231,74, KBr 2913, 1,11, 1473, 1383, 1327, 1224, 1172, 1132, 8,1,826, 7,7 KBr 2928, 2680, 2,73, 2,,9, 1,15, 14,4, 1272, 1242, 1224, 1166,819, 74, KBr 2939, 1,10, 1229, 1239, 1164,744 KBr 3368,2948, 1491, 144,, 1320, 1338, 1396, 968, 839, 799 KBr 2929, 2,33, 144,, 965, 761, 74.Ϊ KBr
sól/t.t. HCl 238-239°C 76-77°C HC, 234-23,°C O o O O\ I OO 00 HCl 172-173°C HC1 183-181°C
c Tt
N z z CH=CH-CH=CH-C i CH=CH-CH=CH-C i i CH CH
P? C-CH=CH-CH=CH C-CH=CH-CH=CH O Z
N z z CH CH
N Z Z z z Z Z
Vł Pi Z Z z z Z Z
p? z z z z z z
Pi pH Ph Pi P- o z
Pi z Z z z z z
Pi z z z z z z
pi 43a 44a 4,a 46a 47a 48a
183 766
Tabela 2 - ciąg dalszy r- —4 «X /<CM c ήο '—'SO
Tt II B fD CS . rs
6c
Jd B t ^t λ £K o CM CD
O 00 00 °° Q y c AcD £.
7;o £52
Ł, '•—-O r2·£ Β «Γ
D,e cd O 6 CM i ?
o r- . ~ riB r* —< cm Λ
XOs
KB
Tt r,ffi sSi ’
g E B Ov£>k© ffi
-CM
K ™ ffi K fi' C* f^ci § 11 A
CD O
Ζ4·^τ a oo t~~ 04
J-Tt CH
Λχο' ^X Λ4 X
D. SD
B^R 5? «δ r cd 2< rt ύ >r A s^z U-. HfH oo™ 5 t- a „
N
Ό (<
K
Ό z-d ri ω CS O l/D · _S©
ΪΪ5
KKS®
Tt — N V — 50 t~- —s IZS O 4 CC W CH 'TS - - B9 g.g.D^s .....κ B s§ u
CM* ..
O O C* Uri
Tt m
O CM 00 CM
X .
CD
UD UD cs rCD cs O
UD C* i-< r* θ' CM* C* Tt CD i—· CM —* >T \o CD C- ,
32;
Ci Β 3,25 CD O* CM Tt^ Γ-*
Os*
Λ Tt O
Os oo r- Os
so r- Ł kO
Tt CM CM
»“H SO CM
r- O
Tt Tt
UD Tt Tt
UD Tt t—1
CM »— r- t—1
o* Os UD
CD un r- rs
Os Tt o CD
CM ł—1 r-
u
O 00 S© o
Γ
Os
O-Γ rsi* i •_c ,, C3 e
Tt . - Co <O o.r* K so ^K cdK&
I ł—I <S
K© ,* “Só
CD O>s>
\O
Os^z r- r<i Ά X (4 <4 BB
OH OH £ ε
D-Z D_z Tf 00 oo —<* ci
BB
0H OH
ε. ε t a
0H ft II i i-> ca
V) OH ,—i Tt
HO A —I Tt x£
KB
BO N «X ζαγη, X 0H OH ||
N >-> X .«4
OO 00 ~ Γm <n r-~ \© -4 0H II M3 rC O ’—1 dK^ 4 .a «η iiX g^-BlO sScH OH ^_
Ć? 4 ll C' I T _
-4 <H K ft. ii rf ritj CetUh ''S ii t~~
OH Jl SO N ri D ΟΧ OH CfT X ri 0O
II CH TJ- r 11 -ii dKx K .3 t— 04 OH
5.T g~ri3 oo 00 Q
BK BBq — CM CD r- dL· —H O c- t\x$
33^
B*£B
B s© a 6 ε
OcM o B B cm* >ζ Ζ4Χ X r<1
OH I „ ca 3, ó,
O OH °\ ri -4 <4
I cX A, CH cn
Ko
CZ) 11 101 *5 —, Ό Z en cK Tt X
KK-B o ri • Uh o -Ϊ CM g«K r-Γ \© c- I °°® ~ ΓΗ
6/*D Z“D . CS Z-D _,X X <£X 4 s s”« s“
U o
CD
CM
CM
CM
U ffi
PU u
ca
CTs
Tt ta o
ki
Tt CM Tt CD cCM* O 00 Os Tt O CM —
O* O* CD 00 , Os CM ! CM i
U o
Os
OS rOs ca in cs c OS
O Γ- so OO 00 cs CM O CD t—i ψ—i CM cs cs C' oo r- ,s os cd rTt tT oo CM* O* CM \o so f OS CM O Γ
N rH -H i
O o
O
Ό i
UD ca
CH in o
Tt
OS UD 'D' Tf —< C^
Os 00 C
CD CD JS os cd eCM
O
UD
UD
CM
O*
Tt CD OS Tt cm rO* oo* SO CD , Tt CD CD i *o u
I
X o
II
X
U
I
X o
II
X
U ca m
IZl
U o
UD so u
I
X u
II
X
Q
I
X o
II
X u
ca ^·
XI
X
X
183 766
Testy biologiczne
Wiązanie z receptorami serotoniny (5HTa)
Stosuje się homogenizat hipokampu szczura i modyfikację sposobu opisanego przez J. Peroutka'ę w J. of. Neurochem., 47(2), 529-540 (1986). Jako radiologand stosuje się [3H]8-OH-DPAT i serotoninę do pomiarów niespecyficznego wiązania. Czas inkubowania w temperaturze 37°C wynosi 15 minut. Radioligand związany z białkiem wyodrębnia się za pomocą sączenia przez fiitr szklany i radioaktywność pozostałą na filtrze oznacza się za pomocą licznika scyntylacyjnego. Stałe inhibicji (Ki, nM) oblicza się metodą nie liniowej analizy regresyjnej stosując program EBDA/LIGAND [Munson i Rodbard, Analitical Biochemistry, 107, 220, (1980)].
Wiązanie z receptorami sigma
Stosuje się homogenizat mózgu świnki morskiej (bez móżdżku) i modyfikację metody opisanej przez L. Radescai wsp. w J. Med. Chem., 34,3058-3065 (1991). Jako radioligand stosuje się [3H]-(+)-3-PPP i haloperidol do pomiarów niespecyficznego wiązania. Czas inkubowania w temperaturze 25°C wynosi 120 minut. Radioligand związany z białkiem wyodrębnia się za pomocą sączenia przez filtr szklany i radioaktywność pozostałą na filtrze oznacza się za pomocą licznika scyntylacyjnego. Stałe inhibicji (Ki, nM) oblicza się metodą nie liniowej analizy regresyjnej stosując program EBDA/LIGAND [Munson i Rodbard, Analitical Biochemistry, 107, 220, (1980)].
Tabela 3
Przykład Wiązanie
Sigma 5-HT1A
K (nM) % Des K (nM) % Des
1 6,6 93
2 15 90
5 6,4 94 12
6 4,3 95
la 46 86 37 94
2a 82 78
3a 11 97 56 90
4a 11 93 199 72
5a 19 96 6,1 97
6a 91 9,0 100
7a 96 0,4 98
8a 97 90
9a 97 4,6 100
10a 40 88 1,3 100
11a 92 93
14a 94 94
15a 8,4 94 98
16a 17 95 86
BMY 14802 733
183 766
Dzienna dawka dla ludzi wynosi od 1 do 500 mg i może być podawana jednorazowo lub porcjami. Z kompozycji wytwarza się preparaty odpowiednie do stosowanej metody podawania, takie jak np. tabletki, drażetki, kapsułki, czopki, roztwory lub zawiesiny. Stosuje się do tego celu znane sposoby i zawierają one od 1 do 60% wagowych substancji czynnej (związku o wzorze ogólnym I) oraz od 40 do 99% wagowych odpowiedniego farmaceutycznego nośnika zgodnego z substancją czynną i fizyczną postacią stosowanej kompozycji. Dla przykładu poniżej podano skład tabletki zawierającej związek według wynalazku.
Przykład składu tabletki
Związek z przykładu 1 la 5 mg
Laktoza 60 mg
Celuloza krystaliczna 25 mjg
Powidon K 90 5 mg
Skrobia preżelatynizowana 3 mjg
Koloidalny ditlenek krzemu 1 mg
Stearynian magnezu 1 mg
Całkowita masa 100 mjg
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. {4-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-1 -piperydynylo]butylo]-2H-benzotriaz;ol;
1- {4-[4-(4-ffuorofenyl))-4-hydroksy---piperydynylo]butylo}-lH-indaz)l;
1. {4-[4-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-1 -piperydynylojbutyloj-1 H-benzimidazol; 4-chloro-1- { 4-[4-hydroksy-4-(3 -trifluoromety Κ^ε^1ο)4 -piperydynylo]butylo } -1 H-piraz;ol;
1 - {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tttrahydropirydynylo)]butylo]-- H-pirol; 4-(4-chlorofenylo)-1-[4-14-hydroksyl4-fenylo---piperydynylo)butylo]-lH-pirazol;
1 - {4-[4-(4-fluorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo)-1 H-benzotriazol; chlorowodorek 4-chloro-1 - {4-[4-(4-chl(^^ofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)Jbutylo-llH-pirazolu;
chlorowodorek 1- {4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]buty lo} -1 H-pirazolu; chlorowodorek 1- {4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo) jbutylo} -1 H-triazolu; chlorowodorek 2-fenylo-1-{4- [-4-:fe^;^^<^^- -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo } 4H-imidazolu;
chlorowodorek 1-{4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-pirolu;
1- {4-[4-(4-fluorofenylo)---(1,2,3,6-tttrahydropirydynylo)]butylo}-lH-indazol;
1 - {4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butyl)} -2-metylo-1 H-benzimidazol;
1- {4- [4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo } -1 H-imidazol; chlorowodorek 1- {4- [4-ffuorofenylo-( 1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-benzimidrzziu;
chlorowodorek 4,5-ώchkzo-2-metylo-1-{4-[4-(3-trifiuorometylofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrrhydropirydynyh>)]butyk) } -1 H-imidrzziu;
chlorowodorek 4-chlzrz-1-{4-[4-(4-fluorofenylz)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butyio}-lH-pirazolu;
chlorowodorek 1- {4-[4-(4-fenylo-1-(1,2,3 Ą-tetrahydropirydynylo) ]butylo} -1 H-indazolu; chlorowodorek 4,5-dichloro-1-{4-[4-(4-fluzrofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahychΌpirydynylo)]butylo} -2-metylo-1 H-imidazolu;
183 766 chlorowodorek 4-(4-chlorofenylo)-1-{4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -lH-pirazolu;
4-(4-chlorofenylo)-1-{4-[4-fenylo-1-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-lH-pirazol; chlorowodorek 1- {4-[4-(4-fluorofenylo)---0,2,3,6--etnaiydropirydynylo)]butylo}-1 H-triazolu; l-{4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-lH-triazol;
1 - {2-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydiΌpirydlynyio)]etylo}-Hi-benzimidćzOl} chlorowodorek 1 -{4-[4-fenylo-l·(1,2,3,6-tetrahydizpirydynylo)]buLylo}-1 H-benzi^dazolu;
1 - {4-[4-(4-metylofenyło)-1-(1,2,3,6-tetrrhydropirydynyio)]butylo}-1 H-benzimidazol;
4.5- difenylo-l· {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo^^1 H-imidazol; 4-chloro- 1-{4-[4-(l. -naftylo)4-(1,2,3,6-tetrahydropiiydynylo)jbutylo} -1 H-pirazol; 4-chloro-1 - {4-[4-(2-nafitylo)-1 -(L2,3,6-tetrrhydropirydynyio)]butylo} -1 H-pirazol;
1- {4-[4-fenyio-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynyio)]butyio}-iH-mdazzi;
1-{4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrrhydropirydynylz)]butyio} -1 H-pirazol;
1 - {4-[4-fenylo-i-(l,2,3,6-tetrahydropiiydynyio)]butylo}indoi;
4.5- dichloro-2-metylo-1-{4-[4-(4-metyiofenylz)-1-(i,2,3,6-tetrahy dropirydynylo)]butylo} -1 H-imidazol;
1 - {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrahydropirydynylz)]butylo} -1 H4,2,4-triazol;
4-chloro-1- {4- [4-(4-chlzrofenylo)---( 1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]} -1 H-pirazol;
4.5- dichloro-1 - (4-[4-(4-chlorofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetiahydropirydynylo)]butyio} -2-metyle-1 H-imidazol;
4-chloro-1 - {4-[4-(3-trifluorom.etylofenylo)-1 -(1,2,3,6-tetrahydropiIy·dynyio)]butyio} -1H-pirazol;
4.5- dichloro-2-metylo-l-{4-[4-(3-ΐrifiuorometylofenylo)-1-(l.2,3,6-tetrahydiΌpirydynylo)]butylo} -1 H-imidazol;
4-chloro-1-{4-[4-(4-fluorofenylo)-1-( 1,2,3,6-tetrahydropirydynylo) }butylo} -1 H-pirazol;
4.5- d^c.hlora-1 - {4Ą4-ffuorzfenyio)-·1,2,3,6-tetrahydropiiydynylo)]butylo} -2-metylo-lH-imidazol;
4.5- dichioro-l-{4-fenydo-l-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2-metylo-lH-imidrzol; chlorowodorek 4,5-dichloro-i-{4-[4-fenylo-l-(1,2,3,6-tetrahycdΌpΰydynylo)]butylo}-2-metylo-lH-imidazolu;
dichlorowodziek 4,5-dichloro-1 - {4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropnydynylo)]butylo} -2-metylo-1 H-imidazolu;
i-{4-[4-(4-fluorofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrrhydΓopirydynyio) ]butylo}indol;
1 - {4-[4-fenylo-1 -(1,2,3,6-tetrrhydropirydynylz)]butylo} -1 H-benzimidazol;
1 - {4-[4-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-1 -piperydynylo]butylo } -1 H-benzimidaz.ol;
4.5- difenylo-l-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-l-piperydynyio)butylo]-lH-imidazol;
4-chloro-1 - { 4-hydroksy-4-( 1 -naftylo)-1 -pipeiy dynylojbutylo} -1 H-pirzzol;
4-chloro-1 - {4- [4-hy droksy-4 - (2-nafty lo)-1 -piperydyny lojbutylo} -1 H-pirrzol;
4-chloro- 1- {4- [4-fenylo- 1-(1,2,3,6-tetrahydrzpirydynylo)]butylo} -1 H-pirazo 1;
1 - [4-(4-hydroksy-4-feny lo-1 -piperydynylo)butylo]-2-fenylo-1H-imidazol;
1- [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butyloj-1 H-pirazol;
1-[4-(4-hydro^.s;y^^z^^:fe^nyl<^^^ 1 -piperydynylo)butyloj-1 H-benzimidazok 1-[4-(hydrokssy4-lenylo-l-piperyTlyuy4o)butylo]-1H-1.2,4-triazol;
4-chloro-1- {4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksy-1 -piperydynylojbutylo} -1 H-pirazol;
4.5-dichloro-1 - {4-[Ahy(doksy-4-(4-cWorofenylo)-1 -piperydynylojbutylo} -2-metylo-1 H-imidazol; 4-chloro-1- {4- [4-hydroksy-4-(3 -trifluorometylofenylo)-1 -piperydynylojbutylo} -1 H-pirazol;
4,5 -dichloro-1-{ 4- [4-hydroksy-4-(3 -trifluorometylofenylo)-1 -piperydynylojbutylo }-2-metylo-1 H-imidazol;
4.5- dichloro-1 - {4-[4-(4-ffuorofenylo)-4-hy(doksy-1 -piperydynylojbutylo} -2-metylo- 1 H-imidazol; 1-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-1-piperydynylo)butyloj indol;
4.5- dichloro-1- {4- [4-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-1 -piperydynylojbutylo } -2-metylo-1 H-imidazol;
1. Nowe związki, tetrahydropirydyno- (lub 4-hydroksypiperydyno) alkiloazole, wykazujące aktywność wobec receptorów sigma i/lub 5HT1 A, o wzorze (I) (I) w którym
R, oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, -CF3 albo razem z R, tworzą 4-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, -CF3 -OCHS, albo razem z R2 tworzą 4-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Z, oznacza N, C-CH3, CH lub C-Ph;
Z2 oznacza C-Cl, CH, N albo razem z IR tworzy 5-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Z4 oznacza N, CH, C-Cl lub C-Ph;
A oznacza atom węgla, a przerywana linia dodatkowe wiązanie a w przypadku pojedynczego wiązania A oznacza atom węgla związany z grupą hydroksylową (C-OH);
n oznacza liczbę 3 lub 4; a Ph oznacza grupę fenylową; oraz dopuszczalne fizjologicznie sole tych związków.
2- {4-[4-(4-ffuorofenylo)-4-hydroksy-1 -piperydynylo]butylo} -2H-benzotriazol;
2- {4-[4-l4-fluorofenylo)-4-hydroksy---piperydynylo]butylo}-lH-indazol;
2-{4-[4-(4lfluorofenylo)-1-1l,2,3,6-tetrahydropπ·ydynylo)]butyl)--2H-btnzotriazol; chlorowodorek ll{4-[4-(4-flu)rofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropiry dyny ^^butylo} -1 H-benzotriazolu;
2- {4-[4-(4-fluorofenylo)-1 -(U,,, ,6-tetrahydropirydynylo)]butylo}-2H-indazol; chlorowodorek 2-{4-[4-(4-fluorofenyl))-1-(l,2,3,6-tetrahyclropilydynylo)]butylo}-2H-benzotriazolu;
2- {4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo-2H- indazol;
4-chloro-1- {4- [4-(4-metvlofenylo)-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo} -1 H-pirazol; 4-chloro-1- {4- [4-(4-metoksyfenylo)-1-(1,2,3,6-tetiahydrzpiiydynylo)]butylo} -1 H-pirazol; 4-chloro-1 - {4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]propylo } -1 H-pirazol;
4.5- dichioro-1-{4-[4-fenylz-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynyio)]propylo}-2-metylo-1H-imidrzzl; 2-fenylo-1- {4- [4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)]butylo } -1 H-imidazol;
2- [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butyloj-1 H-mdazol; 2-[4-(4-hydroksy-4-fenylo-1-piperydynylo)butyloj-2H-indazol;
183 766
4-chloro-1-{4- [4-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-1 -piperydynylojbutylo} -1 Ή-pirazol} 4-chloro-1- {4-[4-hy <droksy-4-(4-metoksyfenylo)-1 -piperydynylo]butylo} -1 H-pirazol;
2. Związek o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: 4-chlor^o-1-[4-(^4-^Ty<^^r^^^.s^^-4-fenyl«^^^1-pipe^^^d2^^ryl«^))but;yl(^o]-1H-piraz.ol;
4.5-dichloro-1 - [4-(4-hydroksy-4-fenylo-1 -piperydynylo)butyloj-2-metylo-1ll-imidazol;
3. Sposób wytwarzania tetrahydropirydyno-1lub 4-hydr)ksy-piperydyno)alkiloaz)li o wzorze (I)
R (CH) -N 2 /Z4^
R, (I) w którym
R, oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, -CF3 albo razem z R, tworzą 4-czł)n)wy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, -CF3 -OCH3, albo razem z R2 tworzą4-człon)l wy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Z, oznacza N, C-CH3, CH lub C-Ph;
Z2 oznacza C-Cl, CH, N albo razem z R6 tworzy 5-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Z3 oznacza N, CH, C-Cl lub C-Ph;
183 766
A oznacza atom węgla a przerywana linia dodatkowe wiązanie, a w przypadku poj edynczego wiązania A oznacza atom węgla związany z grupą hydroksylową (C-OH);
n oznacza liczbę 3 lub 4; oraz dopuszczalnych fizjologicznie soli tych związków, znamienny tym, że przeprowadza się co najmiej jedną z następujących reakcji:
a) związek spiranowy o wzorze (II):
(II) w którym
R,, R2, R3 i A mająwyżej podane znaczenie, m oznacza liczbę 0-4, a X oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chloru lub bromu albo grupę mezyloksylową lub tosyloksylową, poddaje się reakcji z zawierającym azot związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze (III):
(III) w którym Zx, ΖΎ, Z4 i R mająwyżej podane znaczenie;
(b) przeprowadza się równoczesną reakcję między pochodną o ogólnym wzorze (IV), czynnikiem alkilującym o ogólnym wzorze (V) i zawierającym azot związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze (III):
X-(CH„) -X 2 n (V) w którym R,, R2, R3, A, X, n, Z,, Z2, Z4 i R6 mająwyżej podane znaczenie;
(c) aminę o ogólnym wzorze (IV) w którym R, R2,R3 i A mająwyżej podane znaczenie, poddaje się, w warunkach alkilowania, reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (VI)
183 766 (VI) w którym X, n, Z, Z2, Z4 i R6 mająwyżej podane znaczenie;
(d) związek o ogólnym wzorze (VII) (CH2’n (VII) w którym R, „'R^ R3, n, X i A mająwyżej podane znaczenie poddaje się w warunkach alkilowania reakcji z zawierającym atom azotu związkiem heterocyklicznym o wzorze (III) /W ί I
R,
HN (III) w którym Z, Z2, Z4, i R^ mająwyżej podane znaczenie;
(e) poddaje się odwodnieniu związki o ogólnym wzorze (I):
”1
Γ
W
N(CH2’n(I) w którym R,, R2, R3, n, Zx, Z2, Z4 i R mająwyżej podane znaczenie, A oznacza atom węgla związany z grupą hydroksylową (C-OH), a przerywana linia oznacza brak dodatkowego wiązania;
(f) związek metaloorganiczny, korzystnie fenylolit lub bromek fenylomagnezowy, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIIII:
w którym n, Z2, Z4 i R6 mająwyżej podane znaczenie:
183 766 (g) poddaje się redukcji związki o ogólnym wzorze (IX):
(IX) w którym R1, R2, R3, A, n, Z,, Z2, Z4 i R mająwyżej podane znaczenie.
3- chloro---{4-[4-fenylo4-(-,2,3,6-tetrahydropirolidynylo)butylo)--H-indazol; chlorowodorek 3-chloro4 - {4-[4-fenylo-1-(1,2,3,6-tetrahydropirydynylo)butylo]-1 H-indazolu.
4. Środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną nowe związki, tetrahydropirydyno (lub 4-hydroksypiperydyno)alkiloazole o ogólnym wzorze (I), (I) w którym
Rj oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, -CF3 albo razem z Rj tworzą 4-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, -CF3 -OCH3, albo razem z R2 tworzą 4-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Zj oznaczaN, C-CH3, CH lub C-Ph;
Z2 oznacza C-Cl, CH, N albo razem z Rg tworzy 5-członowy węglowodorowy łańcuch nienasycony;
Z4 oznacza N, CH, C-Cl lub C-Ph;
A oznacza atom węgla, a przerywana linia dodatkowe wiązanie a w przypadku poj edynczego wiązania A oznacza atom węgla związany z grupą hydroksylową (C-OH);
n oznacza liczbę 3 lub 4; a Ph oznacza grupę fenylową; lub dopuszczalne fizjologicznie sole tych związków
PL95313716A 1994-07-29 1995-07-26 Nowe związki, tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno) alkiloazole, wykazujące aktywność wobec receptorów sigma i/lub 5HT1A i sposób wytwarzania tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksy-piperydyno) alkiloazoli i środek farmaceutyczny PL183766B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9409443A FR2723091B1 (fr) 1994-07-29 1994-07-29 Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
PCT/EP1995/002978 WO1996004287A1 (fr) 1994-07-29 1995-07-26 Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313716A1 PL313716A1 (en) 1996-07-22
PL183766B1 true PL183766B1 (pl) 2002-07-31

Family

ID=9465902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95313716A PL183766B1 (pl) 1994-07-29 1995-07-26 Nowe związki, tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno) alkiloazole, wykazujące aktywność wobec receptorów sigma i/lub 5HT1A i sposób wytwarzania tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksy-piperydyno) alkiloazoli i środek farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5731331A (pl)
EP (1) EP0721455B9 (pl)
JP (2) JP4035787B2 (pl)
KR (1) KR100389785B1 (pl)
CN (1) CN1120167C (pl)
AT (1) ATE229530T1 (pl)
AU (1) AU712479B2 (pl)
BR (1) BR9506292A (pl)
CA (1) CA2172986A1 (pl)
CZ (1) CZ293123B6 (pl)
DE (1) DE69529142T2 (pl)
DK (1) DK0721455T3 (pl)
FI (1) FI116386B (pl)
FR (1) FR2723091B1 (pl)
HU (1) HU220088B (pl)
NO (1) NO309379B1 (pl)
NZ (1) NZ291172A (pl)
PL (1) PL183766B1 (pl)
PT (1) PT721455E (pl)
RU (1) RU2168507C2 (pl)
WO (1) WO1996004287A1 (pl)
ZA (1) ZA956314B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
FR2742052B1 (fr) * 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
HUP9602763A3 (en) * 1996-10-09 1999-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 3-phenyl isoxazole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
US5919802A (en) * 1997-12-05 1999-07-06 Princeton University Methods of preventing and/or treating temporal lobe epilepsy
ES2151828B1 (es) * 1998-07-10 2001-08-16 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de tetrahidropiridinas (ohidroxi-piperidinas)-b utilazoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento del dolor.
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
ES2251316B1 (es) * 2004-10-14 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma.
ATE520668T1 (de) * 2004-08-27 2011-09-15 Esteve Labor Dr Sigmarezeptor-inhibitoren
ES2251317B1 (es) * 2004-10-14 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma.
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
KR100893394B1 (ko) * 2007-05-11 2009-04-17 한국화학연구원 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
JP5514716B2 (ja) * 2007-05-11 2014-06-04 コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
KR100871077B1 (ko) * 2007-05-11 2008-11-28 한국화학연구원 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
KR100895998B1 (ko) * 2007-05-11 2009-05-07 한국화학연구원 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
SG10201510665WA (en) 2009-12-04 2016-01-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
PT3494119T (pt) 2016-07-29 2024-12-10 Pgi Drug Discovery Llc Compostos e composições e seus usos
MX390141B (es) 2017-02-16 2025-03-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar esquizofrenia
CN109280030B (zh) * 2017-07-19 2022-04-22 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
CA3070993C (en) 2017-08-02 2025-05-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. ISOCHROMANE COMPOUNDS AND THEIR USES
UA130249C2 (uk) 2018-02-16 2025-12-31 Сумітомо Фарма Америка, Інк. Солі, кристалічні форми і способи їх отримання
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CA3180115A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3509153A (en) * 1967-03-24 1970-04-28 Miles Lab 5-phenyl (or 5-phenylalkyl)-2-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)tetrazoles
US3635982A (en) * 1969-04-08 1972-01-18 American Home Prod Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
ES378315A1 (es) * 1969-04-11 1972-06-01 Robins Co Inc A H Un procedimiento para la preparacion de 1 - (omega-susti- tuido-alcohil)-2-metilbenzimidazoles.
JPS5011395B1 (pl) * 1970-12-29 1975-04-30
NZ181256A (en) * 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US3981881A (en) * 1975-08-14 1976-09-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[(4-Phenyl-tetrahydropyridinyl)alkyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-diones
US3994904A (en) * 1976-03-08 1976-11-30 Miles Laboratories, Inc. 3-Substituted -5-phenyl-5-pyridyl hydantoins
JPS5746983A (en) * 1980-09-04 1982-03-17 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preparation
JPS58150511A (ja) * 1982-03-02 1983-09-07 Eisai Co Ltd テオフイリン誘導体を有効成分とする脳循環代謝改善剤
DE3364234D1 (en) * 1982-03-02 1986-07-31 Eisai Co Ltd Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient
US4539407A (en) * 1983-12-13 1985-09-03 American Home Products Corporation β-Carboline anticonvulsants
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
US4754038A (en) * 1987-02-26 1988-06-28 American Home Products Corporation Carboline histamine H1 antagonists
US5296487A (en) * 1990-01-02 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives and their preparation
ATE126796T1 (de) * 1990-01-02 1995-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazolinderivate und ihre herstellung.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
JP3198117B2 (ja) * 1990-02-07 2001-08-13 サントリー株式会社 ピロロアゼピン誘導体
JPH04211059A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Shionogi & Co Ltd 新規なテトラヒドロピリジン誘導体
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
JP3219281B2 (ja) * 1991-04-03 2001-10-15 聰 竹尾 心筋保護剤
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
AU7195694A (en) * 1993-07-19 1995-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives useful as dopamine receptor antagonist, 5-ht receptor agonist or alpha1 receptor antagonist
US5411960A (en) * 1993-12-09 1995-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrroloanthracenes and -diones
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles

Also Published As

Publication number Publication date
FI961412L (fi) 1996-03-28
CZ92696A3 (en) 1996-09-11
NO961207D0 (no) 1996-03-25
CN1120167C (zh) 2003-09-03
US6232329B1 (en) 2001-05-15
US5731331A (en) 1998-03-24
NO961207L (no) 1996-05-29
HUT75645A (en) 1997-05-28
RU2168507C2 (ru) 2001-06-10
WO1996004287A1 (fr) 1996-02-15
DE69529142D1 (de) 2003-01-23
FR2723091A1 (fr) 1996-02-02
JPH09503230A (ja) 1997-03-31
NZ291172A (en) 1998-02-26
EP0721455A1 (fr) 1996-07-17
PL313716A1 (en) 1996-07-22
DK0721455T3 (da) 2003-04-07
JP4035787B2 (ja) 2008-01-23
DE69529142T2 (de) 2003-09-25
ATE229530T1 (de) 2002-12-15
FI116386B (fi) 2005-11-15
AU712479B2 (en) 1999-11-11
CA2172986A1 (fr) 1996-02-15
ZA956314B (en) 1996-03-25
NO309379B1 (no) 2001-01-22
HU220088B (hu) 2001-10-28
CZ293123B6 (cs) 2004-02-18
HU9600815D0 (en) 1996-07-29
AU3222595A (en) 1996-03-04
KR100389785B1 (ko) 2003-10-04
CN1166173A (zh) 1997-11-26
KR960704900A (ko) 1996-10-09
BR9506292A (pt) 1997-08-12
MX9601191A (es) 1997-12-31
FI961412A0 (fi) 1996-03-28
EP0721455B9 (fr) 2005-04-20
FR2723091B1 (fr) 1996-11-08
JP2007051154A (ja) 2007-03-01
PT721455E (pt) 2003-04-30
EP0721455B1 (fr) 2002-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183766B1 (pl) Nowe związki, tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksypiperydyno) alkiloazole, wykazujące aktywność wobec receptorów sigma i/lub 5HT1A i sposób wytwarzania tetrahydropirydyno-(lub 4-hydroksy-piperydyno) alkiloazoli i środek farmaceutyczny
US5602162A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5567726A (en) Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives
DE69325662T2 (de) Dopamin rezeptor subtyp liganden
ZA200305626B (en) Imidazole derivatives.
SK283542B6 (sk) Derivát imidazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
CZ260295A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
US6020336A (en) Indole and indazole compounds
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
IL133079A (en) Salts-1 (-2-acetylimidazole-1-ylalkyl), as tachykinin antagonists, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CZ20033089A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
US5902819A (en) Triazole derivatives
CA2525849A1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
EA019217B1 (ru) Соединения 2-алкилиндазола для лечения некоторых расстройств цнс

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070726