PL186063B1 - Sposób zwiększania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S [11-beta,16-alfa-(R,S)]-16,17-[(cykloheksylometyleno)bis-(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)-1,4-pregnadien-3,20-dionu przez krystalizację frakcyjną - Google Patents
Sposób zwiększania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S [11-beta,16-alfa-(R,S)]-16,17-[(cykloheksylometyleno)bis-(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)-1,4-pregnadien-3,20-dionu przez krystalizację frakcyjnąInfo
- Publication number
- PL186063B1 PL186063B1 PL97331699A PL33169997A PL186063B1 PL 186063 B1 PL186063 B1 PL 186063B1 PL 97331699 A PL97331699 A PL 97331699A PL 33169997 A PL33169997 A PL 33169997A PL 186063 B1 PL186063 B1 PL 186063B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- epimer
- organic solvent
- dione
- beta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 cyclohexyl-methylene Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 1
- RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)[C]=O RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- QZIYSFVNRMBENV-PONRWWDOSA-N budesonide 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)COC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QZIYSFVNRMBENV-PONRWWDOSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób zwiekszania zawartosci epi- meru R w mieszaninie epimerów R/S [11- beta, 16-alfa-(R,S)]-16,17-[(cykloheksylo- metyleno)bis-(oksy)]-11 -hydroksy-21 -(2- metylo-1 -oksopro-poksy)-1,4-pregnadien- 3,20-dionu przez krystalizacje frakcyjna, znamienny tym, ze powyzsza mieszanine rozpuszcza sie w rozpuszczalniku orga- nicznym w podwyzszonej temperaturze, nastepnie dodaje sie wode, po czym mie- szanine oziebia sie powoli, korzystnie przez 2 do 10 godzin, do temperatury po- kojowej przy stalym mieszaniu, a wresz- cie uzyskany drobnokrystaliczny osad od- sacza sie, przemywa i suszy w suszarce. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób zwiększania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S [11-beta, 16-alfa-(R,S)]-16,17-f(cyl<ll>heksylo-metylencobis-(oks>y']-l l-hydroksy-21-(2-metylo-l-oksopropoksy)-l,4-pregnadien-3,20-dionu przez krystalizację frakcyjną.
W przypadku składników czynnych mających jeden lub więcej centrów chiralnych, jeden ze stereoizomerów, na przykład epimer, jest zazwyczaj bardziej efektywny w działaniu lub powoduje mniej skutków ubocznych od drugiego. W związku z tym dla chiralnych składników czynnych bardzo istotne jest otrzymywanie pożądanego stereoizomeru w sposób tak selektywny i w tak czystej postaci, jak to możliwe.
Z niemieckiego opisu patentowego nr DE A 41 29 535 znane są epimeryczne 16,17acetalo-l,4-pregnadien-3,20-diony, zestryfikowane w pozycji 21, wykazujące działanie przeciwzapalne. Związki te przy cyklicznym pierścieniu acetalowym mają rodnik butylowy, izopropylowy, sec-butylowy, cykloheksylowy lub fenylowy, a grupa hydroksylowa w położeniu C-21 jest zacylowana przez rodnik acetylowy lub izobutyrylowy. W opisie ujawniono otrzymywanie odpowiedniego epimeru R z mieszaniny R/S przez zastosowanie wysoko wydajnej chromatografii cieczowej (HPLC).
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym pod nr WO 95/24416 opisano proces zwiększania zawartości epimeru w pochodnych 16,17-acetalowych l,4-pregnadien-3,20dionu przez sylilowanie, krystalizację frakcyjną i hydrolizę kwasową
Z polskiego opisu patentowego nr PL 164 294 znany jest sposób otrzymywania diastereoizomeru R budezonidu, czyli (22R)-16α,17α-butylidenodioksy-llβ,2l-dihydroksy-l,4( pregnadien-3,20-dionu. Pierwszy etap procesu obejmuje kondensację 21 -octanu-1i[5.16cx, 17α,21-tetrahydroSsy-l,4-pregnadien-3,20-dionu z aldehydem n-masłowym w środowisku kwasu fluorowodorowego o stężeniu 70 - 80%. Po oddzieleniu przez ekstrakcję chloroformem
186 063 uzyskuje się surowy produkt w postaci 21-octanu budezonidu, zawierający przynajmniej 80% diastereoizomeru (22R). Krystalizacja tego związku z etanolu zwiększa zawartość izomeru R do przynajmniej 95%. Produkt poddaje się hydrolizie i krystalizuje z octanu etylu, co prowadzi do otrzymania budezonidu, w którym zawartość diastereoizomeru (22R) wynosi przynajmniej 99%.
Celem wynalazku jest uzyskanie możliwości wzbogacania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S [11-beta, 16-alfa-(R,S)]-16,17-[(cykloheksylo-metyleno)bis(oksy)j-ll -hydroksy-21-(2-metylo- l-oksopropoksy)-l ,4-pregnadien-3,20-dionu. Badania poprzedzające wynalazek wykazały, że dotychczas znane sposoby zwiększania zawartości diastereoizomeru R, w tym zwłaszcza sposób według patentu PL 164 294, stosowane do mieszaniny epimerów powyższego związku nie prowadzą do zwiększenia zawartości epimeru R w wystarczająco dużym stopniu i z wystarczająco wysoką wydajnością. W badaniach tych stosowano krystalizację frakcyjną do całej grupy związków o określonej budowie, ze zwróceniem szczególnej uwagi na wyżej wymieniony związek.
Cel ten zrealizowano w sposobie zwiększania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S według wynalazku przez krystalizację frakcyjną, który charakteryzuje się tym, że mieszaninę epimerów rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze, następnie dodaje się wodę, po czym mieszaninę oziębia się powoli, korzystnie przez 2 do 20 godzin, do temperatury pokojowej przy stałym mieszaniu. Uzyskany drobnokrystaliczny osad odsącza się, przemywa i suszy w suszarce.
Korzystnie rozpuszczalnik organiczny jest wybrany z grupy, do której należą: etanol, metanol, n-propanol, izopropanol, aceton, oraz ich mieszaniny.
Rozpuszczanie mieszaniny epimerów odbywa się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego, przy czym etapy rozpuszczania mieszaniny epimerów i krystalizacji frakcyjnej powtarza się kilkakrotnie aż do uzyskania żądanej zawartości epimeru R.
Stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego winien korzystnie wynosić 0,1 : 1, bardziej korzystnie 0,25 : 0,75.
Sposób według wynalazku pozwala uzyskać zawartość epimeru R wyższą od 97%, a nawet wyższą od 99%.
Jak już wspomniano uprzednio, badania możliwości zwiększania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S przez krystalizację frakcyjną prowadzono dla całej grupy związków. Budowę tych związków określa wzór 1, gdzie R1 oznacza grupę alkilową o zawartości od 1 do 7 atomów węgla lub cykloalkilową o zawartości od 1 do 8 atomów węgla, a R2 - grupę alkilokarbonylową o zawartości od 1 do 7 atomów węgla lub cykloalkilokarbonylową o zawartości od 1 do 8 atomów węgla.
Do grup alkilowych o zawartości od 1 do 7 atomów węgla należą grupy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przykładowo: heptylowa, heksylowa, neopentylowa, izopentylowa, pentylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, t-butylowa, propylowa, izopropylowa, etylowa i metylowa. Korzystnie stosowana jest grupa propylowa.
Do grup cykloalkilowych o zawartości od 1 do 8 atomów węgla należą grupy: cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa. Korzystnie stosowana jest grupa cykloheksylowa.
Grupy alkilokarbonylowe o zawartości od 1 do 7 atomów węgla są grupami karbonylowymi, do których dołączona jest jedna z wyżej wymienionych grup alkilowych. Przykładowo są to grupy: acetylowa, propionylowa, butyrylowa, pentanoilowa, przy czym korzystnie stosowana jest grupa izobutyrylowa.
Grupy cykloalkilokarbonylowe o zawartości od 1 do 8 atomów węgla zawierają grupy karbonylowe z dołączoną jedną z wyżej wymienionych grup cykloalkilowych. Korzystnie stosuje się grupę cykloheksylokarbonylową
W alternatywnym sposobie rozpuszczania mieszaniny epimerów najpierw wytwarza się zawiesinę w mieszaninie wody i odpowiedniego, mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, a następnie ogrzewa ją, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny rozpuszczalników. Uzyskany roztwór jest z kolei powoli oziębiany przy intensywnym mieszaniu, korzystnie do temperatury pokojowej.
186 063
Na przebieg krystalizacji frakcyjnej można korzystnie wpływać, dodając kryształy zaszczepiające czystego epimeru R.
W celu rozpuszczenia 0,18 mola mieszaniny epimerów R/S związku o wzorze 1 zużywa się od 190 do 700 ml, korzystnie od 300 do 400 ml, odpowiedniego, mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego.
Korzystnie wzbogacanie mieszaniny epimerów R/S w epimer R sposobem według wynalazku przeprowadza się, rozpoczynając od związków o wzorze 1, w których zawartość tego epimeru została uprzednio zwiększona do wartości przykładowo > 75%, bardziej korzystnie > 85%. Związki o wzorze syntetyzuje się w znany sposób, na przykład przedstawiony w opisie DE A 41 29 535. Alternatywny sposób ich otrzymywania stanowi acylowanie odpowiednich związków o wzorze 1, w których R2 jest atomem wodoru. Takie związki opisano przykładowo w zgłoszeniu pod nr WO 95/24416. Acylowanie wykonuje się w sposób znany praktykom.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.
Przykłady
1. 316 g (584 mmoli) [11 beta, 16 alfa(R,S)]-16,17-[(cykloheksylometyleno)bis (oksy)]11 -hy droksy-21 --2-mety lo- - -oksopropoksy)) - ,4-pregnadien-3,20-dionu, o;mac;złnego odtąd jako związek A (produkt nieoczyszczony, olej, stosunek epimerów R/S około 90/10) rozpuszczono w 1,1 1 bezwodnego etanolu i do wrzącej mieszaniny dodano 700 ml wody. Intensywnie mieszając, mieszaninę pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej, po czym odsączono osad przez odsysanie, przemyło 500 ml mieszaniny bezwodny etanol/woda w stosunku 2/1 i wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C przez 5 godzin.
Wydajność: 237 g 4438 nmioii , 755Ό) wdąkuu A , stosunek epimerów
R/S około 95/5.
Temperatura topnienia: 199 - 201 °C.
Produkt rozpuszczono w 900 ml bezwodnego etanolu; do wrzącej mieszaniny dodano 650 ml wody i produkt oddzielono jak wyżej.
Wydajność: 209 g (386,) mmoii , 88%) związku A, stosunek epimerów R/S około 97/3.
Temperatura topnienia: 220) - 203°C.
Produkt rozpuszczono w 800 ml bezwodnego etanolu; do wrzącej mieszaniny dodano 450 ml wody i produkt oddzielono jak wyżej.
Wydajność: 188 g 33 99 mmoli, 55% ) wvizzku A, ytosunsk epimerów
R/S około 98,5/1,5.
Temperatura topnienia: 209 - 206°C.
Produkt rozpuszczono w 600 ml bezwodnego etanolu; do wrzącej mieszaniny dodano 350 ml wody i produkt oddzielono jak wyżej.
Wydajność: 11 1 g 2288 mmoli, 90,5%) zu-dąku- A, y-ysnnzg pijme-rów R/S 99,5/0,5.
Temperatura topnienia: 206,9 - 207°C.
2. 1,5 g (2,77 mmola) związku A (stosunek epimerów R/S około 89/11) rozpuszczono w 3 ml bezwodnego metanolu i do wrzącej mieszaniny dodano 1 ml wody. Mieszając, pozostawiono mieszaninę do ostudzenia do temperatury pokojowej, osad odsączono przez odsysanie, przemyto niewielką ilością mieszaniny metanol/woda w stosunku 3/1 i wysuszono, jak wyżej.
Wydajność: 12 1 g (80,5%) wiiakuu A, stounnek epime'ró\v PSS około 93 : 7.
3. 5 g (9,25 mmola) związku A (stosunek epimerów R/S około 91,5/8,5) rozpuszczono, gotując do wrzenia, w 15 ml izoeroeanolu, po czym do mieszaniny dodano 10 ml wody. Mie186 063 szając, pozostawiono mieszaninę do ostudzenia do temperatury pokojowej, osad odsączono przez odsysanie, przemyto niewielką ilością mieszaniny izopropanol/woda w stosunku 2/1 i wysuszono, jak wyżej.
Wydajność: 4 g (80%o) zwiiąkui At, stosunek epimerów k/S około 94 : 6.
4. 1,5 g (2,27 mmola) związku A (stosuneo epimerów R/S około i^<?/ll ) rozpusoczono, gotując do wrzenia, w 4 ml acetonu, po czym do mieszaniny dodano 1 ml wody. Mieszając, pozostawiono mieszaninę do ostudzenia do temperatury pokojowej, osad odsączono przez odsysanie, przemyto niewielką ilością mieszaniny aceton/woda w stosunku 2/1 i wysuszono, jak wyżej.
Wydajność: 1,12 g 075%ό, związku A , stosunek epimerSw R/S około 95 : 5.
Otrzymywanie związku wyjściowego
A: [1 lbeta,16alfa(k,S)]i16,10i[(cykloheksylometyłeno)bis(oksy)]-l lihydroksyi21i(2iinei tylo-1 ioksopropoksy)· 1 ApregnadimiS ,20-dion g [11 beta, 16alfa(R,Sy]-16.10-[(cykloheksylometyIeno)bis(oksy)]-11,21idihydroksyi l,4ipregnadieni3,20idionu i 6 g węglanu potasowego zawieszono w 50 ml acetonu. Mieszając, dodano 4,4 ml bezwodnika izomasłowego i zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 h. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, powoli dodano 100 ml wody. Produkt odsączono z odsysaniem, przemyło wodą i wysuszono. Zawartość epimeru k zwiększa się, jak opisano wyżej.
Wydajność produktu niroczyszczonego: 11,4 g (99,3% wydajności teoretycznej) [ 11 beta, 16alfa(k,S)]-l 6,10i[(cykloheksyi lometylenojbis^ksy)]-} 1 ihydroksy^ł i (2imetylo-1 ioksopropoksy)-1 ,4ipregnai dirn-3,20-dionu.
Oznaczenie stosunku epimerów
Stosunek epimerów oznaczano, stosując wysokowydajną chromatografię cieczową (HPLC).
Warunki HPLC; Wypełnienie kolumny Długość fali detektora Stężenie próbki Objętość próbki Szybkość przepływu Temperatura pieca Związek A
Hypersil C18, 5 pm, 125 x 4.6 mm
242 nm
0,5i1,5 mg/ml μ1 ml/min
20°C eluent mieszanina woda (45%)/etanol (55%)
186 063
Λο
OR2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób zwiększania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S [11-beta, 16alfa-(R,S)]-16,17-[(cykloheksylometyleno)bis-(oksy)]-11 -hydroksy-21 -(2-metylo-1 -oksopropoksy)-l,4-pregnadien-3,20-dionu przez krystalizację frakcyjną, znamienny tym, że powyższą mieszaninę rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze, następnie dodaje się wodę, po czym mieszaninę oziębia się powoli, korzystnie przez 2 do 10 godzin, do temperatury pokojowej przy stałym mieszaniu, a wreszcie uzyskany drobnokrystaliczny osad odsącza się, przemywa i suszy w suszarce.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny jest wybrany z grupy, do której należą: etanol, metanol, n-propanol, izopropanol, aceton, oraz ich mieszaniny.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczanie mieszaniny epimerów odbywa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy rozpuszczania mieszaniny epimerów i krystalizacji frakcyjnej powtarza się kilkakrotnie aż do uzyskania żądanej zawartości epimeru R.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego wynosi 0,1 : 1, korzystnie 0,25 : 0,75.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19635498A DE19635498A1 (de) | 1996-09-03 | 1996-09-03 | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
| PCT/EP1997/004716 WO1998009982A1 (en) | 1996-09-03 | 1997-08-29 | Process for r-epimer enrichment of 16,17-acetal derivatives of 21-acyloxy pregan-1,4-dien-11.beta.,16.alpha.,17.alpha.-triol-3,20-dione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331699A1 PL331699A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL186063B1 true PL186063B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=7804358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331699A PL186063B1 (pl) | 1996-09-03 | 1997-08-29 | Sposób zwiększania zawartości epimeru R w mieszaninie epimerów R/S [11-beta,16-alfa-(R,S)]-16,17-[(cykloheksylometyleno)bis-(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)-1,4-pregnadien-3,20-dionu przez krystalizację frakcyjną |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787533B1 (pl) |
| EP (1) | EP0929566B1 (pl) |
| JP (1) | JP3807509B2 (pl) |
| AT (1) | ATE229539T1 (pl) |
| AU (1) | AU736840B2 (pl) |
| CA (1) | CA2264863C (pl) |
| CL (1) | CL2004001297A1 (pl) |
| CY (2) | CY2454B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298789B6 (pl) |
| DE (2) | DE19635498A1 (pl) |
| DK (1) | DK0929566T3 (pl) |
| EE (1) | EE03927B1 (pl) |
| ES (1) | ES2188984T3 (pl) |
| HU (1) | HU228766B1 (pl) |
| IL (1) | IL128535A (pl) |
| PL (1) | PL186063B1 (pl) |
| PT (1) | PT929566E (pl) |
| WO (1) | WO1998009982A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6264923B1 (en) * | 1998-05-13 | 2001-07-24 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds |
| DE10055820C1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-07-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids |
| DE60142920D1 (de) | 2000-11-10 | 2010-10-07 | Nycomed Gmbh | Verfahren zur herstellung von 16,17-ä(cyclohexylmethylen)bis(oxy)ü -11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion oder ihre 21-isobutyrat durch transketalisation |
| US20040235811A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-11-25 | Sepracor Inc. | Fatty acid modified forms of glucocorticoids |
| ES2312844T3 (es) | 2002-12-12 | 2009-03-01 | Nycomed Gmbh | Medicamento de combinacion de r, r-formoterol y ciclesonida. |
| MY143936A (en) * | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
| WO2005025578A1 (en) | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
| PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| CN100345864C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-10-31 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体 |
| WO2007056181A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Sicor, Inc. | Process for the preparation of ciclesonide |
| EP1904514A2 (en) * | 2006-02-08 | 2008-04-02 | Sicor, Inc. | Crystalline forms of ciclesonide |
| WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
| WO2008062450A2 (en) * | 2006-09-18 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline polymorphs of ciclesonide |
| EP2064227A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-03 | Cipla Ltd. | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form |
| JP2011513469A (ja) * | 2008-03-13 | 2011-04-28 | ファルマビオス ソシエタ ペル アチオニ | プレグナン誘導体の製造法 |
| IT1397499B1 (it) * | 2009-01-09 | 2013-01-16 | Farmabios Spa | Processo per la preparazione di ciclesonide |
| US20100120737A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-13 | Martin Feth | Amorphous ciclesonide |
| US9109005B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
| RS62040B1 (sr) | 2016-06-02 | 2021-07-30 | Abbvie Inc | Agonist receptora glukokortikoida i njegovi imunokonjugati |
| EP3658192B1 (en) | 2017-12-01 | 2021-04-28 | AbbVie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
| CN109293730A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-02-01 | 山东泰华生物科技股份有限公司 | 一种环索奈德的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3996359A (en) * | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
| US3992534A (en) * | 1972-05-19 | 1976-11-16 | Ab Bofors | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods |
| SE378110B (pl) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| PL164294B1 (pl) * | 1990-12-20 | 1994-07-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL |
| US5482935A (en) | 1993-01-05 | 1996-01-09 | American Home Product Corporation | Anti-atherosclerotic use of 17 alpha-dihydroequilin |
| CZ287877B6 (cs) * | 1993-04-02 | 2001-03-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| WO1995024416A1 (de) | 1994-03-09 | 1995-09-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue silylverbindungen und ihre verwendung |
-
1996
- 1996-09-03 DE DE19635498A patent/DE19635498A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-29 JP JP51221398A patent/JP3807509B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AT AT97942897T patent/ATE229539T1/de active
- 1997-08-29 CZ CZ0072799A patent/CZ298789B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 HU HU9904127A patent/HU228766B1/hu unknown
- 1997-08-29 ES ES97942897T patent/ES2188984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 EE EEP199900079A patent/EE03927B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-29 US US09/147,675 patent/US6787533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 DE DE69717836T patent/DE69717836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 WO PCT/EP1997/004716 patent/WO1998009982A1/en not_active Ceased
- 1997-08-29 DK DK97942897T patent/DK0929566T3/da active
- 1997-08-29 CA CA002264863A patent/CA2264863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AU AU44567/97A patent/AU736840B2/en not_active Expired
- 1997-08-29 EP EP97942897A patent/EP0929566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 IL IL12853597A patent/IL128535A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 PT PT97942897T patent/PT929566E/pt unknown
- 1997-08-29 PL PL97331699A patent/PL186063B1/pl unknown
-
2004
- 2004-05-18 CY CY0400039A patent/CY2454B1/xx unknown
- 2004-05-27 CL CL200401297A patent/CL2004001297A1/es unknown
-
2009
- 2009-07-24 CY CY2009010C patent/CY2009010I2/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL331699A1 (en) | 1999-08-02 |
| AU736840B2 (en) | 2001-08-02 |
| ATE229539T1 (de) | 2002-12-15 |
| DE69717836T2 (de) | 2003-09-18 |
| US6787533B1 (en) | 2004-09-07 |
| EE03927B1 (et) | 2002-12-16 |
| DE19635498A1 (de) | 1998-03-26 |
| JP3807509B2 (ja) | 2006-08-09 |
| JP2000517330A (ja) | 2000-12-26 |
| CZ298789B6 (cs) | 2008-01-30 |
| EP0929566A1 (en) | 1999-07-21 |
| EP0929566B1 (en) | 2002-12-11 |
| ES2188984T3 (es) | 2003-07-01 |
| EE9900079A (et) | 1999-10-15 |
| CY2009010I1 (el) | 2010-07-28 |
| CY2009010I2 (el) | 2010-07-28 |
| CZ72799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CY2454B1 (en) | 2005-06-03 |
| CA2264863C (en) | 2007-07-31 |
| HUP9904127A2 (hu) | 2000-04-28 |
| WO1998009982A1 (en) | 1998-03-12 |
| PT929566E (pt) | 2003-04-30 |
| CL2004001297A1 (es) | 2005-04-15 |
| IL128535A0 (en) | 2000-01-31 |
| IL128535A (en) | 2003-07-06 |
| DK0929566T3 (da) | 2003-04-07 |
| AU4456797A (en) | 1998-03-26 |
| HUP9904127A3 (en) | 2001-02-28 |
| DE69717836D1 (de) | 2003-01-23 |
| CA2264863A1 (en) | 1998-03-12 |
| HU228766B1 (hu) | 2013-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3807509B2 (ja) | ２１―アシルオキシプレグナ―１，４―ジエン―１１β，１６α，１７α―トリオール―３，２０―ジオン誘導体の１６，１７―アセタール誘導体のＲ―エピマーの割合を増大させるための方法 | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| US4261984A (en) | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes | |
| US5728826A (en) | Silyl Compounds and their use | |
| JPS60123496A (ja) | 新規なアンドロスタン―１７β―カルボン酸エステルおよびその製法 | |
| EP0004765B1 (en) | Corticosteroid anti-inflammatory agents, their use and methods for their preparation | |
| US4383947A (en) | Introduction of a fluorine atom | |
| KR100809510B1 (ko) | 트랜스케탈화 반응에 의한 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온또는 이의 21-이소부티라트의 제조방법 | |
| US4929395A (en) | 16α-methylation process | |
| PL164294B1 (pl) | Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| RU2009146C1 (ru) | Способ получения производных 19-норпрогестерона | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| GB2079754A (en) | Production of 16-methyl-17 -acyloxy corticoids by selective solvolysis of 11-trihaloacetoxy and 21-acyloxy groups | |
| EP0165037A2 (en) | 16 alpha-methyl steroids and their preparation | |
| US3996358A (en) | 21-Esters of steroidal-21-aldehyde hydrates and 21-aldehyde hemiacetals and methods of preparation | |
| ITMI982196A1 (it) | Processo stereoselettivo per la preparazione di budesonide nella forma di epimero 22-r. | |
| GB2091266A (en) | 16,17-pyrazolino-and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| JPH01502818A (ja) | １６α―メチル化方法 | |
| US3139427A (en) | 17alpha, 21-substituted methylenedioxy pregnadienes | |
| US4278669A (en) | 3-Oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-ene 17β-carboxylic acids and esters | |
| US2744109A (en) | 3-ethylene mercaptoles of 21-hydroxy-4-pregnene-3, 20-dione, its 17-hydroxy derivative and esters thereof | |
| JPS5855157B2 (ja) | プレグナンケイノ ２− ブロモ −６ ベ−タ − フルオロ −３− ケト − １，４− ステロイドノセイホウ | |
| DK153494B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-7alfa-halogen-1,4-pregnadiener | |
| HU197025B (en) | Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives |