PL191107B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego pochodnej N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamidu, jej soli lub ich solwatów oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego pochodnej N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamidu, jej soli lub ich solwatów oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL191107B1
PL191107B1 PL335942A PL33594298A PL191107B1 PL 191107 B1 PL191107 B1 PL 191107B1 PL 335942 A PL335942 A PL 335942A PL 33594298 A PL33594298 A PL 33594298A PL 191107 B1 PL191107 B1 PL 191107B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
composition
sodium
lauryl sulfate
compound
Prior art date
Application number
PL335942A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335942A1 (en
Inventor
Bernard Abramovici
Christian Condamine
Jean-Claude Gromenil
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL335942A1 publication Critical patent/PL335942A1/xx
Publication of PL191107B1 publication Critical patent/PL191107B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro- -fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu o wzorze: lub jednej z jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie, lub jednego z ich solwatów, znamienna tym, ze zawiera: - 0,5-20% wagowych skladnika czynnego w postaci zwiazku o wzorze 1, lub jego soli lub ich solwatów, w postaci drobno sproszkowanej, - 0,05-0,5% wagowych alkilosiarczanu sodowego, - 2,5-10% wagowych srodka sprzyjajacemu rozpadowi, oraz zaróbki farmaceutyczne, przy czym kompo- zycja jest sporzadzona poprzez granulowanie na mokro. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Związki o wzorze 1 oraz ich sposób wytwarzania opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 656 354.
N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamid znany też pod nazwą kodową SR 141716 i nazywany związkiem A w dalszym opisie jest szczególniej zalecany do kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku.
Właściwości farmakologiczne związków o wzorze 1, które są selektywnymi antagonistami ośrodkowych receptorów kanabinoidowych CB1, zostały podane zwłaszcza w publikacji M.Rinaldi-Carmony i in., FEBS Letters, 1994, 240-244.
W celu podawania takich związków drogą doustną konieczne jest, aby wykazywały dobrą absorpcję, z czego wynika jednocześnie dobra rozpuszczalność w środowisku wodnym i duża zdolność do przenikania przez błonę jelitową (M.Rowland i T.N.Tozer in Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed.,1989, 2nd edition, str.113-130).
Do oceny przenikalności nabłonkowej związków stosuje się linię komórkową Caco-2, której szczególną cechą jest różnicowanie się in vitro z utworzeniem pojedynczej warstwy nabłonka (Crit.Rev.Ther.Drug Carrier System,1991, 8, (4), 105-330). Na tym modelu przenikalność związku A rozpuszczonego w dimetylosulfotlenku (DMSO) jest wysoka, co ukazuje jego wysoką zdolność do zaabsorbowania na poziomie jelitowym, gdy jest w roztworze.
Ponadto jest silnie zaznaczony hydrofobowy charakter związków o wzorze 1. Tak więc zauważono, że związek A nie jest zwilżalny w wodzie oraz że ten związek i jego sole są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie niezależnie od pH. Związki te są rozpuszczalne w alkoholach i w glikolach, a szczególniej w glikolach polietylenowych (PEG).
Jednakże gdy otrzymane roztwory w alkoholu lub glikolu są rozcieńczane w środowisku wodnym, związek o wzorze 1 wytrąca się z powodu swego silnego charakteru hydrofobowego.
Związki o wzorze 1, a w szczególności związek A są mało elektrostatyczne. Można wykonać proszkowanie z dobrą wydajnością (około 85%) i otrzymać cząstki około 1 mikrometra. Kontrola analityczna przeprowadzona po takim rozdrabnianiu pokazuje, że nie ma modyfikacji postaci krystalicznej.
Badając zwilżalność stwierdzono, że prędkość wnikania wody do sproszkowanego złoża sporządzonego przez granulację na mokro jest dużo większa, niż mierzona w sproszkowanym złożu otrzymanym po zmieszaniu na sucho. Badanie skutków włączania środków zwilżających pokazało, że alkilosiarczan sodowy w małym stężeniu znacznie zwiększa zwilżalność.
Znaleziono poza tym, że obecność w preparacie środka rozsadzającego, takiego jak usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, pozwala polepszyć kinetykę rozpuszczania.
Nieoczekiwanie znaleziono, że łącząc w tym samym preparacie alkilosiarczan sodu i środek rozsadzający, szybko uzyskuje się całkowite rozpuszczenie preparatu i to z dobrą odtwarzalnością wyników.
Tak więc jednym z przedmiotów niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego związku o wzorze 1, zawierająca:
PL 191 107 B1
- 0,5-20% wagowych składnika czynnego w postaci związku o wzorze 1, lub jego soli i/lub ich solwatów w postaci drobno sproszkowanej,
- 0,05-0,5% wagowych alkilosiarczanu sodowego,
- 2,5-10% wagowych środka rozsadzającego, oraz zaróbki farmaceutyczne, przy czym wymienioną kompozycję sporządza się przez granulowanie na mokro.
Przez granulowanie na mokro rozumie się operację farmaceutyczną, która za pomocą cieczy do granulacji pozwala na zagęszczenie mieszaniny proszków, zawierającej składnik aktywny, przy czym wymieniona mieszanina tworzy fazę wewnętrzną preparatu, potem suszy się tak otrzymaną wilgotną masę, następnie kalibruje przed dodaniem składników stanowiących fazę zewnętrzną wymienionego preparatu.
Według niniejszego wynalazku przez alkilosiarczan sodu rozumie się (C8-C12)alkilosiarczan sodu, jak np. oktylosiarczan sodu lub korzystnie laurylosiarczan sodu.
Według niniejszego wynalazku przez środek rozsadzający rozumie się celulozę lub pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, krospowidon, wstępnie zżelowana skrobia, karboksymetyloskrobia sodowa; zalecanym środkiem rozsadzającym jest usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci kapsułek żelatynowych, tabletek, saszetek lub proszków, korzystnie w postaci kapsułek żelatynowych.
Zaróbki farmaceutyczne odpowiednie do kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku zawierają zwłaszcza rozcieńczalnik, lepiszcze i środek poślizgowy. Można też dodać środek ułatwiający płynięcie, środek przeciwprzyczepny i ewentualnie barwnik i/lub środek zapachowy.
Rozcieńczalnikiem stosowanym w kompozycji z niniejszego wynalazku może być jeden lub kilka związków, które są zdolne do zagęszczania składnika aktywnego w celu otrzymania żądanej masy. Zalecanymi rozcieńczalnikami są mineralne fosforany, jak fosforany wapnia; cukry, jak laktoza uwodniona lub bezwodna, mannitol; celuloza lub pochodne celulozy, jak np. celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana lub skrobia wstępnie zżelowana. Najbardziej zaleca się monohydrat laktozy, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię kukurydzianą stosowane pojedynczo lub w mieszaninie, takiej jak np. mieszanina monohydratu laktozy i skrobii kukurydzianej.
Lepiszczem używanym w kompozycji z niniejszego wynalazku może być jeden lub kilka związków, które są zdolne do zagęszczania związku o wzorze 1, przekształcając go w cząstki większe i bardziej gęste, wykazujące lepsze płynięcie. Zalecanymi lepiszczami są kwas alginowy, alginian sodu; celuloza i pochodne celulozy, jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub metyloceluloza; żelatyna; polimery kwasu akrylowego; powidon np. powidon K-30; najbardziej zalecanym lepiszczem jest powidon K-30. Lepiszcze jest obecne w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w stosunku wagowym 1-10%.
Środkiem poślizgowym używanym w kompozycji z niniejszego wynalazku może być jeden lub kilka związków, które są zdolne do przeciwdziałania trudnościom związanym ze sporządzaniem postaci suchych, jak problemowi sklejania i/lub zatarcia, co zdarza się w maszynach podczas prasowania i napełniania. Zalecanymi środkami poślizgowymi są kwasy tłuszczowe lub pochodne kwasów tłuszczowych, jak stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, stearylofumaran sodu, stearynian cynku lub kwas stearynowy; uwodornione oleje roślinne jak np. uwodorniony olej rycynowy; glikole polialkilenowe zwłaszcza glikol polietylenowy; benzoesan sodu lub talk. Według niniejszego wynalazku zaleca się stearynian magnezu. Środek poślizgowy jest obecny w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w stosunku wagowym 0,2-5%.
Środkiem przeciwprzyczepnym ewentualnie stosowanym w kompozycji z niniejszego wynalazku może być jeden lub kilka związków, które są zdolne do ograniczenia klejącego charakteru preparatu np. do przeciwdziałania przyleganiu do powierzchni metalicznych. Zalecanymi środkami przeciwprzyczepnymi są związki zawierające krzem np. krzemionka lub talk. Środek przeciwprzyczepny może być obecny w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w stosunku wagowym 0-5%.
Środkiem ułatwiającym płynięcie ewentualnie stosowanym w kompozycji z niniejszego wynalazku może być jeden lub kilka związków, które są zdolne do ułatwiania płynięcia wytworzonego preparatu. Zalecanymi środkami ułatwiającymi płynięcie są związki, które zawierają krzem np. bezwodna kolo4
PL 191 107 B1 idalna krzemionka lub krzemionka strącona. Środek ułatwiający płynięcie może być obecny w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w stosunku wagowym 0-15%.
Według niniejszego wynalazku kompozycje farmaceutyczne są wytwarzane w procesie granulowania na mokro. A więc dla sporządzenia fazy wewnętrznej miesza się w temperaturze pokojowej składnik aktywny, rozcieńczalnik, lepiszcze, środek rozsadzający, alkilosiarczan sodu i ewentualnie barwnik, po czym zwilża się cieczą do granulacji. Otrzymaną wilgotną masę suszy się, potem kalibruje. Do skalibrowanych suchych ziaren dodaje się wtedy składnik lub składniki fazy zewnętrznej, a mianowicie środek poślizgowy, ewentualnie środek przeciwprzyczepny, środek ułatwiający płynięcie i w danym przypadku barwnik i/lub środek zapachowy.
Jako ciecz do granulacji stosuje się oczyszczoną wodę.
Według zalecanej postaci realizacji dla przeprowadzenia granulowania na mokro do oczyszczonej wody dodaje się alkilosiarczan sodu.
Szczególniej niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, zawierającej:
- 0,5-20% wagowych związku A w postaci drobno sproszkowanej,
- 0,05-0,5% wagowych laurylosiarczanu sodowego,
- 2,5-10% wagowych usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej, oraz zaróbki farmaceutyczne, przy czym wymieniona kompozycja jest sporządzana przez granulowanie na mokro.
Korzystnie przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, sporządzona przez granulowanie na mokro i zawierająca:
- 0,5-20% wagowych związku A w postaci drobno sproszkowanej,
- 0,1% wagowych laurylosiarczanu sodowego,
- 5% wagowych usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej,
- 1-10% wagowych lepiszcza,
- 0,2-5% wagowych środka poślizgowego oraz rozcieńczalnik w ilości dostatecznej do 100%.
Przede wszystkim niniejszy wynalazek odnosi się do kompozycji farmaceutycznych w postaci kapsułek żelatynowych, wytworzonych przez granulowanie na mokro, mających jeden z następujących składów wyrażonych w procentach wagowych.
i) Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 0,59% skrobia kukurydziana 3%% monohydrat laktozy (średnica 0,074 mm) 30,79% (200 mesh) powidon K 30 ,,5%% usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa %%
Granulowanie laurylosiarczan sodowy (3,1% woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 1% ii) Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany ^,8%½ skrobia kukurydziana 0%% monohydrat laktozy (średnica 0,074 mm) (200 mesz) 5^,5%½ powidon K 30 ^^,3%½ usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa %%
Granulowanie laurylosiarczan sodowy CU woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 1% iii) Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 1,,4%% skrobia kukurydziana 0%%
PL 191 107 B1 monohydrat laktozy (średnica 0,074 mm) (200 mesz) 43.73% powidon K 30 2,53% sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 5%
Granulowanie laurylosiarczan sodowy 0/1%ο woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 1%>
Właściwości i zalety kompozycji według wynalazku pojawią się w świetle poniższego opisu, z kompozycji podanych jako przykład.
Badania
1. Badanie rozpuszczalności związków o wzorze 1
Rozpuszczalności związków o wzorze 1 mierzono w różnych wodnych środowiskach. Oceniano rozpuszczalność momentalną w temperaturze pokojowej przez miareczkowanie. Wyniki wyrażone w mg na ml zebrano poniżej w tabeli 1:
T a b e l a 1
Związek o wzorze 1 Środowisko rozpuszczania
Woda Woda + 10% etanolu Bufor octanowy pH 7,5 Bufor fosforanowy pH 7,5
Związek A (zasada) 1,0 1,2 1,9 1,6
Chlorowodorek (solwatowany) 37,0 10,0 54,0 0,5
Metanosulfonian (solwatowany) 39,0 48,0 54,0 0,9
Wodorosiarczan 13,0 38,0 30,0 0,9
p-Toluenosulfonian 3,9 7,3 2,4 0,2
Fosforan 1,3 7,5 0,9 0,7
Związek A (solwatowany) 0,7 0,9 1,2 0,9
Zmierzono również rozpuszczalność związku A w różnych rozpuszczalnikach (tabela 2) i po rozcieńczeniu wodą utworzonych roztworów (tabela 3).
T a b e l a 2
Rozpuszczalnik Rozpuszczalność związku A
Etanol 35 mg/ml
Glikol polietylenowy 400 50 mg /ml
Glikol polietylenowy 1500 w temperaturze 60°C 80 mg/g
T a b e l a 3
Rozpuszczalnik Rozpuszczalność związku A Rozcieńczenie w wodzie Ilość rozpuszczonego związku A
teoria pomiar
Etanol 35 mg/ml 10% 3,5 mg/ml 1,2.10'3mg/ml
Glikol polietylenowy 400 50 mg/ml 30% 15 mg/ml 3.10'3mg/ml
Glikol polietylenowy 1500 w 60°C 80 mg/ml nie rozcieńczalny
PL 191 107 B1
2. Badanie zwilżalności
Zwilżalność związku A zbadano w różnych preparatach, stosując metodę H. Mohamada i in., Labo Pharma. Problemy techniczne,1984, 32 (346), 284-289.
2.1. Wpływ sposobu granulacji
Porównano preparat (preparat 1) otrzymany przez zwykłe zmieszanie oraz preparat (preparat 2) otrzymany przez granulowanie na mokro.
Preparat 1 związek A 30 mg skrobia kukurydziana modyfikowana 48 mg monohydrat laktozy bardzo drobne kryształy 70,1 mg bezwodna krzemionka koloidalna 0,4 mg stearynian magnezu 1,5 mg
Kapsułka żelatynowa 150 mg
Preparat 2 związek A 30 mg skrobia kukurydziana modyfikowana 51 mg monohydrat laktozy (średnica 0,074 mm) 83 mg (200 mesz) powidon K 30 4,3 mg stearynian magnezu 1,7 mg
Kapsułka żelatynowa 170 mg
Zwilżalność zmierzona według metody H. Mohamada wyniosła 22 mg2/s dla preparatu 1 i 110 mg2/s dla preparatu 2.
Tak więc sposób granulowania na mokro polepsza zwilżalność 5-ciokrotnie.
2.2. Wpływ zawartości składnika aktywnego
Dla porównania sporządzono preparaty drogą granulowania na mokro, w których zawartość składnika czynnego wyniosła odpowiednio 10 mg (preparat 3) i 1 mg (preparat 4).
T a b e l a 4
Preparat 3 Preparat 4
Związek A 10 mg 1 mg
Skrobia kukurydziana 51 mg 51 mg
Monohydrat laktozy (0,074 mm) 103 mg 112 mg
Powidon K 30 4,3 mg 4,3 mg
Stearynian magnezu 1,7 mg 1,7 mg
Kapsułka żelatynowa 170 mg 170 mg
Dla preparatu 3 zwilżalność wyniosła 500 mg2/s.
Dla preparatu 4 zwilżalność wyniosła 1000 mg2/s.
A więc zwilżalność jest odwrotnie proporcjonalna do ilości składnika aktywnego zawartego w preparacie. To ilustruje hydrofobowy charakter związku A.
2.3. Wpływ zaróbek
Sporządzono kilka preparatów na drodze granulowania na mokro i porównano z preparatem odniesienia otrzymanym również przez granulowanie na mokro.
PL 191 107 B1
T a b e l a 5
Preparaty
4 5 6 7
Związek A 30 30 30 30 30
Skrobia kukurydziana 51 51 51 51 51
Monohydrat laktozy (0,074 mm) 83 83 83 83 83
Powidon K 30 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3
Laurylosiarczan sodowy 0,17 0,85
glikol polietylenowy 6000 1,7 8,5
Stearynian magnezu 1,7 1,7 1,7 1,7
Zwilżalność 600 1200 2300 1100 1100
mg2/s ± 150 ± 300 ± 300 ± 200 ± 200
Jedynie 0,5% laurylosiarczanu sodowego polepsza znacznie zwilżalność.
Pomiary zwilżalności nie są przystosowane do badania wpływu środka rozsadzającego jak usieciowana karboksymetyloceluloza.
3. Badanie rozpuszczania w środowisku żołądka
Zbadano kinetykę rozpuszczania różnych preparatów w środowisku żołądka: w temperaturze 37°C, w buforze fosforanowo-cytrynianowym o pH 3 w ciągu 30 minut.
Gdy umieszczono jedynie 40 mg związku A w litrze środowiska rozpuszczanianie zauważono żadnej rozpuszczonej ilości.
W celu umożliwienia rozpuszczenia testowanych preparatów dodano do środowiska 0,2 % laurylosiarczanu sodowego jako środka powierzchniowo czynnego.
T a b e l a 6
Preparaty A B C D
mg mg mg mg
Faza wewnętrzna Związek A 30,0 30,0 30,0 30,0
Skrobia kukurydziana 51,0 51,0 51,0 51,0
Monohydrat laktozy (0,074 mm) 83,0 83,0 83, 0 83,0
Powidon K 30 4,3 4,3 4,3 4,3
Laurylosiarczan sodowy Glikol polietylenowy 6000 Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 0,17 0,85 1,7 8,5
Woda oczyszczona do zwilżenia q.s. q.s. q.s. q.s.
cd. tabeli 6
Preparaty A B C D
mg mg mg mg
1 2 3 4 5
Faza wewnętrzna Związek A 30,0 30,0 30,0 30,0
Skrobia kukurydziana 51,0 51,0 51,0 51,0
PL 191 107 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5
Monohydrat laktozy (0,074 mm) 83,0 83,0 83,0 83,0
Powidon K 30 4,3 4,3 4,3 4,3
Laurylosiarczan sodowy 0,17 0,85
Glikol polietylenowy 6000 1,7 8,5
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa
Woda oczyszczona do zwilżenia q.s. q.s. q.s. q.s.
Faza zewnętrzna
Stearynian magnezu 1,7 1,7 1,7 1,7
Zawartość kapsułki
żelatynowej 170,17 170,85 171,7 178,5
mg mg mg mg
cd. tabeli 6
Preparaty E F G
mg mg mg
Faza wewnętrzna Związek A 30,0 30,0 30, 0
Skrobia kukurydziana 51,0 51, 0 51,0
Monohydrat laktozy (0,074 mm) 83,0 83, 0 83,0
Powidon K 30 4,3 4,3 4,3
Laurylosiarczan sodowy 0, 17
Glikol polietylenowy 6000 Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 8,5 8,5 4,25
Woda oczyszczona do zwilżenia q.s. q.s. q.s.
Faza zewnętrzna Stearynian magnezu Zawartość kapsułki 1,7 1,7 1/7
żelatynowej 178,5 mg 178, 67mg 174,25mg
Dla każdego preparatu wykonano 6 prób i mierzono co 5 minut ilość związku A rozpuszczonego w środowisku.
Tabela 7 podaje średnią ilość procent rozpuszczonego związku A i przeciętne odchylenie w stosunku do tej wartości dla różnych preparatów opisanych w tabeli 6.
T a b e l a 7
Rozpuszczony związek A w % (średnie odchylenie)
Czas minuty A B C D
5 63,4(12,8) 63,5(24,6) 56,3(20,1) 61,9(17,0)
10 87,9(13,6) 87,6(13,5) 76,2(15,6) 74,7(15,6)
15 97,6(7,9) 94,6(9,7) 86,9(13,5) 81,6(16,0)
20 100,7(5,4) 96,6(7,7) 93,8(11,3) 88,1(16,0)
25 102,1(4,2) 98,6(5,6) 97,8(7,7) 92,1(15,2)
30 103,0(3,2) 99,8(3,7) 100,2(5,1) 94,8(14,2)
PL 191 107 B1 cd. tabeli 7
Rozpuszczony związek A w % (średnie odchylenie)
Czas minuty E F G
5 62,1(8,5) 64,9(6,4) 69,8(7,2)
10 85,9(10,0) 96,7(4,5) 95,4(8,8)
15 97,6(5,9) 99,8(2,3) 100,4(5,2)
20 100,9(2,8) 100,7(2,1) 102,8(2,8)
25 101,6(2,7) 101,3(1,9) 103,8(1,7)
30 102,1(2,8) 101,7(1,5) 104,2(1,6)
Dla preparatów C i D, które zawierają odpowiednio 1% i 5% glikolu polietylenowego 6000, stwierdzono, że uzyskuje się maksymalne rozpuszczenie dopiero po 30 minutach.
Dla preparatów A i B, które zawierają odpowiednio 0,1% i 0,5% laurylosiarczanu sodowego, zauważono, że maksymalną wartość osiąga się odpowiednio po 20 minutach i po 30 minutach.
Poza tym zmierzone wyniki są rozproszone dla każdego z preparatów A, B, C lub D.
Wyniki obserwowane dla preparatów E, F, G pokazują korzyść z obecności usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej, która sprzyja rozpuszczaniu.
Dla preparatów E i G zawierających odpowiednio 5% i 2,5% usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej zauważono, że 100% związku A jest rozpuszczone odpowiednio po 20 minutach lub 15 minutach i że wyniki są względnie rozproszone po pierwszych 15 minutach.
Preparat F, który zawierał jednocześnie 0,1% laurylosiarczanu sodowego i 5% usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej dał najlepsze wyniki. W istocie po 15 minutach całość związku A rozpuściła się, ponadto odchylenie wyników różnych prób jest bardzo małe (odchylenie 2,3 i 1,5 między 15 i 30 minutami).
5. Ocena przechodzenia związku A przez nabłonek jelit
Na mikroporowatych sączkach z poliwęglanu pokrytych kolagenem posiano komórki Caco-2. Pojedyncza warstwa komórkowa utworzona na sączku pozwoliła wtedy na oddzielenie przedziału wierzchołkowego (imitującego światło jelita) od przedziału podstawnego (imitującego krążenie krwi).
Umieszczono badany związek od strony wierzchołkowej i oceniono przechodzenie tego związku, rozproszonego lub rozpuszczonego w środowisku Hanka przez tę komórkową barierę, mierząc kinetykę pojawiania się od strony podstawnej. To wodne środowisko o pH = 6,5 ma następujący skład: NaCl = 8,0 g/l; KCl = 0,4 g/l; CaCl2 = 0,19 g/l; MgCl2 = 0,1 g/l; MgSO4 =0,1 g/l; Na2HPO4 = 0,09 g/l; KH2PO4 = 0,06 g/l; NaHCO3 = 0,35 g/l; glukoza = 1 g/l; czerwień fenolowa = 0,01 g/l.
Następnie określono współczynnik przenikalności P, w cm/s, który charakteryzuje prędkość przechodzenia cząsteczki przez błonę, a mianowicie:
P = (da/dt).(1/A.Co) w którym:
da/dt = wariacja ilości badanego związku przechodzącego pojedynczą warstwę komórek w zależności od czasu (mol/s)
A = powierzchnia pojedynczej warstwy (cm2)
Co = stężenie początkowe badanego związku (mol/l).
3.1. Współczynnik przenikalności związku A wprowadzonego do środowiska Hanka w roztworze DMSO
P = 96.10-7 cm/s.
Tak zmierzona przenikalność związku A w roztworze (w DMSO) podaje samoistną właściwość tego związku. Wynik ten wskazuje na bardzo dobrą zdolność związku A w roztworze do przechodzenia przez nabłonek jelitowy.
3.2. Względna prędkość przechodzenia związku A przez nabłonek jelitowy
Zmierzono prędkość przechodzenia związku A w preparacie X i porównano ją z prędkością związku A w zawiesinie.
PL 191 107 B1
Preparat X
związek A 30 mg
skrobia kukurydziana modyfikowana 51 mg
monohydrat laktozy (0,074 mm) 83 mg
powidon K 30 4,3 mg
laurylosiarczan sodowy 0,17 mg
karboksymetyloceluloza sodowa usieciowana 8,5 mg
stearynian magnezu 1,7 mg
Kapsułka żelatynowa 178,67 mg
Preparat związku A Względna prędkość przejścia
Związek A zawieszony w środowisku Hanka 1
Związek A w preparacie X 7
P r z y k ł a d 1: Kapsułka żelatynowa 1 mg
Kapsułka żelatynowa wytworzona przez granulowanie na mokro mająca następujący skład:
Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 1 mg skrobia kukurydziana 51 mg monohydrat laktozy (0,074 mm) 103,33 mg powidon K 30 4,3 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 8,5 mg
Granulowanie laurylosiarczan sodowy 0,17 mg woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 1,7 mg
Dla białej nieprzezroczystej kapsułki żelatynowej o rozmiarze 3 ukończonej 170 mg
P r z y k ł a d 2: Kapsułka żelatynowa 10 mg
Kapsułka żelatynowa wytworzona przez granulowanie na mokro, mająca następujący skład:
Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 10 mg skrobia kukurydziana 51 mg monohydrat laktozy (0,074 mm) 4,,33 mg powidon K 30 4,3 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 8,5 mg
Granulowanie laurylosiarczan sodowy 0,17 mg woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 1,7 mg
Dla białej nieprzezroczystej kapsułki żelatynowej o rozmiarze 3 ukończonej 170 mg
P r z y k ł a d 3: Kapsułka żelatynowa 30 mg
Kapsułka żelatynowa wytworzona przez granulowanie na mokro, mająca następujący skład:
Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 30 mg skrobia kukurydziana 51 mg monohydrat laktozy (0,074 mm) 4,,33 mg powidon K 30 4,3 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 8,5 mg
Granulowanie laurylosiarczan sodowy ,,13 mg woda oczyszczona q.s.
PL 191 107 B1
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 1,7 mg
Dla białej nieprzezroczystej kapsułki żelatynowej o rozmiarze 3 ukończonej 170 mg
P r z y k ł a d 4: Kapsułka żelatynowa 37 mg
Kapsułka żelatynowa wytworzona przez granulowanie na mokro, mająca następujący skład: Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 70 mg skrobia kukurydziana 51 mg monohydrat laktozy (7,774 mm) 33,60 mg powidon K 37 3,0 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 3,0 mg
Granulowanie laurylosiarczan sodowy 3,60 mg woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 1,0 mg
Dla białej nieprzezroczystej kapsułki żelatynowej o rozmiarze 3 ukończonej 170 mg
P r z y k ł a d 6: Tabletka 1mg Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 0 mg skrobia kukurydziana 70 mg monohydrat laktozy (7,774 mm) 170 mg hydroksypropylometyloceluloza 6 cP 0 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 10 mg
Granulowanie laurylosiarczan sodowy 0 mg woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 2 mg
Dla tabletki ukończonej 270 mg
P r z y k ł a d 6: Tabletka 17 mg Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 7 0 mg skrobia kukurydziana 70 mg monohydrat laktozy (7,774 mm) 51 ,,0 mg hydroksypropylometyloceluloza 6 cP 0 mg karboksymetyloskrobia sodowa 15 mg laurylosiarczan sodowy , ,0 mg
Granulowanie woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 0 mg
Dla tabletki ukończonej 770 mg
P r z y k ł a d 7: Tabletka 37 mg Faza wewnętrzna związek A drobno sproszkowany 70 mg skrobia kukurydziana 70 mg monohydrat laktozy (7,774 mm) 650 mg powidon K 37 52 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 57 mg laurylosiarczan sodowy 2 mg
Granulowanie woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna stearynian magnezu 4 mg
Dla tabletki ukończonej 770 mg

Claims (10)

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu z wnzrnu:
lub jednej z jego soli dopuszczalnej farmacuutyczniu, lub jednego z ich solwatów, znamienna tym, że zawiera:
- 0,5-20% wagowych składnika czynnego w postaci związku o wzorze 1, lub jego soli lub ich solwatów, w postaci drobno sproszkowanej,
- 0,05-0,5% wagowych alkilosiarczanu sodowego,
- 2,5-10% wagowych środka sprzyjającemu rozpadowi, oraz zaróbki farmaceutyczne, przy czym kompozycja jest sporządzona poprzez granulowanie na mokro.
2. Oompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
- 0,5-20% wagowych N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu w postaci drobno sproszkowanej,
- 0,05-0,5% wagowych laurylosiarczanu sodowego,
- 2,5-10% wagowych usieciowanej karboksymetylocelulozy sodu.
3. Oompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
- 0,5-20% wagowych N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu w postaci drobno sproszkowanej,
- 0,1% wagowych laurylosiarczanu sodowego,
- 5% wagowych usieciowanej karboksymetylocelulozy sodu,
- 1-10% wagowych lepiszcza,
- 0,2-5% wagowych środka poślizgowego, oraz rozcieńczalnik w ilości dostatecznej do 100%.
4. Komppozyjawaełus zzasz. 1 ,a Oo2 , a Oo3 , z znmieenn tym, żż zza/iema lkiloziarccznaodowy dodawany do wody oczyszczonej w celu granulowania na mokro.
5. Komppozyjawaełus zza^z f 1 albb 2, albb 2, z znmieenntym. żż j autw ppztaai kaaouteU żelatynowych, tabletek, saszetek lub proszków.
6. Oompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci kapsułek żelatynowych mających następujący skład wyrażony w procentach wagowych:
Faza wewnętrzna
N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamid w postaci drobno sproszkowanej 0,59%
Skrobia kukurydziana 30%
Monohydrat laktozy (średnica 0,074 mm) 60,78%
Powidon O 30 2,53%
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 5%
Granulowanie
Laurylosiarczan sodowy 0,1%
Woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna
Stearynian magnezu 1%
PL 191 107 B1
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci kapsułek żelatynowych mających następujący skład, wyrażony w procentach wagowych:
Faza wewnętrzna
N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamid w postaci drobno sproszkowanej 5,88%
Skrobia kukurydziana 30%
Monohydrat laktozy (średnica 0,074 mm) 55,459%
Powidon K 30 2,53%
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 5%
Granulowanie
Laurylosiarczan sodowy 0,1%
Woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna
Stearynian magnezu 1%
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci kapsułek żelatynowych, mających następujący skład, wyrażony w procentach wagowych:
Faza wewnętrzna
N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamid w postaci drobno sproszkowanej 17,64%
Skrobia kukurydziana 30%
Monohydrat laktozy (średnica 0,074 mm) 43,73%
Powidon K 30 2,53%
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 5%
Granulowanie
Laurylosiarczan sodowy 0,1%
Woda oczyszczona q.s.
Faza zewnętrzna
Stearynian magnezu 1%
9. Sposób wytwarzania kompozycji określonej tak jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że:
a) miesza się w temperaturze pokojowej składnik aktywny stosowany w ilości 0,5 - 20% wagowych, środek sprzyjający rozpadowi w ilości 2,5 - 10% wagowych, alkilosiarczan sodowy w ilości 0,05 - 0,5% wagowych jako rozcieńczalnik, lepiszcze stosowane w ilości 1 - 10% wagowych i ewentualnie barwnik;
b) zwilża się mieszaninę wodą oczyszczoną;
c) suszy się i kalibruje tak otrzymaną wilgotną masę;
d) do tak otrzymanych suchych ziaren dodaje się od 0,2 - 5% środka poślizgowego i ewentualnie środek przeciwprzyczepny, środek ułatwiający płynięcie, barwnik i/lub środek zapachowy.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w etapie b) dołącza się alkilosiarczan sodowy.
PL335942A 1997-03-28 1998-03-27 Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego pochodnej N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamidu, jej soli lub ich solwatów oraz sposób jej wytwarzania PL191107B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703835A FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1997-03-28 Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
PCT/FR1998/000631 WO1998043636A1 (fr) 1997-03-28 1998-03-27 Composition pharmaceutique pour administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs s olvates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335942A1 PL335942A1 (en) 2000-05-22
PL191107B1 true PL191107B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=9505295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335942A PL191107B1 (pl) 1997-03-28 1998-03-27 Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego pochodnej N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamidu, jej soli lub ich solwatów oraz sposób jej wytwarzania

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6893659B2 (pl)
EP (1) EP0969832B1 (pl)
JP (1) JP3805797B2 (pl)
KR (1) KR100479521B1 (pl)
CN (1) CN1126543C (pl)
AR (1) AR012160A1 (pl)
AT (1) ATE202703T1 (pl)
AU (1) AU740486B2 (pl)
BR (1) BR9808429A (pl)
CA (1) CA2284051C (pl)
CO (1) CO4950527A1 (pl)
CY (2) CY2275B1 (pl)
CZ (1) CZ292129B6 (pl)
DE (1) DE69801045T2 (pl)
DK (1) DK0969832T3 (pl)
DZ (1) DZ2453A1 (pl)
EE (1) EE04578B1 (pl)
ES (1) ES2161049T3 (pl)
FR (1) FR2761266B1 (pl)
GR (1) GR3036382T3 (pl)
HR (1) HRP980163B1 (pl)
HU (1) HU224838B1 (pl)
ID (1) ID22973A (pl)
IL (1) IL131818A (pl)
IS (1) IS1960B (pl)
MY (1) MY121733A (pl)
NO (1) NO321615B1 (pl)
NZ (1) NZ337736A (pl)
PL (1) PL191107B1 (pl)
PT (1) PT969832E (pl)
RS (1) RS49606B (pl)
RU (1) RU2193886C2 (pl)
SA (1) SA98190095B1 (pl)
SI (1) SI0969832T1 (pl)
SK (1) SK283265B6 (pl)
TR (1) TR199902236T2 (pl)
TW (1) TW565450B (pl)
UA (1) UA49056C2 (pl)
WO (1) WO1998043636A1 (pl)
ZA (1) ZA982609B (pl)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL156445A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP4041153B2 (ja) * 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
JP2008505965A (ja) 2004-07-12 2008-02-28 カディラ ヘルスケア リミティド カンナビノイド受容体修飾因子としての三環式ピラゾール誘導体
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2286840A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related diseases
MX2007006183A (es) * 2004-11-24 2007-09-11 Merck & Co Inc Formulaciones farmaceuticas liquidas y semisolidas para administracion oral de una amida sustituida.
US20090285545A1 (en) * 2004-12-07 2009-11-19 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Intelligent pause button
PT1868999E (pt) 2005-04-06 2009-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de piridino-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1745783A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2348374B1 (es) * 2005-07-15 2011-08-02 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007009682A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Oral pharmaceutical formulations comprising substituted pyrazoline compounds
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
EP2330124B1 (en) 2005-08-11 2015-02-25 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
CA2650622A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists
US7786144B2 (en) 2006-05-31 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008026219A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010008719A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Schering Corporation Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
IT1390848B1 (it) 2008-07-31 2011-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1395724B1 (it) 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
IT1396951B1 (it) 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US10554908B2 (en) * 2016-12-05 2020-02-04 Facebook, Inc. Media effect application
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
CN110997674B (zh) 2017-05-31 2022-12-20 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为C5a抑制剂的6-5稠合环类
ES2980175T3 (es) 2017-12-22 2024-09-30 Chemocentryx Inc Compuestos anulares fusionados en 6,5 sustituidos con diarilo como inhibidores de C5aR
WO2019195159A1 (en) * 2018-04-02 2019-10-10 Chemocentryx, Inc. PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR656354A (fr) * 1927-11-07 1929-05-07 British Maxium Ltd Procédé de purification des métaux
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US5087454A (en) * 1990-07-30 1992-02-11 American Home Products Corporation Ibuprofen tablet
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL116674A (en) * 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof

Also Published As

Publication number Publication date
YU47099A (sh) 2002-06-19
EE04578B1 (et) 2006-02-15
HU224838B1 (en) 2006-03-28
DK0969832T3 (da) 2001-10-22
SI0969832T1 (pl) 2001-12-31
DE69801045T2 (de) 2002-03-14
CZ292129B6 (cs) 2003-08-13
FR2761266A1 (fr) 1998-10-02
DZ2453A1 (fr) 2004-07-14
IS5190A (is) 1999-09-23
ES2161049T3 (es) 2001-11-16
AU7052798A (en) 1998-10-22
NO994706L (no) 1999-11-25
SA98190095B1 (ar) 2006-06-18
CA2284051C (en) 2005-01-11
US6893659B2 (en) 2005-05-17
EP0969832B1 (fr) 2001-07-04
HK1022831A1 (en) 2000-08-25
JP3805797B2 (ja) 2006-08-09
HUP0001894A3 (en) 2002-01-28
US20030003145A1 (en) 2003-01-02
GR3036382T3 (en) 2001-11-30
PL335942A1 (en) 2000-05-22
ZA982609B (en) 1998-09-30
SK130999A3 (en) 2000-03-13
CO4950527A1 (es) 2000-09-01
SK283265B6 (sk) 2003-04-01
CZ344199A3 (cs) 2000-01-12
DE69801045D1 (de) 2001-08-09
IL131818A0 (en) 2001-03-19
NZ337736A (en) 2001-02-23
CN1126543C (zh) 2003-11-05
IL131818A (en) 2003-07-31
JP2001517224A (ja) 2001-10-02
HRP980163B1 (en) 2002-10-31
ATE202703T1 (de) 2001-07-15
KR20010005752A (ko) 2001-01-15
MY121733A (en) 2006-02-28
CA2284051A1 (en) 1998-10-08
AR012160A1 (es) 2000-09-27
CY2006005I2 (el) 2009-11-04
KR100479521B1 (ko) 2005-03-30
BR9808429A (pt) 2000-05-23
HUP0001894A2 (hu) 2001-04-28
NO321615B1 (no) 2006-06-12
TR199902236T2 (xx) 1999-12-21
AU740486B2 (en) 2001-11-08
IS1960B (is) 2004-11-15
TW565450B (en) 2003-12-11
HRP980163A2 (en) 1998-12-31
EP0969832A1 (fr) 2000-01-12
WO1998043636A1 (fr) 1998-10-08
CN1251524A (zh) 2000-04-26
ID22973A (id) 1999-12-23
UA49056C2 (uk) 2002-09-16
EE9900441A (et) 2000-04-17
RU2193886C2 (ru) 2002-12-10
NO994706D0 (no) 1999-09-27
FR2761266B1 (fr) 1999-07-02
CY2275B1 (en) 2003-07-04
RS49606B (sr) 2007-06-04
CY2006005I1 (el) 2009-11-04
PT969832E (pt) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191107B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego pochodnej N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamidu, jej soli lub ich solwatów oraz sposób jej wytwarzania
US4803081A (en) New pharmaceutical preparations with extended release
PL184183B1 (pl) Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie
AU8217398A (en) Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production
JP2002505269A (ja) 急速崩壊錠剤
JP2001525358A (ja) ３種の異なるタイプの重合体を含有する持続放出性配合物及びそれから形成された錠剤
HRP20040613A2 (en) Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance
PL194527B1 (pl) Powlekane cząsteczki krystalicznego ibuprofenu oraz sposób ich wytwarzania
JP2004510716A (ja) メトフォルミン含有持続性放出薬理組成物とその製造方法
US20070196500A1 (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same
EA015440B1 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата
US11918590B2 (en) Stable extended release pharmaceutical composition of clozapine
MXPA99008722A (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino- 3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
HK1022831B (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
JP2001511795A (ja) 四級アンモニウムの形態にあるヘテロサイクリック化合物の経口投与のための薬学的組成物
BG63965B1 (bg) Бронходилатиращо лекарствено средство
SI8710407A (sl) Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine
NZ233954A (en) Sustained release pharmaceutical composition comprising 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine carboxylic acid isopropyl ester