PL189110B1 - Pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną imidazolu i zastosowanie pochodnej imidazolu - Google Patents
Pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną imidazolu i zastosowanie pochodnej imidazoluInfo
- Publication number
- PL189110B1 PL189110B1 PL96328167A PL32816796A PL189110B1 PL 189110 B1 PL189110 B1 PL 189110B1 PL 96328167 A PL96328167 A PL 96328167A PL 32816796 A PL32816796 A PL 32816796A PL 189110 B1 PL189110 B1 PL 189110B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- alkyl
- hydrochloride
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 C3- -C7 - cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 101100495911 Arabidopsis thaliana CHR10 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 2
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 2
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTXINXDGSUFPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006519 Mcmurry reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGWYKOEXANHJT-UHFFFAOYSA-N methylsulfanol Chemical compound CSO VLGWYKOEXANHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- MFSSMKGBOIMKJM-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 MFSSMKGBOIMKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna imidazolu o wzorze I ,w którym n oznacza 1, R 1 oznacza atom wodoru albo C1-C4 - -alkil, R2 oznacza atom wodoru albo R2 i R3 two- rza razem wiazanie podwójne, R3 oznacza atom wodoru albo C1-C4-alkil, albo R2 i R3 tworza ra- zem wiazanie podwójne, R4 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksyl albo C1-C4-alkoksyl, R5 oznacza atom wodoru albo C 1 -C4-alkil, albo R 4 i R3 tworza razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, grupe karbonylowa, R 6 , R7 i R8 sa albo takie same albo rózne i oznaczaja niezaleznie atom wodoru, C1-C4-alkil lub C2-C4 --alkenyl, C3- -C7 -cykloalkil, hydroksyl, C1-C4-aI-koksyl, C1-C4- -hydroksyalkil, tiol, C 1-C4 -alki!otio, C 1 -C4 -alki- lotiol, chlorowiec, trójfluoromety!, grupe nitrowa lub grupe aminowa lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa za pomoca C 1-C4-alkilu, X ozna- cza -CHR9- (CHR1 0 )m -, m oznacza 0 lub 1, a R9 i R 1 0 sa takie same lub rózne i oznaczaja niezalez- nie atom wodoru albo C1-C4-alkil, albo ich farma- ceutycznie akceptowalny ester lub sól. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną imidazolu i zastosowanie pochodnej imidazolu.
Związki według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów alfa-2, przy czym większość z nich jest bardzo selektywnym środkiem agonistycznym dla receptorów alfa-2. Stąd są one użyteczne przy leczeniu nadciśnienia, jaskry, migreny, biegunki, ischemii, uzależnienia od substancji chemicznych (takich jak tytoń i narkotyki) oraz różnych schorzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychicznych i związanych z poznawaniem, jak również jako środki uspokajające i przeciwbólowe, środki zmniejszające przekrwienie nosa oraz wspomagające przy znieczulaniu..
Gregory G. B. et al. opisują w J. Org. Chem. (1990), 55, · 1479-1483, nowy etap syntezy pochodnych 1-fenylo-alkilo-1-(4-imidazolilo)-1,2,3,4-czterowodoronaftalenu, które są użyteczne jako niepeptydowe środki antagonistyczne receptorów angiotensyny II.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna imidazolu o wzorze I
w którym n oznacza 1,
Ri oznacza atom wodoru albo C1-C4-alkil.
R2 oznacza atom wodoru albo R2 i R3 tworzą razem wiązanie podwójne,
R3 oznacza atom wodoru albo Cj-CĄ-alkil albo R2 i R3 tworzą razem wiązanie podwójne, R4 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksyl albo C1-C4-alkoksyl,
189 110
R5 oznacza atom wodoru albo Ci-C4-alkil albo R4 i R3 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę karbonylową,
R6, R7 i Rg są albo takie same albo różne i oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-C4-alkil lub C2-C4-alkenyl, C3-C7-cykloalkil, hydroksyl, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C4-hydroksyalkil, tiol, Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilotiol, chlorowiec, trójfluorometyl, grupę nitrową lub grupę aminową lub ewentualnie podstawioną grupę aminową za pomocą Ci-C4-alkilu,
X oznacza -CHR9- (CHRio)m-, m oznacza 0 lub 1, a
R9 i R10 są takie same lub różne i oznaczają niezależnie atom wodoru albo Ci-C4-alkil, albo ich farmaceutycznie akceptowalny ester lub sól.
Korzystnie w związku według wynalazku R6, R7 i Rs każde niezależnie oznacza atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku R^ oznacza Ci-C4-alkil w położeniu 4 lub 6 pierścienia indanowego, a R7 i Rs oznaczają atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku R$ oznacza Ci-C4-alkoksyl w położeniu 7 pierścienia indenowego, a R7 i Rg oznaczają atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku m = 0.
Korzystnie w związku według wynalazku Ri oznacza metyl lub etyl.
Korzystnie w związku według wynalazku Rs, R7 i Rg wszystkie oznaczają atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku R6 oznacza hydroksyl w położeniu 4 lub 6 pierścienia indanowego, a R7 i Rg oznaczają atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku R6 oznacza hydroksyl w położeniu 5 pierścienia indanowego, R7 oznacza hydroksyl albo Ci-C4-alkil albo Ci-C4-hydroksyalkil w położeniu pierścienia indenowego, a Rg oznacza atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku m = 1.
Korzystnie w związku według wynalazku R6, R7 i Rg wszystkie oznaczają atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku R6 oznacza grupę hydroksylową w położeniu pierścienia 1,2,3,4-czterowodoronaftalenowego, a R7 i Rg oznaczają atom wodoru.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I do zastosowania jako środek leczniczy.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze I oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu nadciśnienia, jaskry, chronicznych i ostrych bólów, migreny, biegunki, zwykłych przeziębień, ischemii, uzależnienia od substancji chemicznych, niepokoju, zwłaszcza niepokoju pooperacyjnego oraz różnych schorzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychicznych i poznawania.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze 1 do wytwarzania leku do stosowania jako środka wspomagającego przy znieczulaniu.
Stosowane tu określenia mają następujące znaczenia.
Chlorowiec oznacza chlor, brom lub fluor, a zwłaszcza chlor lub fluor.
Ci-C4-Alkil, Ci-C4-alkoksyl, C2-C4-alkenyl i tym podobne grupy mogą być grupami prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi.
C3-C7-Cykloalkil jest nasyconą, cykliczną grupą węglowodorową, zawierającą zwłaszcza od 3 do 5 atomów węgła. Ewentualnie podstawiona grupa aminowa jest grupą aminową, która nie jest podstawiona albo jest podstawiona grupą Ci-C4-alkilową.
Jeżeli n = i, a m = 0, to
Ri jest korzystnie wodorem, metylem lub etylem.
R2, R3 i R4 są korzystnie wodorem.
R4 i R5 są korzystnie wodorem lub metylem.
R6 jest korzystnie wodorem, Ci-C4-alkilem, takim jak metyl lub t-butyl, hydroksylem, Ci-C4-alkoksylem, takim jak metoksyl albo Ci-C4-hydroksyalkilem, takim jak hydroksymetyl lub chlorowcem. Rz, może być na przykład Ci-C4-alkilem w położeniu 4 lub 5, takim jak 4lub 5-metyl albo 4- lub 5-t-butyl, 4-, 5-, 6- lub 7-hydroksylem, Ci-C4-alkoksylem w położeniu 5, 6 lub 7, takim jak 5-, 6- lub 7-metoksyl, albo Ci-C4-hydroksyalkilem w położeniu 5, takim
189 110 jak 5-hydroksyalkil. Rg może być chlorowcem w położeniu 5 lub 6, takim jak 5- lub 6-fluoro albo 5-lub 6-bromo. Rg jest zwłaszcza 4-, 5- lub 6-hydroksylem.
R7 jest korzystnie wodorem, Ci-Cą-alkilem. hydroksylem, Ci^-alkoksylem, C1-C4-hydroksyalkilem lub chlorowcem. R 7 może być na przykład Ci^-alkilem w położeniu 5, 6 lub 7, takim jak 5- lub 7-metyl albo 5- lub 6-t-butyl, 5- lub 6-hydroksylem, albo Cj-C4-alkoksylem w położeniu 6, takim jak 6-metoksyl, C1-C4-hydroksyalkilem w położeniu 6, takim jak
6- hydroksymetyl, albo chlorowcem w położeniu 5, takim jak 5-bromo. Rt> jest zwłaszcza wodorem, 6-t-butylem, 6-hydroksylem lub 6-hydroksymetylem.
Rg jest korzystnie wodorem, Ci-C4-alkilem, hydroksylem, C1-C4-alkoksylem albo chlorowcem, na przykład Ci-C4-alkilem w położeniu 7, takim jak 7-metyl lub 7-t-butyl, 6- lub
7- hydroksylem, albo CrC44alkoksylem w położeniu 6, takim jak ó-metoksyf albo chlorowcem w położeniu 7, takim jak 7-bromo.
Rg jest zwłaszcza hydroksylem w położeniu 4 lub 6 pierścienia indanowego, a R7 i Rg są zwłaszcza wodorami, albo Rg jest hydroksylem w położeniu 5 pierścienia indanowego, a R7 jest hydroksylem albo ClaC4aaekilnm. albo Cl-C4-hydrżksyalkilnm w położeniu 6 pierścienia indanowego, takim jak 6-t-butyl lub ó-hydroksymetyl, a Rs jest wodorem.
Jeżeli n = m = 1, to
Ri, R2, R3 R5, R9 i R10 są korzystnie wodorem.
R4 jest korzystnie wodorem lub Ci ^-alkilem, takim jak na przykład metyl.
Rg jest korzystnie w położeniu 5, 6 lub 7.
Rg jest korzystnie wodorem, hydroksylem, Ci-C4-alkoksylem, na przykład metoksylem lub chlorowcem. Rg może być 5-, 6- lub 7-meażksylem, 6- lub 7-hydroksylem albo chlorowcem w położeniu 6, takim jak 6-bromo.
R7 jest korzystnie wodorem lub Ci-C4-alkilem, takim jak na przykład 7-t-butyl albo 7-hydroksylem.
Rg jest korzystnie w położeniu 8.
Rgjest korzystnie wodorem albo chlorowcem, takim jak g-bromo.
Synteza 4(5)-(indanylo-1-metylo)imidazoli i 4(5)-(indanyIo-1-metyleno)imidazoli oraz odpowiednich pochodnych czterowodoronaftylowych
Otrzymywanie 4(5)-(indanylo-1-mntylż- oraz indanylż-1ametylnno)imidazolu i odpowiedniej pochodnej czterowodoronattylowej można przeprowadzić drogą tak zwanej reakcji McMurryego, w której karbaldehyd lub keton imidazolu reaguje z l-indanonem. Reakcję katalizuje się tytanem o niskiej wartościowości. Po kondensacji może nastąpić uwodornienie wiązania podwójnego i jednoczesna eliminacja grupy zabezpieczającej w pierścieniu imidazolowym.
189 110
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo, domiejscowo lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe stosuje się na przykład wtedy, gdy związki wykorzystuje się jako środki uspokajające w związku z różnymi operacjami klinicznymi albo do spowodowania analgezji, względnie wzmocnienia znieczulenia.
Związki według wynalazku można komponować znanymi sposobami, samodzielnie albo z innym składnikiem czynnym i ewentualnie farmaceutycznie akceptowalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, w różne postacie farmaceutycznych dawek jednostkowych, to jest tabletek, kapsułek, roztworów, emulsji i proszków Stosowane nośniki farmaceutyczne dobierane są w zależności od sposobu podawania leku. Zatem na przykład do nośników stałych może należeć laktoza, sacharoza, żelatyna i agar, natomiast do typowych nośników ciekłych należy woda, syrop, olej arachidowy oraz olej z oliwek. Ilość składnika czynnego zmienia się od 0,01 do 75% wagowo w zależności od sposobu dawkowania.
Właściwe dozowanie doustne związków według wynalazku zależy od szeregu czynników, takich jak rodzaj podawanego związku, gatunek, wiek oraz płeć leczonego pacjenta, warunki leczenia oraz sposób podawania leku. Zgodnie z tym dawka przy podawaniu pozajelitowym wynosi typowo od 0,5 gg/kg do 10 mg/kg dziennie, a przy podawaniu doustnym dawka wynosi od 5 gg/kg do 100 mg/kg dla dorosłego mężczyzny.
Zgodnie z wynalazkiem opracowano również związek albo jego ester lub sól, do stosowania przy leczeniu nadciśnienia, jaskry, chronicznych i ostrych bólów, migreny, biegunki, zwykłych przeziębień, ischemii, uzależnienia od substancji chemicznych, niepokoju, zwłaszcza niepokoju pooperacyjnego oraz różnych schorzeń neurologicznych, mieśniowo-szkieletowych, psychicznych i poznawania oraz jako dodatku przy znieczulaniu.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku albo jego estru lub soli, do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia, jaskry, chronicznych i ostrych
189 110 bólów, migreny, biegunki, zwykłych przeziębień, ischemii, uzależnienia od substancji chemicznych, niepokoju, a zwłaszcza niepokoju pooperacyjnego oraz różnych schorzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychicznych i poznawania oraz jako dodatku przy znieczulaniu.
Wyniki prób
1. Agonizm alfa2 w modelu nasieniowodu szczura
Agonizm alfa2 oznaczano za pomocą wyizolowanych, stymulowanych elektrycznie części sterczowych preparatu nasieniowodu szczura (Virtanenet al., Arch. Int. Pharmacodyn et Ther. 297 (1989), strony 190-204). W tym modelu środek współdziałający z alfa2 może hamować indukowane elektrycznie skurcze mięśni przez zaktywowanie presynaptycznych adrenoceptorów alfa2, a zatem zmniejszać wydzielanie się czynników przenoszenia ruchu. Znany środek agonistyczny alfa2, dexmedetomidyna, był wykorzystany jako substancja kontrolna. Wyniki zestawiono w tabeli 1, w której wpływ środka agonistycznego alfa2 przedstawiono w postaci wartości pD2 (ujemny logarytm wartości molowego stężenia związku dającego 50% maksymalnej inhibicji).
Badano następujące związki:
1. Chlorowodorek 4-(4-metyloindanylo-1)-1H-imidazolu (związek kontrolny, n = 0)
2. Chlorowodorek 3-(1H-imidazolilo-4-metylo]indanolu-5
3. Chlorowodorek 4-[1-(indanylo-1)-etylo]-1H-imidazolu
4. Chlorowodorek 8-(1H-imidazolilo-4-metylo)-5,6,7,8-czterowodoronaftolu-2
5. Dexmedetomidyna (związek kontrolny)
Tabela 1 Agonizm alfa2 in vitro
| Związek | Wartość pD2 |
| 1 | 8,1 +0,2 |
| 2 | 8,5 +01 |
| 3 | 8,9 + 0,3 |
| 4 | 7,0 + 0,1 |
| 5 | 8,4 + 0,1 |
2. Próby wiązania
Powinowactwo adrenoceptorów α2 i adrenoceptorów αι oceniano drogą oznaczania przesunięcia 1 nM 3H-RX821002 (α2) lub 0,1 nM 3H-prazosyny (αι) z α-adrenoceptorów w nowokorowych błonach szczura. W tym celu błony poddawano inkubacji przy różnych stężeniach badanych związków, przy czym przedział stężeń był rzędu pięciu wielkości. Wiązanie niespecyficzne określano za pomocą 10 μΜ fentolaminy. Błony stosowano przy stężeniu protein 2 mg/ml w objętości całkowitej 250 μΐ. Inkubacyjny roztwór buforowy składał się z 50 mM TRIS • HCl, pH 7,7. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze 25°C próbki filtrowano przez sączek z włókna szklanego, odfiltrowany materiał przemyto trzy razy za pomocą 4 ml zimnego buforu składającego się z 10 mM TRIS · HCl, pH 7,7. Następnie odfiltrowany materiał suszono, nasycono mieszaniną scyntylacyjną i poddano liczeniu za pomocą licznika scyntylacyjnego. Dane doświadczalne analizowano korzystając z dostępnego w handlu nieliniowego programu komputerowego na zasadzie najmniejszych kwadratów LIGANO.
Każdy związek badano przynajmniej w trzech niezależnych doświadczeniach na jego powinowactwo do adrenoceptorów α2 lub αι nowej kory. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
189 110
Tabela 2
Powinowactwo do nowo-korowych szczurzych adreroceptorów α2 lub α.
| Związek | pKi α2 | pKi α! | Selektywność alfa2 względem alfa1 |
| 1 (kortroiry) | 8,44 | 7,31 | 14 |
| 2 | 8,70 | 6,61 | 126 |
| 3 | 8,35 | 6,21 | 142 |
| 4 | 7,39 | 6,85 | 3 |
| 5 | 8,42 | 6,48 | 90 |
Następujące przykłady ilustrują, w jaki sposób można otrzymać związki według wynalazku.
Przykład 1. 4-(6-tert-Butyloindanylo-1)-1H-imidazol
a) 3-(4-tert-Butylofenylo)-1-(1H-imidazolilo-4)-propanol-1
Roztwór 4-tert-butylobenzaldehydu (5,7 g), 1-(3-benzylo-3H-imidazolilo-4)etanonu (7,0 g) oraz 48% wodorotlenku sodowego (2,0 ml) w metanolu (60 ml) ogrzewano w ciągu 11 godzin w temperaturze 60-65°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, strącony osad odsączono, a stały produkt pośredni l-(3-benzylo-3H-imidązolilo-4)-3-(4-tert-buty4ofNrydlc)propeIronu-i przepłukano metanolem. Wydajność wynosiła 10,0 g.
Produkt pośredni rozpuszczono w mieszaninie etanolu (170 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (3 ml), mieszaninę reakcyjne uwodorniano tak długo w temperaturze 50-60°C za pomocą 10% palladu na węglu aktywowanym jako katalizatorze, dopóki nie zaobserwowano zakończenia zużywania się wodoru. Z kolei mieszaninę reakcyjną odfiltrowano, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w wodzie, a następnie zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Następnie produkt przeprowadzono w chlorowodorek w octanie etylu stosując suchy chlorowodór. Wydajność wynosiła 6,8 g.
Ή NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,29 (s, 9H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
b) 4-(6-tert-Butyloindanylo-1)-1 H-imidazol
Mieszaninę 3-(4-tert-butylofenylo)-1-(1H-imidazolilo-4)-propanolu-1 (2,0 g) i kwasu metanosulfenowego (30 ml) ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C. Następnie reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do zimnej wody. Kwaśny roztwór zalkalizowano za pomocą roztworu wodorotlenku amonowego i esktrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii równowagowej, eluując za pomocą mieszaniny chlorek metylenu/metanol jako eluenta. Produkt krystalizowano z octanu etylu, wydajność wynosiła 220 mg.
*HNMR (MeOH-d4): 1,24 (s, 9H), 2,07-2,20 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H), 2,81-3,01 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,60 (s, 1H).
Stosując ten sam sposób otrzymano następujący związek:
4-(4-Metyłoindanylo-ł)-lH-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku 153-156°C (związek kontrolny, n=0) !H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,87-3,10 (m, 2H), 4,59 (t, 1H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
Przykład 2. 4-(Indanylo-1-metylo)-1H-imidazol
Czterochlorek tytanu (17,2 g) dodano po kropli do mieszanej zawiesiny pyłu cynkowego (11,9 g) w czterowodorofuranie (100 ml), z chłodzeniem na łaźni lodowej, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę ogrzewano w ciągu jednej godziny pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano 1-indanon (2,0 g)
189 110 i 3-benzylż-3H-imidazżlo-4-karbaldehyd (4,2 g) w czterowodorżfuoanie (30 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzewano w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego. Otrzymaną zawiesinę przefiltrowano, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu, która zawierała surowy produkt pośredni 1-benzylo-5-(indanylidenolmetylo)-lH-imidazol, oczyszczono drogą chromatografii równowagowej.
Oczyszczony produkt pośredni (0,8 g) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (30 ml), wody (2 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano w temperaturze 50-60°C za pomocą 10% palladu na węglu aktywowanym jako katalizatora, tak długo, dopóki był zużywany wodór; Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w wodzie i zalkalizżwanż wodorotlenkiem sodowym. Następnie produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, wysuszono siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Produkt przekształcono w chlorowodorek w octanie etylu, stosując suchy kwas chlorowodorowy'·. Wydajność produktu wynosiła 0,5 g, a temperatura topnienia 182-1g3°C.
’H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,74-1,81 (m, 1H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,17 (dd, J = 15,1 Hz, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Stosując ten sam sposób otrzymano następujące związki:
4-(6-Metżksyindanyloa1-meaylż)-1H-imidazżl, temperatura topnienia chlorowodorku 197-200°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H),
2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J - 14,9 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, j + 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2, Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
4-(5-Metoksyindanylż-1-metylż)-1H-imidazżl, temperatura topnienia chlorowodorku 204-206°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H),
2.75- 2,94 (m, 3H), 3,13 (dd, J - 15,0 Hz, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,70 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
4-(5,6-Dwumetoksyindanylż-1-metylo)-1H-imidazżl, temperatura topnienia chlorowodorku 193-197°C;
]H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H),
2.75- 2,88 (m, 3H), 3,15 (dd, J - 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H),
3,79 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
4-(6-Metżksy-4,5-dwumntylżmdanylż-1-mntylo)-1H-imidazżl, temperatura topnienia chlorowodorku 194-197°C;
‘H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dt): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,69-2,89 (m, 3H), 3,14 (dd, J - 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
4-(6-Metoksy-4,7-dwumntyloindanylo-l -mntylo)-1H-imidazżl, temperatura topnienia chlorowodorku 168-175°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,88-1,94 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
4-(6-Metoksy-5-mntylżindanylo-1-meaylo)-lH-imidazżl, temperatura topnienia chlorowodorku 183-186°C;
!H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,71-1,82 (m, 1H), 2,13 ((s, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
4-(6-Fluoroindanylo-1-meaylo)-1H-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku 215-222°C;
*H NMR (w postaci chloroworku, MeOH-d4): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 1H),
2.76- 2,92 (m, 3H), 3,18 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
189 110
4-(5-Fluoroindanylo-i-metylo)-iH-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku i85-is9°C;
iH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): i^ć-i^ (m, IH), 2,79-2,9s (m, 3H), 3,i6 (dd, J = i5,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,33-6,96 (m, 2H), 7,03-7,I3 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), s,s2 (s, iH).
4-(4-Metoksyindanylo-i-metylo)-IH-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku 202-210°C;
'Η nMr (w postaci chlorowodorku, MeOH-dt): i,73-i,s2 (m, 1H), 2,1Β-2,30 (m, IH),
2.72- 2^9 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 3^-3,56 (m, 1H), 3^0 (s, 3H),
6.72- 6,7s (m, 2H), 7,14 (t, iH), 7,24 (s, iH), s,79 (s, IH).
4-(6-Metoksy-7-metyloindanylo-i-metylo)-iH-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku i52-i5s°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dą): 1,s6-1,93 (m, iH), 2,11 (s, 3H), 2,12-2,20 (m, iH), 2^-2,96 (m, 4H), 3,52-3,59 (m, iH), 3,79 (s, 3H), 6,75 (d, J = β,2 Hz, iH), 6,99 (d, J = β,2 Hz, iH), 7,22 (s, iH), s,79 (s, iH).
4-(7-Metoksyindanylo-1 -metylo) -1 H-imidazol;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,β2-1,90 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H),
2.72- 2,91 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4^ Hz, 1H), 3,59-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),
6.72- 6^0 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), β,ββ (s, 1H).
4-(5,6-Dwumetoksy-3,3 -dwumetyloindanylo-1 -metylo)-1 H-imidazol;
[H NMR (CDCla): 1,12 (s, 3H), 1,2ε (s, 3H), 1,63 (dd, J = 12,5 Hz, J - β,3 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14, 6 Hz, J = 5, 5 Hz, 1H), 3,47-3.52 (m, 1H), 3.7s (s. 3H). 3^6 (s. 3H), 6.61 (s. 1H), 6,66 (s, 1H), 02 (s, 1H), 7,5s (s, 1H).
4-(5 tert-Butyloindanylo-1 -metylo- i H-imidazol;
*H NMR (CDCI3): 1,32 (s, 9H), 1,71-1,B3 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,73-237 (m, 3H), 3,0s (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 631 (s, 1H), 7,09 (d, J - 73 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 73 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H).
4-(6-Metoksy-3,3-dwumetyloindanylo-1-metylo-1H-imidazol;
*H NMR (CDCl3): 1,11 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,63 (dd, J = 12,5 Hz, J = β,9 Hz, 1H), 2,06 (dd, J - 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = β,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6^3 (s, 1H), 7,03 (d, J = β,2 Hz, 1H), 7^ (s, IH).
Przykład 3. 4-[l-(lndanylo-1)-etylo]-iH-imidazol
Powtórzono sposób postępowania jak w przykładzie 2, z tym wyjątkiem, że zamiast 3-benzylo-3H-imidazolo-4-karbaldehydu użyto i -(3-benyzylo-3H-imidazolilo-4)etanonu. Produkt zawierał dwa diastereomery ad i bc (7Ś% ad i 22% bc).
iH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dt): 1,23 (d, J = 7,i Hz, -CH3, diastereomer bc), 1 ,βδ (d, J = 7,1 Hz, -CH3, diastereomer ad), 131-2,32 (m, 2H), 2,70-237 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 1H), 6,9δ-7,30 (m, 5H), s,77 (s, 1H, diastereomer ad), (s, diastereomer bc).
Stosując taki sam sposób otrzymano następującą podstawioną pochodną:
4-[ 1 -(6-Metoksyindanylo-1 )-etylo] -1 H-imidazol.
Mieszanina reakcyjna zawierała dwa diastereomery ad i bc, które rozdzielono drogą chromatografii równowagowej, stosując jako eluent roztwór chlorek metylenu/metanol.
lH NMR (diastereomer ad w postaci chlorowodorku, MeOH-di): i,37 (d, J = 7,i Hz, 3H), 1,β3-1,94 (m, 1H), 2,20-2,33 (m, 1H) 2,5s-2,77 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,73 (dd, J = s,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = δ,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), s,74 (s, 1H);
iH NMR (diastereomer bc w postaci chlorowodorku, MeOH-d.4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,05-2,16 (m. 1H), 2,70-231 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,54 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = s,2 Hz, J - 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = s,2 Hz, IH), 7,32 (s, 1H), s34 (s, IH).
189 110
Przykład 4. 4-(5-tert-Butylo-6-metoksyindanylo-1-metylo)-1H-imidazol
Do mieszaniny chlorowodorku 4-(6-metoksyindanylo-1-metylo)-1H-imidazolu (50 mg) i tert-butanolu (2 ml) dodano kwas siarkowy (0,5 ml), po czym całość mieszano w ciągu 10 godzin w temperaturze 35-40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, który przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Pozostałość zawierającą surowy produkt przekształcono w chlorowodorek w octanie etylu. Wydajność produktu wynosiła 23 mg, a temperatura topnienia 174-184°C.
!H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dą): 1,33 (s, 9H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,73-2,89 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 15,0 Hz, J -- 5,1 Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Stosując ten sam sposób otrzymano następujące związki:
4-(6-tert-Butylo-5-metoksyindanylo-1 -metylo)-1 H-imidazol *H NMR ( w postaci chlorowodorku, MeOH-d<): 1,30 (s, 9H), 1,73-1,84 (m, 1H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,9 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35-3.45 (m, 1H),
3,80 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
5,7-Dwu-tert-butylo-1-(1 H-imidazolilo-4-metylo)-indanol-4 lH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,39 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,89-1,95 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Przykład 5. 3-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-indanol-5
Mieszaninę chlorowodorku 4-(6-metoksyindanylo-1-metylo)-1H-imidazolu (140 mg) i 48% kwasu bromowodorowego (7 ml) ogrzewano mieszając pod chłodnicą zwrotną w ciągu 45 minut. Następnie ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody i zalkalizowano roztworem wodorotlenku amonowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Surowy produkt przekształcono w chlorowodorek w octanie etylu. Produkt miał temperaturę topnienia 206-208°C.
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,70-2,88 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 15,3 Hz, J - 5,8 Hz, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J - 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J - 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Stosując ten sam sposób otrzymano następujące związki:
1-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-indanol-5, temperatura topnienia chlorowodorku 159-161°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dt): 1,69-1,80 (m, 1H), 2,17-2,39 (m, 1H),
2,71-2,89 (m, 3H), 3,11 (dd, J = 14,8 Hz, J - 5,7 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
1-(1 H-Imidazolilo-4-metylo)-indanodiol-5,6;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1(57-,1,78 (m, 1H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
6-tert-Butylo-3-( 1 H-Imidazolilo-4-metylo)-indanol-5;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-Li): 1,35 (s, 9H), 1,69-1,79 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,69-2,86 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
6-tert-Butylo-1-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-indanol-5, temperatura topnienia chlorowodorku 229-23 0°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
3-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-6,7-dwumetyloindanol-5, temperatura topnienia chlorowodorku 229-238°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,66-1,78 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
3-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-6,7-dwumetyloindanol-5;
189 110 ’H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,85-1,93 (m, iH), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,ii-2,20 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, iH), 6,47 (s, iH), 7,19 (s, iH), 8,79 (s, iH).
3-[l-(iH-Imidazolilo-4)-etylo]-indanol-5 (mieszanina dwóch diastereomerów ad i bc) rH NMR (w postaci zasady, CDCI3 + MeOH-dt): 1,12 (d, J — 7,0 Hz, -CH3, diastereomer ad), 1,22 (d, J = 7,i Hz, -CH3, diastereomer bc)
3-(iH-Imida/.olilo-4-metylo)-6-metyloindanol-5;
iH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-cft): 1,68-1,79 (m, iH), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,68-2,86 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (s, iH), 8,81 (s, 1H).
l-(iH-Imidazolilo-4-metylo)-indanol-4, temperatura topnienia 199-205°C;
'H NMR (MeOH-d4): 1,68-1,80 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, 3H), 3,00 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H).
3-( 1 H-Imidazolilo-4-metylo)-indanol-4;
’H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,78-1,87 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 3H), 3,24 (dd, J - 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
3-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-l,l-dwumetyloindanodiol-5,6;
iH NMR (MeOH-d4): 1,09 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,54 (dd, J = 12,4 Hz, J - 8,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 12,4 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J - 14,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,5 Hz, j = 5,5 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
3- ( 1 H-Imidazolilo-4-metylo)-11 -dwumetyloindanol-5;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dt): 1,i4 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,59 (dd, J = 12,5 Hz, J - 8,8 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 15,1 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 3,27 (dd, J - 15,1 Hz, J - 5,2 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J - 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H, 8,83 (s, 1H).
Przykład 6. 4-(1,2,3,4)-Czterowodoronaftylo-i-metylo)-1H-imidazol
Powtórzono sposób postępowania jak w przykładzie 12, z tym wyjątkiem, że zamiast indanonu-1 stosuje się tetralon-1. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 185-188°C;
'H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-<d|): 1,59-1,93 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,08-3,22 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 4H), 7,25 (s, 1H),
8,81 (s, 1H).
Stosując ten sam sposób otrzymano następujące związki:
4- (5-Metoksy-12,3,4-czterowodoronaftylo-1-metylo)-1H-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku 2i0-218°C;
’H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dt): 1,58-1,64 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J=9,5 Hz. 1H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,73-6,77 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
4-(6-Metoksy-1,2,3,4-czterowodoronaftylo-1 -metylo)-1 H-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku 184-191°C;
'Η NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,58-1,88 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,04-3,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
4-(7-Metoksy- i ,2,3,4-czterowodoronaftylo-1 -metylo)- i H-imidazol, temperatura topnienia chlorowodorku 180-183°C;
’H NMR (w postaci zasady, CDCI3): 1,59-1,82 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,56 (s, 1H).
4-(4-Metylo-1,2,3,4-czterowodoronaftylo-1 -metylo)-1 H-imidazol.
Produkt jest mieszaniną dwóch izomerów ad i bc (85% ad i 15% bc);
fH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,25 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, izomer bc),
1,30 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, izomer ad), 1,50-2,10 (m, 4H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).
189 110
Przykład 7. 4-(7-tert-Biitylo-6-metoksy-1,2,3.4-czterowodorona(tylo-!-metylo)-1H-imidazol
Do mieszaniny chlorowodorku 4-(6-metoksy-l,2,3,4-czterowodoronaftylo-1-metylo)-1H-imidazolu (75 mg) i tert-butanolu (3 ml) dodano kwas siarkowy (0,75 ml) i całość mieszano w temperaturze 35-40°C w ciągu 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody i zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym. Produkt ektrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu, zawierającą surowy produkt, przekształcono w chlorowodorek w octanie etylu. Wydajność produktu wynosiła 40 mg.
*H nMr (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,28 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (s, 1H),
8,81 (s, 1H).
Przykład 8. 5-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-5,6,7,8-czterowodoronaftol-2
Mieszaninę 4-(6-metoksy-l,2!,3,4-czterciwodoronaftylo-1-metylo)-1H-imidazolu (220 mg) i 48% kwasu brcmowodcrcwego (11 ml) ogrzewano mieszając w ciągu jednej godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody i zanalizowano roztworem wodorotlenku amonowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Surowy produkt przekształcono w chlorowodorek w octanie etylu. Wydajność produktu wynosiła 130 mg, temperatura topnienia 200-205°C.
4-(4-Metylo-1,2,3,4-czterowodcrcnaftylo-1 -metylo)-1 H-imidazol;
lH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dzt): 1,54-1,90 (m, 4H), 2,62-2,72 (m,
2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J - 8,3 Hz, J - 2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Stosując ten sam sposób otrzymano następujący związek:
8-(1H-imidazclilc-4-metylo)-5,6,7,8-czterowodoronaftol-2, temperatura topnienia chlorowodorku 245-251°C;
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dł): 1,53-1,89 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Przykład 9. 6-Bromo-3-(1H-imidazolilc-4-metylo)-indancl-5
Do mieszanej zawiesiny chlorowodorku 3-(lH-imidazolilo-4-metylc)-indanolu-5 (130 mg) w kwasie octowym (6 ml) dodano po kropli brom (130 mg, 1 równoważnik), a następnie całość mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 20-33°C. Z kolei mieszaninę reakcyjną wlano do wody i zalkalizowano roztworem wodorotlenku amonowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii równowagowej, stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol jako eluent, a następnie przeprowadzono w chlorowodorek w roztworze octan etylu/etanol.
*H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-dą): 1,71-1,83 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H),
2,72-2,89 (m, 3H), 3,10 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 3,36-3,46 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,29 (s,2H), 8,81 (s, 1H).
Przykład 10. 1,3-Dwubrcmo-8-(1H-imidazclilo-4-metylo)-5,6,7,8-cztercwcdorcnaftol-2
Do zawiesiny chlorowodorku 8-(1H-imidazolilc-4-metyło)-5,6,7,8-cztercwcdorcnaftcl-2 (150 mg) w kwasie octowym (5 ml) dodano po kropli mieszając brom (190 mg, 1 równoważnik), po czym całość mieszano w temperaturze 20-23°C w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wiano do wody i zalkalizowano za pomocą roztworu wodorotlenku amonowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii równowagowej, stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol jako eluent, a następnie przekształcono w chlorowodorek w roztworze octan etylu/etanol.
lH NMR (MeOH-dą): 1,51-1,93 (m, 4H), 2,56-2,75 (m, 3H), 2,99 (dd, J = 14,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
189 110
Stosując ten sam sposób otrzymano następujące związki:
4.6- Dwubromo-3-(1H-imidazolilo-4-metylo)-indanol-5;
'H NMR (MeOH-d4): 1,95-2,16 (m, 2H), 2,58-2,89 (m, 3H), 3,02 (dd, J =14,6 Hz, J = 3,5 Hz, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
5.7- Dwubromo-1 -(1 H-imidazolilo-4-metylo)-indanol-4;
Ή NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m, 1H), 2,19-2,33 (m, 1H), 2,80-3,07 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
Przykład 11. 6-Hydroksymetylo-3-(1H-imidazolilo-4-metylo)-indanol-5
a) l-(1H-Imidazolilo-4-metylo)-6-metoksyindano-5-karbaldehyd
Do roztworu eteru dwuchlorometyłometylowego (0,68 g) w chlorku metylenu (12 ml) chłodzonego lodem, w atmosferze azotu, dodano po kropli mieszając chlorek cyny(IV) (1,60 g). Roztwór ten mieszano jeszcze w ciągu jednej godziny w temperaturze 0°C, a następnie dodano roztwór 4-(6-metoksyindanylo-1-metylo)-1H-imidazolu (0,60 g) w chlorku metylenu (4 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia, mieszając jeszcze w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę wlano do zimnej wody i zalkalizowano za pomocą roztworu wodorotlenku amonowego. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii równowagowej, stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol jako eluent.
‘H NMR (CDCla): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 14,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
b) 6-Hydroksy-1-(1H-imidazolilo-4-metylo)-indano-5-karbaldehyd
1,0 M Roztwór trójbromku boru w chlorku metylenu (2 ml) dodano po kropli do mieszanego roztworu l-(1H-imidazolilo-4-metylo)-6-metoksyindano-5-karbaldehydu (144 mg) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -70°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej wody i zalkalizowano za pomocą roztworu wodorotlenku amonowego. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii równowagowej, stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol jako eluent i przekrystalizowano z octanu etylu.
*H NMR (CDCI3): 1,76-1,88 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,71-2,91 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
c) 6-Hydroksymetylo-3 -(1 H-imidazolilo-4-metylo)-indanol-5
Do roztworu 6-hydroksy-1-(1H-imidazolilo-4-metylo)-indano-5-karbaldehydu (44 mg) w etanolu (6 ml) dodano borowodorek sodowy (8 mg). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu jednej godziny, a następnie wlano do wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii równowagowej, stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol jako eluent i przekrystalizowano z octanu etylu.
*H NMR (CDCI3 + MeOH-dą): 1,66-1,77 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,62-2,81 (m, 3H), 2,93 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,7 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
Przykład 12. 6-Hydroksymetylo-1-(1H-imidazolilo-4-metylo)-indanol-5
a) 3-(lH - Im ida:zoi i i o-4-meiyloJ-6-metoksyindano-5-karbaidehyd
Do roztworu eteru dwuchlorometyłometylowego (343 mg) w chlorku metylenu (8 ml) chłodzonego lodem w atmosferze azotu, dodano po kropli chlorek cyny(IV) (800 mg). Roztwór mieszano jeszcze w temperaturze 0°C w ciągu jednej godziny, a następnie dodano do niego roztwór 4-(5-metoksyindanylo-1-metylo)-1H-imidazolu (300 mg) w chlorku metylenu (4 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia, wlano do zimnej wody i zalkalizowano roztworem wodorotlenku amonowego. Po obrób189 110 ce mieszaniny otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii równowagowej i przekrystalizowano z octanu etylu.
’H NMR (CDClj): 1,78-1,90 (m, 1H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 14,6 Hz, J - 5,5 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
b) 6-Hydroksy-3 -(1 H-imidazolilż-4-metylo)-indano-5-karbaldehyd
Do roztworu 3-(lH-imidazoli0oa4-mety0o)-6-metoksyindano-5-karbaίdnhydu (318 mg) w chlorku metylenu (15 ml) dodano mieszając w temperaturze -70°C, w atmosferze azotu, 1.0 M trójbromek boru w chlorku metylenu (3,9 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody i zalkalizowano roztworem wodorotlenku amonowego. Po obróbce mieszaniny otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii równowagowej i przekrystalizowano z octanu etylu.
‘H NMR (CDC1s): 1,77-1,89 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 3H), 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
c) 6-Hydroksymetylo-1 -(1 H-imidazoliloa4-mntylo)-indanola5
Do roztworu 6-hydroksy-3-(1H-imidazolilo-4-metylo)-indano-5-karbaldehydu (58 mg) w etanolu (10 ml) dodano borowodorek sodowy (10 mg). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu jednej godziny, a następnie wlano do wody;. Po obróbce mieszaniny otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii równowagowej i przekrystalizowano z octanu etylu.
*H NMR (MeOE^-Łt): 1,62-1,72 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,59-2,76 (m, 3H), 2,99 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
Przykład 13. 3-[l-(1H-Imidazolilo-4)-propylo]indanol-5
a) 4- [1-(6-Metoksyindanylo-1 )-propylo] -1 H-imidazol
Powtórzono sposób postępowania jak w przykładzie 12, z tym wyjątkiem, że zamiast 3-bnnzylo-3H-imidazolo-4-kaobaldnhydu użyto 1 -(3-benzylż-3H-imidazolilo-4)-propanonu-l, a zamiast 1-indanonu użyto 6-metoksyindanonu-l. Produkt jest mieszaniną dwóch diastereomerów (1:1).
‘H nMr (w postaci chlorowodorku, MeOM-d.)): 0,86 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 1,65-1,95 (m, 4H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,50-2,73 (m, 4H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68-6,73 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
b) 3 - [ 1-(1 H-Imidazolilo-4)-propylo] -indanol-5
Mieszaninę 4-[e-(6-metoksyindanylo-0)apoopylo]-1 H-imidazolu (174 mg) i 48% kwasu bromowodorowego (9 ml) ogrzewano mieszając pod chłodnicą zwrotną w ciągu 50 minut. Następnie ochłodzoną mieszaninę reakcyjną, wlano do wody i zalkalizżwanż roztworem wodorotlenku amonowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono za pomocą siarczanu sodowego i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii równowagowej stosując mieszaninę chlorek metylenu/metanol jako eluent. Produkt był mieszaniną dwóch diastereomerów (1:1).
'H NMR (MeOH-d4): 0,79 (t, 3H), 0,84 (t, 3H), 1,60-2,14 (m, 8H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 6,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51-6,55 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
189 110
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna imidazolu o wzorze INH (CR1R2)n w którym n oznacza 1,Ri oznacza atom wodoru albo C]-C4-alkil,R2 oznacza atom wodoru albo R2 i R3 tworzą razem wiązanie podwójne,R3 oznacza atom wodoru albo Ci-C4-alkil, albo R2 i R3 tworzą razem wiązanie podwójne,R4 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, hydroksyl albo Ci-C4-alkoksyl,R5 oznacza atom wodoru albo Ci-C4-alkil, albo R4 i R3 tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę karbonylową,Rć, R7 i Rs są albo takie same albo różne i oznaczają niezależnie atom wodoru, C1-C4-alkil lub C2-C4-alkenyl, C3-C7-cykloalkil, hydroksyl, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C4-hydroksyalkil, tiol, Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilotiol, chlorowiec, trójfluorometyl, grupę nitrową lub grupę aminową lub ewentualnie podstawioną grupę aminową za pomocą Ci-C4-alkilu,X oznacza -CHR9- (CHRio)m-, m oznacza 0 lub 1, aR9 i R10 są takie same lub różne i oznaczają niezależnie atom wodoru albo Ci-C4-alkil, albo ich farmaceutycznie akceptowalny ester lub sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Rć, R7 i Rs każde niezależnie oznacza atom wodoru.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym Rć oznacza Ci-C4-alkil w położeniu 4 lub 6 pierścienia indanowego, a R7 i Rs oznaczają atom wodoru.
- 4. Związek według zastrz. i, w którym Re oznacza Ci-C4-alkoksyl w położeniu 7 pierścienia indenowego, a R7 i Rs oznaczają atom wodoru.
- 5. Związek według zastrz. i, w którym m = 0.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym Ri oznacza metyl lub etyl.
- 7. Związek według zastrz. 5 albo 6, w którym Rć, R7 i Rs wszystkie oznaczają atom wodoru.
- 8. Związek według zastrz. 5 albo 6, w którym Rć oznacza hydroksyl w położeniu 4 lub 6 pierścienia indanowego, a R7 i Rs oznaczają atom wodoru.
- 9. Związek według zastrz. 5 albo 6, w którym Rć oznacza hydroksyl w położeniu 5 pierścienia indenowego, R7 oznacza hydroksyl albo Ci-C4-alkil albo Ci-C4-hydroksyalkil w położeniu 6 pierścienia indanowego, a Rs oznacza atom wodoru.189 110
- 10. Związek według zastrz. 1, w którym m = 1.
- 11. Związek według zastrz. 10, w którym R5, R6, R7 i Rg wszystkie oznaczają atom wodoru.
- 12. Związek według zastrz. 10, w którym R& oznacza grupę hydroksylową w położeniu 7 pierścienia 1,2,3,4-czterowodoronaftalenowego, a R7 i Rg oznaczają atom wodoru.
- 13. Związek o wzorze I, jak określono w zastrzeżeniu 1, do zastosowania jako środek leczniczy.
- 14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, jak określono w zastrzeżeniu 1 oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
- 15. Zastosowanie związku o wzorze I, jak określono w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu nadciśnienia, jaskry, chronicznych i ostrych bólów, migreny, biegunki, zwykłych przeziębień, ischemii, uzależnienia od substancji chemicznych, niepokoju, zwłaszcza niepokoju pooperacyjnego oraz różnych schorzeń neurologicznych, mięśniowo-szkieletowych, psychicznych i poznawania.
- 16. Zastosowanie związku o wzorze I, jak określono w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku do stosowania jako środka wspomagającego przy znieczulaniu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9520150.5A GB9520150D0 (en) | 1995-10-03 | 1995-10-03 | New imidazole derivatives |
| PCT/FI1996/000518 WO1997012874A1 (en) | 1995-10-03 | 1996-10-02 | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328167A1 PL328167A1 (en) | 1999-01-18 |
| PL189110B1 true PL189110B1 (pl) | 2005-06-30 |
Family
ID=10781676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96328167A PL189110B1 (pl) | 1995-10-03 | 1996-10-02 | Pochodna imidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną imidazolu i zastosowanie pochodnej imidazolu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6313311B1 (pl) |
| EP (1) | EP0888309B1 (pl) |
| JP (1) | JP4129891B2 (pl) |
| KR (1) | KR19990064013A (pl) |
| CN (1) | CN1068592C (pl) |
| AT (1) | ATE234819T1 (pl) |
| AU (1) | AU708002B2 (pl) |
| BG (1) | BG63916B1 (pl) |
| CA (1) | CA2231535C (pl) |
| CZ (1) | CZ291576B6 (pl) |
| DE (1) | DE69626862T2 (pl) |
| DK (1) | DK0888309T3 (pl) |
| EE (1) | EE04436B1 (pl) |
| ES (1) | ES2195013T3 (pl) |
| GB (1) | GB9520150D0 (pl) |
| HU (1) | HU224197B1 (pl) |
| IL (1) | IL123721A (pl) |
| LT (1) | LT4460B (pl) |
| LV (1) | LV12108B (pl) |
| NO (1) | NO311024B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ319169A (pl) |
| PL (1) | PL189110B1 (pl) |
| PT (1) | PT888309E (pl) |
| RO (1) | RO120409B1 (pl) |
| RU (1) | RU2188194C2 (pl) |
| SI (1) | SI9620111B (pl) |
| SK (1) | SK283542B6 (pl) |
| UA (1) | UA49847C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997012874A1 (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA981080B (en) * | 1997-02-11 | 1998-08-12 | Warner Lambert Co | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase |
| AU2002254265B2 (en) * | 1997-12-04 | 2008-05-15 | Allergan, Inc. | Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors |
| US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
| US6841684B2 (en) * | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
| PT1036065E (pt) * | 1997-12-04 | 2004-09-30 | Allergan Inc | Derivados de imidazol substituidos com actividade do tipo agonista nos receptores alfa 2b ou 2b/2c adrenergicos |
| DK1117399T3 (da) * | 1998-09-28 | 2005-03-29 | Orion Corp | Anvendelse af 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol til fremstilling af et lægemiddel til intraspinal, intrathekal eller epidural indgivelse |
| TWI283669B (en) * | 1999-06-10 | 2007-07-11 | Allergan Inc | Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors |
| WO2001000192A2 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Orion Corporation | Method of administering an imidazole derivative to obtain analgesia |
| ATE312606T1 (de) * | 1999-10-29 | 2005-12-15 | Orion Corp | Verwendung eines imidazolderivats zur behandlung oder verhütung von hypotension und schock |
| FI20000073A0 (fi) * | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Orion Yhtymae Oy | Uusia imidatsolijohdannaisia |
| US6388090B2 (en) | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| AU2001258469B2 (en) | 2000-05-08 | 2005-04-14 | Orion Corporation | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity |
| TW200930291A (en) * | 2002-04-29 | 2009-07-16 | Bayer Cropscience Ag | Pesticidal heterocycles |
| FR2839719B1 (fr) * | 2002-05-16 | 2004-08-06 | Pf Medicament | Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| FI20022159A0 (fi) * | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Orion Corp | Uusia farmaseuttisia yhdisteitä |
| FI116292B (fi) * | 2003-01-08 | 2005-10-31 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| DE102004035322A1 (de) * | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Universität des Saarlandes | Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen |
| RU2008110908A (ru) | 2005-08-25 | 2009-09-27 | Шеринг Корпорейшн (US) | Производные имидазола в качестве функционально селективных агонистов альфа2с адренорецепторов |
| ES2348997T3 (es) | 2005-08-25 | 2010-12-21 | Schering Corporation | Compuestos de 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]oxazina y 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]tiazina como agonistas del adrenorreceptor alfa2c. |
| US7700592B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-20 | Schering Corporation | α2C adrenoreceptor agonists |
| KR20080090545A (ko) * | 2006-01-27 | 2008-10-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도 |
| MX2009003801A (es) | 2006-10-19 | 2009-04-22 | Hoffmann La Roche | Aminometil-4-imidazoles. |
| BRPI0718054A2 (pt) | 2006-11-02 | 2013-11-05 | Hoffmann La Roche | 2-imidazóis substituídos como moduladores de receptores associados à traços de aminas |
| AU2007321376A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 4-imidazoles |
| WO2008071574A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (taar) |
| US20080146523A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| CA2675221C (en) | 2007-02-02 | 2016-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| WO2008100459A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Schering Corporation | Derivatives and analogs of chroman as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists |
| BRPI0807961A2 (pt) | 2007-02-13 | 2017-05-16 | Pharmacopeia Llc | agonista de alfa2c adrenorreceptor funcionalmente seletivos. |
| MX2009008776A (es) | 2007-02-13 | 2009-08-25 | Schering Corp | Agonistas de los receptores alfa2c adrenergicos funcionalmente selectivos. |
| MX2009008465A (es) | 2007-02-15 | 2009-08-20 | Hoffmann La Roche | Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1. |
| CA2691082A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars) |
| BRPI0812833A2 (pt) | 2007-07-03 | 2014-12-09 | Hoffmann La Roche | 4-imidazolinas e seu uso como antidepressivos |
| KR101133862B1 (ko) | 2007-07-27 | 2012-04-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민 |
| CA2695331A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands |
| US8383818B2 (en) | 2008-02-21 | 2013-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists |
| US8242153B2 (en) | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| EP2356106A1 (en) | 2008-10-07 | 2011-08-17 | Schering Corporation | Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators |
| RU2572692C2 (ru) | 2009-05-15 | 2016-01-20 | Рекро Фарма, Инк. | Сублингвальные композиции дексмедетомидина и способы их применения |
| US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| US8673950B2 (en) | 2010-11-02 | 2014-03-18 | Hoffmann-Laroche Inc. | Dihydrooxazol-2-amine derivatives |
| US8802673B2 (en) | 2011-03-24 | 2014-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc | Heterocyclic amine derivatives |
| US9073911B2 (en) * | 2011-06-09 | 2015-07-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazole derivatives |
| US9029370B2 (en) * | 2011-06-10 | 2015-05-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamide derivatives |
| EP2787970B1 (en) | 2011-12-11 | 2018-04-11 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| BR112014015832A8 (pt) | 2012-01-12 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | derivados heterocíclicos como receptores associados com aminas vistigiais (taars) |
| HRP20171981T1 (hr) | 2012-09-14 | 2018-02-09 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Derivati pirazolkarboksamida kao taar modulatora za uporabu u liječenju nekoliko poremećaja poput depresije, dijabetesa i parkinsonove bolesti |
| KR101676208B1 (ko) * | 2012-09-17 | 2016-11-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트라이아졸 카복스아미드 유도체 |
| WO2015165085A1 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Morpholin-pyridine derivatives |
| CN106470994B (zh) | 2014-08-27 | 2019-09-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗cns疾病的取代的吡嗪并[2,1-a]异喹啉衍生物 |
| EP3186224B1 (en) | 2014-08-27 | 2021-04-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Substituted azetidine derivatives as taar ligands |
| RS60825B1 (sr) | 2016-03-17 | 2020-10-30 | Hoffmann La Roche | Aktivnost derivata 5-etiol-4-metil-pirazol-3-karboksamida kao agonista taar-a |
| CN116496261B (zh) * | 2023-03-09 | 2025-06-27 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 4-(1h)-咪唑类衍生物及其医药用途 |
| CN118684628B (zh) * | 2024-05-20 | 2025-06-17 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代二氢茚基咪唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN119424420B (zh) * | 2024-11-15 | 2025-11-21 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代二氢茚基咪唑类化合物的抗肿瘤用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636002A (en) * | 1969-12-15 | 1972-01-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles |
| ES523609A0 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| US4634705A (en) * | 1984-06-06 | 1987-01-06 | Abbott Laboratories | Adrenergic amidines |
| US4659730A (en) * | 1984-06-18 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibiting imidazole derivatives |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI81092C (fi) * | 1986-05-15 | 1990-09-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. |
| US4878940A (en) * | 1987-04-02 | 1989-11-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles |
| IL91542A0 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-29 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2225782A (en) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Farmos Group Limited | Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9425211D0 (en) | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
-
1995
- 1995-10-03 GB GBGB9520150.5A patent/GB9520150D0/en active Pending
-
1996
- 1996-10-02 RO RO98-00825A patent/RO120409B1/ro unknown
- 1996-10-02 NZ NZ319169A patent/NZ319169A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 US US09/051,151 patent/US6313311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 CZ CZ19981018A patent/CZ291576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 PL PL96328167A patent/PL189110B1/pl unknown
- 1996-10-02 UA UA98031588A patent/UA49847C2/uk unknown
- 1996-10-02 DE DE69626862T patent/DE69626862T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 IL IL12372196A patent/IL123721A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 PT PT96932609T patent/PT888309E/pt unknown
- 1996-10-02 DK DK96932609T patent/DK0888309T3/da active
- 1996-10-02 EE EE9800101A patent/EE04436B1/xx unknown
- 1996-10-02 JP JP51399497A patent/JP4129891B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 SK SK439-98A patent/SK283542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 AT AT96932609T patent/ATE234819T1/de active
- 1996-10-02 SI SI9620111A patent/SI9620111B/sl unknown
- 1996-10-02 WO PCT/FI1996/000518 patent/WO1997012874A1/en not_active Ceased
- 1996-10-02 AU AU71327/96A patent/AU708002B2/en not_active Expired
- 1996-10-02 EP EP96932609A patent/EP0888309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 CA CA002231535A patent/CA2231535C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 RU RU98108027/04A patent/RU2188194C2/ru active
- 1996-10-02 KR KR1019980702490A patent/KR19990064013A/ko not_active Ceased
- 1996-10-02 HU HU9802927A patent/HU224197B1/hu active IP Right Grant
- 1996-10-02 CN CN96197438A patent/CN1068592C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-02 ES ES96932609T patent/ES2195013T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-12 BG BG102324A patent/BG63916B1/bg unknown
- 1998-03-31 LV LVP-98-61A patent/LV12108B/en unknown
- 1998-04-02 NO NO19981496A patent/NO311024B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-22 LT LT98-057A patent/LT4460B/lt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-16 US US09/904,836 patent/US6479530B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0888309B1 (en) | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity | |
| EP1349839B1 (en) | Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists | |
| US5015639A (en) | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5247080A (en) | Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds | |
| FI83310C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat. | |
| US5925665A (en) | Imidazoline compounds | |
| KR20080090546A (ko) | Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도 | |
| US6248768B1 (en) | Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof | |
| EP1261588B1 (en) | IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS |