PL190777B1 - Związek bedący 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]-piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyną, sposób jego wytwarzania, zastosowanie związku oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca go - Google Patents

Związek bedący 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]-piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyną, sposób jego wytwarzania, zastosowanie związku oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca go

Info

Publication number
PL190777B1
PL190777B1 PL337113A PL33711398A PL190777B1 PL 190777 B1 PL190777 B1 PL 190777B1 PL 337113 A PL337113 A PL 337113A PL 33711398 A PL33711398 A PL 33711398A PL 190777 B1 PL190777 B1 PL 190777B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichloro
reaction
piperazin
methylimidazol
butyl
Prior art date
Application number
PL337113A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337113A1 (en
Inventor
Ramon Merce-Vidal
Jordi Frigola-Constansa
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of PL337113A1 publication Critical patent/PL337113A1/xx
Publication of PL190777B1 publication Critical patent/PL190777B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek bedacy 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5- -fluoropirymidyna o wzorze i jego fizjologicznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek - 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyna, jej wytwarzanie i jej zastosowanie w lecznictwie, jej sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania i sposoby ich wytwarzania, oraz ich zastosowanie jako leku w przeznaczonych dla ludzi i/lub stosowanych w weterynarii środkach leczniczych oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
W europejskich opisach patentowych numery EP 382 637 i EP 497 659 złożonych przez zgłaszającego przedstawiono różne pirymidynylopiperazynyloalkiloazolowe pochodne o działaniu przedwiekowym i/lub uspokajającym. Jakkolwiek w europejskim opisie patentowym numer EP 382 637 zastrzeżono pochodne pirymidynylopiperayznyloalkiloazolu podstawione w położeniu 5 pirymidynowego pierścienia atomem chlorowca, to opisano tylko dwa przykłady związków tego typu i w obydwu przypadkach podstawnikiem jest atom bromu.
Obecnie, zgłaszający odkrył, że wprowadzenie atomu fluoru jako podstawnika w położeniu 5do pierścienia pirymidyny, w szczególnym przypadku gdy azol jest imidazolem podstawionym trzema podstawnikami, takimi jak, grupa metylowa w położeniu 2-i dwa atomy chloru w położeniu 4- i 5-, daje związek będący przedmiotem niniejszego wynalazku, który to związek wykazuje pewne korzystne właściwości biologiczne, które czynią go szczególnie użytecznym w zastosowaniu w przeznaczonych dla ludzi i/lub do stosowania w weterynarii środkach leczniczych.
W szczególności związek będący przedmiotem niniejszego wynalazku stosuje się jako środek przeciwwymiotny, środek przeciwko chorobie lokomocyjnej (nudności wywołane ruchem), jako środek przeciwdepresyjny lub przedwiekowy, jako inhibitor wydzielania soków żołądkowych, lub leczenia zaburzeń typu natręctw myślowych i zaburzeń czynnościowych, do stosowania w atakach paniki oraz w bezdechu sennym u ssaków, w tym u ludzi.
Związek według niniejszego wynalazku -2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidynę i jej sole dopuszczone do fizjologicznego stosowania można wytwarzać jednym z poniższych sposobów.
a) Za pomocą reakcji 8-(5-fluoro-2-pirymidynylo)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekanu z 4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazolem w obecności węglanu potasowego, w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, dimetyloformamid. Reakcję prowadzi się w temperaturze zakresie pomiędzy 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie wahającym się od 3 do 48 godzin.
PL 190 777 B1
b) Za pomocą reakcji 5-fluoro-2-(piperazyn-1-ylo)pirymidyny z 1-(4-chlorobutylo)-4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazolem w obecności węglanu potasowego, w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, dimetyloformamid. Reakcję prowadzi się w temperaturze zakresie pomiędzy 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie wahającym się od 3 do 48 godzin. Reakcję tę można również prowadzić w warunkach przeniesienia fazowego, przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, toluenu i katalizatora, takiego jak, bromek tetrabutyloamoniowy. W tych warunkach reakcję prowadzi się w temperaturze zakresie pomiędzy 50°C do 90°C, w czasie wahającym się od 12 do 72 godzin.
c) Za pomocą reakcji 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ylo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny i kwasu dopuszczonego do fizjologicznego stosowania, takiego jak, kwas cytrynowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, etanol.
Wytwarzanie nowych związków według niniejszego wynalazku i ich soli dopuszczonych do fizjologicznego stosowania przedstawiono w poniższych przykładach. W opisie przedstawiono również pewne biologiczne aktywności i pewne formy użytkowe.
Poniżej zamieszczone przykłady dostarczają prostej drogi zilustrowania lecz nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład 1
Wytwarzanie 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny.
Mieszaninę 3,17 g (0,01 mola) 8-(5-fluoro-2-pirymidynylo)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekanu, 2,26 g (0,015 mola) 4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazolu i 76 g (0,02 mola) węglanu potasowego w 80 ml dimetyloformamidu utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 12 godzin. Następnie mieszaninę zatężono do sucha i pozostały surowy produkt rozpuszczono w chloroformie i powtórnie przemyto wodą. Organiczną warstwę suszono, zatężono i otrzymany produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej, przy użyciu żelu krzemionkowego. Otrzymano 3,3 g (85% wydajności) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny w postaci oleju.
PL 190 777 B1
Widmo w podczerwieni (film) cm-1 : 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDCl3, 300 MHz) d : 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 8,15 (s, 2H).
P r zyk ł a d 2
Wytwarzanie 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny
Mieszaninę 3,5 g (0,02 mola) 5-fluoro-2-(piperazyn-1-ylo)pirymidyny, 6,04 g (0,025 mola) 1-(4-chlorobutylo)-4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazol i 4,14 g (0,03 mola) węglanu 15 potasowego w 200 ml dimetyloformamidu utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 12 godzin. Następnie mieszaninę zatężano do sucha i otrzymany surowy produkt rozpuszczano w chloroformie i powtórnie przemywano wodą. Organiczną warstwę suszono, zatężono i otrzymany produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej, przy użyciu żelu krzemionkowego. Otrzymano 6,4 g (83% wydajności) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny w postaci oleju.
Widmo w podczerwieni (film) cm-1 : 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDCl3, 300 MHz) d : 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 8,15 (s, 2H).
Przykład 3
Wytwarzanie cytrynianu 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metylimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny
1,1 g (5,2 mmol) monowodzianu kwasu cytrynowego dodawano 5 do roztworu 2 g (5,2 mol) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metylimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny w etanolu absolutnym. Po pewnym czasie, 2,72 g (91% wydajności) cytrynianu 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metylimidazol-1-ilo)butylo] piperazyn-1-ylo} -5-fluoropirymidyny wytrącało się w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 151-153°C.
Widmo w podczerwieni (KBr), cm-1: 3780-2270 (bb), 1707, 1616, 1482, 1429, 1375, 1244, 1214.
Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz), d : 1,53 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,53 - 2,74 (c.a.,10H), 3,75 (m, 4H), 3, 94 (t, J=7,2 Hz, 2H), 8,46 (s, 2H).
Aktywność przeciwwymiotna
Związki otrzymane sposobem według niniejszego wynalazku badane były pod kątem ich wpływu na mdłości u łasic zgodnie ze sposobem opisanym przez Costell'a i jego współpracowników (Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961).
Łasice obu płci (0,7 - 1,4 kg) hodowano osobno w temperaturze 21 ± 1°C i karmiono normalnie. Związek według przykładu lub nośnik podawano im kolejno podskórnie, jako leczenie wstępne 15 minut przed podaniem siarczanu miedzi (CuSO4 · 5H2O; 100 mg/kg drogą dożołądkową) lub cisplatin (10 mg/kg dożylnie sposobem stałej szyjnej kanuli). Zwierzęta obserwowano od początku wymiotów i następnie w czasie 30 minut (siarczan miedzi) lub 240 minut (cisplatin). Wymioty charakteryzowały się rytmicznymi skurczami brzusznymi, albo związanymi z wydalaniem stałej lub ciekłej materii (wymiocin) albo nie związanymi z przejściem materii przez usta (mdłości). Odnotowywano liczbę epizodów i mdłości lub wymiotów.
Związek według przykładu 3 jest zdolny do zmieniania mdłości wywołanych siarczanem miedzi w odróżnieniu do mdłości wywołanych cisplatin.
a) Siarczan miedzi
Związek Dawka (mg/kg s. c.) Liczba epizodów mdłości/wymiotów
Nośnik - 8,2 ± 1,4
Przykład 3 0,001 7,4 ± 1,2 (NS)
0,01 3,2 ± 0,6 (*)
0,1 1,0 ± 0,2 (*)
1 1,7 ± 0,3(*)
(*) p < 0,05 w porównaniu z wartościami nośnika kontrolnego a)
PL 190 777 B1
a) Cisplatin
Związek Dawka (mg/kg s. c.) Liczba epizodów mdłości /wymiotów
Nośnik - 14,2 ± 1,9
Przykład 3 0,001 13,8 ±2,4 (NS)
0,01 6,5 ± 3,1 (*)
0,1 3,1 ± 2,9 (*)
1 3,0 ± 2,0 (*)
(*) p < 0,05 w porównaniu z wartościami nośnika kontrolnego
Badania choroby lokomocyjnej u ryjówki (Suncus murinus)
Związek według przykładu 3 badano ze względu na jego wpływ na chorobę lokomocyjną (zawroty głowy) zgodnie ze sposobem opisanym przez N. Matsuki i jego współpracowników („Mechanisms and Control of Emesis”, John Libbey Emotex, 1992, 233, 323-329).
Samce gatunku Suncus murinus o masie 58 - 72 gramów hodowano w grupach po 3 i umożliwiono im wolny dostęp do pożywienia i wody. Jedną godzinę przed badaniem, podano im karmę dla kotów do ich klatek hodowlanych. Na początku badania, zwierzęta poddano leczeniu badanym produktem podawanym dootrzewnowo. Po 30 minutach, umieszczono je pojedynczo w pojemnikach do badań (15 x 15 x 10 cm). Pojemniki podłączone były do silnika, który przemieszczał je w różnych kierunkach po kole w przód i w tył z częstotliwością, która wywoływała mdłości u zwierząt (chorobę lokomocyjną). Częstotliwość ta wynosiła 1 herz z amplitudą przemieszczenia 4 cm. Zwierzęta pozostawiano w pojemnikach do badań na czas 30 minut, po to by przyzwyczaiły się do otaczającego je środowiska i następnie rozpoczynano aktywny ruch klatek w czasie 20 minut, w celu określenia obecności lub braku wystąpienia mdłości (bez wyjścia materii z przewodu pokarmowego) i wymiotów (z wyjściem materii z przewodu pokarmowego).
Związek według przykładu 3 znacznie hamował mdłości wywołane ruchem (choroba lokomocyjna), zmniejszał zarówno mdłości jak i wymioty, w dawce pomiędzy 0,01 i 10 mg/kg podawanej dootrzewnowo.
Związek Dawka (mg/kg s. c.) Liczba epizodów mdłości /wymiotów
Nośnik - 10,0 ± 1,39
Przykład 3 0,001 8,38 ± 1,41 (NS)
0,01 0,33 ± 0,21 (*)
0,1 2,17 ± 0,83 (*)
1,0 0,33 ± 0,21 (*)
10,0 0+0 (*)
(*) p < 0,0001 w porównaniu z wartościami nośnika kontrolnego
Aktywność przedwiekowa i przeciwdepresyjna
Aktywność przedwiekową i przeciwdepresyjną wykazano przez powinowactwo nowych związków do receptorów serotoniny 5HT1A (D.A. Glitz, Drugs, 1991, 41, 11) oraz za pomocą testu warunkowego unikania odpowiedzi.
a) Wiązanie do receptorów serotoniny 5HT1A
Zastosowano homogenat szczura rasy hippocampus oraz modyfikację sposobu S. J. Peroutka 3 (Neurochem., 1986, 47, 529). Jako radioligand stosowano [3H]-8-HO-DPAT oraz do pomiaru wiązania niespecyficznego stosowano serotoninę. Czas inkubacji wynosił 15 minut w temperaturze 37°C. Radioligand związany z białkiem oddzielano z zastosowaniem filtracji przez filtr z włókien szklanych i określano radioaktywność zatrzymaną na filtrze z zastosowaniem ciekłej scyntylacji. Stałą inhibicji (Ki, nM) obli6
PL 190 777 B1 czano nieliniową analizą regresji z zastosowaniem programu EBDA/LIGAND (Munson i Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220).
Związek według przykładu 3 KI = 19,4 nM
a) Test warunkowego unikania odpowiedzi (C.A.R.)
W teście tym, zastosowano samce szczura Wistar o masie 200 g szkolone do skakania przez barierę w pudełku Letica (symbole LI 910 i LI 2700) w czasie 30 sekund, które następowały po wprowadzeniu ich do pudełka.
Produkty posiadały aktywność przeciwlekową lub uspokajającą, tłumiącą warunkowe unikanie odpowiedzi.
Szkolenie: pierwszy dzień, 11 szkoleń z przerwami 3 minut. Wstrząs elektryczny w łapę w 30 sekundzie (5 mA, 0,1 s, 10 s). Drugi i trzeci dzień: dwa szkolenia dziennie, tylko na wybranych szczurach {kilka z grupy pierwszego dnia (z wyłączeniem pierwszego testu) > 14}. Dzień testu: grupa stworzona z wybranych szczurów. Doustne podanie produktu lub nośnika 45 minut przed rozpoczęciem badania.
Związek według przykładu 3 ED50 =9,7 mg/kg, per os.
Działanie hamujące w odniesieniu do wydzielania kwasu żołądkowego
Działanie to określano sposobem według Shay'a (H. Shay i jego współpracownicy, Gastroenterology, 1945, 5, 43; Visscher i jego współpracownicy, J. Pharmac. Exp. Ther., 1954, 110, 188).
W badaniu tym stosowano samce szczurów Wistar o masie 200 do 250 g, które na dzień przed badaniem pozbawiano dostępu do pożywienia z wolnym dostępem do wody. Stosowano w każdej próbie przynajmniej 4 zwierzęta.
Szczury poddawano znieczuleniu ogólnemu eterem etylowym, przeprowadzano laparotomię i podwiązywano im odźwiernik, a następnie wykonywano nacięcie jamy brzusznej. Produkty podawano do dwunastnicy (i.d.) przed zaszyciem nacięcia jamy brzusznej. W pierwszym badaniu dawka podana wynosiła 40 mg/kg.
Następnie określano średnią skuteczną dawkę (ED50). Stosowano jako nośnik gumę arabską w stężeniu 5% wagowo/objętościowych w dwukrotnie destylowanej wodzie.
Dwie godziny po podwiązaniu odźwiernika, szczury zabijano przedłużając znieczulenie ogólne eterem etylowym i mierzono objętość soku żołądkowego. Ogólną kwasowość mierzono pH-metrem wyposażonym w biuretę automatyczną. Dla każdego produktu i dla każdej badanej dawki, określano procentowe zmniejszenie wydzielania kwasu żołądkowego w odniesieniu do próby kontrolnej.
Związek według przykładu 3 ED50 = 1,9 mg/kg, do dwunastnicy
Dzienna dawka w leczeniu ludzi lub medycynie weterynaryjnej wynosi pomiędzy 1 mg i 500 mg produktu i może być podawana w jednej lub wielu dawkach podzielonych. Kompozycje przygotowuje się w formie odpowiedniej dla stosowanej drogi podawania, takiej jak, na przykład, tabletki, drażetki, twarde żelatynowe kapsułki, czopki, roztwory lub zawiesiny. Kompozycje te przygotowuje się znanymi sposobami i zawierają one od 1 do 60% masy aktywnej podstawy i od 40 do 99% masy właściwego nośnika farmaceutycznego odpowiedniego dla aktywnej podstawy i fizycznej formy kompozycji, która jest odpowiednia.
Przykładowo, poniżej zaprezentowano składy trzech farmaceutycznych form dawkowania, które zawierają produkt według niniejszego wynalazku.
Przykład formulacji w formie tabletki
Związek według przykładu 3 5 mg
Laktoza 60 mg
Celuloza krystaliczna 25 mg
Povidone K 90 5 mg
Skrobia wstępnie klepkowana 3 mg
Koloidalny dwutlenek krzemu 1 mg
Stearynian magnezu 1 mg
Masa całkowita 100 mg
Przykład formulacji w formie twardej kapsułki żelatynowej
Związek według przykładu 3 10 mg
Gliceryd polioksyetylenu 135 mg
Behenian gliceryny 5 mg
Zaróbka 150 mg
PL 190 777 B1
Przykład formulacji w formie preparatu do iniekcji
Związek według przykładu 3 4 mg 8 mg
Chlorek sodu 15 mg 30 mg
Woda do iniekcji w ilości koniecznej 2 ml 4 ml

Claims (5)

1. Związek będący 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoro- i jego fizjologicznie dopuszczalna sól.
2. Dopuszczalna fizjologicznie sól związku według zastrz. 1, korzystnie cytrynian 2-{4-[4-(4,5dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny.
3. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że przeprowadza się jedną z poniższych reakcji:
a) reakcję 8-(5-fluoro-2-pirymidynylo)-8-aza-5-azoniaspiro-[4.5]dekanu z 4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazolem w obecności węglanu potasowego, w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, dimetyloformamid, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze zakresie pomiędzy 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie wahającym się od 3 do 48 godzin.
b) reakcję 5-fluoro-2-(piperazyn-1-ylo)pirymidyny z 1-(4-chlorobutylo)-4,5-dichloro-2-metylo-1H-imidazolem w obecności węglanu potasowego, w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, dimetyloformamid, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze zakresie pomiędzy 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie wahającym się od 3 do 48 godzin, (tę reakcję można również prowadzić w warunkach przeniesienia fazowego, przy użyciu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, toluenu i katalizatora, takiego jak, bromek tetrabutyloamoniowy; w tych warunkach reakcję prowadzi się w temperaturze zakresie pomiędzy 50°C do 90°C, w czasie wahający się od 12 do 72 godzin),
c) reakcję 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyny i kwasu dopuszczonego do fizjologicznego stosowania, takiego jak, kwas cytrynowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, etanol.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1albo 2 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia zawrotów głowy, choroby lokomocyjnej, nudności, depresji, stanów lękowych, wydzielania soków żołądkowych, zaburzeń typu natręctw myślowych lub zaburzeń czynnościowych, ataków paniki oraz bezdechu sennego.
5. Farmaceutyczna kompozycja, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 albo 2 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL337113A 1997-06-02 1998-05-28 Związek bedący 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]-piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyną, sposób jego wytwarzania, zastosowanie związku oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca go PL190777B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706738A FR2763950B1 (fr) 1997-06-02 1997-06-02 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
PCT/EP1998/003190 WO1998055476A1 (fr) 1997-06-02 1998-05-28 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl] -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337113A1 PL337113A1 (en) 2000-07-31
PL190777B1 true PL190777B1 (pl) 2006-01-31

Family

ID=9507480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337113A PL190777B1 (pl) 1997-06-02 1998-05-28 Związek bedący 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]-piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyną, sposób jego wytwarzania, zastosowanie związku oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca go

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6303608B1 (pl)
EP (1) EP1007522B1 (pl)
JP (1) JP4344890B2 (pl)
KR (1) KR100556559B1 (pl)
CN (1) CN1094491C (pl)
AT (1) ATE228126T1 (pl)
AU (1) AU732722B2 (pl)
BR (1) BR9810240A (pl)
CA (1) CA2292746A1 (pl)
DE (1) DE69809564T2 (pl)
DK (1) DK1007522T3 (pl)
ES (1) ES2149691B1 (pl)
FR (1) FR2763950B1 (pl)
HU (1) HUP0002905A3 (pl)
IL (1) IL133216A0 (pl)
NO (1) NO318757B1 (pl)
NZ (1) NZ501566A (pl)
PL (1) PL190777B1 (pl)
PT (1) PT1007522E (pl)
RU (1) RU2191184C2 (pl)
TR (1) TR199903001T2 (pl)
WO (1) WO1998055476A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101152658B1 (ko) * 2009-04-30 2012-06-18 한국과학기술연구원 세로토닌 5-ｈｔ6 길항 활성 효과를 갖는 피페라진 화합물 함유 조성물
RU2660583C1 (ru) * 2017-08-15 2018-07-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Применение буспирона для лечения функционального головокружения

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642759B1 (fr) 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
FR2742052B1 (fr) * 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports

Also Published As

Publication number Publication date
FR2763950A1 (fr) 1998-12-04
CA2292746A1 (fr) 1998-12-10
FR2763950B1 (fr) 2002-09-20
BR9810240A (pt) 2000-09-05
US6346620B1 (en) 2002-02-12
JP4344890B2 (ja) 2009-10-14
AU7917098A (en) 1998-12-21
ES2149691A1 (es) 2000-11-01
CN1261888A (zh) 2000-08-02
US6303608B1 (en) 2001-10-16
ATE228126T1 (de) 2002-12-15
EP1007522B1 (fr) 2002-11-20
EP1007522A1 (fr) 2000-06-14
AU732722B2 (en) 2001-04-26
HUP0002905A2 (hu) 2001-06-28
JP2002501539A (ja) 2002-01-15
CN1094491C (zh) 2002-11-20
NO318757B1 (no) 2005-05-02
DE69809564T2 (de) 2003-07-10
KR20010013274A (ko) 2001-02-26
DE69809564D1 (de) 2003-01-02
HUP0002905A3 (en) 2002-01-28
RU2191184C2 (ru) 2002-10-20
ES2149691B1 (es) 2001-05-16
IL133216A0 (en) 2001-03-19
WO1998055476A1 (fr) 1998-12-10
DK1007522T3 (da) 2003-03-17
KR100556559B1 (ko) 2006-03-06
NZ501566A (en) 2001-06-29
TR199903001T2 (xx) 2000-07-21
NO995894D0 (no) 1999-12-01
PT1007522E (pt) 2003-04-30
PL337113A1 (en) 2000-07-31
NO995894L (no) 2000-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105308033B (zh) Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
US4616025A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPWO1994014769A1 (ja) Ｎ−置換インドール誘導体
JPS6147485A (ja) ３‐アシルアミノメチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン誘導体
IL228630A (en) Compounds for the treatment of metabolic syndrome and intermediates for the synthesis of these compounds
EA015745B1 (ru) Соединения, проявляющие активность в отношении св
JPH02134368A (ja) 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体
JPH10231297A (ja) 新規なアデニン−１−ｎ−オキシド誘導体およびその医薬用途
EP4592287A1 (en) 2h-benzotriazole derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same
FR2489823A1 (fr) Nouvelles n-((4-(3-pyridyle substitue en position 3)-piperazino)alkyl)azaspirodecanediones, leur procede de preparation et medicament les contenant
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
JPH04225917A (ja) 記憶増強剤として有用な５−アリ−ル−４−アルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン類
PL190777B1 (pl) Związek bedący 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1-ilo)butylo]-piperazyn-1-ylo}-5-fluoropirymidyną, sposób jego wytwarzania, zastosowanie związku oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca go
JPS60501207A (ja) 化合物
CN100588398C (zh) 用于治疗中枢神经系统紊乱的3-吲哚基丙酮酸的烯醇互变体基本纯的固体形式
CN120112529B (zh) 一种含吡啶的化合物及其制备方法和用途
JPH02124889A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
AU759274B2 (en) 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
EP4079306B1 (en) Btk inhibitor for use in the treatment of iga nephropathy or purpura nephritis
WO2010041983A1 (ru) Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
WO2025193111A1 (en) An imidazole-indole derivative binding to 5-ht7 serotonin receptor, a pharmaceutical composition comprising the derivative, uses of the derivative and the composition, and an intermediate product for manufacturing the imidazole-indole derivative
MXPA99011130A (en) 2-&amp;lcub;4-[4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl&amp;rcub;-5-fluoropyrimidine, preparation and therapeutic use
CZ9904266A3 (cs) 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití
CN117886773A (zh) 联苯羧酸类化合物及其制法和药物用途