CZ101898A3

CZ101898A3 - Imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující

Info

Publication number: CZ101898A3
Application number: CZ981018A
Authority: CZ
Inventors: Arto Karjalainen; Paavo Huhtala; Juha-Matti Savola; Siegfried Wurster; Maire Eloranta; Maarit Hillilä; Raimo Saxlund; Victor Cockcroft; Arja Karjalainen
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1995-10-03
Filing date: 1996-10-02
Publication date: 1998-09-16
Also published as: HUP9802927A3; CN1198741A; CA2231535A1; US6313311B1; RO120409B1; IL123721A0; US6479530B2; HK1014951A1; AU7132796A; ATE234819T1; KR19990064013A; NO981496L; US20020007074A1; HUP9802927A2; BG102324A; GB9520150D0; LV12108A; RU2188194C2; CZ291576B6; DE69626862T2

Description

Imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující « · φφφ· · · · ·

I ···♦·♦· *·· · * • « · · φ · φφφ ··· φφφφ «· ·♦ ·· ··

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká substituovaných 4(-5)-(1-indanyl a 1-indanylmethy1 a 1-indanylmethylen)iroidazolů a 4(5)-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl a 1,2, 3,4-tetrahydronaftylmethyl a 1, 2,3,4-tetrahydronaftylmethylen]imidazolů, jejich izomerů, farmaceuticky přijatelných solí a esterů. Rovněž se týká přípravy těchto látek, jejich použití a farmaceutických přípravků, jež je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou afinitní k alfa2 receptorům, většina z nich je vysoce selektivními alfa2 agonisty. Jsou to látky použitelné při léčbě hypertenze, glaukomu, migrény, průjmu, ischemie, závislosti na chemických látkách (jako je tabák a narkotika) a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, Rovněž je lze použít jako sedativa a analgetika, nazální látky snižující překrvení a anestetické přísady.

Gregory G.B., et al, J. Org. Chem (1990) 55, 1479-1483, popisují nový syntetický stupeň v přípravě l-fenylalkyi-l~(4-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenových derivátů použitelných jako nepeptidické antagonisty angitensinového II receptoru.

Podstata vynálezu

Imidazolové deriváty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(υ kde n je O nebo 1,

Ri je vodík nebo Ci-Cí alkyl,

R2 je vodík nebo R2 a R3 spolu vytvářejí dvojnou vazbu,

R3	je	vodík	nebo	Ci -C4	alkyl nebo	R2	a	R3	spolu	vytvářej í
dvojnou	vazbu.
R4	je	vodík,	C1 - C4	alkyl	, hydroxy nebo	Ci	-C4	alkoxy	f
Rs	je	vodík	nebo	Cl -C4	alkyl nebo	R4	a	R5	spolu	s atomem

uhlíku k němuž jsou navázány tvoří karbonylóvou skupinu,

Re, R7 a Ra jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík, C1-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 hydroxyalkyl, thiol, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylthiol, halogen, trifluormethyl, nitro nebo substituovaný amin,

X je -CHR₃-(CHRi o )_π-, m je 0 nebo 1, a Rs a R1o jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík nebo C1-C4 alkyl;

nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl definované látky.

f *·· u

Použité výrazy mají následující význam:

Halogen je např. chlor, brom nebo fluor, výhodně chlor nebo fluor. C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy a C2-C4 alkenyl a podobné skupiny mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. C3-C7 cykloalkyl je nasycená cyklická uhlovodíková skupina obsahující výhodně 3 až 5 atomů uhlíku. Aminoskupina je bud nesubstituovaná nebo substituovaná C1-C4 alkylem.

v · * Φ ·	Φ 4 4 44
• 4	• 4 4	4 4 4
• 4	4 4	• ·
44 4444	44	««

• · ··

Η 4 4 4

4 ·

4# *4

Sloučeniny, kde m=n=O:

R3 je výhodně vodík,

R4 je výhodně vodík, hydroxy něho Ci -C4 alkoxy např. ethoxy, Rs je výhodně vodík nebo R₄ a Rs spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány, tvoří karbonylovou skupinu,

Re je výhodně vodík, Ci-C'4 alkyl jako methyl, ethyl, t-butyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy např. methoxy. Re může být například Ci-C4 alkyl v poloze 4, 5 nebo 6, např. 4-methyl, 4-t-butyl,

5- methyl, 6-methyl, 6-ethyl, 6-t-butyl, 6-i-butyl, hydroxy v poloze 5 nebo 7, nebo Ci-C4 alkoxy v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5-, 6- nebo 7-methoxy. Re je výhodněji vodík, 4-methyl,

6- methyl nebo 7-methoxy.

R7 je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl jako methyl nebo t-butyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy např. methoxy. R7 muže být například Ci-C4 alkyl v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5-methyl, 7-methyl, 6-t-butyl, 7-hydroxy nebo 7-methoxy. Rj je výhodněji vodík. Ra je výhodně vodík, hydroxy nebo Ci-C₄ alkoxy např. methoxy. Ra muže být například 6-hydroxy nebo 7-hydroxy, Ci-C4 alkoxy v poloze '6, např. 6-methoxy.

Rs je výhodně vodík nebo, methyl.

* 6

Sloučeniny, kde' h=l a m=0:

Ri je výhodně vodík, methyl nebo ethyl,

R2 , Rg a R9 jsou výhodně vodík,

R4 a Rs jsou výhodně vodík nebo methyl,

Ra je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl jako methyl nebo t-butyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy např. methoxy nebo Ci-C4 hydroxyalkyl jako hydroxymethyl nebo halogen. Například Re je ♦

φ φ φ φ • φφφ • φφφφ • φ φ φφ φφ φ·

Ci-C4 alkyl v poloze 4 nebo 5, např. 4- nebo 5-methyl nebo 4nebo 5-t-butyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-hydroxy, Ci -Cí alkoxy v poloze 5, 6 nebo 7 např. 5-, 6- nebo 7-methoxy nebo Ci-C< hydroxyalkyl v poloze 5 nebo 6, např. 5- nebo 6-fluor nebo 5- nebo 6-brom.

Re výhodněji 4-, 5- nebo 6-hydroxy.

R? je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl, hydroxy, Ci-C4 hydroxyalkyl nebo halogen. Například R7 je C1 -C4 alkyl v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5- nebo 7-methyl nebo 5- nebo 6-t-butyl, 5- nebo 6-hydroxy, nebo C1-C4 alkoxy v poloze 6, např..6-methoxy, C1-C4 hydroxyalkyl v poloze 6, např. 6-hydroxymethyl nebo halogen v poloze 5, např.. 5-brom.

R7 je výhodněji vodík, 6-t-butyl, 6-hydroxy nebo

6- hydroxymethyl.

Re je výhodně vodík, Ci-C4 alkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy nebo halogen, např. C1-C4 alkyl v poloze 7 jako 7-methyl nebo

7- t-butyl, 6- nebo 7-hydroxy nebo C1 “C4 alkoxy v poloze 6, jako 6-meťhoxy nebo halogen v poloze 7 jako 7-brom.

Zvláště výhodné je Re jako hydroxy v poloze 4 nebo 6 indanového kruhu a B? a Ra jako vodíky, nebo Re jako hydroxy v poloze 5 indanového kruhu a R7 jako hydroxy nebo C1-C4 alkoxy nebo C1-C4 hydroxyalkyl v poloze 6 indanového kruhu, jako 6-t-butyl nebo 6-hydroxymethyl a Re jako vodík.

Sloučeniny, kde n=m=l.:

Ri , R2, R3, Re, R9 a R1o jsou výhodně vodík.

R4 je výhodně vodík nebo C1-C4 alkyl, např. methyl.

R6 je výhodně v poloze 5, 6 nebo 7.

Re je výhodně vodík, hydroxy, C1-C4 alkoxy např. methoxy, nebo >· ·

• « *·· • · · « «· · ·· ·· ·· •9· ·· · ·· e e· ·· ·· halogen. Re je například 5-, 6- nebo 7-methoxy, 6- nebo

7-hydroxy nebo halogen v poloze 6, např. 6-brom.

R? je výhodně v poloze 7.

R7 je výhodně vodík nebo Ci-C4 alkyl např. 7-t-butyl nebo 7-hydroxy.

Ra je výhodně v poloze 8.

Ra je výhodně vodík nebo halogen, např. 8-brom.

Sloučeniny, kde n=0 a m~l:

R3, R4, Rs, R7, Rb, Ra a Rio jsou výhodně vodík.

Re je výhodně vodík nebo halogen, např. chlor. Re může být halogen v poloze,5, např. 5-chlor.

Vynález zahrnuje všechny izomery a stereoizomery, konkrétně Z a E (cis a trans izomery) a enantiomery.

Sloučeniny obecného vzorce 1 tvoří adični . soli s kyselinami, organickými i anorganickými. Typické adični soli jsou chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartaráty, maleináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty. Dále sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna nebo několik skupin R4 až Re jsou hydroxyly, tvoří estery a soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin. Typickými estery jsou estery s nižšími alkyly jako methyl, ethyl a propyl estery.

Sloučeniny předkládaného vynálezu lze připravit ''následujícími' postupy. (Je vhodné- poznamenat·, že pokud je, imidazolová skupina chráněna, může být chránící skupina R' (benzyl nebo trityl) navázána na kterýkoliv ze dvou dusíkových atomů iroidazolového kruhu. Použití výchozího l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu tedy vede k 1,5substituovaným derivátům, zatímco použití tritylové chránící skupiny vede k 1,4- substituci).

·»· • « ··

- 6 φ«·

Syntéza 4(5)-(l-indanyl)imidazolů a odpovídajících

4(5)-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazolů

Postup a

Sloučeniny obecného vzorce I, kde n=0 a m=0 lze připravit kysele katalyzovanou cyklizací chráněného nebo nechráněného 4(5)-(l-hydroxy-3-fenylpropyl nebo l-hydroxy-4-fenylbutyl) imidazolů obecného vzorce II resp. II¹.

4(5)-(1-indanyl)imidazoly lze tedy připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce II

kde R3 až Rg mají výše definovaný význam a R* je chránící skupina, v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce III

kde substituenty mají výše definovaný význam a odstraněním chránící skupiny R' za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia ř

• «	•	4	·*·	• · ··
« · ·	•	•	• ·	• ···« ·
• ·	•	•	• ·	• · s
··« ·♦··	• ·	• ·	♦·

Odpovídající

4(5)-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazoly lze připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce 11'

kde R3 až Ri o mají výše definovaný význam a R' je chránící skupina, v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce III¹

(iir) kde substituenty mají výše definovaný význam a odstraněním chránící skupiny R' za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia'

♦ ♦ ·		• ·	·«
	•	• ·		• ' ·
• · ·	•	•	•	• ·
	··	··	··

kde substituenty mají výše definovaný význam.

Chránící skupina R' muže být např. benzyl nebo trityl. Pokud je R' trityl, lze jej odštěpit působením kyseliny, benzylovou skupinu lze odštěpit katalytickou hydrogenaci. Cyklizaci lze katalyzovat kyselinou, např. kyselinu polyfosforečnou (PPA) nebo methansulfonovou.

Výchozí látky (sloučeniny obecného vzorce II resp II') lze připravit různými syntetickými postupy. Jedním z nich je příprava a,β-nenasycených ketonů aldolovou kondenzací imidazolyl alkyl ketonu s vhodně substituovaným benzaldehydem v přítomnosti báze:

	• ·	v ·	v	v —		»
0~	0	9	9	«··	* *	9 9
0	•	9 4	•	• ·	• ···	9	•
•	•	•	«	• *	•	•	•
♦ · ·	9999	• 9	»9	• 9	99

Následná redukce karbonylové skupiny a katalytická hydrogenace vede k nasyceným alkoholům použitelným pro cyklizaci. Redukci karbonylu lze povést např. borohydridem sodným. Pokud byla imidazolová skupina chráněna benzylem, dochází při hydrogenaci rovněž k jeho odštěpení.

Substituci v poloze 1 indanového nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalenového kruhu lze provést 1,2-adicí nukleofilu na intermediární keton před hydrogenaci. Pohodlné je využití Grignardovy reakce, kdy se do reakční směsi přidá alkyl magnézium halogenid, např. bromid, připravený z alkylhalogenidu a hořčíku:

R3MgB( —-----►

Jinou vhodnou přípravou výchozích alkoholů pro cyklizační reakci je použití Grignardovy reakce pro přípravu 4(5)-(1-hydroxy-fenylalkyl)imidazolů. 4(5)-imidazol karbaldehyd nebo keton se nechá reagovat s Grignardovým Činidlem, připraveným z vhodně substituovaného fenylalkyl halogenidu a hořčíku:

Postup b

Substituci v poloze 3 indanové skupiny lze provést přes Intermediát obecného vzorce lb, který je rovněž aktivovanou sloučeninou, kde R4 a Rs spolu tvoří karbonylovou skupinu.

( lb)

Intermediát lb lze připravit různými postupy.

První možností je kysele katalyzovaná cyklizace

1-ary1-3-(4(5)-imidazolyl]-a, [3-nenasycených-l-prqpanonů:

• · ·

Výchozí α,β-nenasycené ketony lze připravit bazicky katalyzovanou aldolovou kondenzací substituovaného nebo nesubstituovaného 4(5)-imidazolkarbaldehydu s vhodně substituovaným fenyl alkyl ketonem.

Druhou možností je kondenzace kyseliny urokanové chráněné benzylem s vhodně substituovaným benzenem:

Chránící benzylovou skupinu lze odštěpit hydrogenolýzou.

Ketonovou skupinu lze dále modifikovat různými postupy.

ÍV

- 12 ·· · · •β · « · · • · ··· ··*· ·· * · « ♦ · *- ’ »-« c« • · · · • · · * ·· · · β · « c e • «·« · · · · ♦ · ··

Lze ji redukovat na odpovídající alkohol borohydridem sodným nebo katalytickou hydrogenací, při níž může být alkohol ještě dále hydrogenován:

Keton lze rovněž modifikovat Grignardovou reakcí:

R4MgBr

----►

Tyto sloučeniny lze dále transformovat katalytickou hydrogenací popsanou výše.

na sloučeniny obecného vzorce I, kde n=m=O, R4 je alkyl a R5 je vodík.

Sloučeniny obecného vzorce lb, kde Ra je alkoxy a Rs je vodík, lze připravit zodpovídajícího alkoholu v koncentrované kyselině chlorovodíkové.

Postup c

Jiným postupem syntézy 4(5)-(1-indany1)imidazolů obecného vzorce I je eiektrofilní substituce lithiovaného imidazolu

1-indanonem (dvakrát chráněný imidazol připravený podle postupu Kudzma et al., Synthesis, (1991) 1021). Chránění lze ·-· • toto ·· 9 ♦ »· . » · ·· • ·· to· ·· · · · · · • to · · · toto· ·· to ·· ·♦ ·♦ ·· odštěpit v kyselém prostředí a probíhá za současné ztráty n vody. Dvojná vazba je pak redukována katalytickou hydrogenací.

Syntéza 4(5)-(1-indan-l-ylmethyl)imidazolu, 4(5)-(1-indan-l~ylmethylen)imidazolů a odpovídajících tetrahydronaftyl derivátů.

Postup d

Přípravu 4(5)-(1-indan-l-ylmethyl a l-indan-l-ylmethylen)imidazolu a odpovídajícího tetrahydronaftylového skeletu lze provést McMurryovou reakcí, při níž se imidazol karbaldehyd nebo keton nechá reagovat s 1-indanonem. Reakce se katalyzuje nízkovalentním titanem. Po kondenzaci lze provést redukci dvojné vazby a současné odštěpení chránící skupiny z imidazolového kruhu.

O’

R'

Sloučeniny předkládaného vynálezu lze podávat enterálně, topicky nebo parenterálně. Parenterální podávání je vhodné například v případě sloučenin podávaných jako sedativa nebo anxiolytika v souvislosti s různými klinickými operacemi, )

k vyvolání analgetických Účinků nebo pro posílení anestezie.

Sloučeniny předkládaného vynálezu lze použít k tvorbě f armaceutického_ přípravku samotné nebo ve směsi s jinou účinnou složkou a/nebo, farmaceuticky přijatelným. ředidljem nebo ₌. nosičem. Farmaceutický přípravek se vyskytuje v různých dávkových formách, např. ve formě tablet, kapslí, roztoků, emulzí a prášků atd., připravovaných obvyklými postupy. Vhodné farmaceutické nosiče je nutno volit s ohledem na plánovaný způsob podávání. Pevné nosiče jsou laktóza, sacharóza, želatina a agar, kapalné nosiče jsou voda, syrup, podzemnicový a olivový olej. Množství účinné složky se pohybuje v rozmezí

- 15 0,01 až 75 % hmot., pdle typu dávkové formy.

• » * • -i. ·	-·	.·	,· ··	• ·	• t
• to ·	•	•	• ·	• ···	• ·
to ·	·	• ·	to	• ·
toto·to···	• ·	• to	·	• to

Vhodná perorální dávka sloučeniny předkládaného vynálezu závisí na několika faktorech, jako jsou konkrétní typ podávané sloučeniny, druh, věk a pohlaví léčeného subjektu, stav léčeného onemocnění a způsob podávání. Typická denní parenterální dávka je 0,5 ug/kg až 10 mg/kg a perorální dávka je 5 ug/kg až 100 mg/kg pro dospělého muže.

Vynález se vynálezu, jejich rovněž esterů týká použití sloučenin předkládaného a solí při léčbě lidí a zvířat.

dále týká využití předkládaných sloučenin, zmírnění

Vynález se jejich esterů a solí, při léčbě hypertenze, glaukomu, migrény, chemické chronických a akutních bolestí, běžného nachlazení, ischemie, návyku na zejména předoperační úzkosti a muškuloskeletálních, různých úzkosti, průjmu, látky, neurologických, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.

Vynález se dále týká využití předkládaných sloučenin, jejich esterů a solí, při výrobě léků na léčbu hypertenze, glaukomu, zmírnění chronických a akutních bolestí, migrény, průjmu, běžného nachlazení, ischemie, návyku na chemické látky, úzkosti, zejména předoperační . úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.

- Vynález - -se dále týká - způsobu -léčby chorob jako--jsou hypertenze, glaukom, chronické a akutní bolesti, migréna, průjem, běžné nachlazení, ischemie, návyk na chemické látky, úzkost, zejména předoperační úzkost a různé neurologické, muskuloskeletální, psychiatrické a poznávací poruchy, který spočívá v podání účinného množství sloučeniny předkládaného vynálezu, jejího esteru nebo soli pacientovi.

4 «44444· • - « -4 O 440 4 444 « 4 a 4 * 4 4 * 444 44

4« 4444444 • 44 4444 44 44 4444

Výsledky testů

1. Alfa2 agonismus na modelu krysího chámovodu

Alfa2 agonismus byl stanoven na isolovaných elektricky stimulovaných prostatických podílech preparátu krysího chámovodu (Virtanen et al., Arch. Int. Pharmacodyn et Ther. 297 (1989) 190-204). V tomto modelu alfa2 agonist irihibuje elektricky indukované svalové kontrakce aktivací présynaptických alfa2 adrenoceptorů a tak snižuje sekreci motorického transmiteru. Jako referenční sloučenina byl použit známý alfa2 agonist, dexmedetomidin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, kde účinek alfa2 agonistu je vyjádřen jako hodnota pD2 (negativní logaritmus molární koncentrace sloučeniny vykazující 50 % maximální inhibice).

Testované sloučeniny:

4-(4-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol hydrochlorid

3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol hydrochlorid

4-[l-(Indan-l-yl)-ethyl]-lH-imidazol hydrochlorid

8~(ΙΗ-lmidazol-4-ylmethyl )-5,6,7,8-tetrahydronafta- len-2-ol hydrochlorid dexmedetomidin (referenční sloučenina)

Tabulka 1 Alfa2 agonismus in vitro

Sloučenina	hodnota	pDí
1	8,1	+	0,2
2	8,5	+	0,1
3	8,9	+	0,3
4	7,0	+	0,1
5	8,4	+	0,1

• · ·« ♦ • · ··« ···· ♦ · · · « · · «· ··

2. Vazebné testy

Afinity k 02-adrenoceptorům a ai-adrenoceptorům byly stanoveny na základě schopnosti nahradit 1 nmol.I¹ \ ³H-RX821002 (as ) nebo 0,1 nmol. I“^{1 3}H-prazosin (Ch) z α-adrenoceptorů v krysích neokortikálních membránách. Pro tento účel byly membrány inkubovány s různými koncentracemi testovaných sloučenin v koncentračním rozpětí pěti řádů. Nespecifické vazby byly stanoveny 10 umol.1¹ fentolaminem.

Membrány byly použity. v koncentraci proteinů 2 mg/ml v celkovém objemu 250 ul. Inkubační pufr obsahoval mmol.I¹ TRIS-HC1, pH 7,7. Po 30 min inkubace při 25 °C byly vzorky přefiltrovány přes filtr ze skleněných vláken, filtry 3x promyty ledově studeným pufrem obsahujím mmol.I^-1 TRIS-HC1, pH 7,7. Poté byly filtry vysušeny, impregnovány scintilační směsí a vyhodnoceny na scintilačním počítadle. Experimentální data byla analyzována komerčními nelineárním komputerovým programem metodou nejmenších čtverců LIGAND.

Každá sloučenina byla testována nejméně ve třech nezávislých pokusech na afinitu ke krysím neokortikálním az — nebo ai-adrenoceptorům. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 afinita ke krysím neokortikálním 02- nebo ai-adrenoceptorům

Sloučenina .	. . pKi Q2-	_T. -pK-i ai	-sel-ek-t-i vita- 02 vs αν
1	8,44	7,31	14
2	8,70	6,61	126
3	8,35	6,21	142
4	7,39	6,85	3
5	8,42	6,48	90

• φφφφ φφφ « * φ · · ··· · · ·· • · φ « φφ ·φφφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují předkládaného vynálezu.

přípravu sloučenin

Příklad 1

4-(6-terc-Butylindan-l-yl)-lH-imidazol

a) 3-(4-terč-Butylfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-propan-l-ol

Roztok 4-terc-butylbenzaldehydu (5,7 g), l-(3-benzyl-3H~

-imidazol-4~yl)-ethanonu (7,0 g) a 48¾ hydoxidu sodného (2,0 ml) v methanolu (60 ml) byl zahříván na 60-65.°C 11 h.

Poté byla reakční směs ochlazena v ledové lázni. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a pevný intermediát

1- ( 3-benzy l-3H-imida z o 1-4-y 1)-3- (4-terc-buty 1 feny l-propen-l-.on byl promyt methanolem. Výtěžek 10,0 g.

Intermediát byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (170 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50-60 °C na 10¾ Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Směs byla přefiltrována a filtrát odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a zalkalizován hydroxidem sodným. Produkt byl extrahován methylenchloridem, roztok promyt vodou, sušen síranem sodným a opařen do sucha. . Produkt byl převedem na hydrochlorid, v ethylacetátu- působením -suché kyseliny chlorovodíkové;· Výtěžek 6,8 g.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,29 (s,9H); 2,06-2,78 (m,2H); 4,77 (t,lH); 7,13 (m,2H); 7,30 (m,2H); 7,40 (s,lH);

8,79 (s,lH)

b) 4-(6-terc-Butylindan-l-yl)-lH-imidazol • · · · · · · • · ··· ♦ 4 44 «4*44 *··· * • · · · · to «*« ·«· 4444 44 44 44 44

- 19 44 4 ♦

Směs 3-(4-terc-butylfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-propan-1-olu (2,0 g) a kyseliny methansulfonové (30 ml) byla zahřívána na 60 °C 5 min. Reakční směs byla vlita do směsi vody a ledu. Kyselý roztok byl zalkalizován roztokem hydroxidu amonného a extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou, sušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 220 mg.

¹H NMR (MeOH-d4): 1,24 (s,9H); 2,07-2,20 (m,lH); 2,43-2,54 (m,lH.); 2,81-3,01 (m,2H); 4,35 (t,lH); .6,74 (s,lH); 7,09 (S,1H); 7,14-7,21 (m,2H); 7,60 (s,lH)

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

4-(Indan-l-yl)-lH-imidazol ¹H NMR (CDC13): 2,08-2,19 (m,lH); 2,41-2,51 (m,lfl); 2,80-2,95 (m,2H); 4,3.7 (t,lH); 6,65 (S,1H); 7,07-7,21 (m,4H) ; 7,25 (s,lH)

4-.(4-Methylindan-l-yl)-ΙΗ-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 153-156 °C

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,08-2,20 (m,lH);2,30 (s,3H); 2,58-2,69 (m,lH); 2,87-3,10 (m,2H); 4,59 (t,lH) ; 6,89 (d, J=7,0 Hz,lH); 7,05-7,13 (m,2H); 7,30 (s,lH); 8,83 (s,lH) »· T».

4-( 6-M:eťhyl-i-ndan-l-yl’)-lH-imidazor - ......

¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4 ): 2,07-2,20 (m,lH);2,28 (s,3H); 2,55-2,66 (m,lH); 2,89-3,08 (m,2H); 4,53 (t,lH); 6,88 (S,1H); 7,06 (d, J=7,8 Hz,lH); 7,19 (d, J=7,8 Hz,lH); 7,30 (s,IH); 8,79 (s,IH)

4-(6-Ethy1indan-l-yl)-lH-imidazol ¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,17 (t,3H); .2,08-2,21 ív • ·

Qβ • ♦ • ♦ ··· •· « •· φφ· •«9 Φ • Φ Φ» • Φ »· •Φ ΦΦ

ΦΦΦ φ· fr ·Φ

ΦΦ ΦΦ (m,lH); 2,55-2,67 (m,3H); 2,90-3,10 (m,2H); 4,56 (t,lH); 6,91 (s,lH); 7,08 (d, J=7,7 Ηζ,ΙΉ); 7,22 (d, 5=1,1 Ηζ,ΙΗ); 7,32 (s,lH); 8,85 (s,lH)

4-(4,5-Dimethylindan-l“yl.)-lH-imídazol. Teplota tání hydrochloridu 161-164 °C *H NMR (hydrochlorid, MeOH-dj); 2,06-2,18 (m,lH); 2,22 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,56-2,68 (m,lH); 2,87-3,11 (m,2H); 4,55 (t,lH) ; 6,78 (d, J=7,6 Ηζ,ΙΗ); 6,99 (d, J = 7,6 Ηζ,ΙΗ); 7,2.7 (S,1H); 8,80 (s,lH)

4- (5,7-Dimethyl indan-l-yl)-lH-.im i dazol

VH NMR (CDC13): 2,07 (s,3H); 2,07-2,22 (m,lH); 2,31 (s,3H);

2,40-2,53 (m,lH); 2,77-2,87 (m , 1H) ; 2,94-3,05 (m , 1H) ; 4,44 (m,lH); 6,55 (s,lH); 6,80 (S,1H); 6,94 (s,lH); 7,53 (s,l-H)

4-(2,4-Dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol

Ή NMR (CDC13): 1,23 (d,3H); 2,28 (s,3H).; 2,46-2,55 (m,2H);

3,05-3,16 (m,lH); 3,92 (d,lH); 6,81-6,83 (m,2H); 6,95-7,09 (m,2H); 7,56 (s,lH)

4-(5-Methoxyindan-l-yl)-lH-imidazol. Teplota tání 180-184 °C.

¹H NMR (CDC13+MeOH-d4): 2,09-2,19 (m,lfi); 2,48-2,59 (m,lH);

2,87-2,98 (m,2H); 3,79 (s,3H); 4,35 (t,lfi); 6,69-6,73 (m , 2H) ;

6,82 (d, J=2,0 Ηζ,ΙΗ); 7,03 (d, J=8,2 Ηζ,ΙΗ).; 7,53 (s,lH)

4-(7-Methoxyindan-l-yl)-lH-imidazol ¹ H NMR (CDCI3): 2,20-2,50 (m,2H)·; 2,83-2,98 (m,2H);~ 3,82 (s,3H); 4,50-4’, 54’ ’ ’ (m, 1H) ;“ 6,66-6,72 (m’,2H); 6,86 (d,

5=1,1 Ηζ,ΙΉ); 7,16 (d, 5=1,7 Ηζ,ΙΗ); 7,43 (S,1H)

4-(5,7-Di.methoxyindan-l-yl )-lH-im.idazol

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,09-2,20 (m,lH); 2,52-2,65 (m,lH); 2,87-3,11 (m,2H); 3,69 (s,lH); 3,78 (s,1H); 4,49-4,54 (m,lH); 6,37 (s,lH); 6,50 (S,1H); 7,08 (s,lH); 8,73 (s,lH) • φφφ φ ·· · φ * 4·Φ · · ·· β Q 0 β Β · β Φ ΦΦΦ 4 4 φ Φ ΦΦΦ· ΦΦΦ φφφ 4ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·♦ Φ*

- 21 φφ ·

Příklad 2

4-(l-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol

a) 2~(3-Benzyl-3H~imi dazol-4-y1)-4-fenylbutan-2-ol

Hobliny hořčíku (1,0 g) byly překryty suchým tetrahydrofuranem (5 ml). Ke směsi byl přidáván (2-bromethyl)benzen (7,8 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) rychlostí udržující hladký průběh reakce. Reakční směs byla dále zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl ke Grignardovu činidlu přikapán roztok l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-ethanonu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Ochlazená reakční směs byla pak vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 3,3 g.

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s,3H); 2,01-2,08 (m,2H); 2,37-2,48 (m,lH); 2,57-2,71 (m,lH); 5,75 (dd,2H); 6,97-7,42 (m,10H); 7,50 (s,lH); 8,75 (s,lH)

b) 2-(lH-Imidazol-4-ýl)-4-fénylbutan~2-ol

2-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol (3,3 g) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 °c'na .10« Pd/C, 4,5 h.. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 2,0 g.

¹ H NMR (MeOH-d4): 1,56 (s,3H); 2,01-2,13 (m,2H); 2,37-2,47 (m,lH); 2,53-2,64 (m,lH); 6,96 (s,lH); 7,07-7,13 (m,3H);

7,18-7,23 (m,2H); 7,61 (s,lH) » φ • φφφ • · · φ « · ·· φ ο «Φ ΦΦ ΦΦ · Φ 0 0 φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ* ·· ·· ·♦

- 22 c) 4-(1-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol

Směs 2-(lH-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-olu (0,5 g) a methansulfonové kyseliny (12 ml) byla zahřívána na 100 °C 35 min. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 387 mg, teplota tání 164-171 °C.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s,3H); 2,21-2,30 (m,lH); 2,40-2,50 (m,lH); 2,96-3,11 (m,2H).; 7,06-7,33 (m,5H);

8,84 (s,lH)

Příklad 3

a) 4-(2-Chlorfeny1)-lH-imidazol~4-yl)-butan-l-ol

Hobliny hořčíku (3,3 g) byly převrstveny suchým tetrahydrofuranem (40 ml). Ke směsi byl přidáván (1-brompropyl)-2-chlorbenzen (32,0 g) (připravený dle Baddar, F.G. et al., J.Chem.Soc., 1959, 1027) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) rychlostí udržující hladký průběh reakce. Po zreagování hořčíkových hoblin byla reakční směs ochlazena na laboratorní * teplotu. Ke Grignardovu činidlu přikapán - roztok· · imidazol-4-karbaldehyďu (4,3.g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Ochlazená reakční směs byla pak vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Tetrahydrofuran byl oddestilován za sníženého tlaku a zbytek ochlazen. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Surový produkt byl překrystalován z ethanolu. Výtěžek 8,0 g, teplota tání hydrochloridu 152-154 °C.

• « • ··· • « · • ·· ^VH NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,65-1,91 (m,4H); 2,80 (t,2H); 4,82 (t,lH); 7,14-7,35 (m,4H); 7,40 (s,lH); 8,83 (S,1H)

b) 4-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-ΙΗ-imidazol

Směs 4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-4-yl)-butan-l-ol hydrochloridu (1,0 g) a methansulfonové kyseliny (15 ml) byla zahřívána na 100 °C 2 h. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 0,4 g, teplota tání 165-169 °C.

¹H NMR (CDC13): 1,74-1,83 (m,2H); 1,95-2,15 (m,2H); 2,70-2,91 (m,2H); 4,19 (t,lH); 6,49 (s,lH); 6,96-7,05 (m,2H); 7,21-7,24 (rn,lH); 7,54 (S,1H)

Příklad 4

4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-1-yl)-IH-imidazol

4-( 5-Chlor-’l ,2,3,4-tetrahydronaf ta len-1-yl )-lH-imi dazol (300 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenováňa při 50 °C na '10% Pd/C, 8 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a roztok zalkalizován hydroxidem sodným. Produkt, byl extrahován methylenchlorid.em, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 169 mg, teplota tání 105-110 °C.

¹H NMR (CDC13):

1,70-1,85 (m,2H); 2,05-2,11 (m,2H); 2,78-2,86

- 24 9 ·9·9 • · · * · · * • » ··· ·· ·· «« β β 9« 9 9 9 β 9 • 9 9 9 9 9· ·« ···· (m,2H); 4,21 (t,lH); 6.,59 (s,lH); 7,04-7,14 (m,4H); 7,52 (s,lH)

Příklad 5

3-(lH-Imida2ol-4-yl)-5-isobutylindan-l-ol

a) 3-(3-Benzy1-3H-i midazol-4-y1)-1-(4-isobutylfenyl)-propen-on

Roztok 4-isobutylacetofen.onu (2,0 g), 3-benzyl~3H—imidazol-4-karbaldehydu (2,1 g) a 48¾ hydoxidu sodného (0,65 ml) v methanolu (20 ml) byl zahříván na 55-60 °C 6 h. Reakční směs byla poté, ochlazena v ledové lázní. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta methanolem. Výtěžek

2,5 g.

¹H NMR (CDC13): 0,91. (d,6H); 1,85-1,95 (m,lH); 2,54 (d,2H); 5,28 (s,2H); 7,12-7,14 (ffl,2H); 7,23 (d, J=8,2 Hz,2H); 7,30-7,41 (m,4H); 7,60-7,68 (m,3H); 7,80 (d, J=8,2 Hz,2H)

b) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-i sobuty1indan-l-on

Směs 3-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-1-(4-isobutylfeny1)propen-l-onu (2,4 g) a methansulfonové kyseliny (-40 ml) byla zahřívána na 120 °C 40 min. Po zpracování reakční směsi byl ’ získán surový produkt a purifikován’ flash chromatografií elučrií směsí methylenchloridu s methanolem/ Výtěžek 0,5 g.

¹H NMR (CDC1₃): 0,89 (d,6H); 1,81-1,91 (m,lH); 2,34 (dd,

J=18,8 Hz, J=4,0 Hz, IH); 2,51 (d,2H); 2,80 (dd, J=18,8 Hz, = 7,9 Hz, IH); 4,44-4,48 (m,lH); 5,03-5,16 (m,2H); 6,64 (s,lH); 7,05-7,08 (m,2H); 7,13 (s,lH); 7,22 (d, 0=7,8 Hz,lH);

7,26-7,39 (m,3H); 7,57 (s,lH); 7,68 (d, J=7,8 Ηζ,ΙΗ) « · ·♦ «·· β ·

e » β ♦ β · • · · · «« »·

c) 3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-isobutylindan-l-ol

3-(3-Benzy1-3H-imidazo1-4-y1)-5-isobuty1 indan-1—on (0,5 g) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 °C na 10¾ Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt obsahoval cisi trans-izomery. Izomery byly purifikovány flash chromatografií.

¹ H NMR (cis-izomer, CDCI3): 0,85 (d,6H); 1,74-1,84 (m,lH);

2,15-2,20 (m,lH).; 2,40 (d,2H); 2,69-2,79 (m,lH); 4,33 (d,lH);

5,16 (d,lH); 6,91 (s,lH) ; 6,93 (s,lH); 7,0.2 (d, J = 7,7 Hz,lH);

7,39 (d, J=7,7 Hz,lH); 7,42 (s,lH)

Ή NMR (trans-izomer, CDC.I3 ): 0,85 (d,6H); 1,74-1,84 (m,lH);

2,35-2,46 (m,4H); 4,6.0 (t,lH); 6,56 (s,lH); 6,95 (s,lH); 7,04 (d, J-7,7 Hz,lH); 7,33 (d, J=7,7 Hz,lH); 7,46 (s,lH)

Příklad 6

3-(lH-Imidazol-4-y1)-5-methoxy-6,7-dimethy1indan-l-on

a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-y1)~5~methoxy—6,7-dimethy1indan-l-on

Směs 2,3-dimethylanisolu (2,0 g), 3~(3-benzyl~3H-imidazol-4-yl)-akrylové kyseliny (3,4 g) a methansulfonové kyseliny (6'0 ml) byla žahříváňa na 90-95 °C'45 min,“ Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. . Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Výtěžek 1,1 g.

• · •	I * • · « c 0	« *« 4 c	c o	• · · • ·	• • · «
	9
•	• ·	•		•	4	•
·«·«	• 4	»·		4«		• 4

¹H NMR (CDCI3): 2,13 (s,3H); 2,35 (dd, J=18,5 Hz, J~4,l Hz, 1H); 2,61 (s,3H); 2,81 (dd, J=18,5 Hz,. J=8,2 Hz, 1H); 3,76 (s,3H).; 4,34-4,38 (m,lH); 5,05 (s,2H); 6,52 (s,lH); 6,72 (s,lH); 7,00-7,05 (m,2H); 7,29-7,36 (m,3H); 7,56 (s,l.H)

b) 3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-1-on

3-(3-Benz.yl~3H-iiDÍdazol-4-yl)-5-methoxy-6,7~dimethy 1-indan-l-on (.1,1 g) byl rozpuštěn v ethanolu (90 ml). Reakční směs byla katalyticky hy.drogenována při 50-55 °C na 10¾ Pd/C, 7 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 0,6 g, teplota tání 258-261 °C.

¹H NMR (hydrochlorid, (dd, J=18,7 Hz,

MeOH-d4): 2,16

2,68

J=4,0 HZ, 1H);

(s,3H); 2,62 (s,3H)

3,18 (dd, J=18,7 Hz

J=8,3

Hz,

7,43

1H); 3,87 (s,lH); 8,85 (s,lH) (S,3H); 4,77-4,81 (m,lH); 6,81 (s,lH)

Analogicky byla připravena následující sloučenina:

- ( IH-Iid i dazol-4-yl)-5-methoxy-4,7-dimethylindan-1-on

Ή NMR (CDCI3): 1,96 (s,3H); 2,64 (dd, J=18,6 Hz, J=2,1 Hz,

1H); 2,65 (s,3H); 3,13 (dd, J=18,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H); 3,90 (s,3H); 4,57-4,61 (m,lH); 6,47 (s,lH); 6,68 (s,lH); 7,50 (S,1H)

Příklad 7

-(lH-Imidazol-4-y 1)-5-met.hoxy-6,7-dimethylindan-l-ol

3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-on (0,53 g) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a k roztoku přidán φφ φ · • ♦

ΦΦ « • Φ ♦ Φ· ΦΦΦΦ • ·· • ·♦ ·*

Ο β 4Ο • · Φ * • Φ ΦΦ ' * · ΦΦ

Φ ΦΦΦ

Ο ΦΦΦ 6β

Φ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ borohydrid sodný (0,3 g). Směs byla míchána při 35-40 °C 7 h. Poté bylo oddestilováno asi 20 ml ethanolu a přidána voda (30 ml). Roztok byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt obsahoval cis- i trans-izomery (asi 85:15). Krystalizácí z ethylacetátu byl získán cis-izomer, teplota tání 184-189 °C.

¹ H NMR (cis-izomer, CDCla): 2,09-2,14 (ra,lH); 2,11 (s,3H); 2,38 (s,3H); 2,69-2,77 (m,lH); 3,73 (s,3H); 4,31 (d,lH); 5,26 (d,lH); 6,48 (S,1H); 6,90 (s,lH).; 7,43 (s,lH)

Příklad 8

4-(6-Methoxy-4,5~dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol

3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methóxy-6,7-dimethylindan-l-ol (0,29 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50-55 °C na 10% Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Teplota tání hydrochloridu 174-177 °C.

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d<): 2,05-2,17 (m,lH); 2,11 (S,3H); 2,21 (S/3H); 2,54-2,66 (m,lH); 2,82-3,05 (m,2H); 3,71 (s,3H); 4,55 (t,.lH); 6,50 (s,lH); 7,27 (s,lH); 8,79 (s,lH)

Analogicky byla připravena následující sloučenina:

4-(6-Isobutylindan-l-yl)-lH-imidazol ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH~d4): 0,86 (d,6H); ' 1,73-1,83 (m,lH); 2,11-2,18 (m,lH); 2,42 (d,2H); 2,58-2,65 (m,lH);

			•z
2,97-3,31	(m,2H);	4,56	(t,lH); 6,85 (s,lH); 7,27 (s,lH); 7,22
(d, J=7,6	Hz, 1H);	7,30	(s,lH); 8,83 (s,lH)
Příklad 9
Q _ / T TT _ T — í .J —. „ — Ί Λ 3 \ j. n λ ni x u a Zi u j, ~~ *± ~~	i \ z- Ϊ J- J “O	l 7 — 4 m M A' Li W »¹ 1 4 W fí R Vl tn-, 7 A Ί _f f U X IUC Cli J X X IlUCtU X U x

Směs 4-(6-methoxy~4,5-dimethylindan-l-y1)-lH-imidazol hydrochloridu (0,29 g) a kyseliny.bromovodíkové (15 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 40 min. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografi i a překrystalován z ethylacetátu. Teplota tání 198-202 °C.

Ή NMR (CDC13+HeOH-d4 ) : 2,02-2,13 (m,lH); 2,1.3 (s,3H); 2,18 (s,3H); 2,43-2,54 (m,lH); 2,71-2,82 (m,lH); 2,86-2,96 (m,lH); 4,33 (t,lH); 6,49 (s,lH); 6,75 (S,1H); 7,50 (s,lH)

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

5-Hydroxy-3-(lH“imidazol-4-yl)-6,7-dimethylindan-l-on

Ή NMR (CDC13+MeOH-d4): 2,02-2,13 (ro,lH); 2,13 (s,3H); 2,18 (s,3H); 2,43-2,54 (m,lH); 2,71-2,82 (m,lH); 2,86-2,96 (m,lH);

4,33 (t,.lH); 6,49 (s,lH)‘; 6,75 (s,lH); 7,50 (s,lH) l-(lH-Imidazol-4-yl)-indan-5-ol, teplota tání 210-220 °C ¹ H NMR (MeOH-d4 ) : 2,04-2,17 (m,lH).; 2,41-2,52 (m,lH);

2,77-2,97 (m,2H);

4,27 (t,lH); 6,55 (dd, J=8,l Hz, J=2,3 Hz, (s,lH); 6,84 (d, J=8,l Hz,

1H); 7,57 (S,1H)

3-(lH-Imidazol-4-y1)-indan-4-ol, teplota tání 142-145 °C

Ή NMR (CDC13+MeOH-d4): 2,13-2,26 .(m,lH); 2,49-2,60 (m,lH);

- 29 2,89-3,08. (m,2H); 4,54 (t,lH); 6,71-6,76 (m,lH); 7,06 (t,

J=7,6 HZ,1H); 7,55 (s,lH)

3-(lH-Imidazol-4-yl)-indan-4,6-diol ¹H NMR (MeOH-d<): 2,10-2,21 (m,lH); 2,39-2,51

2,71-2,95 (m,2H); 4,34-4,39 (m,1H); 6,10 (d, J=l,9 Hz, 1H);;

6,20 (d, J=l,9 Hz, 1H); 6,64 7,59 (s,lH)

Příklad 10

4-(3-Ethoxy-6-methoxy-4,5-dimethylindan-l-y1)-lH-imidazol (c is-izomer)

3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethy1indan-l-ol (cis-izomer; .0,1 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Reakční směs byla míchána při 25 °C 1 h. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a purifikován fiash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.

¹H NMR (CDC13): 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H); 2,12 (s,3H);

2,20-2,25 (m,ÍH); 2,32 (s,3H); 2,51-2,60 (m,lH); 3,72 (q,

J = 7,0 Hz, 2H); 3,73 (s,3.H); 4,40 (d,lH) ; 4,96 (d,lH); 6,52 (S,1H); 6,93 (s,lH); 7,41 (s,lH)

Příklad 11

4-(Indan-l-yl)-lH-imidazol

a) 4-(3H~Inden—1-y1)-lH-imidazol

K roztoku l-(N.,N-dimethylsulfamoyl )-lH~imidazolu (1,9 g) připraveného dle Chadwick,

D.J., Ngochiňdo,

R.I. ,

J.Chem.Soc. ,

Perkin Trans.I

1984, 481) v suchém tetrahydrofuranu byl za stálého míchání při -71 °C v atmosféře dusíku přikapán 2,5 mol,1^_1 roztok butyllithia v hexanu (5,1 ml). Po 30 min byl přidán terc-butyldimethylsilylchlorid (2,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila na 25 °C. Po 1,5 h byla reakční směs opět ochlazena na -70 °C a přidán znovu 2,5 mol.I^-1 roztok butyllithia v hexanu (5,3 ml). Po 30 min byl přidán 1-indanon (2,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a teplota reakční směsi vystoupila na laboratorní teplotu. Reakční směs bak byla zředěna nasyceným roztokem NažCO3 (2 ml) a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku.

v methylenchloridu, roztok promyt a odpařen do sucha za sníženého

Odparek byl rozpuštěn vodou, sušen síranem sodným tlaku. Dvojnásobně chráněný intermediát byl zahříván k varu pod zpětným chladičem v 2 mol.l^-1 kyselině chlorovodíkové (200 ml), 2 h. Po ochlazení byl roztok zalkalizován hydroxidem amonným, extrahován methylenchloridem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Produkt byl převeden na hydrochlorid v roztoku ethylacetátu s ethanolem, teplota tání 232-240 °C.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 3,66 (d,2H); 7,07 (t,lH);

7,31-7,43 (m,2H); 7,59 (d,lH); 7,68 (d,lH); 8,03 (s,lH); 9,06 (S,1H)

b) . 4-(Indan-yl)-lH-imídazol

4-(3H-Inden-l-yi)-lH-imidazol hydrochlorid (80 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 40-50 °C na 10% Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.

• ···· f · · · · * ” • * · · · · ·· • · · « · · ··· · · • · ♦ · · · * ·· '· ·· ·♦

- 31 ¹H NMR (CDCI3): 2,08-2,19 (m,lH); 2,41-2/51 (m,lH); 2,80-2,95 (m,2H); 4,37 (t,lH); 6,65 (s,lH);; 7,07-7,21 (m,.4H); 7,25 (s,lH)

Analogicky byla připravena následující sloučenina:

4- (6-Methoxyindan-yl) - ln-i midazol ¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-do): 2,08-2,20 (m,lH); 2,56-2,67 (m,lH); 2,80-2,97 (m,2H); 3,72 (s,3H); 4,53 (t.,lH); 6,71 (d,

J=l,9 Hz, 1H); 6,75 (dd, J=8,3 Hz, J=l,9 Hz, 1H); 6,92 (s,lH); 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,82 (s,lH)

Příklad 12

4-(Indan-l-yImethy1)-lH-imidazol

Chlorid titaničitý (17,2 g) byl přikapán k míchané suspenzi práškového zinku (11/9 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) za chlazení ledem a v dusíkové atmosféře. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl ke směsi přidán 1-indanon (2,0 g) a 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (4,2 g) v tetrahydrpfuranu (30 ml). Směs byla zahřívána k varu za stálého míchání pod zpětným chladičem 3 h. Po ochlazení byla reakční směs zalkalizována zředěným roztokem hydroxidu sodného. Suspenze byla přefiltrována.a filtrát odpařen za sníženého tlaku do sucha. Odparek obsahující surový produkt byl purifikován flash chromatografií.

Purifikovaný i.ntermediát (0,8 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml), vody (2 ml.) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50-60 °C na 10¾ Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Směs byla přefiltrována a filtrát odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a roztok zalkalizován

· ·

- 32 hydroxidem sodným. Produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 0,5 g, teplota tání 182-183 °C.

¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4.); 1,74-1,81 (m,lB); 2,22-2,29 (m,lH); 2,80-2,95 (m,3H); 3,17 (dd, J=15,l Hz, J=5,7 Hz, 1H); 3,48-3,53 (m,lH); 7,12-7,23 (m,4H); 7,26 (s,lH); 8,79 (s,lH)

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny;

4-(6-Methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochioridu 197-200 °C.

NMR (hydrochlorid, MeOH~d4): 1,72-1,84 (m,lH); 2,19-2,31

(m,lH); 2,70-2,89	(m,3H)	; 3,16	(dd, J=14	,9 Hz,	J-5	,5 Hz,	1H);
3,42-3,51 (m,lH);	3,74	(s,3H);	6,68	(d,	J=2,2	Hz,	1H);	6,74
(dd, J-8,2 Hz, J=	2,2 Hz	, 1H);	7,10	(d,	J=8,2	HZ,	ih);	7,27

(S,1H); 8,82 (s.,lH)

4-(5-Methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol

Teplota tání hydrochioridu 204-206 °C.

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d₄): 1,71-1,83 (m,lH); 2,19-2,31 (m,lH); 2,75-2,94 (m,3H); 3,36 (dd, J=15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H); 3,40-3,49 (m,lH); 3,75 (s,3H); 6,70 (dd, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H) ; 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,26 (s,lH); 8,82 (s,lH)

4- (5,6-Di'methoxy indan-l-ylmethyl )-lH-imidazol. Teplota tání hydrochioridu 193-197 °C.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,72-1,84 (m,lH); 2,20-2,32 (m,lH); 2,75-2,88 (m,3H); 3,15 (dd, J=15,l Hz, J=5,2 Hz, 1Ή); 3,41-3,5.0 (rn,lH); 3,77 (s,3H); 3,79 (s,3H); 6,73 (S,1H); 6,84 (s,lH); 7,26 (s,!H); 8,82 (s,lH)

4-(6-Methoxy-4,5-dimethy1indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol.

Teplota-tání hydrochioridu 194-197 °C, *

φ 4 ·	4 4	v	v	•
• ·	•	• 44	4 4		44
• · ·	4	• ·	4 444	4	•
* 4	4	• 4	4	4	4
4 *444	1·	··	4 4		44

¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m,lH); 2,09 (s,3H); 2,15 (s,3H); 2,17-2,29 (m,lH); 2,69-2,89 (m,3H); 3,14 (dd., J=15,l Hz, J=5,7 Hz, 1H); 3,42-3,50 (m,lH); 3,74 (s,3H); 6,54 (S,1H); 7,24 (S,1H); 8,81 (s,ÍH)

4-(6-Methoxy-4,7-dimethyl indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol.

Teplota tání hydrochloridu 168-175 °C.

¹B NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,88-1,94 (m,lH); 2,07 (s,3H); 2,19 (s,3H); 2,69-2,77 (m,3H); 2,90 (dd, J=15,2 Hz,

J=4,7 Hz, 1H); 3,51-3,57 (m,lH); 3,77 (s,3H); 6,60 (s,lH);

7,21 (s.lH); 8,80 (s,lH)

4-(6-Methoxy-5-methy1 indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 183-186 °C.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-dí): 1,71-1,82 (m,lH); 2,13 (s,3H); 2,18-2,29 (m,3H); 2,70-2,89 (m,3H); 3,16 (dd, J=15,0 Hz, J=5,4 Hz, 1H); 3,42-3,50 (m,lH); 3,76 (s,3H); 6,65 (s,lH); 6,95 (s,lH); 7,31 (s,lH); 8,83 (s,lH)

4-(5-Fluorindan-l-ylmethy1)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 185-189 °C.

¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d*): 1,76-1,88 (m,lH); 2,23-2,35 (m,lH); 2,79-2,98 (m,3H); 3,16 (dd, J=15,3 Hz, J=5,3 Hz, 1H); 3,43-3,53 (m,lH); 6,83-6,96 (m,2H); 7,08-7,13 (m,lH); 7,29 (s,lH); 8,82 (s,lH)

4-(4-Methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 202-210 °C.

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-ď4): 1,73-1,82 (m,lH); 2,18-2,30 (m,lH).; 2,72-2,89 (m,3H); 3,14 (dd, J-15,0 Hz, J=5,5 Hz, 1H) ; 3,48-3,56 (m;lH); 3,80 (s,3H); 6,72-6,78 (m,2H); 7,14 (s,lH); 8,79 (S,1H)

4-(6-Methoxy-7-methylindan-l-yImethy1)-1H-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 152-158 °C.

¹H NMR (hydrochlorid, MéOH-d4): 1,86-1,93 (m,lH); 2,11

• to to to ·	•	•
• · ·	•	• ··
• · · *	•	• ·
• · *	*	• ·
·· · «···	• to	··

• · to • · ·· • · · · to • « · ·· ·· (s,3H); 2,12-2,20 (m,lH); 2,68-2,96 (m,4H); 3,52-3,59 (m,lH);

3,79 (s,3H); 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,99 (d, J=8,2 Hz, 1H);

7,22 (S,1H); 8,79 (s,lH)

4-(7-Methoxy iiidan-l-ylmethyl )-lH-imidazol ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,82-1,90 (m,lH); 2,09-2,19 (m,lH); 2,72-2,91 (m,3H); 3,14 (dd, J=14,9 Hz, J-4,8 Hz, 1H);

3,59-3,74 (m,lH); 3,76 (s,3H)'; 6,72-6,80 (m,2H); 6,96 (s,lH);

7,13 (s,lH); 8,38 (s,lH)

4-(5,6-Dimethoxy-3,3-dimethy1 indan-l-ylmethyl)-lH-imidazol ¹H NMR (CDC13):. 1,12 (s,3H); 1,28 (s,3H); 1,63 (dd,

J=12,5 Hz, J=8.,3 Hz, 1H); 2,09 (dd, J=12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H).; 2,72 (dd, J = 14,6 Hz, J=9,0 Hz, ÍH); 3,16 (dd, J=14,6 Hz., J=5,5 Hz, 1H); 3,47-3,52 (m,l-H).; 3,78 (s,3H); 3,86 (s,3H);

6,61 (S,.1H); 3,66 (s,lH); 6,82 (S,1H); 7,58 (S,1H)

4-(5-terč-Butylindan-l-ylmethyl)-1H-imidazol

¹ H NMR (CDCls ) .:	1,32 (s,9H);	1,71-1,83	(m,lH); 2,19-	2,30
(m,lH); 2,73-2,87	(m,3H); 3,08	(dd, J=14,	7 Hz,	J=5,6 Hz,	1H);
3,44-3,53 (m,lH);	6,81 (s,lH);	7,09	(d,	J=7,8	Hz, ÍH);	7, 20
(dd, J=7,8 HZ, J	=1,5 Hz, 1H);	7,26	(d,	J=T/5	Hz, 1H);	7,55

(s,1H)

4-(6-Methoxy-3,3-dimethylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol

Ή NMR (CDC13): 1,11 (s,3H); 1,27 (s,3H); 1,63 (dd,

J=12,5 Hz, J=8,9 Hz, 1H); 2,06 (dd, J=12,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H);

2,72	(dd,	J = 14,	7 Hz,	J = 9	,0 Hz, 1H); 3,19 (dd,	J=14,7 Hz,
J=5,4	Hz,	1H);	3,47-3	,55	(m,lH); 3,74 (s,3H);	6,67 (d,
J = 2,2	Hz,	ÍH);	6,74	(dd,	J=8,2 Hz, J=2,2 Hz,	ÍH); 6,83
(s,lH); 7,	03 (d,	J=8,2	Hz,	1H); 7,58 (s,lH)

Příklad 13

4-[1-(Ihdan-l-yl)-ethyl]-1H-imidazol • · « ··· • ··

- 35 Příprava provedena dle postupu přikladu 12, místo 3-benzyl-3H-ímidazol—4-karbaldehydu byl použit l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl )-ethanon. Produkt obsahoval dva stereoizomery ad a bc (78 % ad a 22 % bc).

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): diastereoroer); 1,38 (d, J=7,l

1,81-3,23 (m,2H); 2,70-2,87

6,98-7,30 (m,5H); 8,77 (s,lH,ad diastereomer)

1,23 (d, J=7,l Hz,-CH3, bc Hz,-CH3, ad diastereoroer); (m,2H); 3,47-3,57 (m,lH); iastereomer); 8,84 (s,lH,bc

Analogicky byl připraven následující substituovaný derivát:

- [1-(6-Meťhoxyindan-l-y1)-ethy1]-1H-imidazol

Reakční směs obsahovala dva diastereomery ad a bc, které byly rozděleny flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolero.

ⁿH NMR (ad diastereomer (m,2H); 3,30-3,39 (m,lH);

hydrochlorid, MeOH-d4): 1,37 (d.

(.m,lH).: 2,20-2,33 (m,lH); 2,58-2,77

3,43-3,49 (m,lH); 3,74 (S,3H);

6,73 (dd, J=8,2 Hz; J=2,4 Hz, (s,lH); 8,74 (s,lH) ¹H NMR (bc diastereomer

1H); 7,05 (d, J=8,2 Hz,

1H);

7,13 hydrochlorid, MeOH-d4):

(m,ÍH); 2,05-2,16 (m,lH)

1,23 (d,

2,70-2,81 ,(m,2H); 3,29-3,39 (m,lH); 3,43-3,54 (m,lH); 3,72 (s,3H); 6,54, (d, J-2,4 Es, 1H); 6/73 (dd, J=8,2-Hz, J=2/4-Hz, 1H); 7,11 (d;

J = 8,2 Hz, 1H); 7,32 (s,lH); 8,84 (s,lH.)

Příklad 14

4-(5-terč-Butyl-6-metboxyindan-l-y1methyl)-lH-imidazol • · · ·

• · ♦ *· ·· «

»· • · *

• ···

Φ · « ··· • · · ·♦

Do směsi

4-(6-methoxyindan-1-yImethy1)-lH-imidazol hydrochloridu (50 mg) a terc-butanolu (2 ml) byla přidána kyselina sírová (0,5. ml). Směs byla míchána při 35-40 °C, 10 h. Poté byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 23 mg, teplota tání 174-184 °C.

¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,33 (s,9H);

(m,lH); 2,73-2,89 (m,3H);

1,71-1,83

2,19-2,31

3,15 (dd,

J=15,0 Hz, J=5,l Hz,

1H); 3,40-3,50 (m,lH); 3,77 (s,3H); 6,69 (s,lH); 7,11 (s,lH);

7,27 (s,lH); 8,31 (s,lH)

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

4-(6-terc-Buty1-5-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol ¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,30 (s,9H);

(m,lH); 2,75-2,94 (m,3H);

1H); 3,35-3,45 (m,lH); 3,80

2,21-2,33

7,23 (s,lH); 8,81 (s,lH)

1,73-1,84

3,05 (dd,

5,7-Di-terc-buty1-1-(lH-imidazol-4-ylmethyl)indan-4-ol ¹H NMR (hydrochlorid, Me.OH-di ) :

1,87-1,93 (m,lH).; 2,01-2,06

2,89-2,95 (ro,lH); 3,82-3,89 (m,lH)

8,77 (s,lH)

1,39 (s,9H); 1,41 (m,lH); 2,66-2,75 ; .7,15 (s,lH); 7,33

6-terc-Buty1-1-( ΓΗ-imidazol-4-y1)-indan-5-ol ¹ H NMR (m,lH);

(s, ih) ;

(hydrochlorid, Me.OH-d4 ) :

2,52-2,63 (m,lH); 2,82-3,02

6,88 (s,lH); 7,25 (s,lH); 8,79 (s,lH) (s,9H) (m,3H) (s,lH)

1,3.2 (S,9H); 2,06-2,15 (m,2H); 4,46 (t,lH); 6,69

4-(6-terc-Butyl-4-methylindan-lyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 235-242 °C.

« ·

- 37 ’Η NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (s,9H); 2,09-2,19 (m,lH); 2,57-2,67 (m,lH); 2,84-3,07 (m,2Hj; 4,55 (t,lH); 6,91 (S,1H); 7,12 (S,1H); 7,25 (s,lH); 8,74 (s,lH)

5,7-Di-terc-butyl-3-(lH-imidazol-4-yl)indan-4-ol. Teplota tání hydrochloridu 216-222 °C.

Ή NMR (hydrochlorid, Me0H-d4): 1,35 (s,9H); 1,39 (s,9H); 2,11-2,18 (m,lH); 2,44-2,52 (m,lH); 3,06-3,16 (m,2H);

4,59-4,63 (m,lH); 6,78 (s,lH); 7,23 (s,lH); 8,75 (s,lH)

Příklad 15

3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol

Směs 4-(6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol hydrochloridu (140 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (7 ml) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 45 min. Po ochlazení byla reakční směs vlita dó vody, aalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu.. Teplota tání 206-208 °C.

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4 ) : 1,70-1.,81 (m,.lH); 2,18-2,29 (m,lH); 2,70-2,88 (m,3H); 3,12 (dd, J=15,3 Hz, J=5,8 Hz, 1H); 3,38-3,46 (m,lH); 6,53 (d, J=2,2 Hz, 1H); 6,60 (dd, J=8,l Hz, J = 2,2 Hz, 1H); '7,01 (d, J=8,l Hz,' 1H) ; 7,27 (s,lH); '8,81 (s,lH)

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

1-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,69-1,80 (m,lH); 2,17-2,29 (m,lH); 2,71-2,89 (m,3H); 3,11 (dd, J=14,8 Hz, J=5.,7 Hz, 1H);

3,35-3,45 (m,lH); 6,57 (dd, J=8,l Hz, J=2,2 Hz, 1H); 6,64 (d, ♦ ♦ · · * · · · • ··· · · * · · • Φ ΦΦ • ·» φ ·♦·· φ · ·· • · ··

Φ« ··

J=2,2 Hz, 1Η); 6,89 (d, J=8,l Hz, 1Η); 7,24 (s,lH); 8,79 (s,lH)

1-(lH-Imidazol-4-y1methyl)-indan-5,6-diol

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67-1,78 (m,lH); 2,15-2,27 (m,lH); 2,65-2,85 (m,3H); 3,05 (dd, J=15,l Hz, J=5,8 Hz, 1H); 3,30-3,40 (m,lH); 6,51 (s,lH); 6,63 (s,lH); 7,24 (s,lH); 8,80 (S,1H)

6-terc-Buty1-3- (1H- imidazol-4-y 1 methy 1) -indan-5-ol

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,35 (s,9H); 1,69-1,79 (m,lH); 2,18-2,28 (m,lH); 2,69-2,86 (m,3H); 3,08 (dd,

J=15,0 Hz, J~6,0 Hz, 1H); 3,35-3,43 (m,lH); 6,46 (s,lH); 7,04 (S,1H); 7,26 (s,lH); 8,81 (s,lH)

6-terc-Buty1-3-(lH-imidazol-4-ylmethy1)-indan-5-ol.

Teplota tání hydrochloridu 229-230 ^ŮC.

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,32 (s,9H); 1,72-1,81 (m,lH); 2,18-2,29 (m,lH); 2,72-2,87 (m,3H); 3,03 (dd, J=15,l Hz, J = 6,5 Hz, 1H) ; 3,32-3,40 (m,lH); 6,59 (S,1H); 6,79 (s,lH); 7,23 (s,lH); 8,81 (s,lH)

3- (lH-Imidazo.l-4-ylmethy 1) -6,7-d i methyl indan-5-ol . Teplota tání hydrochloridu 229-238 °C.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,66-1,78 (m,lH); 2,08 (s,3H); 2,13 (S,3H); 2,14-2,26 (m,lH); 2,66-2,85 (m,3H); 3,06 (dd, J=15,l Hz, J=5,8 Hz, 1H); 3,35-3,43 (m,lH); 6,39 (s,lH);

7,22 (s,lH) ; .8,79 (s,l.H)

3-(lH-lmidazol-4-ylmethyl)-4,7-dimethy1indan-5-ol ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,85-1,93 (m,lH); 2,07 (s,3H); 2,11 (s,3H); 2,11-2,20 (m,lH); 2,65-2,77 (m,3H); 2,90 (dd, J=15,l Hz, J=4,6 Hz, 1H); 3,49-3,57 (m,lH); 6,47 (s,lH); 7,19 (s,lH); 8,79 (s,lH)

3-{ 1- (lH-Imidazol-4-yl) -ethyl ] - i.ndan-5-ol (směs dvou • · φ ·

diastereomerů ad a bc)

Ή NMR (báze, CDC13+MeOH-d4): 1,12 (d, 3=7,0 Hz,-CH3, ad diastereomer); 1,22 (d, J=7,l Ηζ,-CHa, bc diastereomer)

3-(1Η-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methylindan-5-ol ¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,68-1,79 (m,lH); 2,13 (S,3H); 2,15-2,27 (m,lH); 2,68-2,86 (m,3H); 3,08 (dd,

J=15,3 Hz, 3=5,8 Hz, 1H); 3,36-3,43 (m,lH); 6,49 (s,lH); 6,90 (s,lH); 7,25 (s,lH); 8,81 (s,lH)

1-(lH-Imidazol-4-yl.methyl)-indan-4-ol. Teplota tání 199-205 °C.

¹ H NMR (MeOH-d4 ): 1,68-1,80 (m,lH); 2,10-2,22 (m,lH);

2,60-2,86 (m,3H); 3,00 (dd, 3=14,6 Hz, 3 = 5,3 Hz, 1H) ; 3,38-3,48 (m,lH); 6,56 (d, J=7,8 Hz, 1H); 6,62 (d, 3=7,8 Hz, 1H); 6,71 (s,lH); 6,94 (t, 3=7,8, 1H); 7,56 (s,lH)

3-(lH-Imidazol-4-ylmethy1)-indan-4-ol ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4 ) : 1,78-1,87 (m,lH).; 2,12-2,22 (m,lH); 2,78-2,92 (m,3H); 3,24 (dd, 3=15,3 Hz, 3=5,3 Hz, 1H) ; 3,59-3,65 (m,lH); 6,56 (d, 3 = 7,7 Hz, 1H); 6,68 (d, 3 = 7,7 Hz, 1H); 6,99 (t, 3=7,7 Hz, 1H); 7,15 (s,lH); 8,75 (s,lH)

3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-l,1-dimethylindan-5,6-d iol

Ή NMR (MeOH-cU ): 1,09 (s,3H); 1,24 (s,3H); 1,54 (dd, 3=12,4 Hz, 3=8,5 Hz, 1H); 1,98 (dd, 3=12,4 Hz, J=7,4 Hz, 1H); 2,60 (dd, J=14,5 Hz, 3 = 9,0 Hz, 1H); 3,07 (dd, 3=14,5 fíz, 3 = 5,5 HZ, 1H); 3,36-3,41 (m,lH); 6,54 (s,2H); 6,79 (S,1H);

7,6.5 ,(s,lH)

3—(lH-Imidazol-4-y1methy1)-1,1-dimethylindan-5-ol

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,14 (s,3H); 1,29 (s,3H); 1,59 (dd, 3=12,5 Hz, 3=8,8 Hz, 1H); 2,06 (dd, 3=12,5 Hz, 3=7,5 Hz, 1H); -.2,80 (dd, 3 = 15,1 Hz, 3=9,3 Hz, TH); 3,27 (dd, 3=15,1 Hz, 3=5,2 Hz, 1H); 3,45-3,55 (m,lH); 6,56 (d, J=2,0 Hz, 1H) ; 6,56 (dd, 3=8,1 Hz, 3=2,0 Hz, 1H); 6,96 (d, 3 = 8,1 Hz, 1.H); 7,32 (S,:1H); 8,83 (s,lH) • φ • ♦ · • « • Φ φ φφ·♦

•		···	• · ··
•	•	• *	Φ *·· · ·
•	•	·	♦ · ♦
	··	• ·	·♦ ··

Příklad 16

4-(1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-1-ylmethyl)-lH-iraidazol

Postup analogický, jako v příkladu 12, pouze místo 1-indanonu byl použit 1-t.etralon. Teplota tání hydrochloridu 185-188 °C.

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,59-1,93 (m,4H); 2,70-2,80 (m,2H); 2,96 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, IH) ; 3,08-3,22 (m,2H); 7,08-7,14 (m,4H); 7,25 (s,lH); 8,81 (s,lH)

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

4-(5-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l~ylmethy1)-lH-imidazol. Teplota tání 210-218 °C ¹ H NMR (hydrochlorid, MeOH-dí): 1,58-1,64 (m,lH); 1,71-1,86 (m,3H); 2,50-2,60 (m,lH); 2,66-2,74 2,96 (dd,

J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, IH); 3,05-3,18 (m,2H); 3,79 (s,lH);

6,73-6,77 (m,2H); 7,09 (t,lH).; 7,25 (s,lH); 8,81 (s.,lH)

4-(6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yimethyl)-lH-imidazol. Teplota tání 184-191 °C ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-dš): 1,58-1,88 (m,4H); . 2,70-2,76 (m,2H); 2,93 (dd, J=14,5 Hz, J=9,2 Hz, IH); 3,04-3,32 (m,2H); 3,74 (s,3H); 6,63 (d, J=2,5Hz,lH); 6,69 (dd, J=8,4 Hz,

J = 2,5 Hz, IH); 7,03 (d, J=8,4 7,24 (s,lH); 8,81 (s,lH)

4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethy1)-1Ή-imidazol. Teplota tání 180-183 °C

Ή NMR (báze, CDCls.): 1,59-1,82 2,64-2,68 (m,2H);

2,85 (dd, J=14,6 Hz, J=9,3 Hz, IH); 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=4,8 Hz, IH); 3,12-3,17 (m,lH); 3,72 (s,.3H) ; 6,68-6,71 (m,2H); 6,78 6,97-7,00 (m,lH); 7,56 (s,lH) ·· ·

4-(4-Methyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-y1methy1)-lH-imidazol

Produkt je směsí dvou izomerů ad a bc (85¾ ad a 15 % bc).

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (d, J=7,0 Hz,-CH3, bc izomer); 1,30 (d, J=7,0 Hz,-CH3, ad izomer); 1,50-2,10 (m,4H); 2,80-3,04 (m,2H); 3,10-3,20 (m,lH); 7,10-7,26 (m,5H);

8,83 (S,1H)

Příklad 17

4- · (-7-terc-Butyl-6-methoxy-l·,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylmethyl)-lH-imidazol

Do směsi 4-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftaleh-1~ylmethyl)-lH-imidazol hydrochloridu (75 mg) a terc-butanolu (3 ml) byla přidána kyselina sírová (0,75 ml). Směs byla míchána při 35-40 °C, 15 h. Poté byla reakční směs vlita ,ďo vody, zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 40 mg.

¹H NMR (hydrochlorid, Me0H-d4): 1,28 (s,9H); 1,65-1,95 (m,2H); 2,87-3,10 (m,3H); 3,78 (s,3H); 6,63 (s,lH); 6,79 (s,lH); 7,22 (s,lH.); 8,81 (s,lH) . Příklad 18 _........ . - -...........

5- (1H-Imidazol-4-ylmethyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol

Směs 4-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (220 mg) a 48¾ kyseliny bromovodíkové (11 mi) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody, ; .........

i ..··♦ ··· ··· .··· ·· ·· ·· ·*

- 42 zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promytá vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 130 mg, teplota tání 200-205 °C.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH~d4): 1,54-1,90 (m,4H); 2,62-2,72 (m,2H); 2,88-3,11 (m,3H); 6,51 (d, J=2,5 Hz, 1H); 6,56 (dd,

J=8,3 Hz, J=2,5 Hz, 1H); 6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H) ; 7,23 (s,lH);

8,81 (s,lH)

Analogicky byla připravena následující sloučenina:

8-(ÍH-Imi dazol-4-ylmethy1)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol. Teplota tání hydrochloridu 245-251 °C ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,53-1,89 (m,4H); 2,60-2,70 (m,2H); 2,90-2,99 (m,lH); 3,05-3,12 (m,2H); 6,55-6,60 (m,2H);

6,90 (d, <7 = 8,0 Hz, 1H); 7,24 (s,lH); 8,80 (s,lH)

Příklad 1.9

6-Brom-3-(1H-i midazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol

Brom (130 mg, 1 ekv.) byl po kapkách přidán k suspenzi 3-(lH-imidazól-4-ylmethyl)-indan~5-ol hydrochloridu (130 mg) v kyselině octové (6 ml), za stálého míchání. Směs byla míchána při 20-23 °C 3 h. Poté byla reakční směs vlita do vody,. zalka.l izována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem’. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a převeden na hydrochlorid ve směsi ethylacetátu s ethanolem.

Ή NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m,lH); 2,18-2,30 (m,lH); 2,72-2,89 (m,3H); 3,10 (dd, J=14,9 Hz, J=5,9 Hz, 1H);

• · ·

3,36-3,46 (m,lH); 6,65 (s,lH); 7,29 (s,2H); 8,81 (s,lH)

Příklad 20

1,3-Dibrom-8-(IH-imidazol-4-ylmethyl )-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol

Brom (190 mg, 2 ekv.) byl po kapkách přidán k suspenzi 8-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol hydrochloridu míchání. Směs (150 mg) v byla míchána směs vlita a extrahována kyselině octové (5 ml), za při 20-23 °C 3 h. Poté byla hydroxidem fáze byla stálého reakční do vody, ethylacetátem. Organická síranem sodným a odpařena.

zalkalizována amonným promyta Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a převeden na hydrochlorid ve směsi ethylacetátu s ethanolem.

vodou, sušena ¹H NMR (CDCla): 1,51-1,93 (m,4H); 2,56-2,75 (m,3H); .2,99 (dd,

J=14,8 Hz, J-3,2 Hz, IH); 3,30-3,33 (m,lH); 6,88 (s,lH); 6,23 (S,1H).; 7,61 (s,lH.)

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

4.6- Dibrom-3- (lH-imidazol-4-ylmethyl) -indan-5.-ol ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,95-2,16 (m,2H); 2,58-2,89 (m,3H); 3,02 (dd, J=14,6 Hz, J=3,5 Hz, IH); 3,45-3,52 (m,lH); 6,7 2 (s,lH).; 7,23 ( s , IH) ; 7,6 2 (s , IH) .

5.7- Dibrom-l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-4-ol ¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m,lH); 2,19-2,33 (m,lH); 2,80-3,07 (m,3H); 3,12 (dd, J=15,2 Hz, J=4,9 Hz, IH.) ; 3,51-3,59 (m,lH); 6,25 (s;iH); 7,46 (s,lH); 8,82 (s,lH) ·

Μ» * ···

Příklad 21

6-Hydroxymethyl-3-( lH-imidazol-4-ylmethyl )-i ndan-5-ol

a) l-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehyd

Chlorid cíničitý (1,60 g) byl po kapkách přidán k roztoku dichlormethyletheru (.0,68 g) v methylenchloridu (12 ml) za stálého míchání, chlazení ledem a v dusíkové atmosféře. Roztok byl míchán 1 h při 0 °C a poté přidán roztok 4-(6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (0,60 g) v methylenchloridu (4 ml). Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 4 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifiko.ván flash chromatograf i i eluční směsí methylenchloridu s methanolem.

Ή NMR (CDC13): 1,78-1,90 (m,lH); 2,21-2,31 (m,lH); 2,72-2,86 (m,3H); 3,04 (dd, J=14,5 Hz, J=6,0 Hz, IH); 3,50-3,61 (m,lH); 3,85 (s,3H); 6,75 (s,lH); 6,79 (s,lH); 7,61 (s,lH); 7,66 (S,1H); 10,40 (s,lH).

b) 6-Hydroxy-l-(lH-imi dazol-4-ylmethyl)-indan-5-karbaldehyd

Bromid boritý 1,0 mol.1~¹ 'roztok v methylenchloridu (2 ml) byl přidán po kapkách k roztoku 1-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehydu (144 mg) v methylenchloridu (10 ml) za stálého dusíku. Teplota vzniklé směs a míchání pokračovalo 3 h. studené vody, zalkalizována methylenchloridem. Organická síranem sodným a odpařena míchání, při -70 °C, v atmosféře vystoupila na laboratorní teplotu Poté byla reakční směs vlita do hydroxidem amonným a extrahována fáze byla promyta vodou, sušena Surový produkt byl purifikován

- 45> Ί 3 ) 7

3

Ο *· 0 * *5 •j J 0 ů ·>

ο Τ ) 05

Ο 103

05).·>

flash '*chromatograf i ί Η. eluční’i 'směsí f ?'.methylenchloridu š méthanolem á překrystalova-n-^z. reth^Lyracetátu..> < g ři*?

(m,3H) ; -3,02	(dd; ‘J	= 14,7 iHzF	j=-5 ; 9 íHz P U H);	3,44-:3.,’54 %m, 1H) ;;
6,73hY(_sýiH) ;	6,76	(S,1H);	6,36 · (s, 1H).;	7,54 (s,lH); 9,81
(s,lH) » .? ' » ·	j	. L . 1. £ a,i.	• .. ·ΰ; 2,2^4,33 J 5.3 Hz, 1H);	ír.lIG, 2,7 i 2.,9'ΐ. 3,43-3.3*.. (ίδ,ΙΗ).

c) 6-Hydroxymethy1-3-( lH-imidazol-4-:ylmethyl )..-indan-5-^ol ^ř > . -.¾ / . . (- > * u · : .»_t w v . íb /

K roztoku 6-hydroxy-l-(1H-imidazoi-4-ylmethy1)-indan-5

-karbaldehydu (44 mg) v ethanolu (6 .ml,) „byl .přidán borohydrid sodný (8 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a vlita,, do vody. Produkt byl extrahován, ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena , síranem, sodným a odpařena. .Surový produkt byl purifikován _h flash chromatografií eluční, směsí methylenchlórídu s methanolem a překrystalován z.ethylacetátu.

’ < .. W ‘ , . . .« u.

¹H NMR (CDCl₃+MeOH-d4): 1,66-1,77 (m,lH);

’ s ’ )' í . ' r ;

2,62-2,81 (m,3H); 2,93 (dd, J=14,7 Hz

3,30-3,40 (m’,lH); 4,68 (s,2H); 6,58 (s?lH)

(s,lH); 7,49' (ξ,ΙΗ·)^ ^ť?

r* * >,! ·- \· b .	⁷ 1 ' ft-
' f > ’ f i t,. . Přiklad 22	“ ’ Λ ·’* ίΓ íi f

i I i ίϊ r . 6 . ? Í o U1 j; 7 .

,4-?.U Ur, _ř 1,7·.:

< *v #. *y A * «1¹ j ,1 »·- > 4 i* í _r, i, '·* f-a , w ΐ «,ι , ,

Mazlili.; (ΐί,ΙΗ).

.6-Hydroxymethy 1-1- (1H-imidazol-4-y 1 methyl) -indan-5-ol

a) 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehyd v,*· oíiyb#tíf/1- 1 “(ifi-uHvz -4-y raeUyl ·>)

Chlorid cínlčitý (800 mg)·byl po kapkách přidán k roztoku f * . ů-hví*! { -í H Ir.! -ΓΛί'Ι·-4·“··- i 'v-ť-h v l *-i . . *· *'.· ) ,. za oř«íU^,^.· ---71,1 atmosféře. Roztok přidán roztok ¹ (300 mg) . ó-hyd ⁵ '·»ι*γ*·3·ί í H - i*, i '1-4,“··· i i *- j . .

dichlormethyletheru (343 mg) v methylenchloridu (8 ml) ' ’ * , '*rt ik '·. i * tf'_f ,.J { y f I ζι . . ¹ , b J stálého míchání, chlazení ledem a v‘dusíkově <i ' V, ' ÍM* ' í, i t, { . .i··!'·, byl míchán 1 h 'při 0 °C a pote /I j. IN--V&·. » i ‘ . · j . .

4-(5-methoxyindan-1-ylmethyl)-lH-imidazolu

Λ

0 •	0 · · • · · · • · *	*·· « · 0 ·	V 0 00 « ··· 0 · • · ·
0 · «	«0·· ··	V 0	·· ··

v methylenchloridu (4 ml). Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 4 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody a zalkalizována hydroxidem amonným. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.

Ή NMR (CDC13): 1,78-1,90 (m,lH); 2,22-2,33 (m,lH); 2,73-2,96 (m,3H); 3,05 (dd, J=14,6 Hz, J=5,5 Hz, 1H); 3,43-3,53 (m,lH);

3,90 (S,3H); 6,76 (S,1H); 6,84 (S,1H); 7,52 (s,lH); 7,61 (s, 1H) ; 10,3.9 (s, 1H)

b) 6-Hydroxy-3-(lH-imidazol-4-yImethy1)-indan-5-karbaldehyd

Bromid boritý 1,0 mol.I“¹ roztok v methylenchloridu (3,9 ml) byl přidán po kapkách k roztoku 3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehydu (318 mg) v methylenchloridu (15 ml) za stálého míchání, při -70 °C, v atmosféře . dusíku. Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 3 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody a zalkalizována hydroxidem amonným. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.

¹H NMR (ČDC13): 1,77-1,89 (m,lH); 2,22-2,34 2,75-2,90 (m,3H); 3,01 (dd, J=14,6 Hz, J=6,2 Hz, 1H); 3,47-3,56 (m,lH); 6,77 (S,1H); 6,83 (s,lH); 7,20 (s,lH); 7,61 (s,lH); 9,76 (s,lHJ

c) 6-Hydroxymethyl-l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol

K roztoku 6-hydroxy-3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-karbaldehydu (58 mg) v ethanolu (10 ml) byl přidán borohydrid sodný (10 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a vlita do vody. Po zpracování reakční směsi byl získán surový • ·♦·· <· produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.

¹H NMR (MeOH-d4 ) : 1,62-1,72 (m,lH); 2,08-2,19 (m,lH);

2,59-2,76 (m,3H); 2,99 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,2 Hz, IH);

3,28-3,38 (m,lH); 4,59 (s,2H); 6,62 (s,lH); 6,73 (s,lH); 7,01 (s,lH); 7,58 (s,lH)

Příklad 23

3-[1-(IH-imidazol-4-y1)-propyl)-indan-5-ol

a) 4-[l-(6-Methoxyindan-l-yl)-propyl]-IH-i®idazol

Postup analogický jako v příkladu 12, pouze místo 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu byl použit l-(3-benzyl~3H-imidazol-4-y1)-propan-l-on a místo 1-indanonu byl použit 6-methoxyindan-l-on. Produkt obsahoval směs dvou diastereomerů (1:1) .

¹H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4):

0,86 (t,3H); 0,92 (t,3H);

1,65-1,95

2,50-2,73 (m,4H)

1,98-2,08 (m,2H)

2,15-2,25 (m,2H);

(m,4H)

2,96-3,04 (m,lH)

3,10-3,18 (m,lH);

3,35-3,50 (m,2H)

3,69 (s,3H) ; 3,78 (s,3H); 6,38 (d,

J-2,3 Hz,

IH); 6,68-6,73 (m,2H); 6,85 (d, (d, J=8,2

Hz, IH); 7,06 (d, J-8,2 Hz,

J=2,3 Hz, IH);

IH); 7,23 (s,lH);

7,03

7,28 (s,lH); 8,74 (s,lH); 8,85 (s,lH)

b) 3-[ 1 - (IH-i iňi dazol-4-y 1)-přopy I)-inďan-5-ol

Směs 4-[1-(6-methoxyindan-lyl)-propyl]-lH-imidazoiu (174 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (9 ml) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 52 min. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methyienchloridu s methanolem. Produkt obsahoval směs dvou diastereomerů (1:1).

¹H NMR (MeOH-d4): 0,79 (t,3H); 0,84 (t,3H); 1,60-2,14 (m,8H);

2,51-2,63	(m,4H); 2,78-2,85	(m,lH); 3,27-3,38 (m,2H);	6,31 (d,
J=2,2 Hz,	1H); 6,51-6,55	(m,2H).; 6,59 (s,lH); 6,64	(S,1H);
6,68 (d,	J-2,2 Hz, 1H);	6,89 (d, J=8,5 Hz, 1H);	6,92 (d,
J=8,5 Hz,	1H); 7,52 (s,lH);	7,59 (s,lH)

Průmyslová využitelnost

Biologicky aktivní imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorúm jsou využitelné jako účinné složky farmaceutických přípravků určených na léčbu hypertenze, glaukomu, migrény, průjmu, ischemie, závislosti na chemických látkách a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch. Rovněž je lze použít jako sedativa a analgetika.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Derivát imidazolu obecného vzorce I,

kde n je 0 nebo 1 f R1 je vod í k nebo Cl -C4 alkyl, R2 je vod i k nebo R? a R3 spolu vytvářejí dvojnou vazbu. Ra je vodík nebo Ct “C4 alkyl nebo R2 a R3 spolu vytvářejí

dvojnou vazbu,

R4 je vodík, Ci-C4 alkyl, hydroxy nebo Ci-C4 alkoxy,

Rs je vodík nebo Ci-C4 alkyl nebo R4 a Rs spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány tvoří karbonylovou skupinu,

Re, R7 a Rs jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík, Ci-O* alkyl nebo C2-C4 alkenyl, Ca-C7 cykloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 hydroxyalkyl, thiol, C1-C4 alkylthio, Ci~C4 alkylthiol, halogen, trifluormethyl, nitro nebo substituovaný amin,

X-je - CHRg ~ (CHR-1 o )m ..... ........

m je 0 nebo 1, a Rg a R10 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík nebo C1-C4 alkyl;

nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl definované látky.
2. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde m=n=O.

• ·
3. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, kde R6, R7 a Re představují vodík.
4. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, kde Re je Ct-C4 alkyl v poloze 4 nebo 6 indanového kruhu a R7 a Re představují vodík.
5. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, kde R6 je C1-C4 alkoxy v poloze 7 indanového kruhu a R7 a Re představují vodík.
6. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde n=0 a m=l a R3 až R10 představují vodík.
7. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde n=l a m=0.
8.

Derivát imidazolu podle nároku 7, kde R1 představuje methyl nebo ethyl.
9.

Derivát imidazolu podle nároku 7 nebo

8, kde Rs, R7 a Re představují vodík.

10 . Derivát imidazolu podle nároku 7 nebo 8, kde Rs je hydroxy v poloze 4 nebo .6 indanového kruhu a R7 a Ra představují vodík. 11 . Derivát imi dazolu podle nároku 7 nebo 8, kde Rs je

hydroxy v poloze 5 indanového kruhu a R7 je hydroxy nebo C1-Ca alkyl nebo Cí-C4 -hydroxyalkyl v poloze. 6._; indanového kruhu a Rs představuje vodík.
12. Derivát imidazolu podle nároku 1, kde m=n=l.
13. Derivát imidazolu představují vodík.

podle nároku 12, kde Rs až Re

I • ·
14. Derivát imidazolu podle nároku 12, kde Re je hydroxy v poloze 7 1,2,3,4-tetrahydronaftylového kruhu a R7 a Re představují vodík.
15. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároku 1 až 14 jako léčiva.
16. Farmaceuticky přijatelný přípravek., vyznačující se tím, že obsahuje derivát imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 a farmaceuticky přijatelný nosič.
17. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků

1 až 14 při postupu léčby lidského nebo zvířecího těla.
18. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků

1 až 14 při léčbě hypertenze, glaukomu, chronické a akutní bolesti, migrény, průjmu, běžné rýmy, ischemie, závislosti na chemických látkách, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.
19. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků

1 až 14 při výrobě léčiva určeného na léčbu hypertenze, glaukomu, chronické a akutní bolesti, migrény, průjmu, běžné rýmy, ischemie, závislosti na chemických látkách, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických á poznávacích poruch.
20. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 při výrobě léčiva určeného jako přísada anestetik.

• to • •to
21. Způsob léčby hypertenze, glaukomu, bolesti, migrény, průjmu, závislosti na chemických úzkosti běžné látkách chronické a akutní rýmy, ischemie, úzkosti, zejména neurologických, a poznávacích tím, že různých muskuloskeletálních, psychiatrických a č u j í účinného předoperační poruch, v y z n zahrnuje podávání množství derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků

1 až 14.