PL187180B1

PL187180B1 - Gestagenowo-estrogenowy zestaw antykoncepcyjny dla ssaków płci żeńskiej

Info

Publication number: PL187180B1
Application number: PL96327182A
Authority: PL
Inventors: Jan Endrikat; Bernd Düsterberg; Pia Reilhac
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1995-12-23
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2004-05-31
Also published as: EP0868188B1; JP2000502108A; MX9804395A; WO1997023228A2; WO1997023228A3; CZ9802000A3; HUP9901662A3; SK79298A3; AU716249B2; PL327182A1; PT868188E; IS4753A; US6995149B1; ATE244567T1; NO982902D0; AU1921997A; UA59356C2; HUP9901662A2; DK0868188T3; IL124472A0

Abstract

1. Gestagenowo-estrogenowy zestaw antykoncepcyjny o okreslonej liczbie dziennych jednostek dawkowania dla ssaków plci zenskiej, znamienny tym, ze zawiera co najmniej 28 dziennych jednostek dawkowania, obejmujacych (a) pierwsza faze, skladajaca sie z co najmniej 18-23 pierwszych dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamujacej jajeczkowanie, i (b) druga faze, skladajaca sie z co najmniej 5-10 drugich dziennych jednostek dawko- wania gestagenu w dawce hamujacej jajeczkowanie, w polaczeniu z naturalnym estroge- nem. Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest gestagenowo-estrogenowy zestaw antykoncepcyjny o określonej liczbie dziennych jednostek dawkowania dla ssaków płci żeńskiej.

Od lat sześćdziesiątych znane są hormonalne środki antykoncepcyjne po pierwsze jako tak zwane preparaty złożone i preparaty stopniowe, a po drugie jako tak zwane preparaty sekwencyjne. Te wszystkie preparaty hamują jajeczkowanie i powodują regularne krwawienia miesiączkowe (krwawienia przerywające).

187 180

Większość hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawiera estrogen i gestagen (tabela 1).

Tabela I. Różne typy hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Nazwa	Skład
preparat złożony (preparat jednofazowy) stopniowany preparat złożony	estrogen i gestagen
preparat sekwencyjny	estrogen (1. faza) i estrogen/gestagen (2. faza)
minipigułki	gestagen
pigułki pokopulacyjne	estrogen i gestagen

Preparaty złożone wyróżniają się niezmiennym dawkowaniem obu składników hormonalnych (estrogen/gestagen). Wskutek równoczesnego podawania obu składników gestagenu i estrogenu od pierwszego dnia aj^ili^^icj^ wykazuje preparat złożony wysoką sj^<^)l<egl^\vośić antykoncepcyjną. W przypadku wszystkich postaci preparatów złożonych spolegliwie zatrzymuje się szczyt-LH, tak więc tłumi się zarówno jajeczkowanie jak i tworzenia ciałka żółtego [Elstein, M i współpracownicy: Studies on low dose oral contraceptives: cervicalmucus and plasma hormone changes in relation to circulating d-norgestrel and 17-ethinyl estradiol concentrations. Fertil.Sterl 27:892 (1976)]. Wczesna wydzielnicza transformacja mało rozwiniętej śluzówki macicy może zwłaszcza podczas pierwszych cykli przyjmowania mieć w następstwie wystąpienie plamień miesiączkowych (krwawień międzycyklowych).

Dla utrzymania niskiej dawki gestagenu opracowano tak zwane stopniowane preparaty złożone. Przy tym rozróżnia się preparaty dwu- i trzystopniowe. Preparaty dwustopniowe wyróżniają się tym, że podawanie gestagenu rozczłonkowuje się na dwie fazy. W pierwszej fazie (11 dni) podaje się niższą dawkę gestagenu niż w fazie drugiej, przy niezmiennej dawce estrogenu. W przypadku preparatów trójstopniowych udoskonalono dalej zasadę stopniowanych preparatów złożonych, chodzi tu o modyfikację preparatu dwustopniowego. Dawkę gestagenu dzieli się tu na trzy fazy: pierwsza faza zawiera niską dawkę gestagenu, którą podczas następnych dwóch faz podwyższa się, natomiast dawka estrogenu albo pozostaje stała w ciągu wszystkich trzech faz, albo zostaje podwyższona podczas fazy drugiej.

Preparaty sekwencyjne odznaczają się tym, że one w ciągu pierwszych 7 do co najwyżej 11 dni stosowania zawierają czysty składnik estrogenowy i dopiero w ciągu po tym następujących 10 do co najwyżej 14 dni zawierają składnik gestagenowy. Wpływ tych preparatów na śluzówkę macicy bardzo zbliża się do fizjologicznego wpływu hormonalnego, zależnego od cyklu. Antykoncepcyjna spolegliwość typowych preparatów sekwencyjnych polega w pierwszej fazie tylko na hamującym go na dotropinę działaniu estrogenu, natomiast gestagen, dodatkowo przyjmowany w drugiej fazie, przeważnie służy do wydzielniczego przekształcania śluzówki macicy i do regularnego wywoływania krwawienia upustowego.

Większość doustnych środków antykoncepcyjnych aplikuje się w ciągu 21 dni, dalej następuje 7 dni podawania placebo lub następują dni bezpigułkowe, tak więc imituje się cykl normalny.

Nadto znane są czyste preparaty gestagenowe.

We wczesnych badaniach można było wykazać, że już bardzo niskie dawki gestagenu, a mianowicie octanu chlormadynonu, umożliwiają zabezpieczenie antykoncepcyjne, chociaż dzięki niskim dawkom gestagenu nie zawsze dochodzi do zahamowania jajeczkowania [Martinez-Manautou, J., J. Giner-Velasquez, V. Gallegos-Cortes, J. Casasola, R. Aznar, H. Rudel: Fertility control with microdose of progestogen. In C. Gual: Proc. Vlth Pan-Amer. Conf. Endocr. Mexico City 1965. Exerpta med. (amst.) Int. Congr. Ser. No. 112, strony 157-165; Rudel,

H.W., J. Martinez-Manautou, M Maqueo-Topete: The role of progestetogens in the hormonal control of fertility. Fert. and Ster. 16, (1965) 158-169].

Stosowanie czystych preparatów gestagenowych w celu antykoncepcji stało się znów interesujące po tym, gdy okazało się, że składniki estrogenowe można byłoby uczynić odpowie4

187 180 dzialnymi za pewne niepożądane objawy towarzyszące (bóle głowy; nudności, przyrost wagi itp.) a przede wszystkim za niebezpieczne komplikacje, takie jak schorzenia zakrzepowo-zatorowe [Daniel, D. G, Campell, A. C. Turnbull: Perperalthromboembolism and suppression of lactation. Lancet 196711, 287-289].

Z uwagi na niskie dawkowanie czyste preparaty gestagenowe otrzymały nazwę minipigułek. W przypadku dotychczas wprowadzonych minipigułek chodzi bez wyjątku o pochodne 19-nortesteronu: noretystosteron, linestrenol, lewonorgestrel.

Minipigułki w przeciwieństwie do preparatów estrogenowo-/-gestagenowych podaje się zwykle bez względu na moment krwawienia, ponieważ przypuszcza się, że uniknęłoby się niespolegliwości znanych dotychczas, czystych preparatów gestagenowych, jeśli przedłużyłoby się okres podawania.

Dotychczas omówione, czyste preparaty gestagenowe wykazują niezbyt wysoką spolegliwość antykoncepcyjną, co należy sprowadzić do tego, że nie zawsze regularnie powstrzymuje się jajeczkowanie [Vessey i współpracownicy: Progesteron-only oral contrception. Findings in large prospective study with special reference to effectivness, Brit. J. Family Planning, 292: 526-30 (1986)]. Na ogół można się liczyć z tym, że udział bezowulacyjnych cykli pod wpływem tych nisko dawkowanych gestagenów plasuje się w zakresie tylko 15-40% [Chi, I.: The safety and efficacy of progestin-only oral, contraceptives. An epidemiologic perspective. Contraception 47 (1993) 1-21].

Zgłoszenie patentowe EP A 0 491 443 ujawnia czysty preparat gestagenowy, w przypadku którego gestageny, a mianowicie dezogestrel i 3-ketodezogestrel, podaje się w dawce dziennej 70-80 pg. Dawkowanie to u prawie wszystkiech kobiet prowadzi już do zahamowania jajeczkowania.

Jeśli gestageny same podaje się w dawce hamującej jejeczkowanie, to istnieje jednak niebezpieczeństwo amenorei, a w przypadku dłuższego podawania mogą wystąpić dalsze symptomy niedoczynności estrogenowej.

Istnieje zatem potrzeba opracowania preparatu, łączącego zalety czystego preparatu gestagenowego z pewną kontrolą cyklu i z regularnymi krwawieniami miesiączkopodobnymi.

Obecnie stwierdzono, że do optymalnej kontroli cyklu i do regularnych krwawień miesiączkopodobnych nieoczekiwanie prowadzi zestaw antykoncepcyjny, który według wynalazku zawiera co najmniej 28 dziennych jednostek dawkowania, obejmujących (a) pierwszą fazę, składającą się z co najmniej 18-23 pierwszych dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, i (b) drugą fazę, składającą się z co najmniej 5-10 drugich dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, w połączeniu z naturalnym estrogenem.

W dalszej postaci wykonania wynalazek dotyczy zestawu antykoncepcyjnego, który zawiera 28 dziennych jednostek dawkowania, obejmujących (a) pierwszą fazę, składającą się z 18-23 pierwszych dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, i (b) drugą fazą, składającą się z 5-10 drugich dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, w połączeniu z naturalnym estrogenem.

W następnej postaci wykonania wynalazek dotyczy omówionego już zestawu, przy czym naturalny estrogen aplikuje się w ciągu 10 dni ostatniej tercji podawania sekwencyjnego.

W korzystnej postaci wykonania zgodnego z wynalazkiem zestawu antykoncepcyjnego jest on przewidziany dla kobiety.

Aplikacja gestagenu lub naturalnego estrogenu może według wynalazku następować tak, że oba składniki aplikuje się poprzezskómie lub też, że przykładowo gestagen aplikuje się poprzezskómie a aplikacja naturalnego estrogenu następuje doustnie, albo odwrotnie naturalny estrogen aplikuje się poprzezskómie a gestagen aplikuje się doustnie.

Korzystnie we wszystkich postaciach wykonania wynalazku gestagen wybiera się ze zbioru związków o nazwie:

gestoden, progesteron, lewonorgestrel,

187 180 octan cyproteronu, octan chlormadynonu, drospirenon (dihydrospirorenon), noretysteron, octan noretysteronu, norgestymat, dezogestrel,

3-ketodezogestrel, dienogest, lub z mieszaniny spośród tego zbioru.

W szczególnej postaci wykonania gestagen zawarty jest w dziennej dawce:

0,05-0,2 mg lewonorgestrelu,

0,05-0,15 mg gestodenu, albo w biologicznie równoważnej dawce innego gestagenu.

W specjalnej postaci wykonania gestagen zawarty jest w dziennej dawce 0,1 mg lewonorgestrelu albo w dziennej dawce 0,075 mg gestodenu.

Zestaw według wynalazku łączy zalety podawania czystego gestagenu z niezawodną kontrolą cyklu i z regularnymi krwawieniami miesiączkopodobnymi. Gestagen ten zapewnia działanie antykoncepcyjne, natomiast dzięki naturalnemu estrogenowi odbudowuje się śluzówka macicy a przy końcu fazy złożonej każdorazowo dochodzi do krwawień miesiączkopodobnych.

To uwarunkowanie w porównaniu z dotychczas znanymi zestawami doustnego zapobiegania ciąży wykazuje następujące zalety:

• Jajeczkowanie hamuje się skutecznie dzięki niskiej, ale wystarczająco wysokiej dziennej dawce gestagenu.

• Przez sekwencyjne podawanie naturalnego estrogenu zapewnia się dobrą kontrolę cyklu.

• Antykoncepcyjny środek według wynalazku jest dzięki stosowaniu naturalnego estrogenu również łatwo tolerowany u kobiet przed okresem przekwitania i prowadzi, zwłaszcza w kościach, do pozytywnych skutków.

• Dzięki stosowaniu naturalnego estrogenu zapewniona jest dobra ogólna zgodliwość, a zwłaszcza zgodliwość wątroby.

• Dochodzi do wyraźnie mniejszych, etynyloestradiolem uwarunkowanych działań ubocznych.

Przykłady:

Przykłady wykonania zestawu antykoncepcyjnego według wynalazku

Przykład 1.

	10-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
28-dniowe podawanie po 0,1 mg lewonorgestrelu dziennie

Przykład 2.

	8-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
28-dniowe podawanie po 0,1 mg lewonorgestrelu dziennie

Przykład 3.

	10-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
56-dniowe podawanie po 0,1 mg lewonorgestrelu dziennie

187 180

Przykład 4.

	10-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
84-dniowe podawanie po 0,1 mg lewonorgestrelu dziennie

Przykład 5.

	10-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
28-dniowe podawanie po 0,075 mg gestodenu dziennie

Przykład 6.

	8-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
28-dniowe podawanie po 0,075 mg gestodenu dziennie

Przykład 7.

	10-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
56-dniowe podawanie po 0,075 mg gestodenu dziennie

Przykład 8.

	10-dniowe podawanie po 2,5 mg estradiolu dziennie
84-dniowe podawanie po 0,075 mg gestodenu dziennie

Przykłady ukształtowania zestawu antykoncepcyjnego Przykład 9.

PO	WT	ŚR	CZ	PI	SO	NI
O	•	•	o	•	9	•
•	•	•	•	•	•	•
•	•	•	•	•	•	•
0	0	0	0	0	0	0

• = jednos&a dawkow;rnia geslagenu (np. 0,1 mg lei^wonor^ce^ti^t^lu lub 0,07.5 mg gestodenu) o = jednostka dawkowania gestagenu i estrogenu (np. 0,1 mg lewonorgestelu/2,5 mg estradiolu albo 0,075 mg gestodenu/2,5 mg estradiolu).

PO - poniedziałek, WT - wtorek, SR - środa, CZ - czwartek,

PI - piątek, SO - sobota, NI - niedziela.

187 180

Przykład 10.

PO	WT	ŚR	CZ	PI	SO	NI
•	•	•	•	•	•	•
•	PO	WT	ŚR	CZ	PI	SO	NI
•	•	•	•	9	9	•	•
•	•	PO	WT	ŚR	CZ	PI	SO	NI
	•	•	o	•	•	•	•	•
	•	•	e	•	•	o	•	•
		•	•	•	•	•	•	•
		0	0	0	0	0	0	0

• = jednostka dawkowania gestagenu (np. 0,1 mg lewonorgestrelu lub 0,075 mg gestodenu) o = jednostka dawkowania gestagenu i estrogenu (np. 0,1 mg lewonorgestelu/2,5 mg estradiolu albo 0,075 mg gestodenu/2,5 mg estradiolu.

Dalsze postacie wykonania zestawu według wynalazku można powziąć z opisu wynalazku.

Gestagen i estragon mogą w zestawie według wynalazku występować tak, żeby ich aplikacja mogła następować lokalnie, miejscowo, dojelitowo, poprzezskómie lub pozajelitowe.

Dla korzystnego doustnego aplikowania wchodzą w rachubę zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwOry, które na znanej drodze można sporządzać za pomocą substancji dodatkowych i nośnikowych, rozpowszechnionych w farmacji galenowej.

Dla lokalnego lub miejscowego stosowania wchodzą w rachubę przykładowo czopki dopochowowe, żele dopochwowe, wszczepy, pierścienie dopochwowe lub układy poprzezskóme, takie jak plastry naskóme.

Jeśli aplikacja sposobu według wynalazku następuje poprzez wszczep, pierścień dopochwowy lub układ poprzezskómy, to te układy aplikacyjne muszą być tworzone tak, żeby przez nie wciągu dnia uwalniała się dawka danej postaci aplikacyjnej, równoważna pod względem działania dziennej dawce doustnej.

Dla poprzezskómego aplikowania za pomocą plastra naskórnego nadają się zwłaszcza następujące gestageny: gestoden, lewonorgestrel, dezogestrel, 3-ketodezogestrel lub mieszanina spośród nich, a jako naturalny estrogen nadaje się: estradiol w stężeniu 0,025-0,025 mg porcji uwalnianej w ciągu dnia. Uwalniana porcja dzienna dla gestagenów aplikowanych poprzezskómie przez plaster naskórny odpowiada podanym stężeniom dawki dziennej.

Określanie czynnościowych równoważników ilości dawkowania różnych gestagenów i naturalnych estrogenów prowadzi się znanymi metodami; bliższe szczegóły znajdują się przykładowo w obu artykułach „Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone”; F. Neumann i współpracownicy w „Arzneimittelforschung” (Drug Research) 27, 2a, 296-318 (1977) oraz w „Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption”; H. Kuhl w „Gynakologe” 25: 231-240(1992).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Gestagenowo-estrogenowy zestaw antykoncepcyjny o określonej liczbie dziennych jednostek dawkowania dla ssaków płci żeńskiej, znamienny tym, że zawiera co najmniej 28 dziennych jednostek dawkowania, obejmujących (a) pierwszą fazę, składającą się z co najmniej 18-23 pierwszych dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, i (b) drugą fazę, składającą się z co najmniej 5-10 drugich dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, w połączeniu z naturalnym estrogenem.
2. Zestaw antykoncepcyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 28 dziennych jednostek dawkowania, obejmujących (a) pierwszą fazę, składającą się z 18-23 pierwszych dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, i (b) drugą fazę, składającą się z 5-10 drugich dziennych jednostek dawkowania gestagenu w dawce hamującej jajeczkowanie, w połączeniu z naturalnym estrogenem.
3. Zestaw antykoncepcyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że naturalny estrogen aplikuje się w ciągu 10 dni ostatniej tercji podawania sekwencyjnego.
4. Zestaw antykoncepcyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że gestagen wybiera się ze zbioru związków o nazwie:

gestoden, progesteron, lewonorgestrel, octan cyproteronu, octan chlormadynonu, drospirenon (dihydrospirorenon), noretysteron, octan noretysteronu, norgestymat, dezogestrel,

3-ketodezogestrel, dienogest, lub z mieszaniny spośród tego zbioru.
5. Zestaw antykoncepcyjny według zastrz. 1, w którym gestagen jest zawarty w dziennej dawce

0,05-0,2 mg lewonorgestrelu,

0,05-0,15 mg gestodenu, albo w biologicznie równoważnej dawce innego gestagenu.
6. Zestaw antykoncepcyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że aplikacja gestagenu następuje doustnie a aplikacja naturalnego estrogenu następuje poprzezskórnie.
7. Zestaw antykoncepcyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że aplikacja gestagenu następuje poprzezskórnie a aplikacja naturalnego estrogenu następuje doustnie.