PL190109B1 - Sposób wytwarzania pochodnej akrydyny jako inhibitora wielolekowej oporności - Google Patents

Abstract

l Sposób wytwarzania pochodnej akrydyny o wzorze (IV) znamienny tym, ze (i) zwiazek o wzorze (II) i zwiazek o wzorze (III) rozpuszcza sie w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, (11) rozpuszczone we wspomnianym rozpuszczamik u zwiazki o wzorze (II) i (III) poddaje sie reakcji w obecnosci tetrametylouromowego peptydowego czynnika sprzegajacego i alkiloaminy z wytworzeniem mieszaniny produktów, (III) z mieszaniny produktów krystalizuje sie bezposrednio produkt zawierajacy wolna zasade zwiazku o wzo- rze (IV), i (iv) ewentualnie zwiazek o wzorze (IV) przeksztalca sie w sól HCl (chlorowodorek) o wzorze (I) PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej akrydyny jako inhibitora wielolekowej oporności. W szczególności przedmiotem wynalazku jest synteza związków zdolnych do uczulania wielolekowo-opornych komórek nowotworowych na czynniki chemoterapeutyczne.

Inhibitor wielolekowej oporności (MDRI), znany chemicznie jako N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo]fenylo}-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydyno-karboksyamid i jego fizjologicznie dopuszczalne sole opisano w zgłoszeniu patentowym World Patent Application WO 92/12132, zgłoszonym w imieniu Laboratories Glaxo S.A. i opublikowanym 23 lipca 1992 oraz opisanym także w zgłoszeniu World Patent Application WO 96/11007, zgłoszonym w imieniu Glaxo Wellcome Inc. i opublikowanym 18 kwietnia 1996. Związki te ujawniono jako przydatne w uczulaniu wielolekowo-opornych komórek nowotworowych na czynniki chemoterapeutyczne*.

W zgłoszeniu WO 92/12132 ujawniono, że pochodne akrydyny zsyntetyzowano poddając reakcji odpowiednie związki w obecności czynników sprzęgających powszechnie stosowanych w syntezie peptydów. Do ujawnionych czynników sprzęgających należą dicyklohek4

190 109 sylokarbodiimid (ewentualnie w obecności 1-hydroksybenzotriazolu), azydek difenylofosforylu lub N,N-karbonylodiimidazol. Odpowiednimi do przeprowadzenia reakcji, obojętnymi rozpuszczalnikami są eter, chlorowcowane węglowodory, amidy lub ketony.

Syntezę N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolmylo)etylo]fenylo}-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydyno-karboksyamidu i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów ujawniono również w pracy Ne'rina Dodic'a i in., Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38 Nr. 13, str. 2418-2426. W syntezie Dodic'a wykorzystano te same czynniki sprzęgające jak wyszczególnione w zgłoszeniu WO 92/12132. W artykule Dodic'a, związek z przykładu 84 odpowiada N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo]-fenylo}-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydyno-karboksyamidowi.

Niniejszy wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu syntezy inhibitora wielolekowej oporności, chlorowodorku N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo]-fenylo} -9,10-dihydro-5 -metoksy-9-okso-4-akrydyno-karboksyamidu.

Sposób wytwarzania pochodnej akrydyny o wzorze (IV), jako inhibitora wielolekowej oporności:

,och₃ och₃ (IV) polega według wynalazku na tym, że (i) związek o wzorze (II):

i związek o wzorze (III):

(III) rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym

190 109 (ii) rozpuszczone we wspomnianym rozpuszczalniku związki o wzorze (II) i (III) poddaje się reakcji w obecności tetrametylouroniowego peptydowego czynnika sprzęgającego i alkiloaminy z wytworzeniem mieszaniny produktów;

(iii) z mieszaniny produktów krystalizuje się bezpośrednio produkt zawierający wolną zasadę związku o wzorze (IV); i (iv) ewentualnie związek o wzorze (IV) przekształca się w sól HCl (chlorowodorek) o wzorze (I):

HCl (I)

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako czynnik sprzęgający stosuje się tetrafluoroboran 2-( 1 H-benzotriazol- 1-ilo)-1,1,3,3-tetranwtylouroniowy.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako zasadę alkiloaminową stosuje się trietyloaminę.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, reakcję przeprowadza się w temperaturze 20-25°C.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, reakcję przeprowadza się przez co najmniej jedną godzinę.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, etap sprzęgania przeprowadza się w temperaturze 20-25°C.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako polarny rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się dimetyloformamid.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, związek o wzorze (IV) przeprowadza się w jego sól HCl (chlorowodorek) o wzorze (I).

W sposobie według wynalazku eliminuje się konieczność użycia poprzednio stosowanych w tej dziedzinie czynników sprzęgających, z których, podczas sprzęgania związków pośrednich powstaje nierozpuszczalny w wodzie produkt uboczny - diizopropylomocznik. Ten mocznikowy produkt uboczny trudno jest usunąć. Uprzednio sugerowano również stosowanie w etapach syntezy związków pośrednich rozpuszczalników chlorowcowanych, np. dichlorometanu.

Niniejszy wynalazek przedstawia ponadto ulepszony sposób syntezy, w którym produkt uboczny - tetrametylomocznik tworzący się podczas sprzęgania związków pośrednich rozpuszcza się w wodzie i łatwo go usunąć. Co więcej, w niniejszym nowym sposobie syntezy eliminuje się użycie chlorowcowanych rozpuszczalników i sposób ten umożliwia bezpośrednią krystalizację związków pośrednich z mieszaniny reakcyjnej.

Ponadto, wynalazek dostarcza ulepszonego sposobu syntezy prowadzącego do większych wydajności i produktów o wyższej czystości.

W opisie podano etapy syntetyczne i związki pośrednie występujące na schemacie przedstawiającym syntezę chlorowodorku N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-izochinolinylo)etylo]fenylo}-9,10-dihydro-5-metoksy-9-okso-4-akrydyno-karboksyamidu o następującym wzorze (I).

190 109

Schemat 1:

Schemat 2:

W całym opisie i następujących po nim przykładach zastosowano następujące skróty: THF (tetrahydrofdran); DMF (Ν,Ν-dimetyloformamid); TBTU (tetrafluoroboran 2-(lH-benzotriazol-l-ilo)-l,l,3,3-tetrametylouroniowy); DMSO (dimetylosulfotlenek); g (gramy); ml (mililitry); temp. topn. (temperatura topnienia); *H-NMR (protonowy magnetyczny rezonans jądrowy); ppm (części na milion); MHz (Megahertz); i równ. mol. (równoważniki molowe). Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie temperatury wyrażono w °C (stopniach Celsjusza).

Widma ¹ H-NMR rejestrowano w DMSO stosując przyrząd Bruker ARK-300 MHz. Przesunięcia chemiczne wyrażono w ppm w odniesieniu do standardu wewnętrznego, takiego jak DMSO. Obserwowane rozszczepienia na multiplety oznaczono następująco s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br s, szeroki singlet. Temperatury topnienia wyznaczono na przyrządzie Perkin Elmer DSC 7. Dane HPLC pochodzą z analizy przeprowadzonej na przyrządzie Hitachi L - pompa 6200 A, detektor L-4000 UV i integrator D-2500.

190 109

Substancje użyte w syntezie pochodzą z firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Peptydowy czynnik sprzęgający, TBTU, pochodzi z firmy Peboc, Llangefui, Anglesey, Gwynedd, Walia, UK. Zestaw do sączenia, Harborlite, pochodzi z firmy Harborlite, Hull, UK.

Syntezę przeprowadza się w obecności stosowanych w syntezie peptydów czynników sprzęgających, takich jak sól tetrametylouroniowa, peptydowych czynników sprzęgających i sól tetrametylouroniowa kwasowych czynników sprzęgających. Przykładami czynników sprzęgających są: TBTU, tetrafluoroboran C^-(benz.otriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, heksafluorofosforan 0-(7-azabenzotriaz.ol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy i tetrafluoroboran O-(1,2-dihydro-2-okso-1-pirydylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy. W procesie syntetycznym można stosować inne aktywujące kwasy reagenty takie jak l, 1'-karbonylodiimidazol. Syntezę prowadzi się z zasadą alkiloaminą, taką jak trietyloamina i diizopropylamina oprócz zasad aromatycznych, takich jak pirydyna. Odpowiednimi do przeprowadzenia syntezy rozpuszczalnikami są aprotonowe rozpuszczalniki polarne takie jak DMF lub 1 -metylo-2-pirolidynon, jak również acetonitryl.

Związki wyjściowe ze schematu 1, potrzebne do otrzymania związku o wzorze (II), wytwarza się według przedstawionych poniżej etapów 1i i 2:

Etap 1

(Ila)

Etap 2

W etapie 1 metoksydikwas o wzorze (Ilc) otrzymuje się sporządzając zawiesinę kwasu 2-amino-3-metoksybenzoesowego (Ila), kwasu 2-bromobenzoesowego (Ilb), węglanu potasu i sproszkowanej miedzi i mieszając ją w etanolu z ogrzewaniem do temperatury wrzenia przez co najmniej 0,5 godziny, korzystniej przez 1 godzinę. Zawiesinę ochładza się do temperatury 2C-25°C i dodaje się wodę. Po dodaniu substancji ułatwiającej sączenie mieszaninę sączy się. Warstwę na filtrze przemywa się wodą i w połączonych przesączach pH doprowadza się do wartości 2-3 dodając stężony kwas solny w ciągu około 30 minut. Uzyskaną zawiesinę umieszcza się następnie w reaktorze i trzyma w temperaturze 10-12°C przez co najmniej

190 109 godzinę (poddaje starzeniu), po czym stały produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.

W etapie 2 metoksydikwas o wzorze (IIc), wytworzony w etapie 1 miesza się z acetonitrylem i ogrzewa się w temperaturze wrzenia, po czym wkrapla się tlenochlorek fosoforu w ciągu 2 godzin. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez co najmniej 1 godzinę, korzystnie przez 2 godziny. Mieszaninę tę następnie ochładza się do temperatury 10-15°C. Po dodaniu wody uzyskaną gęstą papkę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Papkę następnie ochładza się do temperatury 10°C i sączy się. Produkt, akrydono-kwas o wzorze (II), przemywa się wodą, następnie acetonitrylem i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 48 godzin.

Wyjściowe związki ze schematu 1, potrzebne do otrzymania związku o wzorze (III), wytwarza się według przestawionych poniżej etapów 3 i 4:

Etap 4

(IIIc

W etapie 3 nitrofenetylo-izochinolinę o wzorze (IIIc) otrzymuje się przez zmieszanie bromku 4-nitrofenetylu, o wzorze (IIIa), chlorowodorku 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny o wzorze (IIIb), bezwodnego węglanu potasu z jodkiem potasu w DMF. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C z mieszaniem w atmosferze azotu przez 18 godzin. Następnie mieszaninę ochładza się do temperatury 50°C i dodaje się metanol. Z kolei mieszaninę ochładza się do temperatury 30°C i dodaje się wodę. Mieszaninę następnie miesza się w temperaturze 10°C przez 1 godzinę, sączy się i produkt przemywa wodą i suszy w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem.

W etapie 4 nitrofenetylo-izochinolinę o wzorze (IIIc), wytworzoną w etapie 3 miesza się w roztworze etanolu i THF w temperaturze 15-20° i przepuszczając azot dodaje się katalizator Pd/C. Po ponownym przepłukaniu azotem przerywa się mieszanie i przez mieszaninę przepuszcza się strumień wodoru. Wznawia się mieszanie i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 15-25°C aż do całkowitego pochłonięcia (pobrania) wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesącza się, przesącz przemywa się THF i połączone przesączę zatęża się do odpowiedniej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55-65°C. W ciągu 20-40 minut dodaje się heksan i uzyskaną papkę oziębia się do temperatury 0°C. Po 1,5 godzinnym mieszaniu w tem190 109 peraturze 0°C zawiesinę sączy się, ciało stałe przemywa heksanem i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 40-45°C. Uzyskanym stałym produktem jest aminofenetylo-izochinalina o wzorze (III).

Związki pośrednie ze schematu 1, potrzebne do otrzymania inhibitora wielolekowej oporności w formie wolnej zasady - związku o wzorze (IV) wytwarza się według etapu 5.

Etap 5

im:

W etapie 5, schemat 2, mieszaninę związku pośredniego, akrydono-kwasu o wzorze (II) i aminofenetylo-izochinoliny o wzorze (III) miesza się w DMF, w atmosferze azotu aż do całkowitego rozpuszczenia, około 10 minut. Dodaje się peptydowy czynnik sprzęgający, TBTU, a następnie zasadę trietyloaminę. Roztwór miesza się w temperaturze 20-25°Ć przez 1-2 godziny aż do zakończenia reakcji. Następnie dodaje się mieszaninę izopropanol-woda i całość miesza się w temperaturze 20-25°C przez 30-60 minut aż do wykrystalizowania. Uzyskany w postaci papki, MDRI w formie wolnej zasady o wzorze (VI), odsącza się i przemywa metanolem, a następnie wodą i suszy się pod w suszarce próżniowej w temperaturze do 50°C.

Surowy produkt, MDRI w formie wolnej zasady, krystalizuje się rozpuszczając go w DMF w temperaturze 35-40°C, a następnie dodając etanol w czasie około 4 godzin w temperaturze 35-40°C. Uzyskaną papkę następnie oziębia się w temperaturze 10°C przez 1 godzinę i sączy. Produkt przemywa się metanolem i suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze nie wyższej niż 50°C.

Związek o wzorze (I) ze schematu 2, w którym MDRI występuje w formie wolnej zasady o wzorze (IV) przekształca się w chlorowodorek o wzorze (I) zgodnie z etapem 6.

Etap 6

• HCl

190 109

W etapie 6 mieszaną zawiesinę MDRI w formie wolnej zasady o wzorze (IV) w lodowatym kwasie octowym ogrzewa się w temperaturze 65-70°C i uzyskany roztwór sączy się na gorąco. Następnie roztwór ogrzewa się ponownie do temperatury 70°C i dodaje się gorący, uprzednio przesączony etanol. Z kolei dodaje się, w ciągu około 30 minut, uprzednio przesączony stężony kwas solny. Uzyskany roztwór miesza się w temperaturze 70°C aż do otrzymania kryształów przez około 20 minut i następnie oziębia się przez 1 godzinę do temperatury 20-25°C i sączy się. Uzyskane ciasto filtracyjne przemywa się etanolem i suszy przez co najmniej 70 godzin w suszarce próżniowej w temperaturze 65°C.

Przykład 1. Metoksydikwas (wzór IIc)

Zawiesinę 164,6 g (1 równ. mol.) kwasu 2-amino-3-metoksybenzoesowego (wzór IIa), 217,7 g (1,1 równ. mol.) kwasu 2-bromobenzoesowego (wzór IIb), 272,3 g (2,0 równ. mol.) węglanu potasu i 12,5 g (0,2 równ. mol.) sproszkowanej miedzi miesza się w 1500 ml etanolu i ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5-3 godziny, korzystnie przez 1 godzinę. Zawiesinę oziębia się do temperatury 20-25°C i dodaje się 1450 ml wody. Po dodaniu 15 g substancji ułatwiającej sączenie mieszaninę przesącza się. Warstwę na filtrze przemywa się 875 ml wody i w połączonych przesączach doprowadza się pH do wartości 2-3 przez dodanie 250 ml stężonego kwasu solnego w ciągu około 30 minut. Uzyskaną zawiesinę trzyma się w temperaturze 10-12°C (poddaje się starzeniu) przez co najmniej 1 godzinę po czym stały produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.

Wydajność tytułowego związku wynosi 95% wydajności teoretycznej.

'H-NMR (300 MHz): δ 3,7 (s, 3H, OMe); 6,1-7,9 (m, 7H, Ar); 9,7 (br s, 1H, COOH); 11,1 (br s, 1H, COOH) ppm. Temperatura topnienia wynosi 254-256°C.

Przykład 2. Akrydono-kwas (wzór II)

Mieszaninę 280,0 g (1 równ. mol.) metoksydikwasu (wzór IIc) w 2300 ml acetonitrylu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i wkrapla się w ciągu 2 godzin 200 ml (2,2 równ. mol.) tlenochlorku fosoforu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1-5 godziny, korzystnie 2 godziny. Mieszaninę następnie oziębia się do temperatury 10-15°C. Do mieszaniny dodaje się 1700 ml wody i uzyskaną gęstą papkę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Następnie papkę oziębia się do temperatury 10°C i sączy się. Uzyskany produkt przemywa się dwukrotnie 850 ml wody, przemywa dwukrotnie 850 ml acetonitrylu i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 48 godzin.

Wydajność tytułowego związku wynosi 95% wydajności teoretycznej.

'H-NMR (300 MHz): δ 4,0 (s, 3H, OMe); 6,9-8,5 (m, 7H, 6Ar i NH); 10,1 (br s, 1H, COOH) ppm. Temperatura topnienia wynosi 354-362°C.

Przykład 3. Nitrofenetylo-izochinolina (Wzór IIIc)

Mieszaninę 302 g (1 równ. mol.) bromku 4-nitrofenetylu (wzór IIIa), 302 g (1 równ. mol.) chlorowodorku 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (wzór IIIb), 181 g (1,1 równ. mol.) bezwodnego węglanu potasu i 45 g (0,2 równ. mol.) jodku potasu w 1500 ml DMF ogrzewa się w temperaturze 70°C z mieszaniem w atmosferze azotu przez 12-24 godzin, korzystnie 18 godzin. Mieszaninę oziębia się do temperatury 50°C i dodaje się 450 ml metanolu. Następnie mieszaninę, przed dodaniem 3000 ml wody, oziębia się do temperatury 30°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze 10°C przez 1 godzinę, sączy się i produkt przemywa dwukrotnie 1500 ml wody i suszy się w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność tytułowego związku wynosi 90% wydajności teoretycznej.

'H-NMR (300 MHz): δ 2,53-3,0 (m, 8H, CH2); 3,5 (s, 2H, N-CHz-Ph); 3,7 (s, 6H, OMe); 6,4 (d, 2H, Ar izochinolina); 7,2 i 7,9 (dd, 4H, Ar PHNO2) ppm. Temperatura topnienia wynosi 116-118°C.

Przykład 4. Aminofenetylo-izochinolina (wzór III)

Przez mieszany roztwór 230,0 g (1 równ. mol.) nitrofenetylo-izochinoliny (wzór IIIc) w 1700 ml etanolu i 1700 mL THF w temperaturze 15-20°C przepuszcza się strumień azotu i dodaje się 46 g katalizatora Pd/C. Po ponownym przepuszczeniu azotu, mieszanie przerywa się i przez mieszaninę przepuszcza się wodór. Wznawia się mieszanie i utrzymuje się temperaturę 15-25°C aż do całkowitego zużycia (pochłonięcia) wodoru (1-20 godzin). Mieszaninę reakcyjną przesącza się, filtr płucze się 900 ml THF i połączone przesączę zatęża się następ190 109 nie do 7 objętości pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55-65°C. Do zatężonego przesączu dodaje się w ciągu 20-40 minut 2000 ml heksanu i uzyskaną papkę schładza się do temperatury 0°C. Zawiesinę po 1,5 godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C przesącza się, ciało stałe przemywa 450 ml heksanu i suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 40-45°C. Wydajność tytułowego związku wynosi 89% wydajności teoretycznej.

'H-NMR (300. MHz) S 2,5-3,0 (m, 8H, CH₂); 3,5 (s, 2H, N-CH₂-Ph); 3,7 (s, 6H, OMe); 6,4 (d, 2H, Ar izochinolina); 7,2 i 7,9 (dd, 4H, Ar PHNO2) ppm. Temperatura topnienia wynosi 123-126°C.

Przykład 5. MDRI - wolna zasada (wzór IV)

Mieszaninę 200,0 g (1 równ. mol.) akrydono-kwasu (wzór II) i 232,1 g (1 równ. mol.) aminofenetylo-izochinoliny (wzór III) miesza się w 2000 ml DMF w temperaturze 20-25°C, aż do całkowitego rozpuszczenia (około 10 minut). Do uzyskanej mieszaniny dodaje się 250,5 g (1,05 równ. mol.) TBTU, peptydowego czynnika sprzęgającego, a następnie jako zasady 218 ml (2,1 równ. mol.) trietyloaminy. Uzyskany roztwór miesza się w temperaturze 20-25°C przez 1-2 godziny aż do zakończenia reakcji. Następnie dodaje się mieszaninę (1:1) 1000 ml izopropanolu i 1000 ml wody i całość miesza się w temperaturze 20-25°C do wykrystalizowania (30-60 minut). Uzyskaną papkę przesącza się i przemywa 1600 ml metanolu, a następnie 1600 ml wody. Papkę suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze nie wyższej niż 50°C.

Surowy MDRI w formie wolnej zasady (wzór IV) krystalizuje się następnie rozpuszczając produkt w 1800 ml DMF w temperaturze 35-40°C i następnie dodając w ciągu około 4 godzin w temperaturze 35-40°C 3600 ml etanolu. Uzyskaną papkę następnie oziębia się do temperatury 10°C przez 1 godzinę i sączy się. Produkt przemywa się 1000 ml metanolu i suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze nie wyższej niż 50°C. Wydajność tytułowego związku wynosi 70-75% wydajności teoretycznej.

‘H-NMR (300 MHz): δ 2,40-2,95 (m, 8H, CH2); 3, 58 (s, 2H, N-CH2-Ph); 3,72 (s, 6H, 20Me); 4,05 (s, 3H, OMe akrydon); 6,78 (d, 2H, Ar izochinolina); 7,20-7,88 (m, 8H, Ar); 8,48 (t, 2H, H2 i H7 akrydon); 10,60 (br s, 1h, CONH); 12,32 (br s, 1H, NH akrydon) ppm. Temperatura topnienia wynosi 215-220°C.

Przykład 6. MDRI - substancja lecznicza (wzór I)

Mieszaną zawiesinę 20,0 g (1 równ. mol.) MDRI w formie wolnej zasady (wzór IV) w 80 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się w temperatury 65-70°C i uzyskany roztwór sączy się na gorąco. Następnie roztwór ogrzewa się ponownie do temperatury 70°C i dodaje się 240 ml wstępnie przesączonego etanolu (70°C). Do tego roztworu dodaje się w ciągu około 30 minut 4,4 ml (1,5 równ. mol.) wstępnie przesączonego stężonego kwasu solnego. Uzyskany roztwór miesza się w temperaturze 70°C, aż do utworzenia się kryształów, około 20 minut i następnie oziębia się do temperatury 20-25°C w ciągu 1 godziny, po czym sączy się. Uzyskane ciasto filtracyjne przemywa się dwukrotnie 20 ml etanolu i suszy się przez co najmniej 70 godzin w temperaturze 65°C w suszarce próżniowej. Wydajność tytułowego związku wynosi 90% wydajności teoretycznej.

‘H-NMR (500 MHz, DMSO-dć): 5 12,31 (s, 1 H), 10,98 (br s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,52 (ddd, 1H), 7,82 (ddd, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,06 (5, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,96 (dt, 1H) ppm. Temperatura topnienia wynosi 240°C.

Analiza dla wzoru C34H33N3O5 · HCl 0,5 H₂0: obliczono: C, 67,04; H, 5,57; N, 6,90; Cl, 5,82;

znaleziono: C, 67,00; H, 5,78; N, 6,89; Cl, 5,87.

190 109

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnej akrydyny o wzorze (IV):

   H .OCH 3

   OCH₃ (IV) znamienny tym, że (i) związek o wzorze (II):

   i związek o wzorze (III):

   h₂n (III) rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym;

   190 109 (ii) rozpuszczone we wspomnianym rozpuszczalniku związki o wzorze (II) i (III) poddaje się reakcji w obecności tetrametylouroniowego peptydowego czynnika sprzęgającego i alkiloaminy z wytworzeniem mieszaniny produktów;

   (iii) z mieszaniny produktów krystalizuje się bezpośrednio produkt zawierający wolną zasadę związku o wzorze (IV); i (iv) ewentualnie związek o wzorze (IV) przekształca się w sól HCl (chlorowodorek) o wzorze (I):

   HCl
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik sprzęgający stosuje się tetrafluoroboran 2-( 1 H-benzotriazol-1 -ilo)-1,1,3,3-tetram.etylouroniowy''.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę alkiloaminową stosuje się trietyloaminę.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w temperaturze 20-25°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się przez co najmniej jedną godzinę.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap sprzęgania przeprowadza się w temperaturze 20-25°C.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polarny rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się dimetyloformamid.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (IV) przeprowadza się w jego sól HCl (chlorowodorek) o wzorze (I).