RS49606B - Farmaceutski preparat derivata n- piperidino-3- pirazolkarboksamida, njegovih soli i njihovih solvata za oralnu administraciju - Google Patents

Farmaceutski preparat derivata n- piperidino-3- pirazolkarboksamida, njegovih soli i njihovih solvata za oralnu administraciju

Info

Publication number
RS49606B
RS49606B YUP-470/99A YU47099A RS49606B RS 49606 B RS49606 B RS 49606B YU 47099 A YU47099 A YU 47099A RS 49606 B RS49606 B RS 49606B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
preparation according
sodium
piperidino
compound
Prior art date
Application number
YUP-470/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Abramovici
Christian Condamine
Jean-Claude Gromenil
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Publication of YU47099A publication Critical patent/YU47099A/sh
Publication of RS49606B publication Critical patent/RS49606B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutski preparat za oralnu andministraciju N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamid formule: jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili jednog od njihovih solvata (u daljem tekstu: aktivna komponenta), naznačen time, što sadrži: 0.5% do 20% mas. aktivne komponente u mikronizovanom obliku, 0.05% do 0.5% mas. natrijum alkilsulfata, 2.5% do 10% mas. agensa dezintegracije, i farmaceutske eksipijense, gde je preparat formulisan vlažnom granulacijom. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak ima za predmet farmaceutski preparat za oralnu administraciju N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-l-(2,4-dihlorofenil)-4- metilpirazol- 3-karboksamida formule:
njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih solvata, u daljem tekstu označeni kao jedinjenja formule (I).
Stanje tehnike
Jedinjenja formule (I) i postupak njihovog dobijanja opisana su u evropskoj patentnoj prijavi EP 656 354.
N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-l-(2,4-dihlrofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamid je takođe poznato pod kodom SR 141716 i nazvan je kao jedinjenje A u daljem tekstu opisa, a posebno je poželjan za farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku.
Farmakološke osobine jedinjenja formule (I), koja su selektivni antagonisti receptora centralnih kanabinoida CB1, su ranije opisane, posebno u publikaciji M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 240-244.
Za oralnu administraciju ovih jedinjenja, potrebno je da pokazuju dobru apsorpciju, što za sobom povlači u isto vreme dobru rastvorljivost u vodenoj sredini i sposobnost da prolaze kroz intestinalne membrane (M. Rovvland i T. N. Tozer u Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, izdavač: Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edicija, str. 113-130).
Epitelialna permeabilnost jedinjenja procenjena je pomoću ćelijske linije Caco-2 koja ima osobinu da podleže in-vitro diferencijaciji radi formiranja epitelialnog monosloja (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Svstem, 1991, 8 (4), 105-330).U ovom modelu, permeabilnost jedinjenja A rastvorenog u dimetilsulfoksidu (DMSO) je visoka, što pokazuje dobru sposobnost da bude apsorbovano u crevnom traktu, kada je u rastvoru.
Dalje, hidrofoban karakter jedinjenja formule (I) je izuzetno naznačen. Tako je primećeno se da jedinjenje A nije kvašljivo u vodi i da su ova jedinjenje i njegove soli prektično nerastvorljive u vodi, bez obzira na pH. Ova jedinjenja su rastvorljiva u alkoholima i u glikolima, a posebno u polietilenglikolima (PEG).
Međutim, kada su rastvori dobijeni sa alkoholom ili glikolom razblaženi u vodenoj sredini, jedinjenje formule (I) se taloži, zbog svog jakog hidrofobnog karaktera.
Jedinjenja formule (I), a posebno jedinjenje A su malo elektrostatička. Mikronizacija se možeizvesti u dobrom prinosu (oko 85%) i dobijaju čestice od oko 1 mikrona. Analitičke kontrole urađene posle mikronizacije pokazuju da nije došlo do modifikacije u kristalnom obliku.
Proučavajući kvašljivost, nađeno je daje brzina prodiranja vode u sloj praha formulisanog vlažnom granulacijom mnogo veća od one izmerene u sloju praha dobijenom suvim mešajem. Ispitivanje efekata inkorporirani a okvašivača pokazalo je da niska koncentracija natrijum alkilsulfata značajno povećava kvašljivost.
Dalje je nađeno da prisustvo agensa dezintegracije, kao što je umrežena natrijum karboksimetilceluloza, u formulaciji omogućava poboljšanje kinetike rastvaranja.
Neočekivano nađeno je da se združivanjem u istoj formulaciji natrijum alkilsulfata i agensa dezintegracije, formulacija brzo i potpuno rastvara i dobija se dobra ponovljivost ekperimentalnih podataka.
Opis rešenia tehničkog problema
Tako, prema jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za oralnu adminsitraciju, jedinjenja formule (I) koji sadrži:
0.5% do 20 % mas. jedinjenja formule (I) u mikronizovanom obliku,
0.05% do 0.5 % mas. natrijum alkilsulfata,
2.5 % do 10 % mas. agensa dezintegracije,
i farmaceutske akspipijense,
pri čemu j e preparat formulisan vlažnom granulacijom.
Pod vlažnom granulacijom podrazumeva se farmaceutska operacija kojom se smeša praškova koji sadrže aktivnu komponentu (aktivnu supstancu) može se zgusnuti uz pomoć tečnosti za granulaciju, gde data smesa čini unutrašnju fazu formulacije, ovako dobijena vlažna masa je osušena, zatim sortirana pre dodavanja sastojaka koji čine spoljašnju fazu date formulacije.
Prema predmetnom pronalasku, pod natrijum alkilsulfatom podrazumeva se natrijum (Cg-Ci2)alkilsulfat, kao na primer natrijum oktilsulfat ili poželjno natrijum laurilsulfat.
Prema predmetnom pronalasku, pod agensom dezintegracije, podrazumeva se celuloza ili derivati celuloze, kao što je natrijumova karboksimetilceluloza, umrežena natrijum karboksimetil celuloza, krospovidon, preželatiniziran škrob , natrijum karboksimetilskrob ; gde je poželjan agensa dezintegracije umrežen natrijum karboksimetilceluloza.
Farmaceutski preparati prema predmetno pronalasku mogu biti u obliku želatinozne kapsule,tableta, vrećica ili praškova, gde je poželjan oblik želatinozna kapsula.
Farmaceutski eksipijensi koji se mogu koristiti za farmaceutski preparat prema ovom pronalasku posebno sadrže razblaživač, vezivo i lubrikant. Može se takođe dodati i sredstvo za klizenje, antiadheziv i po potrebi boja i/ili aromat.
Razblaživač korišćen u preparatu predmetnog pronalaska može biti jedno ili više jedinjenja koja su sposobne da zgusnu aktivnu komponentu radi dobijanja željene mase. Poželjni razblaživači su neorganski fosfati kao što su kalcijum fosfati; šećeri, kao hidratisana ili anhidrovana laktoza, ili manitol; i celuloza ili celulozni derivati, kao na primer mikrokristalna celuloza, škrob, kukuruzni škrob ili preželatiniziran škrob. Posebno su poželjni laktoza monohidrat, manitol, monokristalna celuloca i kukuruzni škrob korišćeni sami ili u smesi, kao na primer što je smesa laktoza monohidrata i kukuruznog škroba.
Vezivo korišćeno u preparatu prema ovom pronalasku može biti jedno ili više jedinjenja koja su mogu da zgusnu jedinjenje formule (I) konvertovanjem u veće gušće i čestice, koje bolje klize. Poželjna veziva su alginska kiselina ili natrijum alginat; celuloza i derivati celuloze, kao na primer natrijum karboksimetilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza; želatin; polimeri akrilne kiseline; i povidon, na primer povidon K-30; koji je i posebno preferentan. Povidon je prisutan u masenom odnosu od 1% do 10% u farmaceutskom preparatu prema pronalasku.
Lubrikant korišćen u preparatu predmetnog pronalaska može da bude jedno ili više jedinjenja koja su mogu sprečiti probleme vezane za dobijanje suvih oblika, kao što su problemi lepljenja i/ili skupljanja koji se pojavljuju u mašini za komprimovanje ili punjenje . Poželjni lubrikanti su masne kiseline ili derivati masnih kiselina kao kalcijum stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat, natrijum stearilfumarat, cink stearat, ili stearinska kiselina; hidrogenizovnaa biljna ulja, na primer hidrogenizovano ricinusovo ulje; polialkilenglikoli, naročito polietilenglikol; natrijum benzoat ili talk. Prema ovom pronalasku, poželjan je magnezijum stearat. Lubrikant je prisutno u masenom odnosu od 0.2 % do 5% u farmaceutskom preparatu prema pronalasku.
Antiadheziv koji se po potrebi može dodati u preparat predmetnog pronalaska može biti jedno ili više jedinjenja koja mogu da redukuju lepljivost formulacije, na primer sprečavanjem adhezije na metalne površine. Poželjni antiadhezivi su jedinjenja koja sadrže silicijum, na primer silicijum dioksid ili talk. Antiadheziv može da bude prisutan u masenom odnosu od 0 do 5% u farmaceutskom preparatu prema ponalasku.
Sredstvo za klizenje koje se po potrebi može dodati u preparat predmetnog pronalaska može biti jedno ili više jedinjenja koja mogu da omoguće bolje klizenje pripremljene formulacije. Poželjni agensi protoka su jedinjenja koja sadrže silicijum, na primer anhidrovan koloidni silicijum dioksid ili staloženi silicijum dioksid. Sredstvo za klizenje može da bude prisutno u masenom odnosu od 0 do 15% u farmaceutskom preparatu prema ponalasku.
Prema predmetnom pronalasku, farmaceutski preparati su dobijeni sa postupkom vlažne granulacije. Tako za unutrašnju fazu, napravi se smesa aktivne komponente, razblaživača, veziva, agensa dezintegracije, natrijum alkilsulfata, i po potrebi boje, na sobnoj tempearturi i zatim se okvasi sa tecnošću za granulaciju. Dobijena vlažna masa se suši i zatim se sortira. U suve sortirane granule dodati su: sastojci spoljašnje faze i to lubrikant, i antiadehzivno sredstvo, sredstvo za klizenje i po potrebi boja i/ili aromat.
Prečišćena voda se koristi kao tečnost za granulaciju.
Prema poželjnom načinu natrijum alkilsulfat se doda u prečišćenu vodu za postupak vlažne granulacije.
U preferentnoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za oralnu administraciju koji sadrži:
• 0.5% do 20 % mas. jedinjenja A u mikronizovanom obliku,
• 0.05% do 0.5 % mas. natrijum laurilsulfata,
• 2.5 % do 10 % mas. umrežene natrijum karboksimetil celuloze,
i farmaceutske eksipijense,
čiji je sastav formulisan vlažnom granulacijom.
Preferentno predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za oralnu administraciju, formulisan vlažnom granulacijom i koji sadrži:
• 0.5% do 20 % mas. jedinjenja A u mikronizovanom obliku,
• 0.1 % mas. natrijum laurilsulfata,
• 5 % mas. umrežene natrijum karboksimetil celuloze,
• 1% do 10 % mas. veziva,
• 0.2 % do 5 % mas. lubrikanta,
i razblaživač u količini dovoljnoj do 100%.
Veoma posebno, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate u obliku želatinozne kapsule, dobijene vlažnom granulacijom i koja ima jednu od sledećih formulacija izražena u masenim procentima:
i) Unutrašnja faza
Granulacija Spoljašnja faza ii) Unutrašnja faza Granulacija Spoljašnja faza iii) Unutrašnja faza Granulacija Spoljašnja faza
Karakteristike i prednosti preparata prema pronalasku biće opisane u daljem tekstu i iz preparata datih kao primeri.
1. Ispitivanje rastvorljivosti jedinjenja formule (I)
Rastvorljivosti jedinjenja formule (I) su merene u različitim vodenim sredinama. Trenutna rastvorljivost je procenjena na sobnoj temperaturi, kvantitativnom analizom. Rezultati izraženi u u.g po ml, prikazani su u tabeli 1 u tablem tekstu.
Takođe je merena rastvorljivost jedinjenja A u različitim rastvaračima (Tabela 2) i posle razblaživanja dobijenih rastvora u vodi (Tabela 3).
2. Ispitivanje kvašljivosti
Kvašljivost jedinjenja A je ispitivana u različitim formulacijama prema postupku H. Mohamed et al., Labo Pharma. Problemes techniques, 1984, 32, (346), 284-289.
2.1 Uticaj postupka granulacije
Poređena je formulacija (formulacija 1) dobijena sa prostim mešanjem sa formulacijom (formulacija 2) dobijenom vlažnom granulacijom.
Formulacija 1
Formulacija 2
Kvašljivost merena prema postupku H. Mohamed iznosi 22 mg<2>/s za formulaciju 1 i 110 mg<2>/s za formulaciju 2.
Tako postupak vlažne granulacije poboljšava kvašljivost za faktor 5.
2.2 Uticaj sadržaja aktivne komponente
Radi poređenja, pripremljene su se formulacije vlažnom granulacijom kod kojih je sadržaj aktivne komponente respektivno 10 mg (formulacija 3) i 1 mg (formulacija 4).
Za formulaciju 3 kvašljivost iznosi 500 mg<2>/s.
Za formulaciju 4 kvašljivost iznosi 1000 mg<2>/s.
Tako kvašljivost je obrnuto proporcionalna količini sadržaja aktivne komponente u formulaciji. Ova ilustruje hidrofobni karakter jedinjenja A.
2.3 Uticaj eksipijenasa
Više formulacija je dobijeno vlažnom granulacijom i poređeno sa referentnom formulacijom takođe dobijenom vlažnom granulacijom.
Samo 0.5 % mas. natrijum laurilsulfat značajno poboljšava kvašljivost.
Merenja kvašljivosti nisu pogodna za ispitivanje efekta agensa dezintegracije poput umrežene natrijum karboksimetilceluloze.
3. Ispitivanje rastvaranja u želudačnoj sredini (medijumu)
Ispituje se kinetika rastvaranja različitih formulacija u želudačnoj sredini: na 37°C, u puferu fosfat citrata na pH 3, u trajanju od 30 minuta.
Kada je 40 mg jedinjenja A stavljeno ujedan litar medijuma za rastvaranje, zapaženo je da nije došlo do rastvaranja.
Da bi se omogućilo rastvaranje testiranih formulacija, u medijum je dodat 0.2 % natrijum laurilsulfata, kao površinski aktivna supstanca.
Za svaku formulaciju, izvršeno je 6 ispitivanja i svakih 5 minuta je merena količina jedinjenja A rastvorenog u medijumu.
Tabela 7 prikazuje srednju vrednost procenta rastvorenog jedinjenja A i standardnu devijaciju u odnosu na ovu vrednost za različite formulacije opisane u Tabeli 6.
Za formulacije C i D koje sadrže respektivno 1% i 5% polietilenglikola 6000, nađeno je da se postiže maksimalno rastvaranje posle 30 minuta.
Za formulacije A i B koje sadrže respektivno 0.1 % i 0.5% natrijum laurilsulfata, primećeno je daje maksimalna vrednost postignuta posle 20 minuta i 30 minuta respektivno.
Dalje, postoje odstupanja merenja rezultata od već nekih grupisanih vrednosti. za svaku od formulacija A, B, C ili D.
Rezultati sa formulacijama E, F, G pokazuju značaj prisustva umrežene natrijum karboksimetilceluloze za poboljšanje rastvaranja.
Za formulacije E i G koje respektivno sadrže 5% i 2.5 % umrežene natrijum karboksimetilceluloze, uočeno je daje 100% jedinjenja A rastvoreno posle 20 minuta ili 15 minuta respektivno i da su rezultati relativno rasuti u prvih 15 minuta.
Formulacija F koja sadrži i 0.1 % natrijum laurilsulfata i 5% umrežene natrijum karboksimetilceluloze daje najbolje rezultate. U stvari, posle 15 minuta jedinjenje A je potpuno rastvoreno; pored toga, devijacija između rezultata različitih ispitivanja je veoma mala (devijacija od 2.3 do 1.5 između 15 i 30 minuta).
5. Procena transpitelialnog intestinalnog prolaza jedinjenja A
Na mikroporoznim polikarbonatnim filtrima pokrivenom kolagenom, gajene su ćelije Caco-2. Ćelijski monosloj formiran na filteru omogućava tada da se odvoji apikalna pregrada (koja imitira intestinalni lumen) od bazalne pregrade (koja imitira cirkulaciju krvi).
Preparat koji sadrži jedinjenje A koje se ispitiuje stavljeno je na apikalnu stranu i ispitan je prolazak ovog jedinjenja, dispergovano ili rastvoreno u Hank-ovom medijumu, kroz ćelijsku barijeru merenjem kinetike pojavljivanja na bazalnoj strani. Ovaj vodeni medijum sa pH = 6.5 je sledećeg sastava: NaCl = 8.0 g/l; KC1 = 0.4 g/l; CaCl2 = 0.19 g/l; MgCl2= 0.1 g/l; MgS04 = 0.1 g/l; Na2HP04= 0.09 g/l; KH2P04= 0.06 g/l; NaHC03= 0.35 g/l; glukoza= 1 g/l; fenol crveno = 0.01 g/l.
Oderđen je zatim koefieijent permeabilnosti P, u cm/s; koji karakteriše brzinu prolaska molekula kroz membranu i to:
P = (da/dt).(l/A . Co)
gde:
da/dt = varijacija količine testiranog jedinjenja koje prolazi ćelijski monosloj kao funkcija vremena (mol/s)
A = površina monosloj a (cm )
Co = početna koncentracija testiranog jedinjenja (mol/l)
3.1. Koefieijent permeabilnosti jedinjenja A uvedenog u Hank-ov medijum, u rastvoru uDMSO
P = 96 10"7 cm/s
Permeabilnost jedinjenja A merena na ovaj način u rastvoru (u DMSO) označava unutrašnju karakteristiku ovog jedinjenja. Ovaj rezultat ukazuje na vrlo dobru sposobnost jedinjenja A da prođe kroz epitelijum kada je u rastvoru.
3.2 Relativna brzina transepitelialnog crevnog prolaza jedinjenja A
Merena je brzina prolaska jedinjenja A u formulaciji X i poređena sa brzinom prolaska jedinjenja A u suspenziji.
Formulacija X
PRIMER 1: Želatinozna kapsula od 1 mg
Želatinozna kapsula dobijena vlažnom granulacijom i sledećeg sastava: Unutrašnja faza
Granulacija Spoljašnja faza
Za nepropusnu želatinoznu kapsulu belo-bež boje, veličine 3 napunjenu do 170 mg.
PRIMER 2: Želatinozna kapsula od 10 mg
Želatinozna kapsula dobijena vlažnom granulacijom i sledećeg sastava: Unutrašnja faza
Granulacija Spoljašnjafaza
Za nepropusnu želatinoznu kapsulu belo-bež boje, veličine 3 napunjenu do 170 mg
PRIMER 3: Želatinozna kapsula od 30 mg
Želatinozna kapsula dobijena vlažnom granulacijom i sledećeg sastava: Unutrašnja faza
Granulacija Spoljašnja faza
Za nepropusnu želatinoznu kapsulu belo-bež boje, veličine 3 napunjenu do 170 mg
PRIMER 4: Želatinozna kapsula od 30 mg
Želatinozna kapsula dobijena vlažnom granulacijom i sledećeg sastava: Unutrašnja faza .
Granulacija
Za nepropusnu želatinoznu kapsulu belo-bež boje, veličine 3 napunjenu do 170 mg
PRIMER 5: Komprimovan koncentrat od 1 mg
Unutrašnja faza
Granulacija Spoljašnja faza
PRIMER 6: Komprimovan koncentrat od 10 mg
Unutrašnja faza
Granulacija
Spoljašnja faza
PRIMER 7: Komprimovan koncentrat od 30 mg Unutrašnja faza Granulacija
Spoljašnja faza

Claims (10)

1. Farmaceutski preparat za oralnu administraciju N-piperidino-5-(4-hlorefenil)-l - (2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksamid formule: jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili jednog od njihovih solvata (u daljem tekstu: aktivna komponenta), naznačen time, što sadrži: 0.5% do 20 % mas.aktivne komponente u mikronizovanom obliku, 0.05% do 0.5 % mas.natrijum alkilsulfata, 2. 5% do 10 % mas. agensa dezintegracije, i farmaceutske eksipijense, gde je preparat formulisan vlažnom granulacijom.
2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži: 0.5% do 20 % mas. N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-l-(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksiamid u mikronizovanom obliku, 0.05%do 0.5 % mas. natrijum laurilsulfata, 2.5% do 10 % mas. umrežene natrijum karboksimetilceluloze.
3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži: - 0.5% do 20 % mas. N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-l-(2,4-dihlorofenil)-4-metilpirazol-3-karboksiamid u mikronizovanom obliku, - 0.1 % mas. natrijum laurilsulfata, - 5 % mas. umrežene natrijum karboksimetilceluloze, - \% do 10 mas. % veziva, - 0.2 % do 5 % mas. lubrikanta, i razblaživač u količini do 100%.
4. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što je natrijum alkilsulfat dodat u prečišćenu vodu za vlažnu granulaciju.
5. Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je u obliku želatinozne kapsule, tableta, kesica ili praškova.
6. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 u obliku želatinozne kapsule, naznačen time što ima sledeći sastav, izražen u masenim procentima:
7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 u obliku želatinozne kapsule, sledećeg sastava, izražen u masenim procentima:
8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 u obliku želatinozne kapsule, sledećeg sastava, izražen u masenim procentima:
9. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što: a) aktivna komponenta, agens dezintegracije i natrijum alkilsulfat su na sobnoj temperaturi pomešani sa razblaživačem, vezivom i po potrebi, bojom; b) smesa je nakvašena prečišćenom vodom; c) dobijena vlažna masa je osušena i sortirana i d) u dobijene osušene granule dodati su lubrikant, i po potrebi antiadheziv, sredstvo za klizenje, boja i/ili aromat.
10. Postupak prema zahtevu 9, za dobijanje farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 6 do 8, naznačen time, što se u fazu b) dodaje i natrijum alkilsulfat
YUP-470/99A 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutski preparat derivata n- piperidino-3- pirazolkarboksamida, njegovih soli i njihovih solvata za oralnu administraciju RS49606B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703835A FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1997-03-28 Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU47099A YU47099A (sh) 2002-06-19
RS49606B true RS49606B (sr) 2007-06-04

Family

ID=9505295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-470/99A RS49606B (sr) 1997-03-28 1998-03-27 Farmaceutski preparat derivata n- piperidino-3- pirazolkarboksamida, njegovih soli i njihovih solvata za oralnu administraciju

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6893659B2 (sr)
EP (1) EP0969832B1 (sr)
JP (1) JP3805797B2 (sr)
KR (1) KR100479521B1 (sr)
CN (1) CN1126543C (sr)
AR (1) AR012160A1 (sr)
AT (1) ATE202703T1 (sr)
AU (1) AU740486B2 (sr)
BR (1) BR9808429A (sr)
CA (1) CA2284051C (sr)
CO (1) CO4950527A1 (sr)
CY (2) CY2275B1 (sr)
CZ (1) CZ292129B6 (sr)
DE (1) DE69801045T2 (sr)
DK (1) DK0969832T3 (sr)
DZ (1) DZ2453A1 (sr)
EE (1) EE04578B1 (sr)
ES (1) ES2161049T3 (sr)
FR (1) FR2761266B1 (sr)
GR (1) GR3036382T3 (sr)
HR (1) HRP980163B1 (sr)
HU (1) HU224838B1 (sr)
ID (1) ID22973A (sr)
IL (1) IL131818A (sr)
IS (1) IS1960B (sr)
MY (1) MY121733A (sr)
NO (1) NO321615B1 (sr)
NZ (1) NZ337736A (sr)
PL (1) PL191107B1 (sr)
PT (1) PT969832E (sr)
RS (1) RS49606B (sr)
RU (1) RU2193886C2 (sr)
SA (1) SA98190095B1 (sr)
SI (1) SI0969832T1 (sr)
SK (1) SK283265B6 (sr)
TR (1) TR199902236T2 (sr)
TW (1) TW565450B (sr)
UA (1) UA49056C2 (sr)
WO (1) WO1998043636A1 (sr)
ZA (1) ZA982609B (sr)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1413331T1 (sl) * 2001-01-26 2008-02-29 Schering Corp Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA05004115A (es) * 2002-10-18 2005-06-22 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor cannabionoide y usos de los mismos.
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1622876A1 (en) * 2003-05-07 2006-02-08 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
CA2586011C (en) 2004-07-12 2011-07-19 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
ES2325773T5 (es) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc. Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
RU2007123366A (ru) * 2004-11-24 2008-12-27 Мерк Энд Ко. Жидкие и полутвердые фармацевтические препаративные формы для перорального введения замещенного амида
WO2006061770A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Koninklijke Philips Electronics N.V. Intelligent pause button
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
DK1868999T3 (da) 2005-04-06 2009-08-17 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1745783A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009682A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Oral pharmaceutical formulations comprising substituted pyrazoline compounds
EP1743637A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
ES2348374B1 (es) * 2005-07-15 2011-08-02 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDOLVERBINDUNG
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
CA2629018C (en) 2005-11-10 2013-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aza-substituted spiro derivative
CA2650622A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists
US7786144B2 (en) 2006-05-31 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
EP2057144A4 (en) * 2006-09-01 2010-06-02 Hetero Drugs Ltd NEW POLYMORPHIC FROM RIMONABANT
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
FR2919868A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n,n-dimethyformamide de rimonabant, et son procede de preparation
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010008719A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Schering Corporation Oral pharmaceutical formulations of vla-4 antagonists
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
IT1390848B1 (it) * 2008-07-31 2011-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1395724B1 (it) * 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
IT1396951B1 (it) * 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX389591B (es) 2014-08-29 2025-03-20 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
US10554908B2 (en) * 2016-12-05 2020-02-04 Facebook, Inc. Media effect application
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
JP7141130B2 (ja) 2017-05-31 2022-09-22 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａ阻害剤としての６－５融合環
US10828285B2 (en) 2017-12-22 2020-11-10 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors
SG11202009588PA (en) * 2018-04-02 2020-10-29 Chemocentryx Inc PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS
CN118496217A (zh) 2018-11-20 2024-08-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3924058B1 (en) 2019-02-13 2026-01-07 Merck Sharp & Dohme LLC 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
US20230365533A1 (en) 2020-08-18 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR656354A (fr) * 1927-11-07 1929-05-07 British Maxium Ltd Procédé de purification des métaux
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US5087454A (en) * 1990-07-30 1992-02-11 American Home Products Corporation Ibuprofen tablet
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
IL116674A (en) * 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability

Also Published As

Publication number Publication date
TR199902236T2 (xx) 1999-12-21
IL131818A (en) 2003-07-31
KR100479521B1 (ko) 2005-03-30
YU47099A (sh) 2002-06-19
EP0969832A1 (fr) 2000-01-12
DE69801045T2 (de) 2002-03-14
IS1960B (is) 2004-11-15
DK0969832T3 (da) 2001-10-22
EE9900441A (et) 2000-04-17
CY2006005I2 (el) 2009-11-04
HUP0001894A3 (en) 2002-01-28
CA2284051C (en) 2005-01-11
SK283265B6 (sk) 2003-04-01
KR20010005752A (ko) 2001-01-15
HUP0001894A2 (hu) 2001-04-28
NO321615B1 (no) 2006-06-12
FR2761266A1 (fr) 1998-10-02
CN1126543C (zh) 2003-11-05
US6893659B2 (en) 2005-05-17
HK1022831A1 (en) 2000-08-25
CY2006005I1 (el) 2009-11-04
BR9808429A (pt) 2000-05-23
SA98190095B1 (ar) 2006-06-18
ID22973A (id) 1999-12-23
GR3036382T3 (en) 2001-11-30
PT969832E (pt) 2001-11-30
IS5190A (is) 1999-09-23
NZ337736A (en) 2001-02-23
AU7052798A (en) 1998-10-22
DZ2453A1 (fr) 2004-07-14
FR2761266B1 (fr) 1999-07-02
SK130999A3 (en) 2000-03-13
ES2161049T3 (es) 2001-11-16
MY121733A (en) 2006-02-28
CZ292129B6 (cs) 2003-08-13
PL191107B1 (pl) 2006-03-31
CZ344199A3 (cs) 2000-01-12
RU2193886C2 (ru) 2002-12-10
IL131818A0 (en) 2001-03-19
WO1998043636A1 (fr) 1998-10-08
JP2001517224A (ja) 2001-10-02
AR012160A1 (es) 2000-09-27
US20030003145A1 (en) 2003-01-02
CA2284051A1 (en) 1998-10-08
HU224838B1 (en) 2006-03-28
TW565450B (en) 2003-12-11
JP3805797B2 (ja) 2006-08-09
UA49056C2 (uk) 2002-09-16
ATE202703T1 (de) 2001-07-15
NO994706L (no) 1999-11-25
PL335942A1 (en) 2000-05-22
AU740486B2 (en) 2001-11-08
DE69801045D1 (de) 2001-08-09
ZA982609B (en) 1998-09-30
EE04578B1 (et) 2006-02-15
SI0969832T1 (sr) 2001-12-31
HRP980163B1 (en) 2002-10-31
CO4950527A1 (es) 2000-09-01
HRP980163A2 (en) 1998-12-31
CN1251524A (zh) 2000-04-26
CY2275B1 (en) 2003-07-04
EP0969832B1 (fr) 2001-07-04
NO994706D0 (no) 1999-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49606B (sr) Farmaceutski preparat derivata n- piperidino-3- pirazolkarboksamida, njegovih soli i njihovih solvata za oralnu administraciju
EP1262198A1 (en) Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
PL194634B1 (pl) Doustny preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy i zastosowanie preparatu farmaceutycznego
DE60309839T2 (de) Feste lösung einer schwerwasserlöslichen substanz zur oralen verabreichung
CA2000763C (en) Dispersable formulation
DE202009018024U1 (de) Quetiapin-Zusammensetzung
HRP990023A2 (en) Trovafloxacin mesylate tablet
ITMI20000440A1 (it) Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina come principio attivo
US20070196500A1 (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same
CN104721827A (zh) 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法
EA015440B1 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата
Rasheed et al. Simultaneous Formulation, Evaluation and estimation of controlled release of NSAID Drug
KR20080080230A (ko) 무수 올란자핀 ⅰ형의 경구 제형
MXPA99008722A (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino- 3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
CN108096251A (zh) 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法
HK1022831B (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide derivative, its salts and their solvates
WO2024225996A1 (en) A new pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
JPH0830010B2 (ja) ピコスルフアートナトリウム液充填硬カプセル剤
TW202241409A (zh) 包含1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺之用於經口投予的新調配物
MXPA00001087A (en) Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production
MXPA99007507A (en) Pharmaceutical formulations in dry form for the oral administration of a cyclic quaternary ammonium compound
MXPA06009141A (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same