CZ269698A3 - Inhibitory farnesyl protein transferázy - Google Patents

Inhibitory farnesyl protein transferázy Download PDF

Info

Publication number
CZ269698A3
CZ269698A3 CZ982696A CZ269698A CZ269698A3 CZ 269698 A3 CZ269698 A3 CZ 269698A3 CZ 982696 A CZ982696 A CZ 982696A CZ 269698 A CZ269698 A CZ 269698A CZ 269698 A3 CZ269698 A3 CZ 269698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
imidazolylmethyl
benzodiazepine
phenylmethyl
dihydrochloride
Prior art date
Application number
CZ982696A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299762B6 (cs
Inventor
Charles Z. Ding
John T. Hunt
Soong-Hoon Kim
Toomas Mitt
Raheev Bhide
Katerina Leftheris
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26683350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ269698(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ269698A3 publication Critical patent/CZ269698A3/cs
Publication of CZ299762B6 publication Critical patent/CZ299762B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin, které inhibuji farnesyl protein transferázu a farnesylaci RAS proteinu, tím jsou užitečné jako protirakovinové prostředky. Tyto sloučeniny jsou též užitečné při léčbě chorob jiných než rakovin, spojených s cestami transdukce signálu působících pomocí RAS a těmi, které jsou spojeny s jinými proteiny než RAS, které jsou též posttranslačně modifikovány enzymem farnesyl protein transferázou. Tyto sloučeniny mohou též působit jako inhibitory ostatních prenylových transferáz, a tedy mohou být účinné v léčbě chorob spojených s ostatními prenylovými modifikacemi proteinů.
Dosavadní stav techniky
Třída RAS genů u savců zahrnuje tři geny, H-RAS, K-RAS a N-RAS. Proteiny RAS patří do třídy proteinů pro vazbu a hydrolýzu GTP, které řídí růst a diferenciaci buněk. Nadprodukce normálních RAS proteinů nebo mutací, které inhibuji aktivitu jejich GTP-ázy, mohou vést k nekontrolovanému dělení buněk.
Transformační aktivita RAS je závislá na umístění proteinu na plazmatických membránách. Tato vazba na membránu se děje pomocí řady posttranslačních modifikací cytosolických RAS proteinů. Prvním a řídícím krokem v této posloupnosti událostí je farnesylace těchto proteinů. Reakce je katalyzována enzymem farnesyl protein transferázy (FPT) a farnesyldifosforečnanem (FPP), který v této reakci slouží jako donorová skupina farnesylu. RAS C - zakončení obsahují sekvenční motiv označovaný „Cys-Aaai-Aaa2~Xaa box (CAAX box), kde Cys je cystein, Aaa je alifatická aminokyselina a Xaa je serin nebo methionin. Farnesylace probíhá na cystei nylovém zbytku CAAX boxu (cys-186), připojením prenylové skupiny na protein pomocí thioetherové vazby.
Podle uvedeného vynálezu sloučeniny obecných vzorců I, II, III a IV
r4,r5
r\r2,r3
- 3 jejich enantiomery, diastereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli, výchozí látky a jejich roztoky, inhibují farnesyl protein transferázu, která je enzymem zapojeným v expresi onkogenu RAS. V obecných vzorcích I-IV a ve všech jejich specifikacích mají výše uvedené symboly význam, jak je definován dále:
m, n, r, s a t jsou 0 nebo 1, p je 0, 1 nebo 2,
V, W a X jsou vybrány ze skupiny obsahující kyslík, vodík, R1, R2 nebo R3, , Z Z 9
Z a Y jsou vybrány ze skupiny obsahující CHR , SO2, SO3, CO,
CO2, O, NR10, SO2NR11, CONR12, n-cn
II —c—
O II N-cn
II —C-N— . Ř13
O II — N-C— / — N-SO2I I
RU p15 —C-N-N— / -SO2-N-N — R16Ř17 R18R19 f O. NR20 ' \\// —S —
R21Nv NR22 nebo může Z chybět,
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R35, R36, R37 a R38 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,
R4 a R5 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogenskupinu, nitroskupinu, kyanskupinu a U-R23,
U je vybrán ze skupiny obsahující síru, kyslík, NR24, CO, so, so2, co2, nr25co2, nr26conr27, nr28so2, nr29so2nr30, SO2NR31, NR32CO, CONR33, PO2R34 a PO3R35 nebo U chybí,
R1, R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kyanskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu (například CONH2) nebo substituovanou karbamoylovou skupinu dále vybranou z CONH alkyl, CONH aryl, CONH arylalkyl, nebo případy, kde jsou na dusíku dva substituenty vybrané z alkylové, arylové nebo aralkylové skupiny,
R8 a R23 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kterékoliv dva z R1, R2 a R3 mohou být spojeny pro tvorbu cykloalkylové skupiny,
R, S a T jsou vybrány ze skupiny obsahující CH2, CO a CH(CH2)PQ, kde
Q je NR36R37, OR38 nebo CN, a
A, B, C a D jsou uhlík, kyslík, síra nebo dusík.
S výhradami že:
1. Pokud m je nula, potom V a W nejsou oba kyslíky, nebo
2. W a X mohou být současně kyslíky, pouze pokud Z buď chybí, nebo je 0, NR10, CHR9,
O —N-C— NEBO—N-SO2Ř14 Ř15 v obecných vzorcích I a II mohou být V a X zároveň kyslíky pouze tehdy, když Y je 0, NR10, CHR9, θ —N-C— / —N-SO2“ Ř14 Ř15 v obecných vzorcích III a IV, nebo
3. R23 může být vodík kromě případu, kdy U je SO, S02, NR25CO2 nebo NR28SO2, nebo
4. R8 může být vodík kromě případu, kdy Z je SO2, CO2, nebo n-so2—
R15
R2'n NRa / —s— , ÚÝ
Dále jsou vypsány definice rozličných výrazů použitých k popisu tohoto vynálezu. Tyto definice platí pro výrazy použité v celém popisu tohoto vynálezu, pokud není jinak omezeno ve zvláštních případech buď jednotlivě, nebo jako část větší skupiny.
Výraz „alkyl nebo „alkylová skupina se týká přímého nebo rozvětveného řetězce nesubstituovaných uhlovodíkových skupin obsahujících 1 až 20 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 7 uhlíkových atomů. Výraz „nižší alkyl nebo „nižší alkylová skupina se týká nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Výraz „substituovaný alkyl nebo „substituovaná alkylová skupina se týká alkylové skupiny, substituované například jedním až čtyřmi substituenty jako jsou halogenskupina, trifluormethylová skupina, skupina trifluormethoxy, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, oxoskupina, alkanoylová skupina, aryloxyskupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, disubstituované aminy ve kterých 2 substituenty aminoskupiny jsou vybrány z alkylové, arylové nebo aralkylové skupiny, alkanoylaminoskupiny, arylaminoskupiny, aralkanoylaminoskupiny, substituované alkanoylaminoskupiny, substituované arylaminoskupiny, substituované aralkanoylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, aralkylthioskupiny, cykloalkylthioskupiny, heterocyklothioskupiny, alkylthionové skupiny, arylthionové skupiny, aralkylthionové skupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aralkylsulfonylové skupiny, sulfonamidové skupiny, například SO2NH2, substituovaná sulfonamidová skupina, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, například CONH2, substituovaná karbamoylová skupina, například CONH alkyl, CONH aryl, CONH aralkyl nebo případy kde na dusíku jsou dva substituenty vybrané z alkylové arylové nebo aralkylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, arylové skupiny, substituované arylové skupiny, guanidinové skupiny a heterocyklických skupin jako jsou skupiny indolylová, imidazolylová, furylová, thienylová, thiazolylová, pyrrolidylová, pyridylová, pyrimidylová a tak podobně. Pokud je výše zmíněno že substituent je dále substituován, bude to halogenová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová nebo aralkylová skupina.
Výraz „halogen nebo halogenová skupina se týká fluoru, chlóru, brómu nebo jódu.
Výraz „aryl nebo „arylová skupina značí monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů v kruhové části, jako jsou fenylové, naftylové, bifenylové a difenylové skupiny, každá z nich může být substituována.
Výraz „aralkyl nebo „aralkylová skupina značí arylovou skupinu navázanou přímo na alkylovou skupinu, jako je benzylová skupina.
Výraz „substituovaný aryl nebo „substituovaná arylová skupina značí arylovou skupinu, substituovanou například jedním až čtyřmi substituenty jako jsou alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, halogenskupina, skupina trifluormethoxy, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, heterocyklothioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karboxyalkylskupina, karbamoylskupina, alkoxykarbonylskupina, alkylthionoskupina, arylthionová skupina, alkylsulfonylskupina, sulfonamidová skupina, aryloxyskupina, a tak podobně. Substituent může být dále substituován halogenskupinou, hydroxyskupinou, alkylskupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou, substituovanou alkylovou nebo aralkylovou skupinou.
Výraz „alkenyl nebo „alkenylová skupina znáči přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových skupin obsahujících 2 až 20 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 15 uhlíkových atomů, nej výhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, mající jednu či dvě dvojné vazby.
Výraz „substituovaný alkenyl nebo „substituovaná alkenylová skupina značí alkenylovou skupinu substituovanou například jedním či dvěma substituenty jako jsou halogenskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, thiolová skupina, alkylthiová skupina, alkylthionová skupina, alkylsulfonylskupina, sulfonamidoskupina, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, substituovaná karbamoylová skupina, guanidinová a heterocyklická skupina, například indolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolidylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina a tak podobně.
- 8 Výraz „alkinyl nebo „alkinylová skupina označuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových skupin obsahujících 2 až 20 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 15 uhlíkových atomů a nejvýhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, mající jednu až čtyři trojné vazby.
Výraz „substituovaný alkinyl nebo „substituovaná alkinylová skupina označuje alkinylovou skupinu substituovanou skupinou jako je například halogenskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, thiolová skupina, alkylthiová skupina, alkylthionová skupina, alkylsulfonylskupina, sulfonamidoskupina, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, substituovaná karbamoylová skupina, guanidinová a heterocyklická skupina, například imidazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolidylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina a tak podobně.
Výraz „cykloalkyl nebo „cykloalkylová skupina značí volitelně substituované, nasycené cyklické soustavy uhlovodíkových kruhů, s výhodou obsahující 1 až 3 kruhy s 3 až 7 uhlíkovými atomy v jednom kruhu, které mohou být dále kondenzovány s nenasyceným uhlovodíkovým kruhem obsahujícím 3 až 7 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Příklady substituentů zahrnují jednu či několik alkylových skupin jak je popsáno výše nebo jednu či více skupin popsaných výše jako substituenty alkylové skupiny.
Výrazy „heterocyklus, „heterocyklický(á) nebo „heterocyklická skupina značí volitelně substituovanou, plně nasycenou či nenasycenou, aromatickou či nearomatickou cyklickou skupinu, například jako je 4- až 7-členná monocyklická, 7- až 11-členná bicyklická nebo 10- až 15-členná tricyklická kruhová soustava, která má nejméně jeden heteroatom v kruhu obsahujícím nejméně jeden uhlíkový atom. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z dusíkových atomů, kyslíkových atomů a atomů síry, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být popřípadě oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvarterniovány. Heterocyklická skupina může být připojena na kterýkoliv heteroatom či uhlíkový atom.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, pyrrol, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperodonyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, sulfoxid thiamorfinylu, tetrahydrothiopyranylsulfonyl, thiamorfinylsulfonyl, 1,3dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl, dioxanyl, isothiazolidinyl, thiethanyl, thiiranyl, triazinyl a triazolyl a tak podobně.
Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako jsou fůro (2,3-c)pyridinyl, fůro(3,1-b)pyridinyl nebo furo(2,3b)pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako je 3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl), benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopy
- 10 ranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfonyl, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolyl, nafthydridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl a tak podobně.
Příklady substituentů zahrnuji jednu nebo více alkylových skupin jak je popsáno výše nebo jednu či více skupin popsaných výše jako substituenty alkylové skupiny.
Též jsou zahrnuty menší heterocykly, jako jsou epoxidy nebo aziridiny.
Výraz „heteroatomy může zahrnovat kyslík, síru nebo dusík.
Kruh „ABC a kruh „ABCD kondenzovaný s diazepinovým kruhem mohou být monocyklické nebo bicyklické, například jako naftyl nebo chinolyl.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou tvořit soli, které jsou též zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. Přednost je dávána farmaceuticky přijatelným solím (tedy netoxickým, fyziologicky přijatelným), ačkoliv ostatní soli jsou též užitečné, například při izolaci nebo čištění sloučenin tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou tvořit soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin jako jsou vápník a hořčík, s organickými bázemi jako jsou dicyklohexylamin, tributylamin, pyridin a aminokyselinami jako jsou arginin, lyzin a tak podobně. Takové soli mohou být získány například výměnou protonů karboxylové kyseliny ve sloučeninách obecných vzorců I-IV pokud tyto karboxylovou kyselinu obsahují, s požadovaným ionem v prostředí ve kterém se sůl vysráží, nebo ve vodném
- 11 prostředí s následným odpařením. Ostatní soli mohou být tvořeny způsoby známými odborníkům v oboru.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou tvořit soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Takové soli zahrnují ty, které se tvoří s chlorovodíkem, kyselinou hydroxymethansulfonovou, bromovodíkem, kyselinou methansulfonovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou maleinovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou a různé další (například nitráty, fosfáty, boráty, tartráty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a tak podobně). Takové soli mohou být tvořeny reagováním sloučenin I-IV s ekvivalentním množstvím kyseliny v prostředí, ve kterém se sůl vysráží nebo v prostředí vodném, s následným odpařením.
Navíc mohou být tvořeny zwitteriony („vnitřní soli).
Sloučeniny obecných vzorců I-IV též mohou mít formu výchozích látek. Kterékoliv sloučeniny, které mohou být in vivo přeměněny za zisku bioaktivního přípravku (to jest sloučenina obecných vzorců I-IV) je výchozí látkou v rozsahu a duchu vynálezu.
Například sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou být částí karboxylatesteru. Karboxylatester může být vhodně tvořen esterifikací kterýchkoliv funkčních skupin karboxylové kyseliny, nalézající se na uvedené(ých) kruhové(ých) struktuře(ách). Rozličné formy výchozích látek jsou dobře známé v oboru. Pro příklady takových výchozích látek, viz:
a) Design of prodrugs, editor H. Bungaard, Elsevier, (1985) a Methods in Enzymology, editor K. Widder a kol., sv. 42, Acamedic Press, 309-396 (1985),
b) A Textbook of Drug Design and Development, kapitola 5 - „Design and Application of Prodrugs od H. Bundgaarda, editoři Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, 113-191 (1991)
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8^, 138 (1992),
d) H. Bundgaard a koi., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) a
e) N. Kakeya a koi., Chern. Phar. Bull., 32, 692 (1984) .
Bude dále rozuměno, že solváty (například hydráty) sloučenin obecných vzorců I-IV jsou též v rozsahu uvedeného vynálezu. Postupy solvatace jsou v oboru obecně známé.
Výhodné části
Pro sloučeniny uvedeného vynálezu je dávána přednost následujícím částem:
Sloučeniny obecných vzorců I, II, III a IV, kde m je nula.
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecných vzorců I, II, III a IV, kde m je nula a n je jedna.
Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde m, r, s a t jsou nula, n je jedna a „ABCD je karbocyklický kruh, například benzoskupina.
Užití a prospěšnost
Sloučeniny obecných vzorců I-IV jsou inhibitory farnesyl protein transferázy. Jsou tedy užitečné při léčbě rozličných rakovin včetně následujících (aniž jsou omezeny pouze na ně):
karcinom, včetně karcinomů močového měchýře, prsu, tračníku, ledvin, jater, plic, včetně rakoviny malé plicní buňky, vaječníku, prostaty, varlat, slinivky břišní, jícnu, žaludku, žlučníku, děložního krčku, štítné žlázy a kůže včetně rakoviny dlaždicových buněk,
- 13 hematopoetické tumory mizni, včetně leukémie, akutní lymfocytická leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodkinsův lymfom, neHodkinsův lymfom, lymfom vlasové buňky a Burkettův lymfom, hematopoetické tumory myeloidní, včetně akutních a chronických myelogeních leukémií, myelodysplastického syndromu a promyelocytické leukémie, tumory ústředního a periferního nervového systému, včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomů.
tumory mezenchymálního původu, včetně fibrosarkomu, rabdomyosarkomu a osteosarkomu, ostatní tumory, včetně melanomu, pigmentózního xenoderma, keratoaktanthomu, seminomu, tyreotorického folikulárního karcinomu a teratokarcinomu.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV jsou zvláště užitečné při léčbě tumoru, které majx vysoký výskyt RAS postižení jako jsou tumory tračníku, plic a slinivky břišní a tumorů, u kterých prenyl transferáza přispívá k udržování, růstu či vývoji tumoru. Podáváním prostředků obsahujících jednu sloučeninu (nebo jejich kombinaci) podle tohoto vynálezu, je zeslaben vývoj tumoru u savce, nebo je snížena obtížnost tumoru, nebo je výsledkem regrese tumoru.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou též inhibovat angiogenezi tumoru a tím ovlivňovat růst tumorů. Takové anti-an9iogenetické vlastnosti sloučenin obecných vzorců IIV mohou být též užitečné při léčbě určitých forem slepoty, majících vztah k retinální vaskularizaci.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV též být užitečné při léčbě jiných chorob než rakovina, které mohou mít vztah s cestami transdukce signálu, fungujícími pomocí RAS, například neurofibroblastémie, atheroskleróza, fibróza plic, artritida, lupénka, glomerulární nefritida, restenóza
- 14 následující po angioplastice nebo vaskulární operaci, tvorba hypertrofických jizev, polycystická choroba ledvin nebo endotoxický šok. Sloučeniny I-IV mohou užitečné jako antifungální prostředky.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou způsobit nebo inhibovat apoptózu, fyziologický postup odumírání buněk, rozhodující o normálním vývoji a homeostázi. Změna apoptotických cest přispívá k patogenezi četných chorob u člověka. Sloučeniny obecných vzorců I-IV jako modulátory apoptózy, budou užitečné při léčbě mnohých lidských chorob s odchylkami v apoptóze včetně rakoviny (zvláště, ne však omezen jenom na folikulární lymfomy, karcinomy s mutacemi p53, na hormonech závislé tumory prsu, prostaty a vaječníků a prekancerogenní poškození jako je rodinná adenomatózní polypóza), virová infekce (včetně, ale bez omezení jenom na herpesviru, poxviru, viru Epstein-Barr, viru Sindbis a adenoviru), autoimunní choroby (včetně, ale bez omezení jenom na systemické lupus erythematodes, imunitou zapříčiněné glomerulární nefritidy, revmatické artritidy, lupénky, zánětlivých střevních chorob a autoimunního diabetes mellitus), neurodegenerativní poruchy (včetně, ale bez omezení jenom na Altzheimerovy choroby, demence zapříčiněné AIDS, Parkinsonovy nemoci, amyotropické laterální sklerózy, pigmentové zvrhlosti sítnice, atrofie páteřních svalů a mozečkové atrofie), AIDS, myelodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemické trauma spojené s myokardiálními infarkty, mrtvice a reperfúzní poškození, arytmie, atheroskleróza, choroby jater vyvolané toxiny nebo vyvolané alkoholem, hematologické choroby (včetně, ale bez omezení jenom na chronické anémie a aplastické anémie), degenerativní choroby soustavy muskuloskeletární (včetně, ale bez omezení jenom na osteoporózy a artritidy), aspirin-citlivá rinosinusitida, cystická fibróza, roztroušená skleróza, choroby ledvin a bolesti při rakovinách.
- 15 Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou též být užitečné při léčbě chorob spojených se substráty farnesyl transferázy jinými než je RAS (například jaderné membrány, transducin, rhodopsinkináza, cGMP fosfodiesteráza, TC21, fosforylázakináza, Rap2, RhoB, RhoE, PRL1), které jsou též posttranslačně modifikovány enzymem farnesyl protein transferázou.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou též působit jako inhibitory ostatních prenylových transferáz (například geranylgeranyl transferáza I a II) a tedy mohou být účinné při léčbě chorob spojených s ostatními prenylovými modifikacemi (například geranylgeranylace) proteinů (například produkty genů rap, rab, rac a rho a tak podobně). Například mohou nalézt užití jako léky proti infekcím viru Hepatitis delta (HDV), jak naznačuje nedávné zjištění, že geranylgeranylace velké izoformy delta antigenu HDV je nutnou podmínkou pro produktivní virovou infekci [J. S. Glen a kol., Science, 256, 1331 (1992)].
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být též užitečné v kombinaci se známými protirakovinovými a cytotoxickými prostředky a léky včetně ozařování. Pokud jsou připravovány jako pevné dávky, takové kombinování produktů používá sloučeniny podle tohoto vynálezu v rozsahu dávkování popsaném dále a ostatní farmaceuticky účinné prostředky v jejich schváleném rozsahu dávkování. Pokud je společná příprava nevhodná, mohou být sloučeniny obecných vzorců I-IV a známé protirakovinové prostředky a léčba včetně ozařování použity postupně.
Zkoušky farnesyl transferázy byly provedeny jak je popsáno v V. Manne a kol., Drug Development Research, 34, 121-137 (1995). Sloučeniny z příkladů 1-431 inhibovaly farnesyl transferázu s hodnotami IC 50 mezi 0,1 nM a 100 uM.
- 16 Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovávány s farmaceutickým vehikulem nebo rozpouštědlem pro orální, intravenózní, intraperitoneální, subkutánní, intraabdominálni, intramuskulární, rektální, vaginální nebo místní podávání. Orální podávání může zahrnovat užití prostředků pro pomalé uvolňování, jako jsou biodegradabilní polymery nebo výchozí látky. Farmaceutické prostředky mohou být připravovány běžným způsobem užitím pevných nebo tekutých vehikulí, rozpouštědel a přísad vhodných pro požadovaný způsob podávání. Orálně mohou být sloučeniny podávány ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků a tak podobně. Sloučeniny mohou být podávány v rozsahu dávkování od zhruba 0,05 do 200 mg/kg/den, s výhodou méně než 100 mg/kg/den, naráz či ve 2 až 4 oddělených dávkách.
Způsob přípravy
Schéma 1 Π\^γΟΟ2Η Ri ° R|2 \ II 1 Ri o ____ A^r^n HCI-H2N^CO2Et L,u
1 2 Rl R. -1 H 4 Ri £ \ jj----(CH2) nCHO - N- r4 r4 Zi = co, so2, co2, conr5, so A ΙΝΠ — Hr 3 t Z1-R3 b>· H 5 zZ1’R3 1 5----(CH2)n+1 6 3, S02NR5, C(NCN)NR5
- 17 Krok 1
První krok je zakončen reakcí anthranilové kyseliny s ekvivalentním množstvím fosgenu, jako je fosgen nebo trifosgen ve směsném rozpouštědle voda/organické rozpouštědlo, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do 50 °C.
Krok 2
Produkt se nechá reagovat s hydrochloridem aminokyseliny nebo hydrochloridem esteru aminokyseliny v pyridinu při zvýšené teplotě s výhodou pod zpětným chladičem. Krok 2 ve schématu 1 může být proveden ve dvou krocích, kde anhydrid kyseliny isatové je kondenzován s aminokyselinou v organickém rozpouštědle jako je pyridin při teplotě od 0 °C do teploty varu a výsledná anthraniloylaminokyselina je cyklizována za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, například užitím HOBt/karbodiimidu v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid při teplotě od 0 °C do pokojové teploty. Některé sloučeniny 1 schématu 1, kde Ri je halogen nejsou komerčně dostupné. Takové sloučeniny 3, 4 nebo 5 schématu 1, kde Ri je halogen mohou být připraveny halogenací ze sloučenin 3, 4 nebo 5 schématu 1, kde Ri je vodík, například reakcí s bromem v organickém rozpouštědle jakým je kyselina octová při teplotě od 0 °C do teploty pokojové. Sloučenina 3, kde Rx je arylová nebo heteroarylová skupina, může být připravena ze sloučeniny 3, kde Ri je brom, jod nebo skupina trifluormethansulfonyloxy palladiovým kuplováním kovového derivátu arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, jako je kyselina fenylboritá ve směsném rozpouštědle voda/organické rozpouštědlo, například tetrahydrofuran/dimethylformamid/voda, v přítomnosti báze například uhličitanu sodného, při teplotách od pokojové teploty do 90 °C. (Alternativně se sloučenina schématu 1, kde Ri je arylová skupina nebo heteroarylová skupina připraví ze sloučeniny 2 schématu 5, kde Ri je brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupina reakci kovového derivátu
- 18 arylové skupiny, jako je kyselina fenylboritá nebo tributyl-stannylpyridin v bezkyslíkatém organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuran) nebo v smíšené soustavě rozpouštědel voda/organické rozpouštědlo, jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/ toluen v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium při teplotě od pokojové teploty do 100 °C. Odejmutí chránících skupin poté poskytne cílovou sloučeninu.) Alternativně mohou být taková Suzuki nebo Stillova kuplování provedena na sloučenině 1 schématu 1 nebo na sloučenině 4 schématu 1 nebo na sloučenině 5 schématu 1, kde neacylovaný benzodiazepinový dusík může být popřípadě chráněn například trifluoracetylovou skupinou a následně může být chránící skupina sejmuta. Sloučenina 3, kde Ri je alkoxyskupina se připraví alkylací odpovídající hydroxysloučeniny za standardních podmínek. Sloučenina 3, kde Rx je alkylaminoalkylarylová skupina se připraví ze sloučeniny 3, kde Ri je arylaldehydová skupina, reduktivní aminací za standardních podmínek.
Krok 3
Poté se sloučenina 3 nechá reagovat s redukčním činidlem, jako je tetrahydridohlinitan lithný nebo boran v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě od pokojové teploty do teploty varu. Pokud Ri nebo R2 obsahují funkční skupiny, například CO2R, které jsou redukovány například tetrahydridohlinitanem lithným na například CH2OH, budou tyto skupiny též redukovány v kroku 3. Sloučeniny 4 nebo 6, ve kterých Rx je CN, mohou být připraveny ze sloučeniny 4 nebo 6, ve které Ri je halogen, nahrazením pomocí kyanidu měďného v inertním rozpouštědle jako je NMP při zvýšené teplotě. Sloučenina 4, ve které Ri je CO2H může být připravena hydrolýzou sloučeniny 4, ve které Ri je CN, například zahříváním s vodným roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol
- 19 při 100 °C, poté může být produkt ve kterém Ri je CONR5R6 připraven standardními podmínkami pro tvorbu amidové vazby.
Krok 4
Poté je produkt acylován nebo sulfonylován za standardních podmínek při teplotách od -78 °C do pokojové teploty například reagováním s kyselým halogenidem R3COX, kde X je Cl nebo Br v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, nebo ve směsném vodně/organickém rozpouštědle, například hydroxid sodný/dichlormethan, reakcí s o-fenylesterem v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, reakcí s karboxylovou kyselinou v přítomnosti pojícího prostředku, například DCC nebo EDC v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, reakcí s halogenformiátem jako je ethyl-, isopropyl- nebo 4-nitrofenyl-chlorformiat v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, při teplotách od 0 °C do pokojové teploty v přítomnosti vhodné báze jako je diisopropylethylamin za tvorby karbamátů, z nichž některé, například 4-nitrofenylkarbamát, jsou reagovány s aminem, kupříkladu Ν,Ν,Ν'trimethylendiaminem, při teplotách od pokojové teploty do 110 °C, za tvorby močovin, reakcí s anhydridem karboxylové kyseliny nebo sulfonylu jako je anhydrid kyseliny jantarové nebo anhydrid trifluormethansulfonylu v inertním rozpouštědle jako je ethylacetat, dichlormethan nebo pyridin při teplotách od 0 °C až do pokojové teploty v přítomnosti vhodné báze jako je diisopropylethylamin, reakcí s isokyanátem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, reakcí s karbamoylchloridem R5R6NCOX, kde X je CL nebo Br v inertním rozpouštědle jako je acetonitril v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin/dimethylaminopyridin, reakcí se sulfonylhalogenídemR3S02X, kde X je Cl nebo Br ve směsném vodně/organickém rozpouštědle, například hydroxid sodný/CH2Cl2 , reakcí halogensulfonátem ROSO2X, ve kterém X je CL nebo Br v inertním rozpouštědle jako je dichlormet
- 20 han, reakcí se sulfamoylchloridem R5R6NSO2X, ve kterém X je CL nebo Br v inzulínová rezistence rozpouštědle jak je acetonitril v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin/dimethylaminopyridin, reakcí s N-kyanthiomočovinou NH(CN)C(S)NR5R6 v přítomnosti vazného prostředku jako je karbodiimid v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid při zhruba teplotě místnosti, reakcí s kyankarbonimidátem jako je difenylkyankarbonimidat ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid v přítomnosti báze jako diisopropylethylamin při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 80 °C, následovaném reakcí s aminem jako je methylamin při zhruba teplotě místnosti). Sloučenina 5, ve které Rx je halogen, například brom, může být připravena ze sloučeniny 5, ve které Rx je H reakcí s halogenačním činidlem, například tetrabutylamoniumperbromid, v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti. Kde Rx nebo R2 obsahují CH2OH, může být acylace provedena způsobem jako pro získání diamid-esteru, ester může být poté rozštěpen, například methoxidem sodným v methanolu a výsledný alkohol je oxidován na kyselinu, například Jonesovým činidlem, NI amid může poté být rozštěpen, například hydroxidem draselným ve vodném methanolu pod zpětným chladičem a kyselina může být sloučena s aminy za standardních podmínek pro vazbu peptidu za tvorby sloučenin 5 schématu 1, ve kterých Rx nebo R2 je karboxamid. Kde Rx nebo R2 obsahují CH20-Prot, může být chránící skupina odstraněna například Boc zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan za tvorby sloučenin 5 nebo 6, ve kterých Rx nebo R2 je CH2OH. Sloučenina 5, kde Ri nebo R2 aryloxyalkylová skupina se připraví ze sloučeniny 5, ve které Rx nebo R2 je CH2OH transformací alkoholu na odstupující skupinu jako je trifluormethansulfonat, například zpracováním s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v dichlormethanu při -40 °C a nahrazením solí aralkoxidu, například v dichlormethanu při teplotách v
- 21 rozsahu od -40 °C do pokojové teploty. Sloučenina 5, ve které Ri nebo R2 je CH2NH2, se připraví ze sloučeniny 5, ve které Ri nebo R2 je CH2OH, transformací alkoholu na odstupující skupinu jako je trifluormethansulfonat, například zpracováním s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v dichlormethanu při -40 °C a nahrazením amoniakem, například v dichlormethanu při teplotách v rozsahu od -40 °C do pokojové teploty. Amin může být následně připojen na karboxylové kyseliny užitím standardních podmínek pro amidovou vazbu. Kde je sloučenina 5 sulfonylována betahaloalkylsulfonyl halogenidem, halogenid může poté být odstraněn zásadou jako je diisopropylethylamin a do výsledného nenasyceného sulfonamidu může být přidán nukleofil jako je dimethylamin nebo imidazolat sodný, zpracováním v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan při teplotě v rozsahu od pokojové teploty do teploty varu. Kde sloučenina 5 je acylována nebo sulfonylována acylačním nebo sulfonačním činidlem obsahujícím odstupující skupinu například chlorid nebo bromid, může být tato opouštějící skupina nahrazena nukleofily, například aminy jako je dimethylamin nebo N-methylpiperazin v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti vhodné báze jako je diisopropylethylamin při teplotách od 0 °C až do 110 °C.
Krok 5
Poté mohou být rozličné produkty podrobeny redukční alkylaci v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové, redukčního činidla například natriumtriacetoxyborhydridu v inertním organickém rozpouštědle například dichlormethanu při zhruba teplotě místnosti. Reduktivní alkylace může též být provedena použitím vodíku a katalyzátoru jako je palladium na uhlíku v rozpouštědle jako je ethanol v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při zhruba teplotě místnosti .
Poté může být sloučenina schématu 1, kde Ri je halogen, metalována a reakce přerušena například vodou za tvorby sloučeniny Ri je vodík nebo oxid uhličitý za tvorby sloučeniny kde Ri je CO2H, tato kyselina může být sloučena s aminy za standardních podmínek pro peptidovou vazbu za tvorby sloučenin schématu 1, kde Ri je karboxamid. Sloučenina schématu 1 ve kterém Ri je halogen, může být metalována a přerušena ketonem jako je cyklohexanon, následovaném redukcí alkoholu například kyselinou trifluoroctovou/borohydridem sodným za tvorby sloučeniny, ve které Ri je například cyklohexylová skupina. Sloučenina schématu 1, ve které imidazol obsahuje 2-dimethylaminomethylovou skupinu, může být připravena za standardních podmínek Mannichovy reakce. Sloučenina schématu 1, kde Ri je OH, může být připravena ze sloučeniny schématu 1, ve kterém Ri je OMe dealkylací, například zpracováním s BBr3. Sloučenina schématu 1, ve které Ri je arylOalkyl může být připravena ze sloučeniny schématu 1, ve kterém Ri je HOalkyl Mitsunobovou reakcí s arylalkoholem. Sloučenina schématu 1, kde R3 je arylNH2 nebo heteroaryl-NH2 mohou být připraveny ze sloučeniny schématu 1, ve které R3 je aryl-NO2 nebo heteroaryl-N02 redukcí (například chloridem cínatým) za standardních podmínek. Produkt může být dále acylován, sulfonylován nebo reduktivně aminován za standardních podmínek.
···· ·· · ····
- 23 4 *··: ·: : :* · ··: ··:
•· · · · « · · · ··
Ζι — CO, SO2
Krok 1
Ve schématu 2 je výchozí látka redukována hydrogenací v přítomnosti oxidu platiny. Reakce je prováděna v přítomnosti alkoholu, například ethanolu, při zhruba teplotě místnosti.
Krok 2 a 3
Produkt je dále monoacylován nebo monosulfonylován za standardních podmínek při teplotách od -78 °C do pokojové teploty (například reakcí s halogenidem kyseliny R2COX, kde X je Cl nebo Br, v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu nebo ve směsném vodném/organickém rozpouštědle, například hydroxid sodný/methylenchlorid, nebo reakcí se sulfonylhalogenidem R3SO2X, kde X je Cl nebo Br, v organickém rozpouštědle, například dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethylamin). Poté je produkt podroben reduktivní alkylaci jak je načrtnuto v posledním kroku schématu 1.
Schéma 3
Prot
- 24: J : .
·····« ♦ ·
z, = co, so2
Ve schématu 3 je sloučenina 1 vhodně chráněna například terč.-butoxykarbonylovou skupinou. Reakce je prováděna v inertním organickém rozpouštědle například tetrahydrofuranu při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 2, ve které Ri je amin, může být selektivně acylována, například reakcí s isobutylchloroformiátem v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 2, ve které Ri je R5CONH a jiný Ri je Br, se připraví bromací ze sloučeniny, ve které Ri je R5CONH, například tetrabutylamoniumtribromidem v inertním rozpouštědle jako je chloroform, při zhruba teplotě místnosti. Poté se sloučenina 2 nechá reagovat se sloučeninou mající obecný vzorec R3COCI v přítomnosti pyridinu v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotách od zhruba 0 °C do pokojové teploty. Poté je ze sloučeniny 3 odejmuta chránící skupina reakcí s například kyselinou trifluoroctovou v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan při zhruba teplotě místnosti. Následně je sloučenina 4 podrobena reduktivní alkylaci podle postupu načrtnutého ve schématu 1.
7! = CO, SO2
Sloučenina 1 schématu 4 se nechá reagovat se sloučeninou mající obecný vzorec R2COCO2Me v přítomnosti organické kyseliny, například kyseliny octové, redukujícího činidla jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtrlacetoxyborhydrid v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormet han, při zhruba teplotě místnosti. Z meziproduktu je pote sejmuta chránící skupina reakci s například kyselinou trifluoroctovou v inertním organickém rozpouštědle, například dichlormethan, při zhruba teplotě místnosti a cyklizována zahříváním například při 60 °C za tvorby sloučeniny 2 Sloučenina 2 je poté podrobena reduktivní alkylaci, gak ge načrtnuto ve schématu 1;, za tvorby sloučeniny 3. Sloučeni na 3 muže být redukována například tetrahydridohlimtanem llthným na sloučeninu 4, která může být podle schématu 12 ···· · · · ···· ·· · · · · · · dále reagována za tvorby sloučeniny 6. Jinou možností je, že sloučenina 2 je redukována na sloučeninu 5 jak je načrtnuto ve schématu 1, a sloučenina 5 se nechá reagovat jak je načrtnuto ve schématu 1.
Ve schématu 5 je sloučenina 1 chráněna reakcí s například trifenylmethylchloridem nebo anhydridem Boc v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách od zhruba pokojové teploty do teploty varu. Poté se sloučenina 2 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R4-L, ve kterém L je odstupující skupina jako je trifluormethansulfonat, v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotách od zhruba -78 °C do pokojové teploty. R4 může obsahovat chránící skupinu, například ftalimid, kterou lze sejmout například hydrazinem. Reakce schématu 5 s R4-L může též být provedena se ···· ·· · · · · ·
- 27:-: ··: ·: : : · ··: ··:
• · · * ·· ♦ ·· ·· sloučeninou 1 za přímého zisku sloučeniny 3, bez chráně ní/snímání chránící skupiny.
r4
Ve schématu 6 je kyanacetylaminokyselina reagována s dithiandiolem ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol v přítomnosti zásad jako jsou piperidin a triethylamin při teplotách od zhruba pokojové teploty do 80 C. Meziprodukt je poté cyklizován ve vhodném rozpouštědle jako je pyridin v přítomnosti katalyzátoru jako je hydrochlorid pyridinia při zvýšené teplotě jako je 130 °C. Poté se sloučenina 2 nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 1.
Schéma 7
z, = co, so2, co2, conr5, so2nr5 nebo u, = co, so2, co2, conr5, SO2NR5
Sloučenina 1 schématu 7 je podrobena redukci (například Fe, chloridem cínatým nebo chloridem titanitým) za obvyklých podmínek. Sloučenina 2 je acylována nebo sulfonylována za standardních podmínek (například reakcí s anhydridem a acylačním katalyzátorem jako je DMAP, reakcí s halogenidem kyseliny, reakcí s karboxylovou kyselinou za standardních podmínek pro peptidovou vazbu, reakcí s alkoxykarbonylchloridem, reakcí s isokyanátem, reakcí se sulfonylhalogenidem nebo reakcí se sulfamoylchloridem) nebo reduktivně alkylována za standardních podmínek (například reakcí s aldehydem a redukčním činidlem jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtriacetoxyborhydrid v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách od zhruba 0 °C do pokojové teploty).
Z-, = CO, SO2, CONR5, SO2NR5
Sloučenina 1 schématu 8 se nechá reagovat s ethylendiaminem a produkt 2 je podroben redukci, selektivní acylaci nebo sulfonylaci a reduktivní alkylaci za vzniku sloučeniny 3, jak je načrtnuto ve schématu 1. Popřípadě může být krok 1 schématu 8 proveden ve dvou krocích, při kterých je ethylendiamin kondenzován s halogenovaným heterocyklem buď neředěny nebo v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě a výsledná aminokyselina je cyklizována za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, například užitím HOBt/karbodiimidu v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo pyridin při teplotách od 0 °C do pokojové teploty. Některé sloučeniny 1 schématu 8, ve kterých Rx je halogen nejsou komerčně dostupné. Taková sloučenina 2 schématu 8, ve které Ri je halogen může být připravena halogenací ze sloučeniny 2 schématu 8, ve které Ri je vodík, například reakcí s bromem v organickém rozpouštědle jako je kyselina octová při teplotách od 0 °C do pokojové teploty. Sloučenina 2, ve které Ri je arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být připravena ze sloučeniny 2, ve které Ri je halogen nebo skupina trifluormethansulfonyloxy standardním Suzukiho nebo Střílovým kuplováním, jak je popsáno pro krok 2 schématu 1. Následně je produkt podroben redukci, acylaci nebo sulfonylaci, a reduktivní alkylaci jak je načrtnuto ve schématu 1. Sloučenina 2 schématu 8 může být sama podrobena reduktivní alkylaci s imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu, jak je načrtnuto ve schématu 1, za zisku cílové sloučeniny.
Schéma 9 (aldehydy imidazolu)
Některé aldehydy imidazolu se připraví jak je uvedeno dále. Imidazol obsahující aldehyd se podrobí Wittigově reakci se sloučeninou typu triethylfosfonoacetátu v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethoxyethan při teplotách od zhruba 0 C do pokojové teploty. Produkt je hydrogenován v alkoholu, například ethanolu, při zhruba teplotě místnosti a redukován reakcí s DIBAL v například dichlormethanu při teplotě asi -78 °C. Některé imidazolylalkanolové skupiny obsahující aminoalkylovou skupinu připravené známými metodami (například Buschauer a kol., Arch. Pharm., 315, 563 (1982)) jsou popřípadě chráněny skupinou Boc, jak je ukázáno ve schématu 3 krok 1, a podrobeny oxidaci, například za Swemových podmínek.
Schéma 10
& ^CH(NHTeoc)CH2CHCH2 --->- \ -^-CH(NHTeoc)CH2CHO
I 3 R, 4
Ve schématu 10 je výchozí látka reagována allylmagnesiumbromidem v přítomnosti lithiumhexamethyldisilazidu v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotách od zhruba -78 °C do pokojové teploty. Produkt je chráněn, například Teoc skupinou, ve vodně/organickém rozpouštědle například vodném dioxanu při zhruba teplotě místnosti. Produkt je oxidován reakcí s například oxidem osmičelým/jodistanem sodným ve vodném dioxanu při zhruba teplotě místnosti. Dále je produkt podroben reduktivní alkylaci jak je naznačeno ve schématu 1 a následně je z produktu sejmuta chránící skupina pomocí tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu při teplotách od pokojové teploty do 50 °C.
Ve schématu 11 je výchozí látka redukována pomocí tet rahydridohlinitanu lithného v inertním organickém rozpouštědle, například glykoldimethyletheru při teplotách od zhruba 0 °C do teploty varu.
Zi = chybí, CO, SO2, CO2, CONR5, SO3, SO2NR5
V kroku 1 schématu 12 je benzodiazepin chráněný jednou skupinou jak je popsáno ve schématu 3, kuplován s imidazolem obsahujícím popřípadě chráněnou karboxylovou kyselinu užitím postupů pro tvorbu standardní amidové vazby, jako je isobutylchlorformiát v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotách od -30 °C do pokojové teploty. V kroku 2 schématu 12 je výsledný amid redukován například boranem v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotách od pokojové teploty do teploty varu. Sloučenina 3 schématu 12 může obsahovat nitroskupinu, která může být redukována, například chloridem titanitým, na aminoskupinu, která může poté být acylována nebo sulfonylována jak je popsáno ve schématu 7. V kroku 3 schématu 12 je odstraněna skupina chránící aminoskupinu (například Boc kyselinou jako je TCA v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid). V kroku 4 schématu 12 je výsledná sloučenina reagována za standardních podmínek s širokou paletou aktivních acylačních nebo sulfonylačních činidel za tvorby sloučeniny chráněné tímto patentem, jako jsou kyseliny za podmínek karbodiimidu nebo chloridy kyseliny pro tvorbu amidů, uhličitany nebo chlorformiáty pro tvorbu karbamátů, karbamoylchloridy nebo isokyanáty pro tvorbu močovin, • · ··· · · · · · ··· ···
- 3*3·- .·’ *··* : ··* ··’ sulfonylchloridy pro tvorbu sulfonamidů, halogensulfonáty pro tvorbu sulfamátů, sulfamoylchloridy pro tvorbu sulfonylmočovin. V kroku 4 schématu 12 je výsledná sloučenina alternativně reagována za standardních podmínek reduktivní aminace s aldehydy jak je popsáno v kroku 5 schématu 1, za tvorby sloučenin chráněných tímto patentem. Popřípadě pokud je imidazol chráněn, je poté sejmuta chránící skupina.
Schéma 13
R4 2
Benzodiazepin s jednou chránící skupinou jak je ten popsaný ve schématu 3, je v kroku 1 schématu 13 reduktivně alkylován imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu a redukčním činidlem jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtriacetoxyborhydrid v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách od 0 °C do pokojové teploty. Poté se produkt nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 12. Produkt 2 může být napojen na pevný nosič, například polystyrénovou pryskyřici a reakce schématu 1 mohou být prováděny na látce navázané na pryskyřici. Oddělení od nosiče, například zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová v přítomnosti látky zachycující vedlejší produkty jako je triethylsilan, při zhruba teplotě místnosti, poté poskytne sloučeninu 6 schématu 1.
Schéma 14
• · ··· · · · · · ··· ···
- 3^.- .·* *.·’ í ··* ··*
V kroku 1 schématu 14 je aminobenzoová kyselina reduktivně aminována s N-chráněným aminoaldehydem za standardních podmínek, například reakcí s hydridovým činidlem jako je natriumtriacetoxyborhydrid nebo kyanborohydrid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo methanol v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách od 0 °C do zhruba pokojové teploty. Z produktu je sejmuta chránící skupina, například odstranění Boc zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodík v přítomnosti vhodné látky zachycující produkty reakce jako je dimethylsulfid ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo dioxan při zhruba teplotě místnosti, nebo odstranění Fmoc zpracováním se sekundárním aminem v tetrahydrofuranu při zhruba teplotě místnosti. Dále je produkt cyklizován za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, jako například zpracováním s difenylfosforylazidem v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid. Následně se nechá produkt reagovat jak je popsáno ve schématu 1.
Schéma 15
V kroku 1 schématu 15 je benzodiazepindion sulfonylován chlorsulfonovou kyselinou a výsledný sulfonylchlorid je • · ··· · · · · · ··· ···
- 35.·^ ·..* :
kondenzován s aminem. Dále se produkt nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 1.
Schéma 16
V kroku 1 schématu 16 může být benzodiazepin ze schématu 1 dvakrát reduktivně alkylován imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu a redukčním činidlem jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtriacetoxyborhydrid v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách v rozsahu od 0 °C do pokojové teploty.
Schéma 17
R3L
V kroku 1 schématu 17 může být benzodiazepin ze schématu 1 reagován s R3-L v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo methylenchlorid v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin nebo uhličitan draselný při teplotách v rozsahu od 0 °C do 100 °C, kde L je opouštějící skupina jako je chlorid, bromid, mesylat, tosylat nebo trifluormethansulfonat a R3 je substituovaná alkylová skupina, substituovaná arylová skupina nebo sub- • · ···«· · · • · · · · ·
- 36 ......
stituovaná heterocyklická skupina. Poté se produkt nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 1.
Schéma 18
Krok 1
První krok je zakončen reakcí pyridinu obsahující chráněnou aminoskupinu a methylovou skupinu s oxidačním činidlem, jako je peroxid vodíku ve vhodném rozpouštědle jako je vodný roztok kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 75 °C.
Krok 2 ·· ···· · ·
- 37 ..........
Produkt je acylován acylačním činidlem jako je anhydrid kyseliny octové a přesmyknut zahříváním od pokojové teploty do 90 °C ve vhodném rozpouštědle jako je kyselina octová.
Krok 3
Produkt je deacylován například vodným roztokem hydroxidu sodného při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 50°C a oxidován na aldehyd pomocí například oxidu manganičitého ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při zhruba teplotě místnosti.
Krok 4
Produkt je reduktivně aminován esterem aminokyseliny za standardních podmínek, například hydrogenací v inertním rozpouštědle jako je methanol, nebo reakcí s hydridovým činidlem jako je natriumtriacetoxyborhydrid ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid/kyselina octová, při zhruba teplotě místnosti.
Krok 5
Z produktu je sejmuta chránící skupina a produkt je cyklizován například zpracováním s kyselinou polyfosforečnou při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 100 °C.
Krok 6
Produkt je sulfonylován jak je popsáno pro krok 4 schématu 1.
Krok 7
Produkt je redukován jak je popsáno pro krok 3 schématu 1. Následně se produkt nechá reagovat jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
Schéma 19
První krok je zakončen reakcí pyrimidinové skupiny obsahující halogen a zbytek karboxylové kyseliny, s diaminovou skupinou, která je popřípadě chráněná jednou chránící skupinou ve vhodném rozpouštědle jako je voda v přítomnosti katalyzátoru jako je síran měďnatý při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 100 °C. Následně se produkt nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 14.
Schéma 20
Krok 1
První krok je ukončen reduktivní aminací nitrobenzaldehydu esterem aminokyseliny za standardních podmínek, ······ ··
- 39 ...........
například reakcí s hydridovým činidlem jako je natriumtriacetoxyborhydrid ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid/kyselina octová při zhruba teplotě místnosti.
Krok 2
Produkt je sulfonylován jak je popsáno pro krok 4 schématu 1.
Krok 3
Nitroskupina produktu je redukována na aminoskupinu za standardních podmínek, jako je reakce s chloridem cínatým nebo chloridem titanitým. Sloučenina ve které Rx je Br může být připravena bromací ze sloučeniny ve které Rx je vodík, jako je reakce s tetrabutylamoniumperbromidem v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti .
Krok 4
Produkt je cyklizován zahříváním s kyanidem měďným v inertním rozpouštědle jako je N-methylpyrrolidinon při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 195 °C. Sloučenina ve které Rx je CN se připraví ze sloučeniny, ve které Ri je halogen za stejných podmínek.
Krok 5
Produkt je alkylován vhodné chráněnou imidazolylalkanolovou skupinou za Mitsunobových podmínek. Následně je produkt popřípadě reagován jak je popsáno ve schématu 5.
• · · · · ·
- 40 ........
Schéma 21
Sloučenina 3 schématu 1 může být selektivně redukována, například reakcí s redukčním činidlem jako je boran v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při zhruba teplotě místnosti. Následně je produkt 2 reduktivně aminován jak je popsáno ve schématu 1.
R4
Krok 1
Sloučenina 4 schématu 20 může být za prvé reduktivně aminován jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
Krok 2
Popřípadě esterifikovaný ester produktu je hydrolyzován , například reakcí s hydroxidem alkalického kovu ve vhodném rozpouštědle jako je vodný alkohol při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do teploty varu.
Krok 3
Produkt je cyklizován za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, například reakcí s BOP v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, v přítomnosti vhodné zásady jako je diisopropylethylamin při zhruba teplotě místnosti.
Schéma 23
Zi = CO, SO2, SO2NR5
Ze sloučeniny 2 schématu 12 může být přímo sejmuta chrámci skupina jak je popsáno v kroku 3 schématu 12 a reagována jak je popsáno v kroku 4 schématu 12. Alternativně může být sloučenina 5 schématu 12 připravena redukcí sloučeniny 3 schématu 23, ve které Zi není CO, například tetrahydridohlinitanem lithným nebo boranem.
Schéma
ť í~(CH2)nCHO
NR4
Zi = so2, SO2NR5
Sloučenina 5 schématu 1 může být reagována s imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu a kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid měďný, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová ve vhodném rozpouštědle jako je methanol/acetonitril při zhruba teplotě místnosti za tvorby sloučeniny 2. Sloučenina 2 může být redukována, například tetrahydridohlinitanem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je ether při zhruba teplotě místnosti za tvorby sloučeniny 3. Sloučenina 3, ve které Rx je halogen, například brom, múze být připravena ze sloučeniny 3, ve které Ri je vodík reakcí s halogenačním činidlem, například tetrabutylamoniumperbromidem, v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 3 může být reduktivně aminována za standardních podmínek za tvorby sloučeniny 4 .
Zj = so2, co2
V kroku 1 schématu 25 je redukován ester N-(2nitroaryl)aminokyseliny, dostupný reakcí aminokyseliny s 1fluor-2-nitrobenzenem s následnou esterifikací, například vodíkem s palladiovým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetat při zhruba teplotě místnosti. Výsledný amin je cyklizován redukčními podmínkami na sloučeninu 2. Sloučenina 2 je acylována nebo sulfonylována jak je popsáno v kroku 4 schématu 1. Sloučenina 3 je redukována, například boranem ve vhodném rozpouštědle jako je methanol při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 3, ve které Rx je halogen může být připravena ze sloučeniny 3, ve které Rx je vodík reakcí s halogenačním činidlem, například tetrabutylamoniumperbromidem, v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 4 je podrobena reduktivní aminaci s imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu, jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
- 45 J
Schéma 26
Sloučenina 1 je v kroku 1 schématu 26 reagována s me thylačnim činidlem jako je N,N,Ν',Ν'-tetramethyl diaminomethan ve vhodném rozpouštědle jako je anhydrid kyseliny octové a dimethylformamid při zhruba teplotě místnosti. Následně se nechá sloučenina 2 reagovat s 1,2 fenylendiaminem ve vhodném rozpouštědle jakým je toluen, při zhruba 115 °C za dehydratačních podmínek, například s Dean-Starkovým záchytem, v přítomnosti hydrochinonu. Následně je sloučenina 3 jak redukována, tak reduktivně aminována jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
Vynález bude nyní dále popsán pomocí následujícího(ch) pracovního(ch) příkladu(ů), které jsou upřednostňovanými ztělesněními tohoto vynálezu. Pokud není jinak naznačeno, jsou všechny teploty ve stupních celsia (°C). Tyto příklady jsou vysvětlující spíše než omezující.
- 46 Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
N N
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 1,4-Benzodiazepin-2,5-dion
Míchaný roztok anhydridu kyseliny isatové (16,4 g, 0,1 mol) a hydrochlorid glycinethyl-esteru ve 40 ml pyridinu byl 7 hodin zahříván pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze byla 18 hodin chlazena na 0 °C. Sraženina byla oddělena a promyta ethanolem a etherem za zisku sloučeniny A jako světle žluté pevné látky.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (LAH, 3,5 g, 90 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu byla pomalu přidána sloučenina A (3,5 g, 20 mmol) po částech jako pevná látka. Když bylo přidávání dokončeno, byla výsledná suspenze 18 hodin zahřívána pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu, ochlazena na 0 °C a pomocí přídavné nálevky byla přidána směs hydroxidu amonného ( 5 ml, konc.) ve 30 ml tetrahydrof uranu. Výsledná suspenze byla po dobu jedné hodiny míchána a poté filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku sloučeniny B ve formě oleje.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Směs sloučeniny B (500 mg, 3,37 mmol) a fenylester kyseliny 1-naftoové (750 mg, 3,02 mmol) v malém množství acetonitrilu, v přítomnosti katalytického množství dimethylaminopyridinu (DMAP), byla 18 hodin zahřívána pod atmosférou argonu na 110 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl izolován rychlou sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetat:hexany) za zisku sloučeniny C ve formě pevné bílé látky (520 mg).
D. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C (200 mg, 0,66 mmol) a 4-formylimidazolu (110 mg, 1,15 mmol) ve směsi dichlormethanu (2,0 ml) a kyseliny octové (1,0 ml) byl v jedné dávce přidán natriumtriacetoxyborhydrid (190 mg). Směs byla 30 minut míchána a rozpuštěna ethylacetatem (25 ml) s následným přidáním hydroxidu amonného (3,0 ml, konc.). Směs byla při teplotě místnosti 18 hodin míchána a vlita do směsi ethylacetatu (50 ml) a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetatem (50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru (2 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a odparek byl sušen za vakua za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 1 jako světle žluté pevné látky (240 mg).
MS:(M+H)+ 383+.
Analýza počítána pro C24H22N4O-1,75 HCl-2,5 H2O.
- 48 Vypočítáno: C, 58,67; H, 5,90; N, 11,41; Cl, 12,63.
Nalezeno: C, 58,48; H, 6,10; N, 11,32; Cl, 12,46.
Příklad 2
Hydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. 8-Chlor-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
Roztok anhydridu kyseliny 7-chlor-isatové (34.0 g, 0,17 mol) a hydrochlorid glycinethyl-esteru (24 g, 0,17 mmol) v bezvodém pyridinu (120 ml) byl 1 hodinu zahříván na 80 °C a přes noc vařen pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou a vysušena za zisku 4,4 g sloučeniny A ve formě bílé pevné látky. Filtrát byl odpařen a výsledná pevná látka byla promyta vodou a vysušena za zisku dalších 27,2 g sloučeniny A ve formě pevné bílé látky. (85% celkový výtěžek). MS (M+H) 211.
B. 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin
Do Sloučeniny A (1,4 g, 6,6 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (20 ml) byl přidán roztok boranu v tetrahydrofuranu (l,0M v tetrahydrofuranu, 20 ml). Čirý roztok byl 6 hodin vařen pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl zpracován s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok byl extrahován methylenchloridem. Organický roztok byl promyt nasyceným roztokem
- 49 hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku oleje (1,0 g). Surový produkt byl čištěn chromatografií (10% methanol v methylenchloridu) za zisku sloučeniny B ve formě slabě žluté pevné látky (0,56 g, 46 %). MS (M+H) 183.
C. 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl) 1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B (0,154 g, 0,84 nunol) v methylenchloridu (4 ml) a hydroxidu sodného (1N, 4 ml) byl při 0 °C přikapán naftoylchlorid (0,12 ml, 0,84 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Výsledný olej byl zpracován chromatografií (oxid křemičitý, 5 % methanol, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu) za zisku sloučeniny C ve formě žluté pevné látky (0,26 g, 90 %). MS (M-H) 335.
D. Hydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Chromatografie (oxid křemičitý, 5 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu), následovaná preparativní HPLC a konverzí na hydrochlorid poskytla sloučeninu příkladu 2 jako úplně bílou pevnou látku s teplotou tání 160 až 162 °C.
MS:(M+H)+ 383+.
Analýza počítána pro C24H21N4OI, 85 HCl-2,5 H2O.
Vypočítáno: C, 59,51; H, 4,76; N, 11,57.
Nalezeno: C, 59,49; H, 4,84; N, 11,48.
- 50 Přiklad 3
Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-4imídazolyl)methyl]-1-(1-naftalenyl-karbonyl)chinoxalinu
A. 1,2,3,4-Tetrahydro-chinoxalin
Oxid platičitý (Adamsův katalyzátor, 200 mg) byl přidán do roztoku chinoxalinu (2,75 mg, 21 mmol) v absolutním ethylalkoholu (100 ml) a směs byla 6 hodin hydrogenována (1 atm) (101 kPa) při teplotě místnosti. Směs byla filtrována skrze celit a filtrát byl odpařen za zisku 2,74 g sloučeniny A v podobě špinavě bílé látky (97 %). MS (M+H) 135.
B. 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl) chinoxalin
Naftoylchlorid (1,12 ml, 7,45 mmol) byl při -78 °C přidán do roztoku sloučeniny A (1,0 g, 7,45 mmol) a triethylaminu (TEA, 2,1 ml, 14,9 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Chladící lázeň byla po dvou hodinách odstraněna, směs byla při teplotě místnosti 1 hodinu míchána a odpařena. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 95:5:0,1, trichlormethan:methanol:hydroxid amonný) za zisku sloučeniny B, jako špinavě bílé pevné látky (2,04 g, 95 %). MS (M+H) 289.
C. Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-4imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenyl-karbonyl)chinoxalinu
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Chromatografie (oxid křemičitý, 10% ethanol/ethylacetat) poskytla čistě žlutý
- 51 olej, který byl převeden na hydrochlorid 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu (40 ml, 2 hodiny při teplotě místnosti) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 3 jako špinavě bílé pevné látky.
MS:(M+H)+ 289+.
Analýza počítána pro C23H20N4OI, 9 HC1.
Vypočítáno: C, 63,10; H, 5,04; N, 12,47.
Nalezeno: C, 63,10; H, 5,39; N, 12,47.
Příklad 4
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(lH-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny B příkladu 1 (300 mg) byl přidán di-terc.-butyldikarbonat (400 mg). Směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a poté reakce přerušena přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl zpracován rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 1:2 ethylacetat:hexany) za zisku sloučeniny A v podobě oleje (350 mg).
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl)-4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny A (350 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu byl při 0 °C pod atmosférou argonu přidán l-naftoylchlorid (0,22 ml, 1,4 mmol), s následným přidáním
- 52 pyridinu (0,25 ml). Směs byla 2 hodiny míchána. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla při teplotě místnosti 18 hodin míchána. Výsledný roztok byl vlit do směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta 10% kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny B v podobě oleje (450 mg, 80 %).
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina B byla rozpuštěna ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové (10 ml, 1:1). Roztok byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, odparek byl rozpuštěn v trichlormethanu a upraveno pH na bazické 10N roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny C v podobě oleje (310 mg, 92 %) .
D. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(lH-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 4 byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
Analýza počítána pro C24H22N4O2,0 HCl-1,3 H2O.
Vypočítáno: C, 60,20; H, 5,60; N, 11,70; Cl, 14,82.
Nalezeno: C, 60,21; H, 5,60; N, 11,48; Cl, 14,68.
- 53 Přiklad 5
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)2-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2-Methyl-l,4-benzodiazepin-3-on
Boc derivát sloučeniny A byl připraven z 2-amino-N[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]fenylmethylaminu a methylpyruvátu jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Výsledný olej byl rozpuštěn ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové (8 ml, 1:1), roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a odpařen ve vakuu. Odparek byl rozdělen mezi ether a 10% roztok kyseliny chlorovodíkové a vodný roztok zalkalizován na pH 11 ION roztokem hydroxidu sodného a extrahován ethylacetatem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým a odpařeny za zisku sloučeniny A jako pevné látky (250 mg, 28 %), teplota tání 149 až 151 °C. MS (M+H) 177
B. 2-Methyl-l,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny A (181 mg, 1,03 mmol) byl při teplotě místnosti přikapán do suspenze LAH (160 mg, 4,21 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok byl 5 hodin zahříván pod zpětným chladičem, ochlazen na 0 °C a rozpuštěn tetrahydrofuranem (20 ml). Byl přikapán roztok chloridu sodného (0,5 ml) a směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a filtrována přes vrstvu síranu horečnatého. Vrstva byla promyta ethylacetatem a spojené filtráty byly
- 54 odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny B jako polotuhé látky (160 mg, 96 %). MS (M+H) 163.
C. 2-Methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1,4-benzodiazepin
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu C příklad 2. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 1:1 ethylacetat:hexany) poskytla sloučeninu C v podobě pevné látky, teplota tání 75 °C. MS (M+H) 317.
D. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 4 byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, teplota tání 165 °C (pění). MS (M+H) 397
Analýza počítána pro C25H24N4O2,4-HC1-1,0 Η2θ·0,5 CH3OH.
Vypočítáno: C, 59,12; H, 5,92; N, 10,84; Cl, 16,42.
Nalezeno: C, 59,09; H, 5,58; N, 10,48; Cl, 16,28.
Příklad 6
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1{[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}-1H-1,4benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-l-{[1- (trifenylmethyl)-1H-4-imidazolyl]methyl}-1H-1,4benzodiazepin
- 55 Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 1 (90 mg, 0,21 mmol) v acetonitrilu (1 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu, byl přidán TEA (0,14 μΐ, 1 mmol) s následným přidáním trifenylmethylchloridu (56 mg, 0,2 mmol). Směs byla 2 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a 14 hodin míchána. Vysrážená látka byla oddělena filtrací a filtrát byl odpařen za zisku sloučeniny A (110 mg, 92 %). MS (M+H)+ 625.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-l-{[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}-1H1,4-benzodiazepinu
Do roztoku benzylalkoholu (18 μΐ, 0,18 mmol) V tetrahydrofuranu (1 ml) byl při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (30 μΐ, 0,18 mmol) a DIPEA (35 μΐ, 2 mmol). Po 20 minutách byl přikapán roztok sloučeniny A (100 mg, 0,15 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Směs byla ponechána 3 hodiny ohřát na teplotu místnosti a byla ponechána 14 hodin míchat. Poté byly přidány kyselina octová (1,5 ml) a voda (1 ml) a směs byla 30 minut zahřívána pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen (síranem horečnatým) a odpařen. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 9:1, Chlormethan:methanol). Čistý produkt byl rozpuštěn v ethylacetatu a roztok byl 30 minut probubláván plynným chlorovodíkem. Odpaření poskytlo sloučeninu příkladu 6 (33 mg, 33 %). MS (M+H)+473, IR (bromid draselný) 2853, 1630, 1508 cm' i
- 56 Přiklad 7
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)4-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena ze sloučeniny B příkladu 1 a 1-naftalensulfonylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 2. Krystalizace z methanolu poskytla sloučeninu A v podobě pevné látky, teplota tání 165 až 166 °C. MS (M+H) 339.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 7 byla připravena jako bílá pevná látka ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, teplota tání 140 °C (pění).
MS (M+H) 419
Analýza počítána pro C23H22N4O2S-1,5 HCl-1,0 H2O.
Vypočítáno: C, 56,34; H, 5,22; N, 11,43; Cl, 10,85; S, 6, 54.
Nalezeno: C, 56,70; H, 5,16; N, 11,04; Cl, 10,72; S, 6,54.
Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 8 byl připraven ve formě žluté pevné látky z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu methylesteru L-methioninu jak je popsáno následujícím vícekrokovým postupem: Sloučenina A příkladu 1, sloučenina B příkladu 1, kromě toho že je jako rozpouštědlo použit dimethylether ethylenglykolu, sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1. Teplota tání 7880 °C.
MS (M+H) 457
Analýza počítána pro 027^8^03-1,6 HCl-2,3 H2O.
Vypočítáno: C, 58,28; H, 6,20; N, 10,07; Cl, 10,19; S, 5,76.
Nalezeno: C, 58,02; H, 5,87; N, 12,23; Cl, 10,27; S, 4,95.
Příklad 9
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolyl-methyl)N-methyl-N-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-N-methyl-N-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamid
Do míchaného roztoku sloučeniny B příkladu 1 (0,5 g, 3,35 mmol) v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (1,68 g, 20 mmol) byl přidán N-methyl-Nfenylkarbamoyl-chlorid (480 mg, 2,83 mmol).Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a poté filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu a odparek byl krystalizován z methanolu za zisku sloučeniny A jako bílé pevné látky (720 mg, 76 %), teplota tání 159 až 160 °C.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 9 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, teplota tání 145 °C (smršťuje se).
MS (M+H) 362
Analýza počítána pro C2iH23N5O-1, 8 HCl-1,0 H2O.
Vypočítáno: C, 56,67; H, 6,07; N, 15,74; Cl, 14,34.
Nalezeno: C, 57,08; H, 6,03; N, 15,40; Cl, 14,53.
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 2-{[2,3,4,5-tetrahydro1-(lH-4-imidazolyl-methyl)-1H-1,4-4-benzodiazepinyl]sulfonyl}benzoové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 10 byla připravena jako bílá pevná látka z 2-methoxykarbonylbenzen
- 59 sulfonylchloridu a sloučeniny B příkladu 2, jak je popsáno v následujících krocích: Sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1.
MS (M+H) 427
Analýza počítána pro C21H22N4O4S-1,1 HCl-1,0 H20.
Vypočítáno: C, 52,04; H, 5,22; N, 11,56; S, 6,62; Cl, 8,05.
Nalezeno: C, 52,20; H, 5,11; N, 10,40; S, 7,20; Cl, 8,09.
Příklad 11
Br
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 7-Brom-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
Sloučenina byla připravena z anhydridu kyseliny 6bromisatové, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 1.
B. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 11 byla připravena ve formě pevné látky ze sloučeniny A jak je popsáno následujícím sledem kroků: Sloučenina B příkladu 2, sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1. Chromatografie
(5 % methanol, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu), následovaná preparativní HPLC a konverzí na hydrochlorid, poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 11, teplota tání 160 až 162 °C.
MS (M+H) 461
Analýza počítána pro C24H2iBrN4O-l, 5 HC1.
Vypočítáno: C, 55,86; H, 4,39; N, 10,86.
Nalezeno: C, 55,84; H, 4,49; N, 10,71.
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. 7-Fenyl-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
Roztok sloučeniny A příkladu 11 (0,834 g, 3,1 mmol) ve 20 ml směsi 1:1 dimethylformamid:tetrahydrofuran byl odplyněn dusíkem. Bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Po půl hodině byl přidán bezvodý uhličitan sodný (0,37 g, 3,5 mmol) ve vodě (6 ml) a kyselina fenylboritá (1 g, 8,3 mmol). Suspenze byla při teplotě místnosti míchána přes noc, poté při teplotě 80-90 °C po dva dny. Suspenze byla filtrována. Vysrážená látka byla promyta vodou a ethylacetatem za zisku sloučeniny A v podobě lehce šedé pevné látky (0,65 g, 84 %).LC-MS (M+H)+ 253.
B. 7-Fenyl-l,4-benzodiazepinu
Do suspenze sloučeniny A (0,62 g, 2,5 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán LAH v tetrahydrofuranu (l,0M v tetrahydrofuranu, 7 ml). Suspenze byla 3 hodiny míchána a vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán hydroxid sodný (IN, 5 ml) a následně 10 ml nasyceného vinanu sodno-draselného. Vodný roztok byl extrahován methylenchloridem. Organická fáze byla sušena (síranem sodným) a odpařena. Výsledný olej byl čištěn chromatografií (10% methanol v methylenchloridu) za zisku sloučeniny B, v podobě slabě žluté pevné látky (0,46 g, 58 %). LC-MS (M+H)+ 225.
C. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 11 byla připravena ve formě pevné látky ze sloučeniny B, jak je popsáno následujícím sledem kroků: Sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1. Chromatografie (5 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu), následovaná preparativní HPLC a konverzí na hydrochlorid, poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 12, teplota tání 158 až 160 °C.
MS (M+H) 459
Analýza počítána pro C30H26N4O-2,0 HCl-0,58 H2O.
Vypočítáno: C, 66,50; H, 5,42; N, 10,34.
Nalezeno: C, 66,56; H, 5,64; N, 10,00.
Přiklad 13
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-2imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 1 (50 mg, 0,085 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl přidán 2-imidazolkarboxaldehyd (33 mg, 0,34 mmol), natriumtriacetoxyborhydrid (72 mg, 0,34 mmol) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs byla míchána po dobu 16 hodin. Byl přidán roztok nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (0,5 ml) a roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve směsi 50/50 0,1% kyseliny trifluoroctové v methanolu a 0,1% kyseliny trifluoroctové ve vodě a vnesen na kolonu YMC C18 (S-5, ODS 30 x 250 mm). Čištění HPLC bylo provedeno za těchto podmínek: Rozpouštědlo A; 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % vody, 10 % methanolu; rozpouštědlo B; 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % methanolu, 10% vody; 10-90 % B v A, během 30 minut. Frakce obsahující největší pík byly spojeny a lyofilizovány za zisku pevné bílé látky. Byla přidána 1M kyselina chlorovodíková (6 ml) a roztok byl odpařen do sklovitého vzhledu. Tento krok byl opakován za zisku 25 mg (66 %) příkladu 13 ve formě pevné sklovité bílé látky.
MS (M+H)+ 383.
^-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,11 (2H, M) , 7,7-7,1 (10H, m) , 6,71 (0,5H, t, J = 7,05 Hz), 6,07 (0,5H, d, J = 7,05 Hz), 5,01 (1H, m) , 4,7-4,0 (2H, m) , 3,6-3,4 (4H, m) , 3,1 (1H, m) .
>33 “
Přiklad 14
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propenové
Do ochlazeného (0 °C) roztoku hydridu sodného (1,86 g, 45,8 mmol, 60% disperze v oleji, dopředu promytá tetrahydrofuranem a sušená dusíkem) v 1,2-dimethoxyethanu (DME, 20 ml) byl během 15 minut přikapán triethylfosfonoacetat (12 g, 54,1 mmol) rozpuštěný v DME (10 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti, s následným přidáním 2imidazol-aldehydu (4 g, 41,6 mmol) ve 20 ml DME. Roztok byl 15 minut míchán a zahříván k varu (85 °C) s následným ochlazením na 60 °C po dobu 1 hodiny. Při chlazení byl roztok odpařen na 1/2 objem a filtrován. Pevná látka byla rekrystalizována z methanolu/ethylacetatu/hexanů za zisku 5,1 g (74 %) sloučeniny A, jako bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 167+.
B. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propanové
Roztok sloučeniny A (4,01 g, 24,2 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml, zahříváno do rozpuštění) byl 16 hodin hydrogenován s užitím Pd/C (0,5 g) při teplotě místnosti. Následovalo odstranění vodíku vakuem, katalyzátor byl odstraněn filtrací ložem celitu. Filtrát byl odpařen za vakua za zisku 4,0 g, (100 %) sloučeniny B, jako bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 169+.
• · ····· · · * ··· ··· - 'tá ·..· : ..· ..·
C. Ethylester kyseliny 3-(N-trifenylmethyl-2imidazolyl)propanové
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu A přikladu 6, s použitím methylenchloridu jako rozpouštědla. Po zpracování s vodou poskytla krystalizace z ethylacetatu/hexanů Sloučeninu C ve formě bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 411+.
D. 3-(N-trifenylmethyl-2-imidazolyl)propanal
Míchaná suspenze sloučeniny C (300 mg, 0,73 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byla ochlazena na -78 °C a stříkačkou byl vnesen předem ochlazený (-70 °C) roztok 1M DIBAL v dichlormethanu (0,73 mmol, 0,73 ml). Po 1 hodině míchání byl přidán další alikvotní podíl předem ochlazeného (-70 °C) roztoku DIBAL (0,3 ml, 0,3 mmol). Po dalších dvou hodinách míchání byl přidán nasycený chlorid amonný (10 ml), s následným přidáním 0,lN kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Po 5 minutách míchání byl přidán methylenchlorid (30 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku 266 mg (99 %) sloučeniny D, ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 9,4 (1H, s) , 7,38 (10H, m) , 7,05 (7H, m), 2,7-2,2 (4H, m).
E. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[3-(1-trifenylmethyl-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Sloučenina E byla připravena ze sloučenin D a C příkladu 1, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 16 hodin. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 9:1, methylenchlorid:methanol) poskytla (74 %) sloučeniny E ve formě sklovitého produktu. MS (M+H)+ 653,3.
• · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
- *65· ·..· : ..· ..·
F. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Směs sloučeniny E (110 mg, 0,18 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml), methylenchloridu (5 ml) a triethylsilanu (0,1 ml) byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a odpařena. Ke zbytku byly za míchání přidány hexany a směs byla dekantována. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 50/50 0,1% kyseliny trifluoroctové v methanolu a 0,1% kyseliny trifluoroctové ve vodě a byla nanesena na kolonu YMC C18 (S_5, ODS 30 x 250 mm) a HPLC čištění bylo provedeno za následujících podmínek; rozpouštědlo A; 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % vody, 10 % methanol, rozpouštědlo B; 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % methanolu, 10 % voda; 0-100 % B v A během 30 minut;. Frakce obsahující hlavní pík byly spojeny a lyofilizovány na olejovitý zbytek. Byla přidána 1M vodná kyselina chlorovodíková (6 ml) a roztok byl odpařen na sklovitý produkt. Tento krok byl opakován za zisku 50 mg (84 %) příkladu 14 v podobě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 411.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8,05-7,95 (2H, m) , 7,6-7,05 (12H, m) , 6,71 (0,5H, m) , 6,02 (0,5H, m) , 4,4 (2H, m) , 3,6-3,0 (8H, m), 2,2-2,0 (2H, m) .
·♦·· · · * ···· • · ····· · · a · · · «a a
- ^6·-..· ·..· : ..· ..·
Přiklad 15
Trihydrochlorid 1-[3-amino-3-(ΙΗ-2-imidazolyl) propyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazol
Do směsi hydridu sodného (2,1 g, 51 mmol, 60% disperze v minerálním oleji, předem promytá hexany) a dimethylformamidu (60 ml) byl v malých dávkách přidán imidazol (3,0 g, 44 mmol). Směs byla pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchána, s následným přikapáním 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloridu (SEM-C1). Směs byla 1 hodinu míchána a reakce byla přerušena vodou (5 ml). Směs byla vlita do vody (80 ml) a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem hořečnatým), filtrován a odpařen za zisku 6,3 g (72 %) sloučeniny A ve formě čiré kapaliny. MS (M+H)+ 199.
B. N-[2-trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazol-2karboxaldehyd
Do ochlazené (-40 °C) směsi sloučeniny A (3,0 g, 15,1 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) byl přidán roztok nbutyllithia v hexanu (2,5M, 6,4 ml, 15,1 mmol). Po 15 minutách byl přidán dimethylformamid (1,4 ml, 18,1 mmol) a směs byla 3 hodiny míchána, s následným přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml). Směs byla extrahována ethylacetatem a organická fáze byla promyta nasyce-
- ú'-' * ným vodným roztokem chloridu amonného, roztokem chloridu sodného, sušena síranem horečnatým, filtrována a odpařena za zisku 3,1 g sloučeniny B (92 %) ve formě světle žlutého oleje. MS (M+H)+ 453,2.
C: 1-Amino-l-{N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]2- imidazolyl}-3-buten
Do ochlazené směsi (-78 °C) sloučeniny B (1,22 g, 5,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) pod atmosférou argonu byl stříkačkou přidán předem ochlazený (-78 °C) roztok lithium (bistrimethylsilylamidu) v tetrahydrofuranu (1M, 5,6 ml, 5,6 mmol). Směs byla zahřáta na -20 °C a 1 hodinu udržována při této teplotě a následně ochlazena znovu na -78 °C. Do směsi byl stříkačkou přidán předem ochlazený (-78 °C) roztok allylmagneziumbromid (1M v ethyletheru, 7,45 ml, 7,45 mmol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a 16 hodin míchána pod atmosférou argonu. Reakce byla zastavena 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a extrahována ethyletherem. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena síranem horečnatým, filtrována a odpařena do žlutého zbytku. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm) s vymýváním methylenchlorid:methanol 9:1, následované hydroxid amonný:methanol:chloroform (1:5:94) za zisku 0,55 g (38 %) sloučeniny C jako oranžové kapaliny. MS (M+H)+ 267.
D. [(Triethylsilyl)ethoxykarbonylamino]-1-{N-[2(trimethylsilyl)ethoxymethyl]2-imidazolyl}-3-buten
Do míchané suspenze sloučeniny C (450 mg, 1,7 mmol) ve vodě (2 ml) byl přidán roztok TEA (0,32 ml, 2,3 mmol) v dioxanu (2 ml) a následně 2-(triethylsilyl)ethoxykarbonylsukcinimid. Směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Byly přidány ethylether (30 ml a 1N vodný roztok hydrogensíranu draselného (30 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta ethyletherem. Spojené organické vrstvy • · · · ·· · · · · · ♦ · ····· · · · ··· · · - *..· : ..· ..· byly vysušeny s použitím síranu horečnatého, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm) s vymýváním methylenchlorid:methanol (9:1) za zisku 531 mg (84 %) sloučeniny D ve formě sklovité látky. MS (M+H)+ 412.
E. 3-[(Triethylsilyl)ethoxykarbonylamino]-3-{N-[2(trimethylsilyl)ethoxymethyl]2-imidazolyl}-propanal
Do míchané směsi Sloučeniny D v dioxanu (5 ml) a vodě (5 ml) byl přidán jodistan sodný (94 mg, 0,37 mmol) a oxid osmičelý (2 mg rozpuštěné v 0,5 ml vody a 0,5 ml dioxanu). Směs byla 18 hodin míchána. Byl přidán methylenchlorid, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly sušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm) s vymýváním methylenchlorid:methanol (9:1) za zisku 90 mg (90 %) sloučeniny E ve formě sklovité látky.
F. l-{[(Triethylsilyl)ethoxykarbonylamino]-3-[[1(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2-imidazolyl]-propyl}2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina F byla připravena ze sloučeniny E a sloučeniny C příkladu 1, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s 16 hodinovým mícháním. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 9:1 methylenchlorid:methanol) poskytla (44 %) sloučeniny F ve formě sklovité látky. MS (M+H)+ 700.
G. Trihydrochlorid 1-[3-amino-3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny F (20 mg, 0,029 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (44 mg, 0,17 mmol) a roztok byl 16 hodin zahříván na 50 °C. Při chlazení bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl
9 ··· · ♦ · · · ··· ···
- *59· · ·..· : ..· ..· rozpuštěn ve směsi 50/50 0,1% kyseliny trifluoroctové v methanolu a 0,1% kyseliny trifluoroctové ve vodě a vnesen na kolonu YMC C18 (S-5, ODS 30 x 250 mm). HPLC čištění bylo prováděno za následujících podmínek; rozpouštědlo A: 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % vody a 10 % methanolu, rozpouštědlo B: 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % methanolu a 10 % vody; 0 až 100 % B v A během 30 minut. Frakce obsahující hlavní pík byly spojeny a lyofilizovány na olejovitý zbytek. Byl přidán 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (6 ml) a roztok byl odpařen za vzniku bílé pevné látky. Tento krok byl opakován za zisku 9 mg (58 %) příkladu 15 ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 425.
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,05-7,95 (2H, m) , 7,7-7,05 (10H, m) , 6,71 (0,5H, m), 6,02 (0,5H, m), 4,4 (2H, m), 4,0 1H, m) , 3,6-3,0 (7H, m) , 2,9 (1H, m) .
Příklad 16
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)3-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 16 byl připraven ve formě žluté pevné látky z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu ethylesteru D,L-alaninu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 8, teplota tání 180 až 185 °C.
MS (M+H)+ 397.
• · ··· · · · · · ··· ···
- w τ’ ·..· : ..· ..·
Analýza počítána pro C25H24N4OI, 3 HCl-1,3 H2O.
Vypočítáno: C, 64,26; H, 6,02; N, 11,99; Cl, 9,86.
Nalezeno: C, 64,33; H, 5,82; N, 11,70; Cl, 9,65.
Příklad 17
Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do suspenze dimethyletheru ethylenglykolu (bezvodý, 20 ml) a tetrahydridohlinitanu lithného (17 mg, 0,45 mmol) pod atmosférou argonu při 0 °C byla pomalu přidána směs příkladu 8 (75 mg, 0,15 mmol) v dimethyletheru ethylenglykolu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, 30 minut míchána a 18 hodin zahřívána k varu (85 °C) pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na 0 °C a ve více krocích přerušena směsí tetrahydrofuranu a vody (1 ml každého), vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml, IN) a vodou (1 ml). Výsledná sraženina byla odstraněna filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku oleje jantarové barvy. Tato látka byla rozpuštěna v methanolu (2 ml), zpracována s roztokem chlorovodíku (1 ml, bezvodý, 2M v etheru) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v příkladu 17 ve formě žluté pevné látky, teplota tání 115 až 120 °C.
MS (M+H)+ 443.
Analýza počítána pro C27H3oN4S-2,4 HCl-2,6 H2O.
• · · · · · · ···· ·_ · ··· · · · · · ··· ···
-·λΐ v.· ·..· : ..· ..·
Vypočítáno: C, 56,21; H, 6,57; N, 9,71; Cl, 14,75.
Nalezeno: C, 56,20; H, 6,55; N, 9,85; Cl, 14,81.
Příklad 18
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 18 byla připravena jako lehce žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny 8-methylisatové a hydrochloridu ethylesteru glycinu jak je popsáno řadou následujících kroků: Sloučenina A příkladu 1, s varem pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 17, vyjma toho, že byl jako rozpouštědlo použit tetrahydrofuran, var s 4nitrofenylesterem kyseliny naftoové v toluenu pod zpětným chladičem v přítomnosti DMAP, sloučenina D příkladu 1.
MS (M+H)+ 397.
Analýza počítána pro C25H24N4S-2 HC1.
Vypočítáno: C, 63,96; H, 5,58; N, 11,93.
Nalezeno: C, 62,83; H, 5,77; N, 11,13.
- 72 Příklad 19
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(lH-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-l-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 19 byla připravena z 9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepinu jak je popsáno následujícím sledem kroků: Sloučenina A příkladu 4, kuplování s 1-naftoylchloridem použitím triethylaminu v methylenchloridu, odstranění Boc pomocí 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, sloučenina D příkladu 1, rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 9/1 TRICHLORMETHAN/methanol) následovaná zpracováním s 1M roztoku chlorovodíku v etheru a rozmělněním v etheru poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 19 v podobě lehce žluté látky.
MS (M+H)+ 397.
XH-NMR (270 MHZ, CD3OD) d 9,12-8,9 (m, 1H) , 8,5-8,23 (m, 1H), 8,1-7,9 (m, 3H), 7,9-7,0 (m, 7H), 5,7-5,28 (m, 1H), 4,85-4,1 (m, 3H), 4,0-3,05 (m, 4H), 2,9-2,55 (m, 1H), 1,91,75 (s, 3H).
Přiklad 20
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminoethyl)lH-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. {2-[2-[ [ (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]ethyl}-l[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolyl]methanol
Hydrochlorid [2-(2-aminoethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methanolu byl připraven způsobem popsaným v Buschauer a kol., Arch. Pharm., 315, 563 (1982). Do suspenze 1,0 g této surové látky (předpokládáno 4,7 mmol) v 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,0 ml (14,1 mmol) triethylaminu a tato řídká suspenze byla 0,5 hodiny míchána. Do reakce bylo poté přidáno 3,1 g (14,1 mmol) anhydridu BOC a při teplotě místnosti pokračovalo míchání přes noc. Reakční směs byla odpařena dosucha a odparek byl podroben rychlé chromatografii na sloupci silikagelu o objemu 100 cm3. Vymytí ethylacetatem poskytlo 1,27 g (3,7 mmol, 79 %) sloučeniny A ve formě viskózního žlutého oleje.
B. {2-[2-[[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]ethyl}-l[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolyl]karboxaldehyd
Do roztoku 1,2 g (3,5 mmol) sloučeniny A v 10 ml chloroformu bylo přidáno 0,9 g (10 mmol) oxidu manganičitého. Reakce byla za důkladného míchání zahřívána na 50 °C. Po 1, 2 a 4 hodinách zahřívání byly přidány další 0,3g dávky oxidu manganičitého. Po 6 hodinách při teplotě 50 °C byla směs ochlazena na teplotu místnosti a bez dalšího zpracová- • · · · ·· · ····
-:74 : : : · ··:
• · ·· · · · ·· ·· ni byla podrobena rychlé chromatografii na sloupci silikagelu o objemu 150 cm3. Vymytí směsí 50 % ethylacetat/hexan poskytlo 673 mg (57 %) sloučeniny B ve formě bílé krystalické látky.
Trihydrochlorid 1-{[2-(2-aminoethyl)1H-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina C příkladu 1 byla reduktivně aminována se sloučeninou B, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Výsledný olej byl podroben rychlé chromatografii (oxid křemičitý, 50 % ethylacetat/hexany) za zisku bis-Boc analogu sloučeniny C jako bílé pěny. Roztok 94 mg (0,15 mmol) této látky ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byl 3 hodiny míchán při teplotě místnosti. Odpaření rozpouštědla poskytlo bílý pěnovitý odparek, který byl podroben preparativní HPLC na koloně YMC S5 ODS (30 x 250 mm). Gradientově vymývání od 0 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol:voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová, B: 10% voda:methanol +0,1 kyselina trifluoroctová) poskytlo olejovitý zbytek který byl převeden na hydrochlorid přidáním methanolického roztoku chlorovodíku a odpařením rozpouštědla. Odparek byl ještě dvakrát odpařen z methanolu za zisku 53 mg (0,1 mmol, 66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 20 ve formě bílé pevné látku, teplota tání 165 °C.
MS (M+H)+ 426.
Analýza počítána pro C26H27N5O-3 HC1.
Vypočítáno: C, 58,38; H, 5,65; N, 13,09.
Nalezeno: C, 59,01; H, 6,15; N, 13,03.
• · · · · · · · · · ·
- is:-··: ·: : : · ··: ··:
• · · · ·· · ·· ··
Přiklad 21
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminomethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 21 byla připravena jako bílá pevná látka z chloracetonitrilu a sloučeniny C příkladu 1 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 20, teplota tání 155 až 160 °C.
MS (M+H)+ 412.
Analýza počítána pro C25H25N5O3 HC1.
Vypočítáno: C, 57,65; H, 5,42; N, 13,45.
Nalezeno: C, 57,41; H, 5,18; N, 13,17.
Příklad 22
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-8benzodiazepinyl]acetamidu • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
- τ$·-..· ·..· : ..· ..·
A. Kyselina 2-{2-[[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]ethylamino}-4-nitrobenzoová
Kyanborhydrid sodný (2,3 g, 38 mmol) byl po částech přidán do roztoku 2-{[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino}acetaldehydu (6,0 g, 38 mmol), kyseliny 4-nitroanthranilové (3,8 g, 19 mmol) a kyseliny octové (2,0 ml) v methanolu (150 ml). Směs byla při teplotě místnosti 16 hodin míchána, odpařena ve vakuu, přerušena 1N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny za vakua. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (19/1/0,05 trichlormethan/methanol/AcOH) za zisku sloučeniny A (4,4 g, 72 %) ve formě pevné látky. MS (M+H)+ 326.
B. Kyselina 2-[(2-amino)ethylamino]-4-nitrobenzoová
Bezvodý roztok chlorovodíku v dioxanu (4M, 20 ml, 80 mmol) byl přidán do sloučeniny B (2,8 g, 8,6 mmol) při teplotě místnosti a směs byla 2 hodiny míchána. Roztok byl za vakua odpařen a odparek byl rozmíchán s diethyletherem z zisku sloučeniny B (2,1 g, 84 %) ve formě pevné látky. MS (M+H)+ 226.
C. 8-Nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-5-benzodiazepinon
Difenylfosforylazid (1,1 ml, 5,0 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny B (1,0 g, 3,4 mmol) v dimethylformamidu (12 ml). Směs byla 10 minut míchána, byl přidán N-methyl morfolin (1,3 ml, 12 mmol) a směs byla při teplotě místnosti 5 hodin míchána. Reakce byla přerušena směsí 10% Chloridu lithného/10% hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodný roztok by extrahován ethylacetatem (5 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 10% roztokem chloridu lithného (2 x 60 ml), sušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny za vakua. Odparek byl rozmíchán v petroletheru a diethyletheru za zisku sloučeni ···· · · · ····
- 77 ·: : : · ··: ··:
• · · · ·· · ·· ·· ny C (0,42 g, 61 %) ve formě pevné látky. MS: (M+CH3CN+H) + 249.
D. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin
Borandimethylsulfid (10M, 1,2 ml, 12 mmol) byl při 0 °C přikapán do roztoku sloučeniny C (0,42 g , 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a poté 2 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Směs byla ochlazena na 0 °C, opatrně byl přidán methanol (10 ml) a roztok byl nasycen bezvodým chlorovodíkem. Směs byla 1 hodinu zahřívána k varu, odpařena za vakua a rozmíchána v diethyletheru za zisku sloučeniny D (0,34 g, 65 %) jako pevné látky. MS: (M+H)+ 194.
E. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina E byla připravena ze sloučeniny D a 1naftoylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu C v příkladu 2, s 16-hodinovým mícháním. MS: (M+CH3CN+H)+ 389.
F 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1naftalenylkarbonyl)-8-nitro-lH-l,4-benzodiazepin
Sloučenina F byla připravena ze sloučeniny E jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, kromě toho že byl použit methanol jako rozpouštědlo a tvorba volné báze byla přenesena do další reakce. MS (M+H)+ 428.
G. 2,3,4,5- Tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1naftalenylkarbonyl)-8-amino-lH-l,4-benzodiazepin
Železný prach (0,15 g, 2,6 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny F (0,13 g, 0,29 mmol) v 500/50/1 ethanol/voda/konc.kyselina chlorovodíková (26 ml). Směs byla 3 hodiny pod zpětným chladičem zahřívána k varu, ochlazena na teplotu místnosti, filtrována a filtrát byl odpařen za vakua. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml), promyt 1N hydroxidem sodným (100 ml) a vodná • · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· - 18 ·: : : · ··; ··:
·· · · ·· · · · · · vrstva opětovně extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny za vakua za zisku sloučeniny G (0,60 g, 52 %) ve formě pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.
H. Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-8benzodiazepinyl]acetamidu
4-Dimethylaminopyridin (0,005 g) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny G (0,050 g, 0,13 mmol) a anhydridu kyseliny octové (0,024 ml, 0,25 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Směs byla 16 hodin míchána, reakce přerušena 10% hydrogenuhličitanem sodným (1 ml) a methanolem (0,50 ml) a 15 minut míchána při teplotě místnosti. Směs byla rozpuštěna ve vodě (5 ml) a roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 50 ml).Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (19/1/0,01 trichlormethan/methanol/hydroxid amonný) a příslušné frakce byly odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), zpracován s 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml), filtrován fritou a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 22 (0,018 g, 32 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 440.
Analýza počítána pro C26H25N5O-2,0 HCl-1,16 CH3OH.
Vypočítáno: C, 59,35; H, 5,80; N, 12,74.
Nalezeno: C, 59,35; H, 5,81; N, 112,22 • » v · · * · · · ·a • · · · · ♦ » · · ··
- 39:-··: ·: : · ··: ··:
·· ·· ·· · 9···
Přiklad 23
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-lH-pyrido[2,3-e]-1,4diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[2,3-e]-1,4-5-diazepinon
Roztok 2-chlornikotinamidu (4,0 g, 25,5 mmol) v ethylendiaminu (25 ml) byl 24 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Do roztoku byl přidán 5N roztok hydroxidu sodného (5,1 ml, 25,5 mmol) a směs byla odpařena ve vakuu. Surový materiál byl zpracován chromatografií (oxid křemičitý, 5 až 20% methanol/trichlormethan) za zisku Sloučeniny A (339 mg, 8 %) jako světle žluté pevné látky. MS (M+H+CH3CN)+ 205.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[2,3-e]-1,4-5-diazepin
Do roztoku sloučeniny A (100 mg, 0,61 mmol) v suchém toluenu (15 ml) byl přidán diisobutylaluminiumhydrid (1M v hexanech, 3,1 ml, 3,1 mmol). Směs byla 36 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Po 12 a 24 hodinách byl přidán další Diisobutylaluminiumhydrid (pokaždé 3,1 ml). Po 36 hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a přerušena methanolem. Vytvořil se viskózní gel, který byl rozpuštěn v 1N kyselině chlorovodíkové. Směs byla extrahována ethylacetatem (15 ml) a organická vrstva byla odložena. Vodná vrstva byla po úpravě pH na bazické pomocí 5N hydroxidu sodného extrahována směsi 10% isopropylalkoholu/dichlormethanu (5 x 15 ml). Organické vrstvy byly spoje-
ny, vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny B (79 mg, 87 %), která byla použita přímo. MS (M+H+CH3CN)+ 191.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1Hpyrido[2,3-e]-1,4-5-diazepin
Do roztoku sloučeniny B (79 mg, 0,53 mmol), kyseliny 1-naftoové (115,5 mg, 0,67 mmol), EDC (128,4 mg, 0,67 mmol) a HOBt (90,5 mg, 0,67 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,67 mmol). Po 3 hodinách byla reakční směs rozředěna ethylacetatem (5 ml) a promyta 10% chloridem lithným. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a odložena. Vodná vrstva byla po úpravě pH na bazické pomocí 5N hydroxidu sodného extrahována ethylacetatem (5 x 5 ml). Pět organických vrstev bylo spojeno a vysušeno síranem sodným a odpařeno. Surový materiál byl zpracován chromatografií (oxid křemičitý, 0 až 5% methanol/trichlormethan)za zisku sloučeniny C (96 mg, 60 %) ve formě světle hnědého oleje. MS (M+H+CH3CN)+ 345.
D. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -4-(1-naftalenylkarbonyl)-IH-pyrido[2,3-e]-1,4diazepinu
Do roztoku sloučeniny C (30 mg, 0,10 mmol) a 4formylimidazolu (14,5 mg, 0,50 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) a kyselině octové (0,25 ml) byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (29,7 mg, 0,14 mmol). Směs byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti a 12 hodin při 80 °C. Poté byly přidány další dávky 4-formylimidazolu (14,5 mg, 0,50 mmol) a natriumtriacetoxyborhydridu (30 mg, 0,14 mmol) a reakce byla zahřívána na 80 °C po dobu dalších 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpuštěna ethylacetatem (2 ml) a byl přidán hydroxid amonný (konc., 2 ml). po 3 hodinách míchání byl přidán hydrogenuhličitan • · · · ·· · ···· * - J f ’ J’:?
sodný (nasycený roztok, 3 ml) spolu s dalším ethylacetatem (5 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetatem (3x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty chloridem amonným (nasycený roztok, 5 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Surová látka byla rozpuštěna v methanolu (2 ml) a čištěna HPLC (kolona YMC S5 ODS 30 x 250 mm, rozpouštědlo A: 10% methanol/H20 hm./ 0,1% kyselina trifluoroctová, rozpouštědlo B: 90% methanol/H20 hm./ 0,1% kyselina trifluoroctová, gradient: 0 až 100 % B v A během 60 minut při průtoku 25 ml/min, sledováno při 220 nm). Podíly obsahující produkt byly spojeny, odpařeny ve vakuu, rozpuštěny v 1N kyselině chlorovodíkové a opět lyofilizovány za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 23, ve formě chmýřovité pevné bílé látky (4 mg, 8 %). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)d 8,87 (d, Ji = 1,3, 0,5H), 8,70 (d, Ji = 1,3, 0,5H), 8,06 (dd, Ji = 1,7, J2 = 5,6, 0,5H), 7,96 (d, Ji = 6,8, 0,5H), 7,83-7,91(m, 2,5H), 7,60 (d, Ji = 1,3, 0,5H), 7,52 (dd, Ji = 1,7, J2 = 7,3, 0,5H), 7,34-7,49 (m, 4H), 7,26 (dd, Ji = 1,3, J2 = 7,6, 0,5H), 7,11 (dd, Ji =
1,3, J2 = 7,1, 0,5H), 7,05 (dd, Jx = 5,6, J2 = 7,3, 0,5H),
6,57 (d, Jx = 7,3, 0,5H), 6,52 (dd, Jx = 5,6, J2 = 7,7, 0,5H), 5,01 (d, Jx = 1,3, 1H) , 4,95 (d, Jx = 1,3, 1H) , 4,39-4,57 (m, 1,5H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,88-394 (m, 1H),
3,53-3,65 (m, 1,5H), 3,42-3,45 (m, 1H). MS (M+H)+ 384.
Přiklad 24
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-ΙΗ-nafto-(2,3e)-1,4-diazepinu
A. 2H-3,l-Naftoxazin-2,4-(1H)-dion
Do ledem chlazené suspenze 25 g (10.7 mmol) 80% kyseliny 2-amino-3-naftoové a 2,5 g (8,5 mmol)trifosgenu v 70 ml acetonitrilu bylo pod atmosférou argonu přikapáno 0,35 ml (25 mmol) triethylaminu. Chladící lázeň byla za pokračujícího míchání ponechána ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě pokračovalo míchání přes noc. Do výsledné suspenze bylo poté přidáno 2 ml methanolu a míchání pokračovalo další hodinu. Filtrace pevné látky poskytla 2,5 g (předpokládáno 100 %) surové sloučeniny A jako světle hnědého prachu.
B. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-lH-nafto-(2,3e)-1,4-diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 24 byla připravena jako amorfní zcela bílá pevná látka ze sloučeniny A následujícím vícekrokovým postupem: sloučenina A z příkladu 1, s varem pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, sloučenina B příkladu 2, kromě toho že byl použit tetrahydrofuran jako rozpouštědlo a produkt: boranový komplex byl rozložen • · · · 9 · · ···· • · · · · · · ····
- 85 t ··; ·: : ; · ··; ··;
· · · · · · · · · · · varem pod zpětným chladičem s vodnou kyselinou chlorovodíkovou, sloučenina C příkladu 2, kromě toho, že chromatografie byla provedena s 50% ethylacetatem-hexanem, sloučenina D v příkladu 1, s čištěním produktu HPLC (kolona YMC S5 ODS (30 x 250 mm)), gradientově vymývání od 40 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol:voda + 0,% kyselina trifluoroctová, B: 10% voda methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová) a převedení na hydrochlorid bylo provedeno zpracováním s roztokem chlorovodíku v methanolu.
Analýza počítána pro C28H24N4O-1, 5 HCl-0,25 H2O.
Vypočítáno: C, 68,39; H, 5,33; N, 11,39.
Nalezeno: C, 68,41; H, 5,46; N, 11,31.
Příklad 25
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-nitro-lH-l,4benzodiazepinu
Triacetoxyborhydrid sodný (0,91 g, 4,3 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny E z příkladu 22 (0,50 g, 1,43 mmol), 4-formylimidazolu (0,41 g, 4,3 mmol) a AcOH (4 ml) v dichlormethanu (4 ml). Po 15 hodinách míchání byla směs rozředěna směsí dichlormethanu (10 ml), hydroxidu amonného (5 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn na sloupci silikagelu s vymý váním 19/1 trichlormethan/methanol za zisku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 25 (0,25 g, 85 %) jako světle žluté pevné látky. (Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 25 je též sloučeninou F z příkladu 22.)
MS (M+H)+ 428.
Příklad 26
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-amino-lH-l,4benzodiazepinu
16% vodný roztok chloridu titanitého (2 ml) byl přidán do roztoku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 25 (0,10 g, 0,23 mmol) ve směsi AcOH/VODA (2 ml, 1:1). Po 15 minutách míchání bylo pH reakce upraveno na bazické 1N hydroxidem sodným a hydrogenuhličitanem sodným a míchání dále pokračovalo 30 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována směsí trichlormethan/methanol (9/1). Spojené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny za zisku 0,92 g (73 %) sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 26. 20mg vzorek této látky byl zpracován s 1M roztokem chlorovodíku v etheru (2 ml). Vytvořila se světle žlutá pevná látka, která byla několikrát rozetřena s etherem a odpaření ve vakuu poskytlo sloučeninu popsanou v nadpisu příkladu 26 (23 mg) jako světle žlutou pevnou látku. Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 26 je zároveň sloučeninou G z příkladu 22.)
MS (M+H)+ 398.
···♦ ·· · ···· • · · · · · · · · · · - ’ ::::?
Přiklad 27
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]benzamidu
Benzoylchlorid (0,016 g, 0,013 ml) byl při 0 °C přidán do roztoku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 26 (0,042 g, 0,10 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a triethylaminu (0,01 g, 0,016 ml). Po dvou hodinách míchání byla směs rozředěna hydrogenuhličitanem sodným (2 ml) a trichlormethanem (10 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována Trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na koloně s oxidem křemičitým pro rychlou chromatografií s vymýváním směsí chlormethan/methanol (9/1). Produkt byl zpracován s 1M chlorovodíkem v etheru (2 ml). Vytvořila se světle žlutá pevná látka, která byla několikrát rozetřena s etherem a odpaření ve vakuu poskytlo sloučeninu popsanou v nadpisu příkladu 27 (0,015 g, 28 %) . MS (M+H)+ 502.
IR: (bromid draselný): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 -i cm
- 86 ·: : · *··; *··· »· ·· ·. · «· «*
Příklad 28
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu
Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 28 byla připravena ze sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 26 a cyklohexankarbonylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu popsanou v nadpisu příkladu 27. Surový produkt byl přímo zpracován s chlorovodíkem/etherem. Žlutá pevná látka která se vytvořila byla několikrát rozetřena s etherem a sušena pod vakuem za zisku sloučeniny popsané v nadpisu přikladu 28 ve formě žluté pevné látky s 90% výtěžkem.
MS (M+H)+ 508.
IR: (bromid draselný): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 _ -i cm
Příklad 29
• · · · * · · · · ·
- ii ·:::*· ’··: ’··:
• · ·· · · « «· · ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[l-oxo-2-(l-trifenylmethyl-4- imidazolyl)ethyl]-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku 250 mg (0,68 mmol) kyseliny N-trifenylmethyl-4-imidazoloctové a 94 μΐ (0,68 mmol) triethylaminu ve 3 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě -30 °C pod atmosférou argonu přikapáno 97 μΐ (0,75 mmol) isobutylchlorformiátu. Míchání pokračovalo dalších 10 minut a poté byl přidán roztok 253 mg (1,02 mmol) sloučeniny A z příkladu 4 v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs byla 7 hodin míchána během kterých se ohřála na teplotu místnosti a poté byla rozředěna ethylacetatem. Roztok byl promyt roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysušen (síranem horečnatým) a odpařen. Výsledný olej byl podroben rychlé chromatografii (silikagel, 75% ethylacetat:hexany) za zisku 195 mg (0,33 mmol, 48 %) sloučeniny A ve formě bílé pěnovité látky.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[2-(lH-4-imidazolyl)ethyl]-4-
[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku 100 mg (0,17 mmol) sloučeniny A v 1 ml tetrahydrofuranu byl pod argonem přidán 1 ml (1 mmol) 1M boranu v tetrahydrofuranu. Poté co ustalo počáteční pěnění byla směs 1 hodinu zahřívána na 60 °C a poté ochlazena na teplotu místnosti. Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a roztok byl 1 hodinu zahříván na 60 °C a poté odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn vodou a roztok byl dvakrát promyt ethylacetatem, převeden na alkalický přikapáním 40% vodného roztoku hydroxidu draselného a extrahován methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného (2x), vysušeny (síranem horečnatým) a rozpouštědlo byl o ···· · · · ···· - is ·: : · *··: ’··· • · · · · · · · β · · odpařeno za zisku 39 mg viskózniho oleje. Tato látka byla podrobena rychlé chromatografii (silikagel, trichlormethan:methanol:hydroxid amonný 80:20:2) za zisku 16 mg (0,066 mmol, 40 %) sloučeniny B ve formě oleje.
C. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(lH-4-imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B (30 mg, 0,12 mmol) jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 23 s mícháním po dobu 18 hodin. Směs byla odpařena do sucha a odparek byl podroben rychlé chromatografii silikagel, 10% methanol:chloroform) za zisku 33 mg látky která byla podrobena HPLC na koloně YMC S ODS (30 x 250 mm). Gradientově vymývání od 30 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol: voda + 0,1% kyselina trifluoroctová, B: 10% voda:methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová) poskytlo čistý sklovitý odparek který byl převeden na hydrochlorid zpracováním s HCL-methanol za zisku 20 mg (0,04 mmol, 36 %) sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 29 ve formě pevné pěny.
MS (M+H)+ 397.
Analýza počítána pro C25H24N4O2 HCl-1,5 H2O.
Vypočítáno: C, 60,48; H, 5,89; N, 11,28.
Nalezeno: C, 60,69; H, 5,63; N, 11,12.
···· ·· · · · · ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepin
Di-terc.-butyldikarbonat (6,1 g, 28 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny B z příkladu 12 (5,2 g, 23 mmol)v tetrahydrofuranu (50 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a pod vakuem odpařena. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetat) za zisku sloučeniny A (5,7 mg, 91 %) ve formě oleje. MS:(M+H)+ 325.
B. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(1H-4imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepínu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 30 byla připravena ze sloučeniny A následujícím sledem tří kroků: sloučenina A z příkladu 29, sloučenina B příkladu 29, s varem pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potlačení přebytku boranu přikapáním methanolu, sloučenina B příkladu 3 s mícháním při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a rychlá chromatografie na oxidu křemičitém s 10% methanolem/chloroformem následované preparativní HPLC (kolona YMC
S5 ODS (30 x 250 mm), gradientově vymývání od 40 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol/voda + 0,1% kyselina trifluoroctová, B: 10% voda/methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová), čirý sklovitý odparek byl převeden na hydrochlorid zpracováním s chlorovodíkem v methanolu za zisku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 30 jako pěnové pevné látky.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C31H23N4O-2,15 HC1-1 H2O.
Vypočítáno: C, 65,44; H, 5,69; N, 9,85.
Nalezeno: C, 65,56; H, 5,26; N, 9,40.
Příklad 31
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(1H-4imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 31 byla připravena z 7-brom-l,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 11) následujícím postupem: sloučenina A příkladu 4, sloučenina A příkladu 29 s mícháním po dobu 2 hodin a chromatografie ethylacetatem, sloučenina B příkladu 29 s redukcí boranem za varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, zpracování s chlorovodíkem při 60 °C po dobu 2 hodin a chromatografií směsí chloroform:methanol:hydroxid amonný (90:10:1), sloučenina C příkladu 23, s chromatografií na silikagelu při použití 20% methanolu/chloroformu a preparátivní HPLC za použití gradientu 10 až 100 % B.
♦ · · · ·· · ···· ···· · · · ···· - · ::::::
MS (M+H)+ 475.
Analýza počítána pro C2sH23N4OBr-2 HCl-0,35 H20.
Vypočítáno: C, 55,41; H, 4,67; N, 9,79.
Nalezeno: C, 55,55; H, 4,53; N, 10,00.
Příklad 32
Trihydrochlorid l-{[1-(2-aminoethyl)-lH-5-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
A. l-{[1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-lH-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepin
Roztok 150 mg (0,33 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 12, 144 mg (0,66 mmol) di-terc.butylkarbonátu a 5 mg dimethylaminopyridinu ve 2 ml methylenchloridu byl přes noc míchán pod atmosférou argonu. Směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii (silikagel, 50 % ethylacetat-hexany) za zisku 142 mg (0,25 mmol, 77 %) sloučeniny A jako pevné bílé pěnové látky.
···· ·· · · · · ·
- :92: -··: ·: : : · ··: ··:
• · · · · · · · · · ·
B. 1—{1-[2-(N-ftalimidoethyl)- ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepin
Do roztoku 0,5 g (2,6 mmol) N-hydroxyethyl-ftalimidu a 315 μΐ (3,9 mmol) pyridinu v 5 ml methylenchloridu chlazeného ledem pod atmosférou argonu byl přikapán roztok 527 μΐ (3,1 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 5 ml methylenchloridu. Míchání a chlazení probíhalo další 0,5 hodinu a míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byla získána objemná sraženina. Reakční směs byla hydrolyzována přidáním ledu a 10 minut míchána. Organická vrstva byla promyta 5% roztokem hydrogensíranu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem horečnatým) a rozpouštědlo odpařeno za zisku 615 mg (1,9 mmol, 73 %) trifluormethansulfonatu ve formě pevné bílé látky. Roztok 44 mg (0,13 mmol) tohoto trifluormethansulfonatu a 75 mg (0,13 mmol) sloučeniny A v 1,5 ml methylenchloridu byl míchán pod argonem přes noc. Směs bez dalšího zpracování byla podrobena rychlé chromatografii (silikagel, ethylacetat, následovaný 10% methanol-chloroform) za zisku 41 mg (0,065 mmol, 50 %) sloučeniny B jako bílé pevné pěnové látky.
C. Trihydrochlorid l-{[1-(2-aminoethyl)-1H-5imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Roztok 60 mg (0,095 mmol) sloučeniny C a 100 μΐ hydrazinu v 0,5 ml methanolu byla pod atmosférou argonu míchána přes noc. Výsledná sraženina byla oddělena filtrací a čirý bezbarvý filtrát byl podroben preparativní HPLC na koloně YMC S5 ODS (30 x 250mm). Gradientově vymývání od 25 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol:voda + 0,1% kyselina trifluoroctová, B: 10% vody:methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová) poskytlo bílou pevnou látku která byla převedena na hydrochlorid zpracováním s chlorovodíkem v methanolu ···· · · · ····
-: 92 -: ·: : : · ··: ··:
• · · · ♦· · · · ·· za vzniku 11 mg (0,18 mmol, 19 %) sloučeniny popsané v nadpisu přikladu 32 ve formě amorfní bledě žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 502.
XH NMR (270 MHz, CD3OD, jako směs rotamerů/konformerů): d
3,00 (1H, m) , 3,43 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,09 (1H,m) ,
4,20 (1H, m) , 4,50 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,72 (2H,m),
5,02 (1H, m) , 6,09 (1H, s), 7,03 (1H, m), 7,22-8,05(13H,
m) , 9,12 a 9,18 (1H, m) .
IR (bromid draselný) : 764 cm-1, 781, 1144, 1487, 1510, 1609, 2924, 3418.
Příklad 33
Fenylmethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4karboxylové
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin
Triacetoxyborhydrid sodný (4,5 g, 21 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny A příkladu 30 (4,6 g, 14 mmol) a 4-formylimidazolu (2,7 g, 28 mmol) v 1:1 methylenchlorid/AcOH (40 ml). Směs byla při teplotě místnosti míchána 16 hodin a odpařena za vakua. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml) a směsi 1/1 1N hydro xidu sodného/hydroxidu amonného (100 ml) a směs byla při teplotě místnosti 16 hodin míchána. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (19/1 trichlormethan/methanol) za zisku sloučeniny A (5,7 g, 100 %) jako pevné látky. MS: (M+H)+ 405.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepin
Bezvodý chlorovodík (4M, 20 ml, 80 mmol) v dioxanu byl přidán do sloučeniny A (2,0 g, 5,0 mmol). Směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti a odpařena ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) a byl přidán 1N hydroxid sodný (15 ml). Roztok byl extrahován methylenchloridem (4 x 75 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny ve vaku za zisku sloučeniny B (1,45 g, 97 %) ve formě pevné látky. MS: (M+H) + 305.
C. Fenylmethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4karboxylové
P-nitrofenylbenzylkarbonat (0,04 g, 0,16 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny B (0,2M, 1,0 ml, 0,16 mmol) v dimethylformamidu. Směs byla při teplotě místnosti 3 hodiny míchána, rozředěna ethylacetatem (50 ml) a promyta 10% chloridem lithným (50 ml). Vodná vrstva byla reextrahována ethylacetatem (2 x 50 ml). Organické podíly byly spojeny, promyty 10% chloridem lithným (2 x 50 ml), vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (19/1/0,05 trichlormethan/methanol/AcOH) za zisku sloučeniny pojmeno • · ····· · ♦ · ··· ··· váné v nadpisu příkladu 33 (0,07 g, 93 %) jako bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 439.
Analýza počítána pro C27H26N4O2-0,05 H20.
Vypočítáno: C, 72,52; H, 6,08; N, 12,53.
Nalezeno: C, 72,51; H, 5,85; N, 12,47.
Příklad 34
2,3,4,5-Tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[2(trifluormethoxy) benzoyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Roztok HOAt (0,014 mg, 0,10 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) byl při teplotě místnosti přidán do kyseliny otrifluormethoxy-benzoové (0,021 g, 0,10 mmol). Roztok sloučeniny B příkladu 33 (0,2M, 0,50 ml, 0,16 mmol)v dimethylformamidu a diisopropyl karbodiimidu (DIC, 0,013 ml, 0,10 mmol, 1,0 ekviv.) byl přidán do směsi, která byla 16 hodin při teplotě místnosti míchána. Směs byla čištěna iontově výměnnou chromatografií na pevné fázi v extrakční patrone užitím následujícího protokolu:
• · ··· ♦ · · · · ··· ···
1) Úprava Varian kolony pro extrakci na pevné fázi (1,5 g, SCX kationtová výměna) 10 ml methanol/dichlormethan.
2) Naplnění kolony směsí pomocí 10 ml stříkačky k natlakování soustavy.
3) Promytí kolony 3 x 7,5 ml methanol/dichlormethan (1:1).
4) Promytí kolony 1 x 7,5 ml 0,01N amoniaku v methanolu.
5) Promytí kolony 7,5 ml l,0N amoniaku v methanolu a uložení do zvážené uchovávací trubice.
Roztok obsahující produkt byl odpařen na Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po 20 hodin). Zbytek byl rozpuštěn CH3CN (1 ml) a vodě (1 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 34 (0,42 mg, 85 %) jako bílého lyofilizátu.
MS (M+H)+ 493.
Analýza počítána pro C27H23N4O2F3-0, 68 H2O.
Vypočítáno: C, 64,25; H, 4,86; N, 11,29.
Nalezeno: C, 64,24; H, 4,83; N, 11,40.
Příklad 35
Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu • · ··· · · · · · ··· ··· - 5.7,·-..· ·..* : .·’ ··’
A. 7-Fenyl-l, 2,3, 5-tetrahydro-N-methyl-N-fenyl-4H-l,4benzodiazepin-4-karboxamid
Roztok 94 mg (0,55 mmol) N-methyl-N-fenylkarbamoylchloridu v 1,5 ml dichlormethanu byl při teplotě 0 °C během 3 minut přidán do míchané směsi 115 mg (0,5 mmol) sloučeniny B příkladu 12 ve 3 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1N hydroxidu sodného. Po 1,5 hodině byla reakce rozředěna dichlormethanu a vodou a rozdělen. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanu (2x) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za zisku 177 mg (99 %) sloučeniny A ve formě sklovitého zbytku.
B. Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 35 byla připravena ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Chromatografie (oxid křemičitý, 7 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného, 93 % methylenchloridu) následovaná převedením na hydrochlorid, poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 35 ve formě prachu, teplota tání 97 až 102 °C.
MS (M+H)+ 438.
Analýza počítána pro Ο27Η27Ν5Ο·1, 2 HCl-0,75 H2O-0,25 C4Hi0O.
Vypočítáno: C, 65,51; H, 6,32; N, 13,64; Cl, 8,29.
Nalezeno: C, 65,55; H, 5,98; N, 13,50; Cl, 8,42.
Přiklad 36
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-(1-piperidinylsulfonyl)1H-1,4benzo-2,5-diazepindion
Míchaný roztok sloučeniny A z příkladu 1 (400 mg, 2,3 mmol) v 10 ml kyseliny chlorosírové byl 6 hodin zahříván na 100 °C. Roztok byl vlit do směsi ledu a vody, vodná suspenze byla extrahována ethylacetatem. Spojené organické extrakty byly vysušeny a filtrovány. Filtrát byl při 0 °C míchán s piperidinem (0,2 ml). Reakce byla ponechána probíhat 30 minut. Výsledný roztok byl promyt 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušen a odpařen. Odparek byl rozetřen s etherem za zisku sloučeniny A ve formě bílé pevné látky (250 mg, 34 %) . MS (M-H)” 322.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-(1-piperidinylsulfonyl)1H-1,4benzodiazepin
Do míchané suspenze LAH (200 mg, 5 mmol) v 1,2dimethoxyethanu byla po částech přidána sloučenina A (185 mg, 0,57 mmol). když bylo přidávání dokončeno, byla směs pod atmosférou argonu 4 hodiny zahřívána na 80 °C. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl postupně přidán roztok ethyla• · · · · · · **· - 99 -..... ·· ·· cetatu (20 ml) a hydroxid amonný (0,3 ml). Směs byla při teplotě místnosti ponechána 18 míchat. Výsledná suspenze byla filtrována. Filtrát byl odpařen za zisku sloučeniny B ve formě oleje (90 mg, 53 %). MS (M-H) 295.
C. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imídazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(1piperidinylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 36 byla připravena ze sloučeniny B použitím 2. kroku postupu přípravy sloučeniny C z příkladu 2, a dále následovala sloučenina D z příkladu 1.
MS (M+H)+ 530+.
Analýza počítána pro C29H3iN5O3S-l, 1 HCl-0,2 toluen-0,5 C4Hi0O.
Vypočítáno: C, 62,22; H, 6,27; N, 11,20; S, 5,13; Cl, 6,23.
Nalezeno: C, 62,38; H, 6,45; N, 11,18; S, 5,23; Cl, 6,29.
Přiklad 37
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-2-pyridinyl-lH-l,4benzodiazepinu
- 100 -
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l- (1-trifenylmethyl-4- imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-brom-lH-l,4benzodiazepinu
Trifenylmethylchlorid (6,83 mmol), 1,9 g) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (6,83 mmol, 3,15 g) a triethylaminu (34 mmol, 4,7 ml) v acetonitrilu (100 ml) a reakce byla 2 hodiny míchána. Výsledný homogenní žlutý roztok byl odpařen za sníženého tlaku a čištěn rychlou chromatografií za zisku 3,9 g (81 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky. MS (M+H)+ 703
B. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-2-pyridinyl-lH-l,4benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (0,28 mmol, 200 mg), 2-(tri-nbutylcín)pyridinu (1,4 mmol, 520 mg) a Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,034 mmol) v odplyněném tetrahydrofuranu (3 ml) byla 18 hodin zahřívána na 75 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozpuštěna 30 ml methanolu a zpracována s 2,0 ml kyseliny trifluoroctové. Směs byla 12 hodin míchána, odpařena, čištěna preparativní HPLC a převedena na hydrochlorid za zisku 46 mg (30 I pro dva kroky) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 37 jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 460.
Analýza počítána pro C29H25N5O3, 09 HC1.
Vypočítáno:,C, 60,07; H, 4,95; N, 12,24.
Nalezeno: C, 60,72; H, 5,09; N, 12,16.
Přiklad 38
Dihydrochlorid 7-(2-Furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina uvedená v nadpisu přikladu 38 byla připravena jako zelená pevná látka s 11% výtěžkem ze sloučeniny A přikladu 37 a 2-(tributylcin)furanu jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 37.
MS (M+H)+ 449+.
Příklad 39
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(2-thienyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 39 byla připravena ve formě zelené pevné látky s 10% výtěžkem ze sloučeniny A příkladu 37 a 2-(tributylcin)thienylu jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 37.
MS (M+H)+ 465 • · · · · · · ···· : : ··: ·-: ι^:- * ··: ··:
• * · · · · * «9 · »
Přiklad 40
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,4 mmol, 60 ml) byl přidán do roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl) -7-brom- 1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 11, 0,26 mmol, 100 mg) a triethanolaminu (1,04 mmol, 150 ml) v dichlormethanu (5 ml) a homogenní, bezbarvý roztok byl udržován při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl protlačen krátkým sloupcem silikagelu (gradientově vymývání: 30% ethylacetat/hexany až do neředěného ethylacetatu) za izolování chmýřovité bílé látky, která byla použita pro další krok bez dalšího čištění. Tato látka byla rozpuštěna v toluenu (2,0 ml) dohromady s 4-(tributylcín)pyridinem (0,52 mmol, 190 mg) a Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmol) a roztok byl 15 minut probubláván argonem. Homogenní hnědý roztok byl 20 hodin zahříván na 115 °C za vzniku černého homogenního roztoku. Reakční směs byla odpařena a opětovně rozpuštěna v methanolu/2N vodném hydroxidu sodném (5 ml:5 ml) a třicet minut míchána při teplotě místnosti. Methanol byl odpařen za sníženého tlaku a reakční směs byla rozdělena mezi 10% isopropanol/dichlormethan a 2N hydroxid sodný/nasycený chlorid sodný (1:1, 10 ml) a 2x extrahována 10% • · · · ·· · · · · · : : ··: ·-: 103:- · ··: ··:
·· · ♦ · · O · 9 · · isopropanolem/dichlormethanem (2x5 ml). Spojená organická fáze byla vysušena síranem sodným, odpařena a protlačena krátkým sloupcem silikagelu (vymývání: 95:5:1, trichlormethan : methanol: TEA) pro odstranění polárních nečistot. Surová látka byla převedena do směsi 1,2dichlormethanu:AcOH (1:1, 2 ml celkem) a zpracována se 4formylimidazolem (62 mg, 0,65 mmol) a natriumtriacetoxyborhydridem (0,78 mmol, 165 mg) a roztok byl 12 hodin zahříván na 55 °C. Reakční směs byla odpařena, rozdělena mezi 10% isopropanol/dichlormethan a 2N hydroxid sodný/nasycený chlorid sodný (1:1, 10 ml) a 2x extrahována 10% isopropanolem/dichlormethanem (2x5 ml). Spojená organická fáze byla odpařena, rozpuštěna ve směsi methanolu/kyseliny trifluoroctové (5 ml :0,5 ml) a čištěna preparativní HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm: retenční čas = 19 až 21 min., gradientově vymývání od 0 do 100 % pufru B během 30 minut, pufr A = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (90:10:0,1), 25 ml/min). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid lyofilizací v 1M kyselině chlorovodíkové (2 x 5 ml) za zisku 75 mg (50% zisk během 4 kroků) sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 40 jako jasně žluté pevné látky. MS (M+H)+ 460.
Přiklad 41
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(lH-2-imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propenové
Do ochlazeného roztoku (0 °C) hydridu sodného (1,86 g, 45,8 mmol, 60% disperze v minerálním oleji, dopředu promytá tetrahydrofuranem a vysušená dusíkem) v 1,2-dimethoxyethanu (DME, 20 ml) byl během 15 minut přikapán triethylfosfonoacetat (12 g, 54,1 mmol) rozpuštěný v DME (10 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti, s následným přidáním 2-imidazolacetaldehydu (4 g, 41,6 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu. Roztok byl míchán a 15 minut zahříván k varu (85 °C) s následným ochlazením na 60 °C a udržováním této teploty po 1 hodinu. Během chlazení byl roztok odpařen na poloviční objem a poté filtrován. Pevná látka byla rekrystalizována ze směsi methanol/ethylacetat/hexany za zisku 5,1 g (74 %) sloučeniny A ve formě bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 167+
B. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propanové
Roztok sloučeniny A (4,1 g, 24,2 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml, zahříván do rozpuštění) byl 16 hodin hydrogenován při použití Pd/C (0,5 g) při teplotě místnosti. Následovalo odstranění vodíku pomocí vakua a katalyzá9 * · · · · · · · · · · · ··· tor byl odstraněn filtrací vrstvou celitu. Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku 4,0 g (100 %) sloučeniny B jako bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 169+
C. Ethylester kyseliny 3-(N-trifenylmethyl-2-imidazolyl)propanové
Sloučenina B byla připravena ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 6, použitím methylenchloridu jako rozpouštědla a triethylaminu jako báze. Po zpracování s vodou poskytla rekrystalizace ze směsi ethylacetat/hexany sloučeninu B jako bílou mikrokrystalickou látku. MS (M+H)+ 411+
D. 3-(N-Trifenylmethyl-2-imidazolyl)-1-propanol
Roztok sloučeniny C (0,80 g, 1,95 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl pod argonem ochlazen na 0 °C a za míchání byl přikapán 1M roztok tetrahydridohlinitanu lithného (2 ml, 2 mmol). Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Pomalu byla přidána voda (2 ml) a roztok byl odpařen. Byly přidány voda (40 ml) a ethylether (60 ml) a vrstvy byly odděleny. Etherová vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Odparek byl podroben rychlé chromatografii (oxid křemičitý, 10:1 methylenchlorid:methanol) . Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařeny za zisku 680 mg (95 %) sloučeniny D ve formě bílé krystalické látky. MS (M+H)+ .
E. 3-(N-Trifenylmethyl-2-imidazolyl)propanal
Roztok oxalylchloridu (0,3 ml, 0,6 mmol)ve 2 ml methylenchloridu byl pod atmosférou argonu ochlazen na -63 °C. Během 10 minut byl přidán DMSO (0,056 ml, 0,8 mmol)v methylenchloridu (0,5 ml), během dalších 15 minut kdy byla teplota udržována nižší než 50 °C, byl přidán roztok sloučeniny D (147 mg, 0,4 mmol) v methylenchloridu (6 ml). Výsledný čirý roztok byl 50 minut míchán při teplotě -63 °C. Během dalších 15 minut byl při teplotě pod -50 °C :ikqh ·:?
přidán roztok triethylenaminu (0,25 ml, 1,8 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Směs byla 15 minut míchána a poté byl přidán 1M hydrogensíran draselný (4,5 ml), voda (20ml) a ethylether (60 ml). Vrstvy byly odděleny a pH vodné vrstvy bylo upraveno na bazické použitím napůl nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vrstva byla promyta ethylacetatem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku 146 mg (>99 %) sloučeniny E jako nažloutlé gumovité látky.
F. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny B příkladu 12 (3,5 g, 15,63 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (2,73 ml, 15,63 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) byl naráz přidán do míchaného roztoku EDC (3,0 g, 15,63 mmol), HOBt (2,1 g, 15,63 mmol) a kyseliny 1naftoové (2,42 g, 14,06 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Směs byla 4 hodiny míchána, vlita do vody (200 ml) a produkt byl extrahován ethylacetatem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou (3 x 200 ml), vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem hořečnatým) , odpařen a podroben chromatografii (silikagel, 50% ethylacetat/hexan). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sbírány a odpařeny za zisku sloučeniny F jako čirého oleje (4,4 g, 93 %), MS (M+H)+379.
G. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[3-(1-trifenylmethyl-2- imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepin
Roztok sloučeniny E (109 mg, 0,29 mmol) a sloučeniny F (100 mg, 0,26 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dichlormethanu (10 ml) byla přidána kyselina octová (0,1 ml) a dále byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (84 mg, 0,40 mmol). Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 50 °C. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a směs byla
- IQ? t * I odpařena, rozdělena mezi ethylacetat (50 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem horečnatým), odpařena a podrobena chromatografii (silikagel, 40% ethylacetat/hexan). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly shromážděny a odpařeny za zisku sloučeniny G ve formě čiré sklovité látky (100 mg, 47 %), MS (M+H)+ 729+
H. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzo-diazepínu
Roztok sloučeniny G (70 mg, 0,096 mmol) v methylenchloridu (7 ml), kyseliny trifluoroctové (7 ml) a triethylsilanu (0,36 mg, 0,50 ml, 0,31 mmol) byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Směs byla odpařena, a odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (60 ml) a odpařen. Tento postup byl pětkrát opakován za zisku surového produktu ve formě bílé pevné lepivé látky v kvantitativním výtěžku. Tato surová látka byla čištěna preparativní HPLC (kolona YMC S-5 ODS-A, 30 x 250 mm; rozpouštědlo A, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 90 % vody a 10 % methanolu, rozpouštědlo B, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 10 % vody a 90 % methanolu: 20 až 100 % B během 6 minut, průtoková rychlost 25 ml/min). Frakce obsahující produkt byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu a (0,5 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (5 ml). Tato směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován za zisku sloučeninu pojmenované v nadpisu příkladu 41 ve formě bílé pevné látky (15 mg, 28 %). MS (M+H)+ 487+.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,05-7,00 (16H, m) , 6,20 (1H, m) , 4,47-4,26 (2H, dd, J = 15,0), 4,17 (1H, m), 4,08 1H, m), 3,48 (1H, m) , 3,43 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,12 (1H, t), 3,06 (1H, t), 2,98 (1H, m), 2,16 (1H, q), 2,04 (1H, q).
J · ·· · ····
- xq*8 i *
Přiklad 42
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 42 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka z 7-brom-l,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 11) použitím následujícího postupu: Sloučenina A příkladu 4, sloučenina B příkladu 4, sloučenina C příkladu 4, Sloučenina D příkladu 1, při použití methylenchloridu jako rozpouštědla, čištění preparativní HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 45 minut, pufr A = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (90:10:0,1), 25 ml/min) a konverzí na hydrochlorid lyofilizací z 1M kyseliny chlorovodíkové. MS (M+H)+ 462. 1H-NMR (CD3OD) : 3,5 (široký s, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 4,80 (široký, 2H), 5,30 (široký, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,15 -8,15 (m, 11H), 9,10 (s, 1H).
'Áqm 'J:;:
Přiklad 43
Dihydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(lH-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 43 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny B příkladu 2 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 42. MS (M+H)+ 459. XH-NMR (CD3OD) : 3,403,80 (široký s, 4H), 4,44 (široký, 2H), 4,7 (široký, 2H) , 5,20 (široký, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,00-8,15 (m, 16 H), 9,00 (s, 1H).
Příklad 44
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)1-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 44 byla připravena ve formě bílé pevné látky ze sloučeniny B příkladu 12 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 42. MS (M+H)+ 459. 1H-NMR (CD3OD) : 3,40-3,80 • ·· · ····
·..· I? - ij.0 4 ’ (široký s, 4H) , 4,44 (široký, 2H), 4,7 (široký, 2H), 5,20 (široký, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,00-8,15 (m, 16 H), 9,00 (s, 1H) .
Příklad 45
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 45 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny B příkladu 12 jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, při použití methylenchloridu jako rozpouštědla, 4,3 ekvivalentů 4-formylimidazolu, 4,3 ekvivalentů natriumtriacetoxyborhydridu a s mícháním po dobu 4 hodin. MS (M+H)+ 385. 1H-NMR (CD3OD) : 3,5 (široký s, 4H) , 4,60 (široký, 2H) , 4,9 (široký, 4H), 7,2-8,0 (m, 10H), 8,90 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Příklad 46
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Do suspenze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 12 (0,25 g, 0,55 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (1M v tetrahydrofuranu, 15 ml, 15 mmol). Suspenze byla 5 hodin vařena pod zpětným chladičem, ochlazena na 0 °C a byly přidány 20% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a voda (10 ml). Směs byla nasycena chloridem sodným a extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla poskytlo pevnou látku (0,21 g), která byla rozpuštěna ve směsi methanol/kyselina trifluoroctová (10:1) a čištěna preparativní HPLC (YMC S ODS 30 x 250 mm, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 40 minut, pufr A = methanol : voda : kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:tetrahydrofuran (90:10:0,1), 25 ml/min) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 64 (50 mg) jako bílé pevné látky. MS (M+H)+ 445.
Analýza počítána pro C30H28N4O-2 HCl-0,3 H2O.
Vypočítáno: C, 68,90; H, 5,90; N, 10,71.
Nalezeno: C, 68,94; H, 5,78; N, 10,43.
Příklad 47
112
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 47 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky z anhydridu kyseliny 6-hydroxyisatové následujícím postupem: sloučenina A příkladu 1, s varem 18 hodin pod zpětným chladičem a promytím sraženiny vodou, tvorba methylesteru mícháním po dobu 12 hodin s 1,3 ekvivalentu methyljodidu v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti, sloučenina B příkladu 1, se zastavením reakce 20% hydroxidem sodným a vodou s následnou extrakcí dichlormethanem, sloučenina C příkladu 2 s tím, že produkt nebyl čištěn chromatografií, sloučenina D příkladu 1 s použitím methylenchloridu, mícháním po dobu 5 hodin a čištěním rychlou chromatografií (94,5:5:0,5, dichlormethan: methanol: hydroxid amonný) před tvorbou hydrochloridu.
Analýza počítána pro C24H24N4O2-2 HCl-0,61 H2O.
Vypočítáno: C, 60,50; H, 5,53; N, 11,29.
Nalezeno: C, 60,51; H, 5,59; N, 11,14.
Příklad 48
Dihydrochlorid kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karboxylové n-Butyllithium (2,5M v tetrahydrofuranu, 0,22 ml, 0,55 mmol) bylo při -78 °C přidáno do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (0,12 g, 0,26 mmol) v tetrahydrof uranu (10 ml). Výsledný hnědý roztok byl 4 minuty míchán při -78 °C, 20 minut probubláván CO2 a reakce byla přerušena kyselinou octovou/vodou (2:1, 2 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu a roztok byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem sodným) a odpařen. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (YMC S ODS 330 x 25050 mm, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 45 minut, pufr A = methanol : voda : kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:tetrahydrofuran (90:10:0,1), 25 ml/min) a produkt byl převeden na hydrochlorid lyofilizací z 1M kyseliny chlorovodíkové (5 ml) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 48 (50 mg, 45 %) jako špinavě bílé pevné látky. MS (M+H)+ 427. 1H-NMR (CD3OD) : 3,05 (široký m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,00 (široký s, 1H) , 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,50 (široký s, 1 H), 4,65 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,19-8,20 (m, 11H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Přiklad 49
2,5 Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-5-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-cyklohexyl-lH-l,4benzodiazepinu n-Butyllithium (2,5M v tetrahydrofuranu, 1,4 ml, 3,5 mmol) bylo při -78 °C přidáno do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (0,68 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledný hnědý roztok byl 5 minut míchán při -78 °C a poté byl přidán cyklohexanon (1,5 ml, 14,4 mmol). Po 10 minutách míchání při teplotě -78 °C byla reakce přerušena nasyceným roztokem chloridu amonného (3 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel, 10% methanol, 0,5% AcOH v dichlormethanu) za zisku surového alkoholu (80 mg) a 25% výtěžku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 50. Kyselina trifluoroctová (3 ml) byla při teplotě -787 °C přidána do surového alkoholu (40 mg) v dichlormethanu (15 ml). Výsledný modrý roztok byl zpracován s pevným tetrahydrogenboritanem sodným (0,7 g, 18,5 mmol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a přerušena hydroxidem amonným (10 ml). Roztok byl rozředěn dichlormethanem (20 ml) a promyt vodným roztokem hydroxidu sodného (1N, 10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla poΣ-’ιζδ:-:’ · *··:
skytlo pevnou látku, která byl převedena na hydrochlorid lyofilizaci z 1M kyseliny chlorovodíkové za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 49 jako žluté pevné látky (30 mg). MS (M+H)+ 465. 1H-NMR (CD3OD) : 1,50-2,40 (m, 10H), 2,89 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 4,00 (široký s, 1H) , 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,50 (široký s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 7,19-8,10 (m, 11H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Příklad 50
Dihydrochlorid 7-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Pro přípravu sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 50 viz přípravu sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 49. MS (M+H)+ 439.
XH-NMR (CD3OD) : 0,5-2,40 (m, 9H) , 2,9 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H), 4,00 (široký s, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,50 (široký s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,95 (s, 1H) , 6,00 (široký s, 1H), 7,19-8,10 (m, 11H), 8,85 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H).
Přiklad 51
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminoethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 51 byla připravena podle následujícího postupu o dvou krocích. Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin (připravený jak je popsáno v příkladu 12) byl reduktivně alkylován se sloučeninou B příkladu 20 jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 18 hodin. Směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografií (oxid křemičitý, 60 % ethylacetat-hexany) za zisku bis-Boc analogu. Sejmutí chránících skupin a čištění jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 20 poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 51 ve formě špinavě bílého prachu.
MS (M+H)+ 502
Analýza počítána pro C32H3iNsO-3 HCl-0,5 H2O.
Vypočítáno: C, 61,99; H, 5,69; N, 11,29
Nalezeno: C, 61,68; H, 6,07; N, 11,22.
Přiklad 52
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminomethyl)-lH-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 52 byla připravena z tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu a {2-[2-[[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]methyl}-1-[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolyl]karboxaldehydu (viz příklad 21) jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 51.
MS (M+H)+ 488
Analýza počítána pro C3iH29N5O-3 HC1.
Vypočítáno: C, 62,37; H, 5,40; N, 11,73.
Nalezeno: C, 62,13; H, 5,67; N, 11,73.
Příklad 53
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-[Ν,Ν-bis(fenylmethyl) amino]-1H-1,4-benzodiazepinu natriumtriacetoxyborhydrid (0,079 g, 0,37 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,50 g, 0,12 mmol), benzaldehydu (0,04 g, 0,37 mmol) a AcOH (1 ml) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna dichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným ((3 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován s chlorovodíkem v etheru a vytvořená žlutá pevná látka byla několikrát rozetřena v etheru a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 53 (0,43 g, 60 %) ·
MS (M+H)+ 579.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,04-7,9 (m, 2H), 7,6-7,2 (m, 18H), 7,0 (s, 0,5H), 5,87 (s, 0,5H), 4,95-4,8 (m, 5H), 4,5-4,1 (m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H).
Přiklad 54
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]fenylsulfonamidu
Benzensulfonamid (0,024 g, 0,13 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,50 g, 0,12 mmol) a triethylaminu (0,019 ml, 0,13 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna trichlormethanem (10 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a dále 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován s chlorovodíkem v etheru, vytvořená žlutá pevná látka byla vícekrát rozetřena s etherem a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 54 (0,64 g, 83 %) jako světle hnědé pevné látky.
MS (M+H)+ 538.
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,1-7,23 (m, 13H), 7,1 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,9 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,62 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,12 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,71 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,55 (m, 1H) , 4,55-3,9 (m, 3H), 3,45-3,25 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 2H).
·..· ι·2Ρ·-:
Příklad 55
Dihydrochlorid N-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karboxamidu
Směs sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 48 (50 mg, 0,11 mmol), PyBROP (0,28 g, 0,6 mmol), DMAP (0,04 g, 0,3 mmol) a DIEA (0,3 g, 2,3 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) byla 5 minut míchána, byl přidán anilin (1 ml, 11 mmol) a výsledný homogenní roztok byl 2 dny míchán. Po odstranění dimethylformamidu byl zbytek čištěn preparativní HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm, retenční čas 22 až 23 minut, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 45 minut, pufr A = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:tetrahydrofuran (90:10:0,1), 25 ml/min) a produkt byl převeden na hydrochlorid lyofilizací z 1M kyseliny chlorovodíkové (5 ml) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 55 (40 mg, 34 %) jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 502.
1H-NMR (CD3OD) : 3,10 (širokým, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 4,10 (široký s, 1H), 4,25 (široký s, 1H), 4,45 (široký d, 1H), 4,55 (široký s, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,19-8,20 (m, 16H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Přiklad 56
Dihydrochlorid N- [2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-3-methylbenzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 56 byla připravena z m-toluoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro příklad 27 s mícháním po dobu 16 hodin. Hydrochlorid byl vytvořen přímo ze surového produktu za zisku 94% výtěžku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 56, jako hnědé pevné látky.
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8 (d(lH, J = 20 Hz), 8,15-7,2 (m, 14H), 6,8 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,95 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 4,98 (s, 1H), 4,7-4,19 (m, 3H), 4,19-3,9 (m, 1H), 3,52-3,2 (m, 1,5H), 3,25-3,15 (m, 0,5H), 3,1-2,8 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 3H) .
Přiklad 57
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-4-methylbenzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 57 byla připravena z p-toluoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 56.
MS (M+H)+ 516.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,8 d (1H, J = 20 Hz), 8,15-7,72 (m, 5H), 7,7-7,2 (m, 9H), 6,77 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,92 (d, 0,5H, J= 7 Hz), 4,98 (s, 1H), 4,7-4,19 (m, 3H), 4,123,9 (m, 1H), 3,52-3,2 (m, 1,5H), 3,25-3,15 (m, 0,5H), 3,12,8 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 3H).
Přiklad 58
Dihydrochlorid 3-chlor-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepin-yl]benzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 58 byla připravena z 3-chlorbenzoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 56.
MS (M+H)+ 536.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,87 d (1H, J = 20 Hz), 8,058,72 (m, 4H), 7,75-7,2 (m, 10H), 6,8 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,9 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,96 (s, 1H) , 4,65-3,9 (m, 4H) , 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,9 (m, 1H).
Příklad 59
Br
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[2-[(dimethylamino) methyl] -1H-4-imidazolyl]methyl}-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Míchaná suspenze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (100 mg, 0,22 mmol), paraformaldehydu (10 mg, 0,33 mmol) a dimethylaminu (40% ve vodě, 0,041 ml) v kyselině octové byl 18 hodin zahříván na 90 °C. Směs byla rozdělena mezi ethylacetat a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (30 % methylalkoholu, 69 % ethylalkoholu a 1 % hydroxidu amonného) za zisku pevné látky, která byla rozpuštěna v methanolu. Byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 59 ve formě žluté pevné látky (30 mg, 23 %) .
MS (M+H)+ 518.
Příklad 60
Dihydrochlorid 7-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4ímídazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny A příkladu 37 (0,142 g, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl 5 minut odplyňován argonem. Bylo přidáno tetra• · · · · · ·- 175 - ” * kis(trifenylfosfin)palladium (0,10 g, 0,08 mmol) a roztok byl 20 minut odplyňován argonem. Dále byl přidán uhličitan sodný (0,11 g, 0,8 mmol) v odplyněné vodě (2 ml), s následným přidáním kyseliny 4-chlorbenzen-borité (0,17 g, 1,1 mmol). Výsledný roztok byl 14 hodin zahříván na 110 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (15 ml) a roztok byl zpracován s trimethylsilanem (3 ekviv.) a kyselinou trifluoroctovou (10 ekviv.). Rozpouštědlo byla odpařeno a zbytek byl čištěn preparativní HPLC a převeden na hydrochlorid jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 48 za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 60 (40 mg, 40 %) ve formě šedé pevné látky.
MS (M+H)+ 493.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2,95 (širokým, 1H) , 3,30 (m, 1H), 4,00 (široký s, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H) .
Příklad 61
Trihydrochlorid 7-(3-aminofenol)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 61 byla připravena jako šedá pevná látka ve 45% výtěžku ze sloučeniny • · ····· · · 4 ··· · · ·
’.*12^-·..· : ..· ..·
A přikladu 37 a kyseliny 3-aminobenzenborité (0,17 g, 1,1 mmol) jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 60.
MS (M+H)+ 474.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2,95 (širokým, 1H) , 3,30 (m, 1H), 4,00 (široký s, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) .
Příklad 62
Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-lH-pyrrol-2-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,12 mmol) byla přidána do roztoku EDC (0,071 g, 0,37 mmol) a kyseliny l-methyl-2-pyrrolkarboxylové (0,046 g, 0,37 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na sloupci silikagelu s vymýváním trichlormethanem následovaném trichlormethanem/methanolem (19/1). Pro- • · ··· · · · · · ··· ··· • · ···· · · -12*7-.......
dukt byl zpracován s roztokem chlorovodíku v etheru za zisku žluté pevné látky, která byla několikrát rozetřena s etherem a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 62 (0,007 g, 11 %) jako světle hnědé pevné látky.
MS (M+H)+ 505.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,88 (d, 1H, J = 21Hz) , 8,07-7,9 (m, 2,5H), 7,72-7,4 (m, 5H), 7,3 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 7,0 (m,
0,5H), 6, 95-6, 85 (m, 1H) , 6,7 (d, 0,5H, J= 8 Hz), 6,15-6,1 (m, 1H), 5,92 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5-4,9 (m, 2H), 4,65-4,15 (m, 4H), 3,98-3,9 (d, 3H, J= 10), 3,43-3,3 (m, 2,5H),
3,05-2,87 (m, 1H).
Příklad 63
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-3-furankarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 a kyseliny 3-furoové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 62.
MS (M+H)+ 492.
• · · · · · ·- 12¾ - ” * ^-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,88 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 16 Hz), 8,13-7,38 (m, 9H), 7,38 (d, 0,5H, J = 6 Hz), 7,25 (0,5H, J = 6 Hz), 7,19 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 0,5H, J = 17 Hz), 6,72-6,68 (m, 1H), 5,93 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5-4,9 (m, 2H), 4,66-3,91 (m, 3,5H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 1H).
Přiklad 64
Dihydrochlorid 7-(3-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako šedá pevná látka v 55% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 37 a kyseliny 3-chlorbenzenborité (0,17 g, 1,1 mmol) jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 60.
MS (M+H)+ 493.
XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d 2,95 (širokým, 1H) , 3,30 (m, 1H), 4,00 (široký s, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
• · · · · · • · · · · · ·
- 129 Přiklad 65
Dihydrochlorid 2-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-benzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka ve 23% výtěžku z o-toluoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 56.
MS (M+H)+ 516.
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,05-7,2 (m, 13,5H), 7,1 (d, 0,5H, J = 6 Hz), 6,7 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,1-4,9 (m, 2H), 4,7-3,9 (m, 3H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,8-2,9 (m, 1H), 2,5-2,4 (d, 3H, J= 15 Hz).
• · · · · · • · · · · · ·
- 130 -
Dihydrochlorid N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]močoviny
Fenylisokyanát (0,016 ml, 0,15 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,12 mmol) a triethylaminu (0,020 ml, 0,15 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozpuštěna v trichlormethanu (10 ml) a roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována trichlormethanem (2 x 200 ml).Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na silikagelu as vymýváním (19/1) trichlormethanem/methanolem. Vhodné frakce byly odpařeny a odparek byl zpracován s roztokem chlorovodíku v etheru. Pevná látka byla vícekrát rozetřena s etherem a vysušena pod vakuem za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 66 (0,018 g, 25 %) ve formě světle žluté látky.
MS (M+H)+ 517.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8,83 (d, 1H, J = 19 Hz), 8,077,89 (m, 2H), 7,68-7,2 (m, 11,5H), 7,07-6,98 (m, 1H), 6,85 (d, 0,5H, J = 6 Hz), 6,4 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,89 (d, • · · · · · • · · · · · ·
- 131 0,5H, J= 8 Hz), 5,1-4,9 (m, 1H), 4,69-3,9 (m, 4H), 3,453,3 (m, 2H), 3,05-2,88 (m, 1H).
Příklad 67
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(3-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka s 8% výtěžkem ze sloučeniny A příkladu 37 a 3-(tributylcín)pyridinu jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 37.
MS (M+H)+ 460.
Příklad 68
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 68 byla připravena jako světle žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny • · · · · • · · · · · ·
- 132 isatové a hydrochloridu ethylesteru glycinu jak je popsáno následující sekvencí kroků: sloučenina A příkladu 1, redukce byla provedena varem roztoku dionu v tetrahydrofuranu s 5 ekviv. boranu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, ochlazením na 0 °C, okyselením pomocí 3N kyseliny chlorovodíkové, zahříváním na 100 °C po dobu 30 minut, neutralizací 5N hydroxidu sodného s následnou extrakcí methylenchloridem, sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1.
MS (M+H)+ 413.
IR: (bromid draselný):-2926, 2837, 1732, 1630, 1580, 1474, 1252, 1078, 804, 781 cm-1.
Příklad 69
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)1,4-diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-brom-lH-pyrido(2,3-e)-1,4-5- diazepinon
Do roztoku sloučeniny A příkladu 23 (100 mg, 0,61 mmol) v kyselině octové (10 ml) byl přidán brom (32 μΐ, 0,61 mmol). Směs byla 30 minut míchána a poté byl přidán další ekvivalent bromu (32 μΐ) pro dovedení reakce do konce. Po dalších 30 minutách byla reakční směs rozpuštěna 30 • · ··· · · · · · ··· ··· ······ · ·
138 -.......
ml vody a neutralizována na pH 7 pomocí 5N hydroxidu sodného. Směs byla extrahována diethyletherem (50 ml), poté dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny promyty roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem sodným. odpaření poskytlo sloučeninu A ve formě pevné látky (116 mg, 79 %). MS (M+CH3CN)+ 283.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)-1,4-5diazepinon
Roztok sloučeniny A (27 mg, 0,11 mmol), PhB(OH)2 (34 mg, 0,28 mmol) a fosforečnanu draselného (59 mg, 0,28 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,6 ml) byl odplyněn probubláváním proudem dusíku po dobu 1 hodiny. Do tohoto roztoku byl přidán rekrystalovaný Pd(PPh3)4 a roztok byl 30 hodin zahříván na 65 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozředěna dichlormethanem (6 ml). Tato byla dále extrahována 10% chloridem lithným a vodná vrstva byla zpětně extrahována dichlormethanem (6 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organické vrstvy byly odloženy a pH vodné vrstvy bylo upraveno na zásadité pomocí 5N hydroxidu sodného a vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml). Tyto organické vrstvy byly ještě jednou promyty 10% roztokem chloridu lithného, vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku bílé pevné látky (18 mg, 70 %). MS (M+H+CH3CN) + 281.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)-1,4diazepin
Sloučenina C byla připravena jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 23, s varem pod zpětným chladičem po dobu 60 hodin. Surová látka byla zpracována rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 230 až 400 mesh, 5-10% methanol/trichlormethan) za zisku Sloučeniny C jako pevné bílé látky (34 %). MS (M+H+CH3CN)+ 267
D. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)1,4-diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 69 byla připravena jako chmýřovitá bílá látka v 36% celkovém výtěžku ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 23 a sloučeninu D příkladu 23, s celkem 6 alikvotními podíly aldehydu a hydridu nutnými k dovedení reakce do konce.
MS (M+H)+ 460
Analýza počítána pro C2gH25N5O-3 HC1.
Vypočítáno: C, 61,22; H, 4,96; N, 12,31.
Nalezeno: C, 61,50; H, 5,21; N, 12,29.
Příklad 70
Hydrochlorid (R)-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(naftalenylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-methylesteru L-methioninu jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladul, s varem pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, odpaření rozpouštědla a rozdělení mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan, sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 17 kromě pokračování s volnou baží, sloučenina C příkladu 2, s
- 135 rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s vymýváním ethylacetatem:hexanem 1:2, sloučenina D příkladu 1, teplota tání 145 až 150 °C.
MS (M+H)+ 456.
Analýza počítána pro C27H28N4OS-1, 6 H2O-1,3 HC1.
Vypočítáno: C, 60,86; H, 6,15; N, 10,51; S, 8,65; Cl, 6,02.
Nalezeno: C, 60,96; H, 5,67; N, 10,14 S, 8,39; Cl, 5,68.
Příklad 71
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)4-(naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-methylesteru D,L-fenylalaninu jak je popsáno pro sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 70, teplota tání 78 až 80 °C.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C3iH28N4O-l, 6 H2O· 1,8 HC1.
Vypočítáno: C, 65,66; H, 5,87; N, 9,87; Cl, 11,25.
Nalezeno: C, 65,85; H, 5,68; N, 9,64; Cl, 11,55.
Přiklad 72
OH
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 72 byla připravena jako bílá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-dimethylesteru D,L-aspartatu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 70, kromě toho že bylo použito 5 ekvivalentů tetrahydrohlinitanu lithného v redukčním kroku, a koncový produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 155 až 160 °C.
MS (M+H)+ 427.
Analýza počítána pro C26H26N4O2-1, 0 Η2Ο· 1,3 TFA.
Vypočítáno: C, 57,95; H, 4,98; N, 9,45; Cl, 11,25.
Nalezeno: C, 58,09; H, 4,71; N, 9,32; Cl, 11,55.
Přiklad 73
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(naftalenylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 73 byla připravena z 2,3,4,5-tetrahydro-3-[2-(methylthio)ethyl]-1H1,4-benzodiazepinu (připraven z hydrochloridu o-methylesteru D,L-methioninu jak je popsáno v příkladu 70) následujícím postupem: sloučenina A příkladu 4, sloučenina C příkladu 2, provedeno bez čištění, sloučenina C příkladu 4, sloučenina D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 130 až 135 °C.
MS (M+H)+ 456.
Analýza počítána pro C27H2sN4OS-l, 5 H2O· 1,3 TFA.
Vypočítáno: C, 56,27; H, 5,15; N, 8,87; S, 5,07; F, 11,73.
Nalezeno: C, 56,24; H, 4,84; N, 8,74; S, 5,10; F, 12,05.
• · ··· · · · · · ·♦· ···
-’1J8~’ *··* ‘ ··* ··’
Přiklad 74
Trifluoracetat (S)-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako bílá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-methylesteru L-fenylalaninu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 70, s konečným čištěním preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota táni 152 až 154 °C.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro Csi^sNíO-I, 0 Η2θ·1,2 TFA.
Vypočítáno: C, 63,94; H, 5,01; N, 8,93; Cl, 10,90.
Nalezeno: C, 64,12; H, 4,87; N, 8,73; Cl, 11,01.
Příklad 75
Br
• · ····· · · · ··· ··· ······ · ·
-1’39“ .......
Hydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzo-2,5-diazepinon
Směs anhydridu kyseliny isatové (2,93 g, 12,1 mmol), hydrochloridu o-methylesteru D,L-fenylalaninu (2,62 g, 12,1 mmol), dimethylaminopyridinu (100 mg, katalytický) a pyridinu (50 ml) byla 48 hodin vařena pod zpětným chladičem a atmosférou argonu (teplota lázně zhruba 140 °C). Roztok byl odpařen ve vakuu na polotuhou látku a odparek byl suspendován v 1N kyselině chlorovodíkové (200 ml) a dichlormethanu (200 ml). Výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta dichlormethanem (50 ml) a 18 hodin sušena ve vakuu při 50 °C za zisku sloučeniny A (1,1 g, 26 %) jako šedé pevné látky.
B. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A (500 mg, 1,45 mmol) v dimethyletheru ethylenglykolu (bezvodý, 50 ml) byl pod argonem při 0 °C pomalu přidán roztok borohydrid:tetrahydrofuran (20 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti, 18 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen na °C, reakce přerušena methanolem (5 ml) a roztok odpařen ve vakuu na olej. Olej byl 2 hodiny zpracováván na parní lázni se 6M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), během kterých nastalo částečné rozpuštění. Směs byla ochlazena na 0 °C a pomocí pevného hydroxidu sodného bylo upraveno pH na hodnotu 10. Výsledná směs byla rozdělena v ethylacetatu (200 ml) a extrahována ethylacetatem (2 x 100 ml), vysušena (síranem sodným) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny B jako pevné hnědé látky (300 mg, 0,94 mmol, 65 %).
• · ····· · · · ··· ···
-·Μϋ~· : ··’ ··*
C. 4-Acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin
Směs sloučeniny B (200 mg, 0,63 mmol), dichlormethanu (5 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml, IN) byla ochlazena na 0 °C. Byl přidán acetylchlorid (66 ml, 0,94 mmol) a po 2 hodinách míchání při 0 °C byly přidány vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml, IN) a dichlormethan (50 ml), s následnou extrakcí dichlormethanem (50 ml). Organické podíly byly spojeny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny na surový olej (230 mg, 100 %).
D. 4-Acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 75 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním koncového produktu preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 112 °C.
MS (M+H)+ 440.
Analýza počítána pro C22H23N4OBr-0,5 H2O- 1,3 TFA.
Vypočítáno: C, 49,53; H, 4,27; N, 9,39; F, 12,42.
Nalezeno: C, 49,44; H, 4,07; N, 9,34; F, 12,32.
Příklad 76
···· · · · · · · · • · ····· · · · ··· ···
-ϊ·41—* ’··’ · ··’ ··*
1,5 Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná bílá látka z 2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 71) následujícím postupem: Sloučenina A příkladu 4, Sloučenina C příkladu 2, s katalýzou pyridinem a čištěním na oxidu křemičitém s vymýváním hexanem: ethylacetatem (4:1), sloučenina C příkladu 4, sloučenina D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 117 až 120 °C.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C3iH28N4OBr-0,8 H2O· 1,25 TFA.
Vypočítáno: C, 61,92; H, 4,75; N, 8,48; F, 13,12.
Nalezeno: C, 62,31; H, 4,40; N, 8,09; F, 12,76.
Příklad 77
Trifluoracetat 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
A. 7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-karboxamid ······ · ·
- 14-2 -........
Směs sloučeniny B příkladu 75 (200 mg, 0,63 mmol), tetrahydrofuranu (20 ml) a trimethylsilylisokyanátu (0,13 ml, 0,95 mmol) byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Do roztoku byla přidána voda (5 ml), s dále vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml, 1N). Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 100 ml), organické extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě žluté pevné látky (200 mg, 88 %) .
B. Trifluoracetat 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4- imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4karbox-amidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 77 byla připravena ve formě bílé pevné látky ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 162 až 165 °C.
MS (M+H)+ 440.
Analýza počítána pro C2iH22N5OBr-0,3 Η2θ·1,2 TFA.
Vypočítáno: C, 48,24; H, 4,12; N, 12,02; Br, 13,72; F, 11,74.
Nalezeno: C, 48,23; H, 3,91; N, 11,95; Br, 13,63; F, 11,39.
Příklad 78
Br
• · ··· · · · · · ··· ··· ······ ·· -1’43^........
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepin
Směs sloučeniny B příkladu 75 (1,0 g, 3,15 mmol), tetrahydrofuranu (20 ml), DIEA (0,6 ml, 6,3 mmol) a methansulfonylchloridu (0,5 ml, 6,3 mmol) byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti pod argonem. Směs byla rozdělena mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml, IN) a ethylacetat (100 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetatem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu za zisku oleje. Olej byl podroben rychlé chromatografii (50 g oxidu křemičitého s vymýváním hexanem:ethylacetatem (3:1)) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (330 mg, 27 %).
B. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzo-diazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny A (330 mg, 0,84 mmol), formylimidazolu (120 mg, 1,26 mmol), dichlormethanu (10 ml) a kyseliny octové (2 ml) byl při teplotě místnosti přidán natriumtriacetoxyborhydrid (267 mg, 1,26 mmol). Roztok byla 1 hodinu míchán, rozředěn ethylacetatem (20 ml) a hydroxidem amonným (2 ml, konc.) a míchán dalších 18 hodin. Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml, nasycený roztok) a chloridem amonným (25 ml, nasycený vodný roztok), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku. Surový materiál byla čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou) a lyofilizován za zisku trifluoracetatu sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu · · 9 9 9
- 14-4 — ·· · ve formě pevné bílé látky (330 mg, 83 %), teplota tání 118 až 120 °C. Tato látka byla rozpuštěna v methanolu (3 ml) a byla přidána 1M kyselina chlorovodíková. Roztok byl odpařen a odparek rozetřen s methylenchloridem za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 78 jako pevné bílé látky, teplota tání 178 až 180 °C.
MS (M+H)+ 476.
Analýza počítána pro C2iH23N4O2SBr-0,25 H2O· 1,2 HC1.
Vypočítáno: C, 48,17; H, 4,75; N, 10,70; S, 6,12; Cl, 8,12; Br, 15,26.
Nalezeno: C, 48,53; H, 4,60; N, 10,25; S, 6,95; Cl, 8,27; Br, 14,93.
Příklad 79
Trifluoroctan 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku Sloučeniny C příkladu 75 (500 mg, 1,39 mmol) v toluenu (20 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (5 ml, nasycený roztok) bylo pod atmosférou argonu přidán roztok kyseliny fenylborité (340 mg, 2,8 mmol, ve 2 ml ethanolu).
• · · · · · - Γ45 -·* *' *
Do směsi bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,42 mg, 0,07 mmol) a směs byla přivedena k varu a po dobu 3 hodin vařena pod argonem pod zpětným chladičem. Směs byla vlita do vodného roztoku chloridu sodného, extrahována ethylacetatem (2 x 100 ml), organické podíly spojeny a vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku surového červeného oleje, který byl čištěn rychlou chromatografií (50 g oxidu křemičitého vymývaného hexanem:ethylacetátem 1:1 za zisku sloučeniny A jako pevné bílé látky (290 mg, 59 %).
B. Trifluoroctan 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4- imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 79 byla připravena jako pevná bílá látka v 79% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 120 až 123 °C.
MS (M+H)+ 437.
Analýza počítána pro 028^8^0-1,3 H2O· 1,05 TFA.
Vypočítáno: C, 62,36; H, 5,50; N, 9,66; F, 10,32.
Nalezeno: C, 62,42; H, 5,17; N, 9,61; F, 10,24.
Příklad 80
······ · · - 1Φ6 .........
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. D, L, -N-(2-Amino-5-brombenzoyl)-4-chlorfenylalanin
D,L-4-Chlorfenylalanin (připravený z N-Boc-D,L-4chlorfenylalaninu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu s dimethylsulfidem) a anhydrid kyseliny 6-bromisatové (1,0 g, 4,15 mmol) byly smíseny v pyridinu (50 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena, odpařena a zbytek byl rozdělen mezi vodu (200 ml) a ethylacetat (200 ml). Organická vrstva promyta vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny A ve formě nažloutlé sklovité látky (450 mg, 27 %), MS (M+H)+ 398.
B. 7-Brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH1,4-benzodi-2,5-azepindion
Sloučenina A (450 mg, 1,13 mmol), EDO (737 mg, 3,85 mmol) a HOBt (519 mg, 3,85 mmol) byly rozpuštěny v dimethyIformamidu (10 ml) a najednou byl přidán DIEA (0,52 ml, 2,96 mmol). Směs byla 16 hodin míchána, vlita do vody (10 ml) a produkt byl extrahován ethylacetatem (2 x 50 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny B ve formě hnědé sklovité látky (200 mg, 46 %), MS (M+H)+ 380.
C. 7-Brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH1,4-benzodiazepin
Sloučenina B (200 mg, 0,53 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml) a byl přidán boran (1M v tetrahydrofuranu, 4 ml, 4 mmol). Roztok byl 3 hodiny vařen od zpětným chladičem a poté ochlazen n teplotu místnosti. Byl přidán methanol (5 ml) a roztok byl odpařen. Do koncentrátu byla ···· · · · · · · w
-*14*7 ’··’ : ··* ·’* přidána 5N kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, neutralizována na pH 6 pomocí 50% hydroxidu sodného a extrahována methylenchloridem (3 x 50 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny C jako slabě žluté sklovité látky (60 mg, 32 %), MS (M+H)+ 352.
D. 4-Acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin
Sloučenina D (60 mg, 0,17 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a byl přidán DIEA (30 μΐ, 0,17 mmol) a dále následovalo přidání acetylchloridu (12 μΐ, 0,17 mmol). Roztok byl 30 minut míchán, odpařen, znovu rozpuštěn v ethylacetatu (50 ml) a promyt vodou (3 x 20 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena za zisku sloučeniny D ve formě světle hnědé sklovité látky.
E. Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina příkladu E byla připravena ze sloučeniny D jako bílá pevná látka v 13% výtěžku jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (kolona YMC S-5 ODS-A, 30 x 250 mm, rozpouštědlo A, 0,1 % kyselina trifluoroctová v 90 % vody, 10 % methanolu, rozpouštědlo B, 0,1 % kyselina trifluoroctová v 10 % vody, 90 % methanolu, 20 až 100 % B během 60 minut, průtoková rychlost 25 ml/min) a převedením na hydrochlorid přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové do methanolického roztoku trifluoracetatu a lyofilizací.
MS (M+H)+ 475.
• · ··· · · · · « ··· ··· - 148.- : ..· ..· 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,85 (1H, s) , 7,49-7,15 (7H, m) , 6,81 (1H, m), 4,60 (2H, m) 4,49-4,35 (2H, m), 3,63 (1H, m), 2,84-2,63 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,94 (3H, s).
Přiklad 81
Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-nafto(2,3-e)-1,4-diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-nafto(2,3-e)1,4-di-2,5-azepindion
Roztok 2,3-naftylového analogu anhydridu kyseliny isatové (připravený z kyseliny 3-amino-2-naftoové, 2,3 ekviv. trifosgenu a triethylaminu v acetonitrilu), D,Lfenylalaninu (0,77 g, 4,7 mmol) a hydrochloridu pyridinu (540 mg, 4,7 mmol) v pyridinu (60 ml) byl 20 hodin zahříván k varu pod zpětným chladičem po atmosférou dusíku, s následným odpařením na olejovitou látku. Poté byla přidána voda (100 ml) a roztok byl rozetřen za zisku hnědé pevné látky. Tato látka byla filtrována a sušena ve vysokém vakuu za zisku 1,3 g, (87 %) sloučeniny A jako hnědé pevné látky. MS (M+H)+ 317.
B. Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-nafto(2,3-e)-1,4diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 81 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny A následujícím postupem: sloučenina C příkladu 80, sloučenina
- 149.- <.
D příkladu 80, s mícháním po dobu 1 hodiny a čištěním rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí ethylacetatu:hexanů (1:5 až 1:1), sloučenina E příkladu 80.
MS (M+H)+ 411.
Analýza počítána pro 026^6^0-1,19 H2O· 1,5 HC1.
Vypočítáno: C, 64,44; H, 6,17; N, 11,O2;C1, 10,71.
Nalezeno: C, 64,04; H, 6,38; N, 11,40; Cl, 10,90.
Příklad 82
Dihydrochlorid N-cyklohexyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodi8-azepinyl]močoviny
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z cyklohexylisokyanátu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 66, se sloupcovou chromatografií provedenou trichlormethanem/methanolem (19/1, poté 9/1).
MS (M+H)+ 523.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,83 (d, 1H, J = 19 Hz), 8,07,89 (m,2,5H), 7,63-7,3 (m, 6,5H), 7,23 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 6,8 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,31 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,83 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,8 (s, 1H), 4,6-3,8 (m, 4H), ···· · · · ···· ···· ·· · ···· :-153- ’ ::::::
3,6-3,5 (m, 1H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 1H), 1,91,58 (m, 5H), 1,48-1,13 (m, 5H).
Přiklad 83
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-nafto(2,3-e)-1,4diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako špinavě bílá pevná látka z 2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-nafto(2,3-e)-1,4-diazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 81) podle popisu v příkladu 78.
MS (M+H)+ 447.
XH-NMR (CDC13, 400 MHz) d 8,72 (1H, m) , 7,7-7,1 (12H, m) , 5,01 (1H, m) , 4,43 (1H, s) , 4,41 (1H, s), 3,62 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,3 (3H, s).
···· ·· · ···· ···· · · · ···· r 15<·-·::: · ··: ··:
•· ·· ·· · · · ··
Příklad 84
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodi-8azepinyl]propanamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z příkladu 26 a pivaloylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 27.
MS (M+H)+ 482.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,88 (d, 1H, J = 20Hz) , 8,057,89 (m, 2H), 7,8-7,4 (m, 6,5H), 7,35 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 7,22 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 7,1 (d, 0,5 H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,9 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,6 (s, 1H) , 4,5 (m, 2H), 4,22-3,9 (m,2H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,85 (q, 1H), 1,3 (d, 9H, J = 16 Hz).
• · · · ·· · ···· :- 157J-·: : : · ··: ··: ·· · · ·· · · · ··
Přiklad 85
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 12 (500 mg, 2,2 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byly přidány 1-naftylsulfonylchlorid (500 mg, 2,2 mmol) a triethylamin (0,31 ml, 2,2 mmol). Roztok byl 1 hodinu míchán a odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a ethylacetat (40 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodou (1 x 30 ml), 1M vodným roztokem hydrogensíranu draselného (3 x 30 ml), vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku 800 mg (88 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky. MS (M+H)+ 415,2.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 85 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka v 83% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 415.
···· ·· · · · · · :- 153·^·::: · ··: ··:
• · ·· · · · ·· ·· 1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,83 (1H, s) , 8,5 (1H, m) , 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, J = 8 Hz), 7,94 )1H, m), 7,617,25 (9H, m) , 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 4,61 (2H, s) , 4,41 2H, s), 3,52 (2H, m) , 3,09 (2H, m) .
Příklad 86
Br
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(2-naftalenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná bílá látka z D,L-2-naftylalaninu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 80.
MS (M+H)+ 475.
ΧΗ-ΝΜΡ (CD3OD, 400 MHz) d 8,81 (1H, s), 7,84 (4H, m) , 7,70 (1H, m) , 7,50-7,25 (5H, m), 6,87 (1H, m), 4,73-4,54 (3H, m) , 4,43 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,05 (1H, m) , 2,93 (1H, m) , 2,13 (1H, m), 2,05 (3H, s).
···· · · · ···· ^54·^ ·: : : · ··: ··:
• · · · ·· · ·· · ·
Přiklad 87
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(1-naftalenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná bílá látka z D,L-l-naftylalaninu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 80.
MS (M+H)+ 475.
XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,53 (1H, s) , 7,87 (1H, m) , 7,74 (1H, m), 7,55-7,23 (8H, m), m) , 4,15 (1H, m), 3,90 (1H, 3,12 (1H, m) , 3,00 (1H, m),
6,74 (1H, m) , 4,57-4,43 (2H, m) , 3,83 (1H, m), 3,48 (2H, m) 2,06 (2H, m), 2,01 (3H, s).
• · · · · · · · · · · · ··· ·· · · · · · t U55*t ·: : : · *·: ··:
· · 99 ·· · ·· ··
Přiklad 88
Dihydrochlorid 7-(2-chlorfenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. Kyselina 2-chlorbenzenboritá
Boran - tetrahydrofuran (100 ml, 100 mmol) byl pomalu přidán do směsi 2-bromchlorbenzenu (5,4 ml, 46 mmol) a hořčík (páska, 1,12 g, 46 mmol). Láhev byla umístěna do vodní lázně a přes noc míchána ultrazvukem. Poté byla pomalu přidána voda (30 ml) pro odstranění přebytku boranu. Vodný roztok byl2 hodiny vařen pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl neutralizován pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok byl extrahován etherem (2 x 50 ml), vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku sloučeniny A (6,24 g, 86 %).
B. Dihydrochlorid 7-(2-chlorfenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná šedá látka v 55% výtěžku ze sloučeniny A a sloučeniny A příkladu 37, jak je popsáno pro příklad 60.
ř uss*·»· * · · · * ”* *· ·· ·· ·· · ·· ··
MS (M+H)+ 493.
XH-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2,95 (široký m, 1H) , 3,30 (m, 1H), 4,00 (široký s 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Příklad 89
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl) 7-fenyl-lH-l,4-benzo-diazepinu
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethyloxy) karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu (připraveného ze sloučeniny B příkladu 12 jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 4, 0,20 g) a 4-formylimidazolu (0,52 g, 5,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a kyselině octové (2 ml) byl 40 minut míchán. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid 0,9 g, 6 mmol) a míchání pokračovalo další 4 hodiny. Poté byly přidány hydrogenuhličitan sodný (nasycený roztok, 5 ml) a hydroxid amonný (konc., 5 ml) a směs byla míchána po další 3 hodiny. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 1N hydroxidem sodným (2 x 10 ml) a koncentrovaným hydroxidem amonným (10 ml), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Zbylá pevná látka byla přes noc míchána v methanolu (5 ml) a roztoku chlorovodíku v dioxanu (4M, 10 ml). Rozpouštědlo bylo ···· · · · ···· ···· ·· · ···· :-w::: · ··: ··: • · ·· · * · · · ·· odpařeno a odparek byl rozetřen s trichlormethanem za zisku pevné látky (0,35 g), která byla čištěna preparativni HPLC (gradient methanol/voda s 0,1% kyselinou trifluoroctovou) a převeden na hydrochlorid lyofilizaci z 1M kyseliny chlorovodíkové (5 ml) za zisku sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 89 (0,12 g, 57 %) jako špinavě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 305.
1H-NMR (CD3OD) : 3,26 (m, 4H) , 4,45 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 7,2-7,8 (m, 10H), 8,95 (s, 1H).
Příklad 90
Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-2-piperidinkarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka z příkladu 26 a kyseliny N-methyl-pipekolové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 62.
MS (M+H)+ 523.
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,9 (d, 1H, J = 22 Hz), 8,08-7,88 (m, 2,5H), 7,7-7,2 (m, 6H), 6,8 (d, 0,5H), 5,9 (m, 0,5H), 5,0 (m, 1,5H), 4,6 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3-4,1 (m, 1H), 4,05-3,9 (m, 1H), 3,6-2,7 (m, 8H), 2,3 (t, 1H), 2,05-1,56 (m, 3H), 1,5-0,8 (m, 3H).
• · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· :-3.58:- ::: · ··: ··:
• · · · · · · ·· · ·
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-4-morfolinkarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 a morfolin N-karbonylchloridu jak je popsáno pro příklad 27.
MS (M+H)+ 511.
XH-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,88 (q, 1H), 8,1-7,88 (m, 2,5H), 7,7-7,3 (m, 6,5H), 7,2 (t, 0,5H), 6,9 (d, 0,5H), 6,5 (d, 0,5H), 5,85 (d, 0,5H), 5,08-4,9 (m, 2H), 4,6-4,15 (m, 4H), 3,7-3,65 (m, 3H), 3,6-3,4 (m, 4H), 3,4-3,28 (m, 2H), 3,152,8 (m, 1H).
• · · · · · * • · · · · · · :- is·?:-' : : :
• · · · · · ·
Příklad 92
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-3-methylbutanamid
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka v 67% výtěžku ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 a isobutyrylchloridu jak je popsáno pro příklad 27, kromě toho, že reakční směs byla odpařena poté co již nebyla nalezena výchozí látka, odparek byl 30 minut zpracováván s methanolem a 1N hydroxidem sodným a následně po zpracování byl produkt zpracován s roztokem chlorovodíku v etheru.
MS (M+H)+ 482.
XH-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,88 (q, 1H, J = 21 Hz), 8,08-7,9 (m, 2,5H), 7,7-7,19 (m, 6,5H), 6,81 (d, 0,5H), 5,9 (d, 0,5H), 4,9 (m, 1H) , 4,6-3,9 (m, 4H) , 3,6-3,08 (m, 2H) , 3,02,76 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,05-1,5 (m, 3H), 1,45-0,8 (m, 3H) .
• · · · · · · ···· ισσ:-·::: * ··: ··:
• · · · · · · · · · ·
Přiklad 93
Dihydrochlorid 1,2,3,4-Tetrahydro-4-[(ΙΗ-4-imidazolyl) methyl]-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalinu
A. 1,2,3,4,-Tetrahydro-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalin
Do roztoku sloučeniny A příkladu 3 (270 mg, 2 mmol) v dichlormethanu (8 ml) byl při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidán triethylamin (0,42 ml, 3 mmol) a naftalensulfonylchlorid (500 mg, 2,2 mmol). Po 18 hodinách byla směs postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml každý), vysušena (síranem horečnatým) a odpařena. Do zbývající žluté pevné látky byl přidán dichlormethan (1,0 ml) a sloučenina A byla krystalizována. Roztok byl čištěn na sloupcové chromatografii vymýváním 30% ethylacetatem v hexanech za zisku další sloučeniny A, celkový výtěžek 560 mg, 87%.
MS (M+H)+ 325.
B. Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 93 byla připravena jako bledě žlutá pevná látka ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Čištění rychlou chromatograf ií na sloupci silikagelu s vymýváním 9:1 trichlormethan:methanol poskytlo pevnou látku, která byla převedena ···· ·· · · · · · ΐ6τ:-’::: · ··: ··:
• · · · · · · ·· · · na hydrochlorid zpracováním s 1M roztokem chlorovodíku v etheru (95 mg, 80 %).
MS (M+H)+ 405.
XH-NMR (volná báze)(CDCI3) d 8,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,37 (1H, s) , 7,31 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,02 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,0 (1H, s), 4,0 (2H, s), 3,83 (2H, t, J = 5,3 Hz), 2,85-3,83 (2h, t, J = 5,3 Hz).
Příklad 94
Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N,N,7-trifenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako slabě růžový prach z N,Ndifenylkarbamoylchloridu jak je popsáno pro příklad 35, teplota tání >200 °C.
MS (M+H)+ 500.
Analýza počítána pro C32H29N5O-0,4 H2O· 1,0 HC1.
Vypočítáno: C, 70,75; H, 5,71; N, 12,89; Cl, 6,53.
Nalezeno: C, 70,89; H, 5,53; N, 12,77; Cl, 6,65.
Přiklad 95
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-nafto(2,3-e)1,4-diazepin-4-karboxylové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 95 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka z methylchlorformiátu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 83.
MS (M+H)+ 427.
XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,72 (1H, m) , 7,7-7,1 (12H, m) ,
5,01 (1H, m), 4,43 (1H,
3,15 (1H, m) , 2,95 (1H,
s), 4,41 (1H, s), 3,62 (1H, m), m), 2,72 (1H, m), 2,6 (3H, s).
Příklad 96
···· · · · · · · · • · · · · · · · · · ··· ···
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(4-fenyl-l,2,3-thia-5-diazolyl) karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 96 byla připravena jako bílý lyofilizát v 50% výtěžku ze 4-fenyl-5karboxy-1,2,3-thiadiazolu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 34, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou).
MS (M+H)+ 493.
Analýza počítána pro C28H24NgOS-0,11 H2O· 1,6 TFA.
Vypočítáno: C, 55,35; H, 3,84; N, 12,41.
Nalezeno: C, 55,28; H, 3,71; N, 12,37.
Příklad 97
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(4-fenyl-l,2,3-thia-5-diazolyl)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 97 byla připravena jako bílý lyofilizát v 6% výtěžku z kyseliny 2,3methylendioxybenzoové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 34, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou).
• · ··· · · · · · ··· ··· í64.- ···· : ..·
MS (M+H)+ 493.
XH-NMR (CD3OD) : 3,11 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,87 (širokým, 2H), 4,61-4,64 (m, 2H) , 5,81, 6,06 (s, 2H), 5,96 (s, 2H) , 6,68-7,69 (m, 12H), 8,42 (m, 1H), 8,89 (m, 1H).
1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-{[(cyklohexylamino)karbonyl]amino}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-nitro-lH-l, 4benzo-2,5-diazepindion
Sloučenina A byla připravena z anhydridu kyseliny 7nitroisatové a fenylalaninu, jak je popsáno pro sloučeninu A přikladu 1, kromě toho že po 1 denním varu pod zpětným chladičem byla směs odpařena. Byl přidán dimethylacetamid a směs byla 4 hodiny zahřívána na 150 °C, odpařena a byla přidána voda. Získaná olivově zelená pevná látka byla filtrována a sušena vzduchem za zisku sloučeniny A v 80% výtěžku. MS (M+H)+ 312.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-1H—1,4benzodiazepin
Boran v tetrahydrofuranu (1M, 86 ml) byl přidán do sloučeniny A (7,5 g, 24,01 mmol) a směs byla 2 dny vařena • · ··· · · · · · ··· ···
%.Í66.- : ..· pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti, okyselena 3N kyselinou chlorovodíkovou a 30 minut zahřívána párou. Pevná látka byla filtrována a vysušena za zisku sloučeniny B (3,75 g, 95 %) ve formě olivově zelené pevné látky. MS (M+H)+ 254. Filtrát byl upraven na zásaditý 5N hydroxidem sodným (pH 8-9) a extrahován trichlormethanem, vysušen síranem hořečnatým, filtrován a odpařen za zisku 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-amino-lH-l,4benzodiazepinu (1,1 g, 21 %) .
C. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-nitro-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4karboxylové
Anhydrid Boc (1,5 g, 7,0 mmol) byl pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny B (2,0 g, 7,0 mmol) a triethylaminu (0,71 g, 7 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 6 hodinách míchání byla směs extrahována trichlormethanem (3 x 70 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (2 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl rozetřen s hexanem /trichlormethanem za zisku sloučeniny C ve formě olivově zelené pevné látky (0,89 g, 34 %) . MS (ΜΗ)' 382.
D. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-nitro-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 15 hodin. MS (M+H)+ 464.
E. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-amino-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Do roztoku sloučeniny D (1,0 g, 2,15 mmol) v AcOH/voda (16 ml, 1:1) byl přidán 16% vodný roztok chloridu titanité • · ··· · · · · · ··· ··· •-Í66.- ’··* : ··’ ho (2,66 g, v 15 ml vody). Po 15 minutách míchání bylo pH směsi upraveno na zásadité pomocí hydroxidu sodného, směs byla 30 minut míchána a extrahována 10% isopropanolem/dichlormethanem. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována 10% isopropanolem/dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny E (0,70 g, 75 %) . MS (M+H)+ 434.
F. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-{[(cyklohexylamino)karbonyl]amino}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina F byla připravena ze sloučeniny E podle postupu popsaného pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 27 a použitím cyklohexylisokyanátu. Reakční směs byla odpařena a odparek byl zpracován s 1N hydroxidem sodným a methanolem. Po 30 minutách míchání byla reakční směs rozředěna trichlormethanem a hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dvakrát reextrahována trichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 98 jako světle žluté pevné látky. MS [M+H]+ = 559+.
MS (M+H)+ 559.
• · ··· · · · · · ··· ···
-4*67.4 ·..· : ..· ..·
Přiklad 99
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-8-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové p-Toluensulfonylchlorid (0,054 g, 0,34 mmol) byl pod atmosférou argonu při 0 °C přidán do roztoku 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4karboxylové (připravené jak je popsáno pro sloučeninu E příkladu 98, 0,125 g, 0,28 mmol) a triethylaminu (0,048 ml, 0,34 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla směs odpařena a zbytek byl zpracován s 1N hydroxidem sodným (0,6 ml) a methanolem (1 ml). Po 30 minutách míchání byla reakční směs rozředěna trichlormethanem (5 ml) a hydrogenuhličitanem sodným (3 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva reextrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (1 x 5 ml), vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 99 (0,15 g, 89 %) ve formě světle žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 588.
• · ··· · · · · · ··· ···
-•1*68- '··* ί ··’ ··’
Přiklad 100
Br
Dihydrochlorid 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-5H-1,4-benzodi-5-azepinonu
A. 7-Brom-l,2,3,4-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodi-5-azepinonu
Do suspenze 0,5 g (1,45 mmol) sloučeniny A příkladu 75 v 5 ml tetrahydrofuranu byly při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidány 3 ml (3 mmol) 1M boranu v tetrahydrofuranu. Během přidávání byl získán čirý, jasně žlutý roztok. Míchání pokračovalo přes noc, po které byly přidány další dva ml (2 mmol) 1M boranu v tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo dalších 8 hodin. Po hydrolýze přebytku boranu provedené přikapánim methanolu byla reakce odpařena do sucha, odparek byl rozředěn 0,5 ml methanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok byl 2 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen na teplotu místnosti a odpařen do sucha. Odparek byl ještě třikrát odpařen z methanolu, rozpuštěn v ethylacetatu a roztok byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku viskózního žlutého oleje. Rychlá chromatografie na silikagelu s 50% ethylacetatem-hexanem poskytla 205 mg (0,62 mmol, 43 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky.
• · ··· · · · · · ··· ···
-·ί69·- : ··* ··*
B. Dihydrochlorid 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-(1H-4imidazol-ylmethyl)-3-(fenylmethyl)-5H-1,4-benzodi-5azepinonu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 100 byla připravena jako téměř bílá pevná látka v 60% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1 % kyselinou trifluoroctovou) a převedením na hydrochlorid zpracováním s methanolickým roztokem chlorovodíku.
MS (M+H)+ 411.
Analýza počítána pro C2oHigN4OBr-0, 5 C2H10O· 1,5 HC1.
Vypočítáno: C, 52,53; H, 5,11; N, 11,14.
Nalezeno: C, 52,82; H, 4,71; N, 11,52.
Příklady 101 až 201
Kuplování každé karboxylové kyseliny na sloučeninu B příkladu 33 bylo provedeno s užitím standardního kuplování zprostředkovaného HOAt/DIC. Tento způsob byl automatizován s využitím zařízení Hamilton 2200 Liquid Handler. Automatická pracovní stanice Zymark Benchmate® byla použita pro provedení vážení testovacích trubiček a pro čištění výsledných amidových produktů. Řídící program pro pracovní stanici Zymark Benchmate® a psaní procedur Bechmatt byly provozovány na IBM PC. Standardní protokol pro přípravu amidů je objasněn následujícími příklady:
Trubička 16 x 100 mm byla naplněna vhodnou karboxylovou kyselinou (0,10 mmol, 1,0 ekviv.) a s touto trubičkou byly pomocí zařízení Liquid Handler provedeny následující kroky:
1) Přidáno 0,5 ml 0,2M roztoku 1-hydroxy—7-aza-benztriazolu (HOAt) v dimethylformamidu • · ··· · ♦ · · I ··· ···
%.17o- %.· : .··
2) Přidáno 0,5 ml sloučeniny B příkladu 33 (0,2M, 0,10 mmol, 1,0 ekviv.) v dimethylformamidu
3) Přidán 1,0 ml methylenchloridového roztoku diisopropylkarbodiimidu (0,016 ml, 0,10 mmol, 1,0 ekviv.)
4) Smíchání obsahu trubičky vířením rychlostí 3 po dobu 30 s. Po 24 hodinách byla směs odpařena na zařízení Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 72 hodiny). Zbytek byl čištěn iontově-výměnnou chromatografií na patroně pro extrakci na pevné fázi zprostředkované automatizovanou pracovní stanicí Benchmate® s užitím následujícího protokolu:
1) Do reakční směsi přidáno 5,0 ml směsi methanolu a methylenchloridu (1:1)
2) promíchání obsahu trubičky vířením rychlostí 3 po dobu 60 s
3) Úprava Varian kolony pro extrakci na pevné fázi (1,5 g, SCX kationová výměna) 10 ml směsi methanol/methylenchlorid při 0,15 ml/s
4) Vneseni reakčního obsahu na kolonu průtokem 0,02 ml/s
5) Promytí kolony 2 x 7,5 ml směsi methanol/methylenchlorid (1:1) průtokem 0,1 ml/s
6) Promytí kolony 1 x 7,5 ml methanolu při průtoku 0,1 ml/s
7) promytí kolony 0,01M amoniakem v methanolu
8) Vymytí kolony 7,5 ml 1M amoniaku v methanolu a zachycení do zvážené sběrné trubičky průtokem 0,05 ml/s.
Všechny přídavky roztoků/rozpouštědel byly následovány 1,0 ml vzduchu a 5s pozdržením tlaku po vnesení reakčního obsahu na kolonu pro iontovou výměnu. Roztok produktu odpařen na zařízení Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 20 hodin) za zisku cílové sloučeniny.
• 1 · · · · · ♦ · · · :j φ : · ::: ..·
Syntézy vyžadující další čištění byly podrobeny preparativní HPLC (YMC SODS 50 x 100 mm, 30 ml/min, 10 minut gradientu 10 až 90% vodného methanolu s 0,12% kyselinou trifluoroctovou, sledováno při 220 nm). Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny za vakua. Zbytky byly rozpuštěny v methanolu (5 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové a odpařeny na zařízení Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 20 hodin) za zisku cílové sloučeniny. Cílové sloučeniny byly charakterizovány analytickou HPLC a hmotnostní spektrometrií .
Přiklad struktury
101
102
103
104
105
Hmotnostní spektrum
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 444 tetrahydro-1-(1H-4-(M+H) imidazolylmethyl)-[l-oxo-3(l-piperidinyl)propyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 460 tetrahydro-1-(1H-4-(M+H) imidazolylmethyl)-7-fenyl-4(4-chínolínylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(5-brom- m/z 489 3-pyridinyl)karbonyl]-(M+H)
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4ímídazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (S)-4-[2- m/z 480 (dimethylamino)-l-oxo-3-(M+H) fenylpropyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4ímídazolylmethyl) -7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 524 tetrahydro-4-[4-hydroxy-3- (M+H) (4-morfolinylmethyl)benzoyl]-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
106
107
108
109
110
111
• 9 999 9 · 9 9 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9
-*173— ·* · ·’ ··
Trihydrochlorid (S)-2,3,4,5- m/z 416 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-[(l-methyl-2pyrrolidinyl)karbonyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 484 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-7-fenyl-4-{[2(propylthio)-3-pyridinyl]karbo-nyl}-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(2-chlor- m/z 458 6-methyl-4-pyridinyl) karbo- (m+H) nyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 518 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-7-fenyl-4-{[2(fenylthio)-3-pyridinyl]karbonylJ-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 516 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-{[2-(4-methylfenoxy)-3-pyridinyl]karbonyl}-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 440 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imid- (M+H) azolylmethyl)-7-fenyl-4-{[2(propylthio)-3-pyridinyl]karbonyl}-1H-1,4benzodiazepinu
-•174* *116
117
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(5fenyl-4-oxazolyl)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-acetyl2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4[(tetrahydro-3-furanyl)karbonyl] -1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2methoxyethoxy)acetyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[4-(4morfolinylmethyl)benzoyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(4methylsulfonyl)benzoyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu m/z 476 (M+H) m/z 347 (M+H) m/z 403 (M+H) m/z 421 (M+H) m/z 508 (M+H) m/z 487 (M+H) • · · · · · · · · · · • · ··· · · · ♦ · ··· ···
E 1’7 5 z ·..· ; ..· ..·
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[1-oxo-(3fenylsulfonyl)propyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-4-(3pyridinylacetyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Tetrahydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2chinoxalinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(2-chlor3-pyridinyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu m/z 501 (M+H) m/z 424 (M+H) m/z 461 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 444 (M+H) m/z 410 (M+H) • · · · · · · · *
-•1*7 6-’ ’··’ ί
124
125
126
127
128
129
Trihydrochlorid 4-[(2,6dimethoxy-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu Tetrahydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2pyrazinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2ethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 4—[3— (dimethylamino)benzoyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(1fenylcyklopropyl)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-[(bicyklo(4.2.0)-okta-l,3,5-7trienyl) karbonyl]-2,3,4,5tetra-hydro-1-(1H-4imidazolyl-methyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu m/z 470 (M+H) m/z 411 (M+H) m/z 453 (M+H) m/z 449 (M+H) m/z 449 (M+H) m/z 435 (M+H)
130
131
132
133
134
135
136
ί :··:·: ::
--177- - ’
Dihydrochlorid 4-benzoyl2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,3dichlorbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid N—{2—[[— 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodi-4-azepinyl]karbonyl]fenyl}acetamidu4 Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu m/z 409 (M+H) m/z 443 (M+H) m/z 478 (M+H) m/z 466 (M+H) m/z 439 (M+H) m/z 439 (M+H) m/z 469 (M+H) • · · · · ·
-*178*- *· *
137
138
139
140
141
142
143
144
Dihydrochlorid 4-(2,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,6-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,3-dihydroxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-[(1,1'bifenyl)-2-ylkarbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl) -4- (2methylbenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(3-kyanobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydrom/z 469 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 439 (M-H) m/z 485 (M+H) m/z 423 (M+H) m/z 437 (M+H) m/z 434 · · • · · ·
- 179 -
1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(3fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(3methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-methylbenzoyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu (M+H) m/z 443 (M+H) m/z 501 (M+H) m/z 439 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 423 (M+H) • · · · · · ·
- 180 151
152
153
154
155
156
157
Dihydrochlorid 4-(1,2-dioxo2-fenylethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-[ (2-ethoxy1-naftalenyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(2-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(fluorfenacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l- (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(difenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-(2-hydroxy-loxo-2-fenylpropyl)-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-2-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4m/z 437 (M+H) m/z 503 (M+H) m/z 459 (M+H) m/z 441 (M+H) m/z 499 (M+H) m/z 453 (M+H) m/z 448 (M+H) benzodiazepinu ···· ·· · »··· - 1^1* - * i.J · ’ // */ •« · · · · < · · ·«
158
159
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 448 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-(ΙΗ-3-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 448 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-(ΙΗ-5-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu • ··*··· · · « · · · · —182— ·· *
160
165
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-2indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4—(2— benzofuranylkarbonyl)2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu N-Oxid dihydrochloridu 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-4(3-pyridinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(1isochinolinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu m/z 462 (M+H) m/z 449 (M+H) m/z 426 (M+H) m/z 410 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 460 (M+H) ···· · · * ····
166
167
168
169
170
Dihydrochlorid 4-(3-chlor- m/z 488 nitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetra- (m+H) hydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 454 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 484 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-(3-methoxy-2nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 448 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (M+H) ylmethyl)-4-(ΙΗ-4-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-[(2,6- m/z 491 dihydroxy-3-naftalenyl) - (M+H) karbonyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-l- (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
173 ···· ·· · · · · ·
1S4M ·: : : · ··: ··:
• · · · · · · · · · ·
171
172
Trihydrochlorid 4-(1Η-5benzimidazolylkarbonyl)2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(lH-5benzotriazolylkarbonyl) 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4methoxy-2-chinolinyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu Dihydrochlorid N-{3[[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-4-benzodiazepinyl]karbonyl]fenyl}-acetamidu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methyl-l-oxo2-fenylpropyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu m/z 449 (M+H) m/z 450 (M+H) m/z 490 (M+H) m/z 466 (M+H) m/z 451 (M+H) • · · 9 9 9
-165« ·· *
Trihydrochlorid 4-(2(dimethylamino)benzoyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3-ethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-(2hydroxy(1,1'-bisfenyl)-3ylkarbonyl)-ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-{2-[(2-hydroxyethyl)thio]benzoyl}-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(2methoxy-l-naftalenyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu m/z 452 (M+H) m/z 453 (M+H) m/z 501 (M+H) m/z 485 (M+H) m/z 489 (M+H)
- 1’86
181
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 476 tetrahydro-4-[(2-hydroxy-4- (M+H) chinolinyl)karbonyl]-1-(1H
4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid {[2,3,4,5- m/z 452 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (M+H) ylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-4benzodiazepinyl]karbonyl}benzamidu
Dihydrochlorid N-(l,l- m/z 508 dimethyl)-2-{[2,3, 4,5- (M+H) tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-4benzodiazepinyl]karbonyl}benzamidu
Dihydrochlorid N-(4-fluor- m/z 561 fenyl)-Ν'-{3-[[2,3, 4,5- (M+H) tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol
ylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-4benzodiazepinyl]karbonyl]fen yl}močoviny
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 567 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (M+H) ylmethyl)-4-[(3-methyl-4 oxo-2-fenyl-4H—8-benzopyranyl) karbonyl]-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu • · · ·
- 187 -
188
189
190
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 493 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-7-fenyl-4-[3(trifluormethoxy)benzoyl]1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2-kyano- m/z 434 benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro- (m+H) 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 578 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)—4—{2—[[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]benzoyl}-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 460 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-7-fenyl—4-(6chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 460 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-7-fenyl-4-(8chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu • · · ·
- 188 -
192
193
194
195
Dihydrochlorid 4-(benzo(b)— m/z 465 2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5- (M+H) tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-{[4- m/z 502 (dimethylamino)-1-naftalen- (m+H) yl]karbonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 449 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-7-fenyl-4-(1H-6purinylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 453 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-(methoxyfenacetyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 489 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-[(5-methyl-lfenyl-lH-4-pyrazolyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu • · · ·
- 189 196
200
197
198
199
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 451 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-4-[2-(2-methylfenyl)-1-oxopropyl]-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 493 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+H) ylmethyl)-7-fenyl-4[(tetrahydro-4-fenyl-2H-4pyranyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 531 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+18) ylmethyl)-4-[2-(methylfenylamino)benzoyl]-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
N-Oxid dihydrochlorid m/z 475
2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4- (M+H) imidazol-ylmethyl)-7-fenyl4-(4-chinolinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid N-methyl-(2- m/z 557 pyridinylmethyl)-2- (M+H) { [2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-4-benzodiazepinyl]karbonyl}-benzamidu
- 1*90 -
Trihydrochlorid 2,3,4,5- m/z 450 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (m+18) ylmethyl)-4-(3-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu • · · · · ·
-1*91- ” *
Příklady 202 až 219
Do směsi sloučeniny A z příkladu 4 (3,83 g, 15,4 mmol) a 4-imidazolkarboxaldehydu (2,22 g, 23,1 mmol) v 120 ml dichlormethanu a 3 ml AcOH byl při teplotě místnosti přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,89 g, 23,1 mmol). Směs byla 1,5 hodiny míchána, rozředěna 200 ml dichlormethanu a promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, filtrována a odpařena ve vakuu. Rychlá chromatografie zbytku na oxidu křemičitém (vymývání 5% methylalkoholu/dichlormethanu a stopami hydroxidu amonného) poskytlo 2,1 g (40 %) 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepin. Dalších 0,42 g (8 %) produktu bylo získáno mícháním 1,5 g látky s vysokým retenčním faktorem v 1:1:1 tetrahydrofuran/methanol/hydroxid amonný, následovaném extrakcí ethylacetatem a rychlou chromatografií.
Hydroxymethylová pryskyřice (3,5 g, 6,58 mmol, 1,88 mmol/g) byla 45 minut ponechána při teplotě místnosti nabobtnat s 50 ml 1,2—dichlormethanu ve 125ml třepací láhvi. Do této pryskyřice byl přidán paraformaldehyd (0,15 g, 5,0 mmol). Směsí byl 15 minut probubláván plynný chlorovodík. Poté byl do reakční směsi přidán další paraformaldehyd (0,15 g, 5,0 mmol). Směsí byl 4 hodiny probubláván plynný chlorovodík. 1,2-Dichlorethan byl odstraněn a pryskyřice byla přelita 1,2-dichlormethanem (4 x 20 ml).
Pryskyřice byla suspendována v 20 ml 1,2dichlormethanu a poté zpracována s roztokem 2,3,4,5tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1-(1H-4imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2,23 g, 6,78 mmol) ve 25 ml 1,2-dichlormethanu a 6 ml DIEA. Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 12 hodin. Dále byl přidán methanol (2,0 ml) a směs byla třepána po další 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a pryskyřice byla postupně ······ · ·
- 1*92 - .......
přelita 1,2-dichlormethanem (2 x 20 ml), dimethylformamidem (2 x 20 ml) a methanolem (2 x 20 ml). Látka byla vysušena ve vakuu za zisku 4,58 g (67 %) pryskyřice obsahující 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1-(1H4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin navázaný přes imidazol. (% N = 4,39). Do 150 mg (0,135 mmol, 0,90 mmol/g) této pryskyřice v 5ml polypropylenové injekční nádobce bylo přidáno 1,5 ml 3% EtSiH v dichlormethanu a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Trubička byla umístěna ve vakuové komoře (kapacita pro 24 injekčních nádobek) a celým zařízením bylo 3 hodiny třepáno v třepačce s kruhovým pohybem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a pryskyřice byla postupně promyta 2 ml každého z následujících: dichlormethan, 25% triethylamin/dichlormethan, methanol, dimethylformamid a dichlormethan. Pryskyřice byla ponechána nabobtnat s 0,5 ml roztoku dimethylformamidu obsahujícího 1 M DIEA a 0,5 Μ HOBT. K této směsi bylo přidáno 50 mg karboxylové kyseliny, následované 1,5 ml roztoku dichlormethanu obsahujícího 0,2 M EDC. Směs byla 18 hodin třepána. Rozpouštědlo bylo odpařeno a pryskyřice byla postupně přelita 2 ml každé z následujících látek: dichlormethan, 25% triethylenamin/dichlormethan, methanol, dimethylformamid a dichlormethan. Kuplovací postup byl opakován. Produkty byly odděleny od pryskyřice pomocí 18 hodinového třepání za přítomnosti roztoku bromovodík/kyselina trifluoroctová/thioanisol (připraveného smícháním 45 ml kyseliny trifluoroctové, 1,25 ml thioanisolu a 5 ml 30% bromovodíku/HOAc). Rozpouštědlo bylo odpařeno a pryskyřice byla přelita methanolem (3x3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a odparek byl čištěn pomocí HPLC (C18, 50 x 100 mm, 10% až 90% methanol s přísadou 0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient 10 minut, 20 ml/min.). Cílové sloučeniny byly charakterizovány pomocí analytické HPLC a hmotnostní spektrometrie.
• · · · · ·
-1*93- “ ’
Přiklad
202 struktury
203
204
205
Hmotnostní
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-naftalenylthio)acetyl]-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 4-(3-(3,4dimethoxyfenyl)-1-oxopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 4-[4-(1,1'bifenyl)ylacetyl]- 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylacetyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1) spektrum m/z 429 (M+H) m/z 421 (M+H) m/z 423 (M+H) m/z 397 (M+H)
209
210
211
206
207
208
Trifluoracetat 4-[2-(1,1'bifenyl)ylkarbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-fenylchinolinyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-pyridinylacetyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1)
Trifluoracetat 4-(9H-9fluorenylacetyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat (S)-4-[2(dimethylamino)-l-oxo-3fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l- (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1)
Trifluoracetat (S)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-oxo-4-fenyl3-oxazolidinyl)acetyl]-1H1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 4-(9akridinylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1) m/z 409 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 348 (M+H) m/z 435 (M+H) m/z 404 (M+H) m/z 432 (M+H) m/z 434 (M+H)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4'(trifluormethyl)-2-(1,1'm/z 425 (M+H) m/z 477 (M+H)
bifenyl)yl]karbony1}-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1) m/z 425 (M+H) m/z 383 (M+H)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(l-oxo-4fenylbutyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-fenoxyfenyl)acetyl]-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1) m/z 375 (M+H) m/z 439 (M+H)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-{2-[(4-methylfenyl)sulfinyl]benzoyl}-1H1,4-benzodiazepinu, (2:1) m/z 471 (M+H) • · · · · · · • · ····· · ·
- 196'-.· ..· ·./ :
Trifluoracetat 2,3,4,5- m/z 438 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (M+H) ylmethyl)—4—{2—[(fenylmethyl) amino]benzoyl}-1H1,4-benzodiazepinu, (3:1)
Příklad 221
Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N,N-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka z N,Ndifenylkarbamoylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 9.
MS (M+H)+ 424.
Analýza počítána pro C26H25N5O-2,2 H20- 2,2 HC1.
Vypočítáno: C, 57,47; H, 5,87; N, 12,89; Cl, 14,35.
Nalezeno: C, 57,25; H, 5,78; N, 13,25; Cl, 14,73.
···· · · · ···· • · · · · · · · · · · • · ··· · · J * · ··· ··· I ..· ..·
- 197 -
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(lH-4-imidazolylmethyl)-a,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4octové
Do míchané suspenze sloučeniny B příkladu 12 (220 mg, 1,0 mmol) v methanolu za přítomnosti pevného uhličitanu draselného, byl při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidán methylbromfenylacetat (0,18 ml, 1,1 mmol). Směs byla 18 hodin míchána, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn pomocí rychlé sloupcové chromatografie (3:2, hexany a ethylacetat) za zisku methylesteru kyseliny 1,2,3,5tetrahydro-a,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-octové ve formě oleje (220 mg, 63 %). Tato látka ponechána reagovat způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 1, za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 222 jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 453.
Analýza počítána pro C28H28N4O2O,2 H2O· 2,5 HC1.
Vypočítáno: C, 61,44; H, 5,69; N, 10,24; Cl, 16,19.
Nalezeno: C, 61,33; H, 5,88 N, 9,94; Cl, 16,00.
Přiklad 223
Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 223 byla připravena jako žlutohnědá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu methylesteru D,L-fenylalaninu-0 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 71, kromě toho, že byl použit acetylchlorid (0,25 ekviv.) namísto naftoylchloridu.
MS (M+H)+ 453.
Analýza počítána pro C22H24N4O-1,25 H2O· 1,2 HC1.
Vypočítáno: C, 61,74; H, 6,26; N, 13,26; Cl, 9,49.
Nalezeno: C, 61,80; H, 6,62; N, 13,10; Cl, 9,12.
Příklad 224
• · · · ·· · · · · v · · · « I · · · · · • · ··· · · I · · ··· ···
-199-·..’
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,42,5-benzodiazepindion
Míchaný roztok anhydridu kyseliny bromisatové (150g, 0,62 mol) a hydrochlorid methylesteru D-fenylalaninu (127,3 g, 0,59mol) v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (2 g) v pyridinu (1500 ml) byl 3 dny zahříván k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Pyridin byl odpařen ve vakuu a odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (3,0 1). Tento roztok byl promyt 10% roztokem chlorovodíku a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl vysušen a odpařen ve vakuu na malý objem. Takto vzniklá pevná látka byla shromážděna a vysušena za zisku 152 g (71 %) sloučeniny A, teplota tání 242 až 243 °C.
B (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4— benzodiazepin
Míchaný roztok sloučeniny A (30 g, 87 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (870 ml) byl pod atmosférou argonu při teplotě místnosti zpracován s roztokem borantetrahydrofuranovým komplexem (440 ml 1M roztoku, 440 mmol). Roztok byl pomalu zahříván k varu a pod zpětným chladičem zahříván po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán methanol (150 ml) pro rozložení přebytku borohydridu. Výsledný roztok byl odpařen ve vakuu, odparek byl rozpuštěn v methanolu (250 ml) a byl přidán 7N roztok chlorovodíku (50 ml). Tato směs byla 2 hodiny zahřívána na parní lázni. Vzniklá pevná látka byla shromážděna, znovu suspendována ve vodě (400 ml) a pH vodné suspenze bylo upraveno na pH 11 pomocí 5N roztoku hydroxidu sodného a extrahován ethylacetatem (2 x 300 ml). Tyto organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny ve vakuu a zbytek * · ···· · · - 200 -*.....* ” byl krystalizován z methanolu a vody (9:1) za zisku 25 g sloučeniny B ve formě pevné bílé látky (91 %), teplota tání 135 až 138 °C.
C (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny B (1,5 g, 4,73 mmol), pyridinu (3 ml) a DIEA (1,6 ml, 9,46 mmol) byl při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán methansulfonylchlorid (0,55 ml, 7,11 mmol). Výsledná směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 0 °C a poté byl přidán 1N roztok hydroxidu sodného. Směs byla 2 hodiny míchána a organická vrstva byla oddělena, promyta 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml), vysušena a odpařena ve vakuu za zisku 1,7 g, sloučeniny C ve formě žluté pevné látky (91 %) .
D Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C (18 g, 45,6 mmol) v kyselině octové (50 ml) a dichlormethanu (200 ml) byl při teplotě místnosti přidán 4-formylimidazol (6,6 g, 68,5 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 30 minut. Do výsledného roztoku byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (14,5 g, 68,5 mmol). Směs byla při teplotě místnosti 18 hodin míchána, zředěna ethylacetatem (4500 ml) ochlazena na 0 °C, a pH bylo upraveno na pH 9 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Směs byla 2 hodiny míchána a rozdělena mezi ethylacetat a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a promyta koncentrovaným roztokem chloridu amonného, vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu. Odparek byl krystalizován z methanolu za zisku pevné bílé látky (14 g, 65 %). Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetatu a byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru (60 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno • · · · · · · · · ··· ··· - 201 -♦·’ ·»’ *.·* :
ve vakuu a pevná látka byla vysušena v sušárně za vakua za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 jako bílé pevné látky, teplota tání 180 až 185 °C.
MS (M+H)+ 476.
[a]D20: +58 (c = 0,4, methanol).
Příklad 225
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4ímidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu-7-karbonitril
Míchaný roztok sloučeniny C příkladu 224 (6,9 g, 17,5 mmol) a kyanidu měďného (4,0 g, 44,0 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (90 ml) byl 5 hodin zahříván na teplotu 200 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do 10% vodného roztoku ethylendiaminu (800 ml). Výsledná suspenze byla při teplotě místnosti 2 hodiny míchána a extrahována ethylacetatem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 5% roztokem hydroxidu amonného (2v x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (ethylacetat, hexany, 1:1) za zisku sloučeniny A ve formě pěny (4,5 g, 75 %).
- 202 -
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
K míchanému roztoku sloučeniny A (4,7 g, 13,8 mmol) v kyselině octové (30 ml) a dichlormethanu (120 ml) byl při teplotě místnosti přidán 4-formylimidazol (2,1 g, 22 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 30 minut. K výslednému roztoku byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,4 g, 22 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána 2 hodiny a ke směsi byl přidán 4-formylimidazol (1,3 g, 13,5 mmol), směs byla dále míchána po dobu 30 minut a poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (3,0 g, 14 mmol. Tento cyklus byl dvakrát opakován do úplného spotřebování výchozí látky. Zpracování a izolace produktu byly provedeny způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 224 za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 225 jako bílé pevné látky (4,1 g, 65 %). Teplota tání 165 °C.
MS (M+H)+ 422.
[a]D20: +218 (c = 0,23, methanol).
Analýza počítána pro C22H23N5O2S-1,7 H2O· 1,0 HC1.
Vypočítáno: C, 54,08; H, 5,65; N, 14,33; Cl, 7,26.
Nalezeno: C, 54,04; H, 5,38; N, 14,33; Cl, 7,27.
• · ····· · 9 * 4·· ··· • · « · β · * a
- 203 -...........
Hydrochlorid (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. Kyselina 2-amino-5-fenylbenzoová
Kyselina 2-amino-5-brombenzoová (30,0 g, 139 mmol), kyselina benzenboritá (18,6 g, 153 mmol) a uhličitan draselný (48,0 g, 348 mmol) byly smíšeny v ve směsi vody (300 ml) a tetrahydrofuranu (300 ml). Směs byla hodinu intenzivně probublávána argonem do odplynění a poté byl během jedné hodiny přikapán roztok palladiumacetatu (2,52 g, 11,2 mmol) v odplyněném tetrahydrofuranu (50 ml). Směs byla 16 hodin při teplotě místnosti míchána probubláváním argonem. Směs byla odpařena, filtrována vrstvou celitu a lyofilizována pro odstranění vody. Lyofilizát byl rozetřen v 90 % dichlormethanu a 10 % methanolu (500 ml). Filtrát byl odpařen a rekrystalizován ze směsi ethylacetatu/hexanu za zisku sloučeniny A jako hnědé pevné látky (25 g, 84 %), MS (M+H)+ 214.
B. 6-Fenyl-3,l-oxazin-2,4(1H)-dion
Do roztoku sloučeniny A (25,0 g, 0,117 mol) a trifosgenu (25,0 g, 0,084 mol) v acetonitrilu (250 ml) při 0 °C pod dusíkem byl během hodiny přikapán roztok triethylaminu (3,0 g, 4,1 ml, 0,029 mol) v acetonitrilu (50 ml). Směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti a pevná látka byla odfiltrována.Filtrační koláč byl promyt dichlormethanem a vysušen ve vakuu za zisku sloučeniny B ve formě světle hnědé pevné látky (17,8 g, 63 %), MS (M+H)+ 241.
C. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion
Sloučenina B (9,40 g, 0,0392 mol), D-Phe (6,5 g, 0, 0392 mol) a pyridin-HCl (22,6 g, 0,196 mol) byly rozpuštěny v pyridinu (100 ml). Roztok byl 4 hodiny vařen pod zpětným chladičem, ochlazen a odpařen. Odparek byl rozdělen
- 204 mezi vodu (200 ml) a ethylacetat (200 ml). Organická vrstva promyta vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena (síranem horečnatým) a odpařen za zisku sloučeniny C nažloutlé sklovité látky (6,0 g, 45 %), MS (M+H)+ 343.
D. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina C (6,0 g, 0,017 mol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (100 ml) a byl přidán boran (1M v tetrahydrofuranu, 50 ml, 50 mmol). Roztok byl 4 hodiny vařen pod zpětným chladičem a poté ochlazen na teplotu místnosti. Methanol (50 ml) byl přidán pro rozložení zbytkového boranu a roztok byl odpařen. Ke zbytku byla přidána 1N kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, okyselena na pH 2 pomocí 1N roztoku hydroxidu sodného (110 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 200 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za zisku sloučeniny D jako slabě žluté sklovité látky (5,5 g, 99 %), MS (M+H)+ 315.
E. (R)-4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina D (5,0 g, 0,016 mol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (300 ml) a v jedné dávce byl přidán DIEA (2,06 g, 2,8 ml, 0,016 mol). Poté byl během 30 minut přikapán roztok anhydridu kyseliny octové (1,46 g, 1,35 ml, 0,0143 mol) v dichlormethanu (20 ml). Roztok byl 30 minut míchán, promyt koncentrovaným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 100 ml), vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku sloučeniny E ve formě světle hnědé sklovité látky (5,0 g, 88 %).
·· ·· ·· ···· ·· ·· • · I · · · · · · ·· • · · · · · ····· • · ··· · · · · · ··· ···
- 205··' I
F. Hydrochloric! (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina E (5,0 g, 14,0 mmol) a 4-formylimidazol (4,45 g, 46,3 mmol) byly rozpuštěny v 1,2-DCE (100 ml) a kyselině octové (50 ml). Poté byl naráz přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,45 g, 21,0 mmol) a směs byla při teplotě místnosti 1 hodinu míchána. Byl přidán koncentrovaný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) s následným přidáním hydroxidu amonného (50 ml). Směs byla 2 hodiny míchána, odpařena a odparek byl rozdělen mezi vodu (100 ml) a ethylacetat (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušena (síranem sodným), odpařena a zpracována chromatografií (silikagel, 5,1 x 15 cm, 95 % dichlormethanu, 5 % methanolu) za zisku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 225 jako hnědé pevné látky (4,9 g). Tato hnědá pevná látka byla dále čištěna pomocí preparativní HPLC (kolona YMC S-15 ODS, 50 x 500 mm, rozpouštědlo A, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 90 % vody, 10 % methanolu; rozpouštědlo B, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 10 % vody, 90 % methanolu: 20 až 100 % B během 60 minut, průtoková rychlost 25 ml/min.). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento lyofilizát byl rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (50 ml). Tato směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup je opakován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 226 ve formě pevné žluté látky (2,3 g, 35 %).
MS (M+H)+ 437.
XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8,95 (1H, m) , 7,68-7,30 (13H, m) , 7,04 (1H, m), 5,21-5,10 (1H, m), 4,78-4,63 (2H, m), 4,63-4,48 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,81-3,76 (1H, m), 3,28-3,15 (1H, m), 2,98-2,93 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m), 2,09 (2H, s), 1,62 (1H, s).
• · ····· · · · ·*« ···
- 206 Přiklad 227
Trifluoracetat 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu (2 :1)
A· 7-brom-4-(ethenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Do směsi sloučeniny B příkladu 224 (250 mg, 0,79 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byly postupně přidány 2chlorethansulfonylchlorid (0,1 ml, 0,95 mmol) a DIEA (0,18 ml, 1,98 mmol). Roztok byl 18 hodin míchán při teplotě místnosti pod argonem, rozdělen mezi vodný roztok chlorovodíku (100 ml, IN) a ethylacetat (100 ml) a extrahována ethylacetatem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku surového oleje, který byl čištěn chromatografií (oxid křemičitý, hexan: ethylacetat 3:1) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (85 mg, 26 %).
B. 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (85 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán roztok dimethylaminu (2 ml, 2M v tetrahydrofuranu). Roztok byl 48 hodin zahříván na teplotu 60 C v uzavřené tlakové láhvi, ochlazen na teplotu místnosti a odpařen pod vakuem za zisku surové sloučeniny B ve formě oleje.
• · ····· t « I · · · ···
- 207 ·«’ ’··’ : ..·
C. Trifluoracetat 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]- sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Do míchaného roztoku sloučeniny B (90 mg, surová, předpokládáno 0,21 mmol), 4-formylimidazolu (30 mg, 0,32 mmol), dichlormethanu (4 ml) a kyseliny octové (2 ml) byl při teplotě místnosti přidán natriumtriacetoxyborhydrid (67 mg, 0,32 mmol). Roztok byl 48 hodin míchán, rozředěn ethylacetatem (20 ml) a hydroxidem amonným (5 ml, konc.) a poté míchán dalších 18 hodin. Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml, nasycený roztok) a poté chloridem amonným (25 ml, nasycený vodný roztok), vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku. Surová látka byla čištěna preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s obsahem 0,1 % trifluoroctové kyseliny, kolona C-18) a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 227 jako pevné bílé látky (50 mg, 44% výtěžek vzhledem ke sloučenině A), teplota tání 118 až 120 °C.
Analýza počítána pro C24H3oN502SBr-l, 0 H2O- 2,0 TFA.
Vypočítáno: C, 43,20; H, 4,40; N, 9,00; S, 4,12; Br, 10,26. Nalezeno: C, 43,85; H, 4,00; N, 8,35; S, 4,39; Br, 9,43.
Přiklad 228
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)7-fenyl-4-[(1,2,3,4,-tetrahydro-l-chinolinyl)karbonyl]-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z N-chlorkarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 35, vyjma toho, že produkt acylace byl podroben chromatografii (oxid křemičitý, 8:2 chloroform: ethylacetat) .
MS (M+H)+ 464.
Analýza počítána pro Ο29Η29Ν5Ο·1,0 Η20· 1,1 HCl-0,25 ether.
Vypočítáno: C, 66,70; H, 6,46; N, 12,96; Cl, 7,22.
Nalezeno: C, 66,88; H, 6,36; N, 12,62; Cl, 7,30.
Příklad 229
• · · ·
- 209 Hydrochloric! N-ethyl-1,2,3, 5-tetrahydro-l- (1H-4imidazolylmethyl)-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z N-chlorkarbonyl-N-ethyl-anilinu, jak je popsá no pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 35. Hydrochlorid byl připraven rozpuštěním produktu v methanolu, přidáním 4N chlorovodíku v dioxanu, odpařením opětovným rozpuštěním v methanolu a vysrážením pomocí etheru.
MS (M+H)+ 452.
Analýza počítána pro C28H29N5O-0, 4 H2O- 1,2 HCl-0,25 ether.
Vypočítáno: C, 66,85; H, 6,48; N, 13,44; Cl, 8,16.
Nalezeno: C, 66,78; H, 6,38; N, 13,49; Cl, 8,05.
Příklad 230
Hydrochlorid 4 [ (2,3-dihydro-lH-l-indolyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 230 byla připravena z N-chlorkarbonyl-indolinu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 229, teplota tání 156 až 166 °C.
• · · · · ·
- 210 -.......
MS (M+H)+ 450.
Analýza počítána pro C28H27N5O-0,5 Η2Ο· 1,5 HC1.
Vypočítáno: C, 65,52; H, 5,79; N, 13,65; Cl, 10,36.
Nalezeno: C, 65,40; H, 5,74; N, 13,47; Cl, 10,49
Trihydrochlorid 2,3,4,5,-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5,-Tetrahydro-1-(trifluoracetyl)-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-7-brom-lH-l,4-benzodiazepin
Anhydrid kyseliny trifluoroctová (1,2 mmol, 165 ml) byl přidán do roztoku sloučeniny A příkladu 78 (0,3 mmol) a triethylaminu (2,75 mmol, 384 ml) v dichlormethanu (4 ml) a homogenní roztok byl ponechán 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla odpařena a čištěna rychlou chromatografií (40% ethylacetat/Hexan) za vzniku sloučeniny A jako chmýřovité bílé pevné látky (100 mg, 68 %). MS (M+NH4) + 508.
B. 2,3,4,5,-Tetrahydro-1-(trifluoracetyl)-4-(methyl- sulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin
- 211
Směs sloučeniny A (0,15 mmol), 4-stannylpyridinu (0,3 mmol, 110 mg) a 15 % molárnich (Pd(PPh3)4 (26 mg) v 3 ml tetrahydrofuranu byla odplyněna a pod argonem zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Během 48 hodinách bylo přidáno dalších 20 -s molárnich katalyzátoru, až do úplného spotřebování výchozí látky. Reakční směs byla odpařena a čištěna rychlou chromatografií (ethylacetat) za zisku sloučeniny B ve formě žlutého oleje (46 mg, 63 %) . MS (M+H)+ 490.
C. Trihydrochlorid 2,3,4,5,-tetrahydro-1-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydroxid sodný (5 kapek 2N vodného roztoku hydroxidu sodného) byl přidán do roztoku sloučeniny B (40 mg, 0,082 mmol) ve 3 ml methanolu a směs byla 20 minut ponechána při teplotě místnosti a poté odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 2N hydroxid sodný (5 ml) a 10% isopropanoldichlormethan (5 ml) a extrahován pomocí 10% isopropanolu v dichlormethanu (3 x 5 ml), vysušen síranem sodným a odpařen. Tato látka byla rozpuštěna v 1 ml 1:1 AcOH:dichlormethanu a zpracována se 4-formylimidazolem (0,66 mmol, 63 mg) a natriumtriacetoxyborhydridem (0,66 mmol, 140 mg) a směs byla 2 hodiny zahřívána na 50 °C a odpařena. Odparek byl rozdělen mezi roztok 2N hydroxidu sodného-roztok chloridu sodného-nasycený roztok hydroxidu amonného (10:10:0,3, 23 ml celkově) a roztok 10% isopropanolu-dichlormethanu (5 ml) a vodná fáze byla extrahována 10% isopropanolem-dichlormethanem (2x5 ml). Spojené organické fáze byly odpařeny a čištěny preparativní HPLC (kolona YMC S5 ODS 20 x 100 mm, gradientově vymývání 15 až 75 % pufru B během 60 minut, pufr A = methanol : voda : kyselina trifluoroctová (10:90:0,1); pufr B = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (90:10:0,1); průtoková rychlost 25 ml/min). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí 1N kyseliny chlorovodíkové
za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 231 jako žluté pevné látky (6,0 mg, 13 %) .
MS (M+H)+ 474.
XH NMR (CD3OD) d 8,9 (s. 1H), 8,7 (m, 2H) , 8,3 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,8 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 14 Hz, 2H) , 4,45 (široký s, 1H), 3,7 (dd, J = 7, 14 Hz, 1H), 3,4 (dd, J = 7, 5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2,8 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2,3 (s, 3H).
Příklad 232
Trifluoracetat (1:1) (R)-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5,-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5,-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina A byla připravena ze sloučeniny A příkladu 224 jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 75.
B. (R)-7-Fenyl-2,3,4,5,-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu ·· · · · · · ·· · ·
- 213 Do směsi sloučeniny A (500 mg, 1,58 mmol) v toluenu (20 ml) a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, nasycený roztok) byl pod argonem pod argonem přidán roztok kyseliny fenylborité (385 mg v 5 ml absolutního ethanolu). Bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (91 mg) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem na teplotu asi 80 °C. Po 18 hodinách byla směs ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 3N) a ethylacetat (100 ml). Směs byla extrahován ethylacetatem (2 x 200 ml) a organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny ve vakuu na olej, který byl čištěn rychlou chromatografií (60 g oxidu křemičitého, 10:0,5:0,05 ethylacetat :methanol:hydroxid amonný) za zisku sloučeniny B (350 mg, 70 %) ve formě voskovité pevné látky.
C. (R)-4-Ethensulfonyl-2,3,4,5,-tetrahydro-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do směsi sloučeniny B (45 mg, 0,14 mmol)v methylenchloridu (5 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml, 1M roztok) byl přidán 2-chlorethansulfonylchlorid (0,8 ml, 0,07 mmol). Během následujících 6 hodin byly přidány další podíly 2-chlorethansulfonylchloridu (0,1 ml, 0,2 ml, 0,2 ml) a směs byla 18 hodin míchána, vlita do roztoku chloridu sodného a extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny ve vakuu na olej, který byl čištěn s užitím preparativní HPLC (kolona ODS, gradient vodného methanolu obsahujícího kyselinu trifluoroctovou). Vhodné podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny za vakua za zisku sloučeniny C (10 mg, 17 %) ve formě čirého oleje.
D. (R)-4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]-sulfonyl}-2,3,4,5,tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu • · ··· · · · · · ··· ··· - 214 -’··* ··* ···· : ··’ ···
Do roztoku sloučeniny D (20 mg, 0,025 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán roztok dimethylaminu (1 ml, 2M v tetrahydrofuranu). Roztok byl 18 hodin zahříván v hermeticky uzavřené tlakové lahvi na teplotu 60 °C, poté byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen ve vakuu na olej .
E. Trifluoracetat (1:1) (R)-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5,-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny D (20 mg, surové, předpokládáno 0,05 mmol), 4-formylimidazolu (10 mg, 0,1 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a kyseliny octové (2 ml) byl 30 min míchán při teplotě místnosti. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (22 mg, 0,1 mmol) a roztok byl míchán po dobu 48 hodin, rozředěn ethylacetatem (20 ml) a hydroxidem amonným (5 ml, konc.) a dalších 30 minut míchán. Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml, nasycený roztok) a poté chloridem sodným (25 ml, nasycený vodný roztok), vysušen (síranem sodným) a odpařen ve vakuu na polotuhou látku. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradient vodného methanolu obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 232 jako bílé pevné látky (10 mg, 37% výtěžek vzhledem ke sloučenině C). Teplota tání 115 až 120 °C.
MS (M+H)+ 530.
XH NMR (200 MHz, CD3OD) d 8,8 (d, 1H) , 7,7-7,4 (m, 12H) , 7,1 (d, 1H), 4,9 (s, 6H), 3,4-3,1 (m, 8H), 3,8-3,2 (m, 8H), 2,7 (s, 6H).
• · ··· · · · · · ··« ··· • · ···· · ·
- 215 -...........
Přiklad 233
Dihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny [2,3,4,5,tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodi-8-azepinyl]karbamové
Roztok cyklohexanolu (0,14 ml, 0,137 g, 1,38 mmol) a fosgenu (0,14 ml, 2M roztok v tetrahydrofuranu) byl 2 hodiny míchán při teplotě 4 °C. Do tohoto chladného roztoku byl přidán triethylamin (0,19 ml, 0,14 g, 1,38 mmol) a sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,12 mmol). Po 16 hodinách míchání při teplotě 4 °C byla směs rozředěna chloroformem a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl 30 minut zpracováván s methanolem a 1N hydroxidem sodným. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradient vodného methanolu obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizován. Odparek byl zpracován s chlorovodíkem v etheru za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 233 (0,030g, 46 %) ve formě světle žluté látky.
MS (M+H)+ 254.
·· ··
- 216 4Η NMR (270 MHz, CD3OD) d 8,0-6,9 (m, 11H) , 6,81 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,85 (d, 0,5H, 9 Hz), 5,85 (m, 1H), 4,4-4,0 (m, 3H), 3,9-3,7 (m, 0,5H), 3,4-3,1 (m, 1,5H), 2,88 (m, 1H) , 2,0-1,2 (m, 12H).
Přiklad 234
Hydrochlorid (R)-7-brom-2, 3,4,5,-tetrahydro-1- [ (1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-brom-2,3,4,5, -tetrahydro-1-{[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-lH-4-imidazolyl]methyl}-4(methylsulfonyl)—3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku 260 mg (0,55 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 131 mg (0,60 mmol) anhydridu Boc a 3,0 mg (0,025 mmol) DMAP. Čirý bezbarvý roztok byl při teplotě místnosti míchán pod atmosférou argonu po dobu 3 hodin. Poté bylo přidáno dalších 40 mg anhydridu Boc a míchání pokračovalo přes noc. Směs byla bez dalšího zpracování vnesena na kolonu naplněnou 30 ml silikagelu a promyta ethylacetatem:hexanem za zisku 290 mg (0,55 mmol, 100 %) sloučeniny A jako pevné bílé pěny.
B. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5,-tetrahydro-1-[(1methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)—3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu i· · ·
- 217 Do roztoku 275 mg (0,48 mmol) sloučeniny A a 0,091 ml (0,52 mmol) DIEA v 5 ml methylenchloridu, bylo při teplotě -78 C a pod atmosférou argonu přikapáno 0,059 ml (0,52 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Směs byla 3 hodiny ponechaná ohřát na teplotu místnosti. Poté bylo přidáno dalších 0,091 ml (0,52 mmol) DIEA a 0,059 ml (0,52 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti přes noc. V jednohodinových intervalech bylo třikrát přidáno 0,091 ml (0,52 mmol) diisopropylethylammu a 0, 059 ml (0,52 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Reakční směs byla bez dalšího zpracování vnesena na kolonu obsahující 50 ml silikagelu. Vymývání pomocí trichlormethanu:methanolu (98:2) poskytlo 134 mg volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 234 ve formě bílé pěny. Do této látky ve formě roztoku ve 2 ml ethylacetatu bylo přikapáno 0,26 ml 1N chlorovodíku v etheru. Výsledná pevná látka byla filtrována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 234 (102 mg, 38 %) ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 489, 491.
Analýza počítána pro C22H24N4O2Cl-0,25 EtOAc· 1,25 HC1.
Vypočítáno: C, 49,59; H, 5,11; N, 10,06.
Nalezeno: C, 49,97; H, 5,15; N, 9,90.
Příklad 235
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5,-tetrahydro-1-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 200 mg (0,38 mmol) (R)-7-kyan-2,3,4,5,tetrahydro-1-{[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-5imidazolyl]methyl}-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin (připraveném ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 225) ve 2 ml methylenchloridu, při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu, bylo přikapáno 59 μΐ (0,48 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, během této doby byla získána bílá sraženina. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, poté bylo přidáno 140 μΐ (0,8 mmol) DIEA a míchání při teplotě místnosti pokračovalo přes noc. Směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografií na sloupci silikagelu o objemu 30 ml. Vymývání 2% methanolem v trichlormethanu poskytlo 122 mg (0,28 mmol, 74 %) čirého bezbarvého oleje, který stáním zkrystalizoval. Tato látka byla převedena na její hydrochlorid přidáním 0,28 ml 1M chlorovodíku v etheru do methylenchloridového roztoku (2 ml) volné báze. Byla získána bílá sraženina, filtrace poskytla 90 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 235 jako bílého prachu.
- 219 - *··· «·: ’”2
MS (Μ+Η)+ 436.
Přiklad 236
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5,-tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido-(3,2-e)-1,4-diazepinu, BMS-214693
A. 2-hydroxy-5-nitro-6-methylpyridin
Do suspenze směsi 2:1 2-amino-5-nitro-6-methylpyridinu a 2-amino-3-nitro-6-methylpyridinu (2,5 g, 16,3 mmol) v 15 ml vody byla při 0 °C přidána koncentrovaná kyselina sírová (5 ml), s následným přikapáním roztoku dusitanu sodného (2,25 g, 32,6 mmol) v 5 ml vody během 90 minut. Roztok byl 5 hodin míchán, během této doby se ohřál na teplotu místnosti a poté byl ochlazen na 0 °C a filtrován. Pevná látka byla promyta vodou (2 x ) a pod vakuem vysušena za zisku 1,84 g směsi s poměrem >4:1 (pomocí HPLC) sloučeniny A a 2hydroxy-3-nitro-6-methylpyridinu (73 %) jako nahnědlé pevné látky.
B. 2-Chlor-5-nitro-6-methylpyridin
Směs sloučeniny A, 2-hydroxy-3-nitro-6-methylpyridinu (0,93 g, 6,05 mmol) a pentachlorid fosforečný (48,9 g, 235 mmol) v toluenu (10 ml) byl 16 hodin zahříván na 92 °C a ···· · · · ····
- 2δο:-··: ’ · : · * ’· • · ·· c · · ·· · · poté ochlazen na 0 °C. Byl přidán led a směs byla míchána a rozdělena. Vodná vrstva byla promyta toluenem a spojené organické fáze byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku 1,03 g směsi sloučeniny B a 2chlor-3-nitro—6-methylpyridinu (100 %) v poměru 6:1, ve formě červenohnědé krystalické polotuhé látky.
C. 2-Fenyl-5-nitro-6-methylpyridin
Směs sloučeniny B a 2-chlor-3-nitro-6-methylpyridinu (0,42 g, 2,40 mmol)v tetrahydrofuranu (10 ml) byla odplyněna pomocí dusíku. Bylo přidáno tetrakis(fenylfosfin)palladium (28 mg, 0,024 mmol) a směs byla 30 minut míchána. Byly přidány kyselina fenylboritá (0,44 g, 3,6 mmol) a 2M uhličitan sodný (1,8 ml) a směs byla 17 hodin zahřívána na 75 °C a poté při teplotě místnosti míchána po dobu 48 hodin. Byl přidán methylenchlorid a směs byla filtrována celitem a rozdělena. Směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (síranem hořečnatým), filtrována a odpařena za zisku 0,77 g hnědé pevné látky. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, ethylacetat/hexany) poskytla 0,37 g sloučeniny C (72 %) jako špinavě bílé pevné látky a 0,05 g 2-fenyl-3nitro-6-methylpyridinu (10 %) ve formě oleje.
D. 2-fenyl-5-amino-6-methylpyridin
Do suspenze sloučeniny C (3,0 g, 14 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (30 ml) byl během 45 minut v několika dávkách přidán dihydrát chloridu cínatého (9,91 g, 44,0 mmol). Roztok byl po dobu 2 hodin ponechán ohřát na teplotu místnosti, poté zahříván na 75 °C po dobu 15 minut, ochlazen na 0 °C, neutralizován pomocí 4M hydroxidu sodného a extrahován methylenchloridem (3 x) . Spojené organické podíly byly vysušeny (síranem hořečnatým) , filtrovány a odpařeny za zisku 2,62 g sloučeniny D • · · · ·· · ···· ···· · · · ···· - 221 j- ·*: ·: : * · ··: ·♦: ·· ·· 9 9 i 9 9 9 9 (100 %) ve formě žlutého oleje který stáním vykrystalizoval .
E. 2-Fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridin
Směs 2-fenyl-5-amino-6-methylpyridinu (2,29 g, 12,4 mmol) a benzensulfonylchlorid (1,65 ml, 12,9 mmol) byla zahřívána na 88 °C po dobu 15 hodin. Směs byla ochlazena a výsledná sklovitá látka byla rozpuštěna ve směsi methylenchloridu/10% hydroxidu sodného. Směs byla rozdělena, organická fáze byla promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a spojené organické fáze byly okyseleny koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány methylenchloridem (2x). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny za zisku 3,40 g sloučeniny D (85 %) ve formě pevné světle žluté krystalické látky.
F. N-Oxid 2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridinu
Do suspenze sloučeniny E (3,0 g, 9,24 mmol) v kyselině octové (28 ml) byl přidán 30% vodný roztok peroxidu vodíku (9,25 ml). Směs byla 4 hodiny zahřívána na 72 °C a 22 hodin na 62 °C. Poté byly přidány další 3 ml peroxidu vodíku a směs byla 20 hodin zahřívána na 54 °C a po této době byla směs nalita na led.Směs byla ponechána stát přes noc, bylo přidáno 200 ml vody a výsledná pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou a etherem a poté vysušena ve vakuu za zisku 1,43 g (46 %) sloučeniny F ve formě žluté pevné látky znečištěné sloučeninou E. Spojené vodné a etherové promývací kapalné fáze byly extrahovány methylenchloridem za zisku 1,0 g směsi sloučeniny E a sloučeniny F v poměru přibližně 4:1.
MS (M+H)+ 341,1.
G. 2-Fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-acetoxymethyl-pyridin • · · · · * · · · * · • · · · · * ····· i · ··· · · · · · ··· ··· • · · · · ·· · • · · · ·♦ *·* ··
- 222 Roztok surové sloučeniny F (0,50 g, <1,47 mmol) a anhydridu kyseliny octové (2,5 ml) v kyselině octové (5 ml) byl 4 hodiny zahříván na 90 °C, ochlazen a nalit na led. Směs byla ponechána v klidu přes noc a poté byla dvakrát extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem horečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny G (0,60 g, >100 %) ve formě žluté pěnovíté gumy.
H. 2-Fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-hydroxymethyl-pyridin
Směs sloučeniny G (0,60 g, <1.47 mmol) v roztoku 2M hydroxidu sodného (2 ml) byla zahřívána 2,25 hodiny na 50 °C a poté ochlazena na 0 °C. Byl přidán methylenchlorid, následovaný koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do rozpuštění tuhé látky. Poté byl přidáván pevný monohydrogenfosforečnan sodný až pH vodné fáze dosáhlo hodnotu 7 a směs byla rozdělena. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem horečnatým), filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí 50% ethylacetatu/hexanů za zisku 0,09 g sloučeniny F a 0,24 g sloučeniny H (48% výtěžek vzhledem k surové sloučenině F) ve formě gumovité látky.
I. 2-Fenyl-5-(fenylsulfonylamino)pyridin-6-karboxaldehyd
Do roztoku surové sloučeniny H (0,70 g, 2,06 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán oxid manganičitý (0,36 g, 4,11 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána a byl přidáván další oxid manganičitý podle uvedeného rozpisu: 1. hodina 0,36 g, 2. hodina 0,36 g, 3. hodina 0,36 g, 7,5. hodina 0,72 g, 22,5. hodina 0,72 g, 32. hodina 0,72 g. Po 32,5 hodinách míchání byla směs filtrována skrze celit, filtrační vložka byla třikrát promyta celitem a filtrát byl odpařen za zisku 0,55 g sloučeniny I (79 %) jako oranžové pevné látky.
- 223’-”
MS (M+H)+ 339,0.
J. Methylester D-{N-[2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6pyridinylmethyl]fenylalaninu}
Suspenze sloučeniny I (0,55 g, 1,62 mmol), hydrochloridu methylesteru D-fenylalaninu (1,05 g, 4,88 mmol), Octanu sodného (0,40 g, 4,88 mmol) a 10% Pd/C (50 mg) v 4 ml methanolu/2 ml kyseliny octové byla 18 hodin hydrogenována pod vodíkovým balónkem a poté filtrována skrze celit. Filtrační vložka byla dvakrát přelita methanolem a filtrát byl odpařen. Odparek byl rozdělen mezi fosfátový pufr pH 7 a methylenchlorid. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny J (1,21 g, >100 %) .
K. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-2-diazepinon
Směs sloučeniny J (1,21 g, <1,62 mmol) a kyseliny polyfosforečné (16 g) byla 5 hodin zahřívána na 100 °C. poté by přidán led a methylenchlorid a směs byla zchlazena, pomocí 4N hydroxidu sodného upraveno pH na zásadité a směs byla rozdělena. Vodná fáze byla dvakrát promyta methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí 75% ethylacetatu/hexanů za zisku 0,31 g sloučeniny K (58% výtěžek vzhledem ke sloučenině I) ve formě špinavě bílé pevné látky. MS (M+H)+ 330,0.
L. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-lH-pyrido(3,2-e)-1,4-2-diazepinon
Do roztoku sloučeniny K (117 mg, 0,36 mmol) a TEA (0,06 ml, 0,43 mmol) v methylenchloridu (3 ml) byl při teplotě 0 °C přidán methansulfonylchlorid (0,033 ml, 0,43 mmol). Roztok byl 30 minut míchán při teplotě 0 °C a při • · ··· · · · · · ··· ··· - 224·- ··’ '··* : ··* ··’ teplotě místnosti po dobu 90 minut. Poté byly přidány další TEA (0,06 ml) a methansulfonylchlorid (0,032 ml) a roztok byl 1 hodinu míchán a poté rozdělen mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid obsahující malé množství isopropanolu (<10 %). Vodná vrstva byla promyta methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem horečnatým),filtrovány a odpařeny za zisku 145 mg sloučeniny L jako pevné látky (100%).
MS (M+H)+ 408,1.
M. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-lH-pyrido(3,2-e)-1,4-diazepin
Do roztoku sloučeniny L (53 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl při teplotě 0 °C přidán 1M roztok boranu v tetrahydrofuranu (0,39 ml). Roztok byl přes noc ponechán ohřát na teplotu místnosti, byl přidán methanol a směs byla odpařena. Odparek byl rozpuštěn v malém množství 10% kyseliny chlorovodíkové a methanolu, směs byla zahřívána až do vzniku čirého roztoku a methanol byl odpařen. Byl přidán methylenchlorid s následnou úpravou pH na hodnotu 11 pomocí pevného uhličitanu draselného. Směs byla rozdělena a vodná vrstva promyta methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem horečnatým), filtrovány a odpařeny. Zbytek byl podroben preparátivní TLC na oxidu křemičitém pomocí 50% ethylacetatu/hexanů. Hlavní skupina se středním retenčním faktorem byla odříznuta a extrahována methylenchloridem obsahujícím pár kapek methanolu, za zisku 25 mg sloučeniny M ve formě světle žluté pěny. (49 %).
N. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-IH-pyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
Do roztoku sloučeniny M (24 mg, 0,06 mmol) a imidazol4-karboxaldehydu (17 mg, 0,18 mmol) v dichlormethanu (1 ml)/kyselině octové (0,5 ml) byl přidán natriumtriacetoxy- • · · · · · · · · - 225·- ·..· :
borhydrid (32 mg, 0,15 mmol). Roztok byl míchán po dobu jedné hodiny a poté bylo přidáno další množství aldehydu (16 mg) a hydridu (16 mg). Roztok byl 45 minut míchán a poté byl přidán další hydrid (16 mg). Po přidání hydroxidu amonného (0,5 ml) následovalo přidání ethylacetatu a vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla rozdělena, vodná vrstva byla promyta ethylacetatem a spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem horečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku volné báze sloučeniny N (25 mg, 89 %) ve formě bílé pěnovité gumy. Tato látka byla rozpuštěna v methylenchloridu a roztok byl filtrován skelnou vatou a odpařen. Odparek byl rozpuštěn v methanolu, poté bylo přidáno 0,5 ml 1M roztoku chlorovodíku v etheru a směs byla odpařena. Zbytek byl odpařen z methanolu, rozpuštěn ve 2 ml methanolu a roztok filtrován skelnou vatou. Filtrát byl odpařen a odparek byl rozpuštěn v 0,5 ml methanolu. Do roztoku byl přidán ether (10 ml) a výsledná sraženina byla odfiltrována, přelita etherem a vysušena za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 236 (24 mg), ve formě žluté pevné látky. MS (M+H)+ 474,3.
NMR (CD3OD) d 2,18 (3H, s) , 2,76-2,92 (2H, m) , 3,65 (1H, dd, J = 4,7, 15,2 Hz), 3,98 (1H, dd, J = 10,6, 15,2 Hz), 4,75 (1H, m,), 5,18 (1H, d, J = 18,8 Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,58-7,61 (4H, m) , 7,76-7,90 (4H, m) .
·* ··
- 226 Přiklad 237
Hydrochlorid 4-[2-(4-chlorfenyl)-1,2-dioxoethyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Roztok HOAt (0,013 g, 0,092 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) byl přidán ke kyselině 2-(4-chlorfenyl)-2-oxooctové (0,017 g, 0,092 mmol). Do směsi byly přidány roztoky sloučeniny B příkladu 33 (0,M, 0,46 ml, 0,092 mmol) a DIC (0,2M 0,014 ml, 0,092 mmol), oba v dimethylformamidu, a směs byla 16 hodin míchána po dobu 16 hodin. Směs byla čištěna iontově výměnnou chromatografií na náplni pro extrakci na pevné fázi s užitím následujícího postupu:
1) Úprava kolony Varian pro extrakci na pevné fázi (1,5 g, SCX kationová výměna) 10 ml směsi methanol/dichlormethan.
2) Vnesení směsi na kolonu s použitím 10 ml stříkačky pro natlakování soustavy.
3) Promytí kolony 3 x 7,5 ml směsi methanol/dichlormethan (1:1) .
4) Promytí kolony 1 x 7,5 ml 0,01N amoniaku v methanolu.
5) Vymytí kolony 7,5 ml l,0N amoniaku v methanolu a zachycení do vytárované sběrné trubice.
Produkt byl odpařen na zařízeni Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 20 hodin). Odparek byl rozpuštěn v CH3CN (2 ml), 1N kyselině chlorovodíkové (0,10 ml) a vodě (1,0 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 237 (0,042 g, 86 %), ve formě bílého lyofilizátu.
MS (M+H)+ 471.
Analýza počítána pro C27H23N4O2Cl-0,15 CH3CN-l,0 HCl-0,84 H2O.
Vypočítáno: C, 61,40; H, 4,93; N, 10,88.
Nalezeno: C, 61,41; H, 5,02; N, 11,28.
Příklad 238
Hydrochlorid 4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z kyseliny 2-oxopropanové, jak je popsáno pro příklad 237.
MS (M+H)+ 237.
Analýza počítána pro Ο22Η22Ν4Ο2·1,0 HCl-0,67 H2O.
Vypočítáno: C, 62,47; H, 5,80; N, 13,25.
Nalezeno: C, 62,46; H, 5,59; N, 13,28.
9 · · ·
- 22δ’-.....
Přiklad 239
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-[2-(4-nitrofenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto přikladu byla připravena z kyseliny 4-nitrofenyl-2-oxopropanové jak je popsáno pro příklad 237.
MS (M+H)+ 482.
Analýza počítána pro C27H23N5O4O, 38 H2O· 1,0 HC1.
Vypočítáno: C, 61,79; H, 4,76; N, 13,34.
Nalezeno: C, 61,80; H, 4,72; N, 13,54.
Příklad 240
• · ··· · · 9 9 ♦ 999 999
- 2^- ··’ ’··* : ··* ··*
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-[2-(4-methoxyfenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 240 byla připravena z kyseliny 4-methoxyfenyl-2-oxopropanové jak je popsáno pro příklad 237.
MS (M+H)+ 467.
Analýza počítána pro C28H26N4O30,79 H2O· 1,0 HC1.
Vypočítáno: C, 65,02; H, 5,57; N, 10,83.
Nalezeno: C, 65,01; H, 5,66; N, 10,75.
Příklad 241
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3,3,3-trifluor-1,2-dioxopropyl)-1H-1, 4benzo-diazepinu (2:1)
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 241 byla připravena z kyseliny trifluor-2-oxopropanové jak je popsáno pro příklad 237, s užitím methylenchloridu jako spolurozpouštědla. Čištění bylo provedeno preparativní HPLC s obrácenými fázemi ((vodný methanol, 0,1 % kyseliny trifluoroctové).
• 9 · 9 · · • · · · · * ·
- 230 MS (M+H)+ 429.
Analýza počítána pro C22Hi6N4O2F3'l, 5 TEA- 0,81 H2O.
Vypočítáno: C, 48,90; H, 3,63; N, 9,12.
Nalezeno: C, 48,90 H, 3,58; N, 9,13.
Příklad 242
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
A. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridin
Sloučenina A byla připravena ze sloučeniny B příkladu 236 jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 236 a sloučeninu E příkladu 236.
B. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridin-N-oxid
Do suspenze sloučeniny A (3,0 g, 10,6 mmol) v kyselině trifluoroctové (12,5 ml) byl přidán 30% vodný roztok peroxidu vodíku (2,2 ml). Směs byla 80 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Poté bylo přidáno dalších 2,5 ml peroxidu vodíku a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu po dobu 95 minut. Bylo přidáno dalších 2,5 ml peroxidu vodíku a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu po dobu 1 hodiny a poté nalita na led. Směs byla • · »· · ♦ · · · · ·
- 231 ponechána stát přes noc a poté byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou a rozpuštěna v 10% isopropanolu/methylenchloridu a roztok byl sušen za zisku 2,44 g sloučeniny B znečištěné sloučeninou A. Dalších 0,33 g nečisté sloučeniny B se posléze vysráželo z vodného filtrátu s celkovým výtěžkem 2,77 g (88%).
(M+H)+ 298,9.
C. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6-hydroxymethylpyridin
Sloučenina C byla připravena jako gumovitá látka ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeniny G a H příkladu 236. (M+H)+ 299,0.
D. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)pyridin-6-karboxaldehyd
Do roztoku surové sloučeniny C (2,45 g, 8,20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán oxid manganičitý (1,43 g, 16,4 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti a další množství oxidu manganičitého byla přidána v dále uvedených časech: 1 hodina 2,86 g, 28 hodin 2,86 g. Po míchání po dobu 21 hodin byla směs podrobena přímo rychlé chromatografii (25% ethylacetat/hexany) za zisku 0,82 g surové sloučeniny D.
E. Methylester D-[N-(2-chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6pyridinmethyl)fenylalaninu]
Do roztoku surové sloučeniny D (0,81 g, 2,73 mmol), hydrochloridu methylesteru D-fenylalaninu (0,88 g, 4,10 mmol) a Octanu sodného (0,67 g, 8,20 mmol) v 15 ml methylenchloridu/3 ml kyseliny octové byl v několika podílech během 90 minut přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,87 g, 4,10 mmol). Směs byla 90 minut míchána a rozdělena mezi fosfátový pufr pH 7 a methylenchlorid. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem horečnatým), filtrovány a odpařeny ······ · «
- 232 -.........
za zisku sloučeniny E (1,62 g, >100 %) ve formě oranžové gumovité látky.
F. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-chlor-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 242 byla připravena ze sloučeniny E jak je popsáno následující posloupností: sloučenina K příkladu 236, sloučenina L příkladu 236, sloučenina M příkladu 236, sloučenina N příkladu 236. Hydrochlorid byl vysrážen z isopropanolu etherem za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 242 jako velmi hygroskopické pěny.
MS (M+H)+ 432,1.
13 C (CDC13, volná báze) d 37,96, 39, 60, 47,97, 48,34, 55,73, 59,27, 118,66, 122,59, 124,89, 126,91, 128,64, 129,16, 135,59, 137,15, 138,88, 139,63, 144,10, 144,54, 182,64 ppm.
Příklad 243
Hydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-4-imidazolylmethyl)8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido-(5,4e)(1,4)diazepinu
A. Kyselina 2-fenyl-5-brom-4-pyrimidinkarboxylová
Do roztoku kyseliny mukobromičné (16 g, 62 mmol) v 800 ml vody byl přidán hydrát hydrochloridu benzamidinu (26 g, • · · · ·· · · · ··
- 233 166 mmol) a Tritonu B (100 ml, 40% ve vodě). Roztok byl 23 hodin míchán, filtrací oddělen od malého množství tmavé pevné látky a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Gumovitá sraženina byla filtrována a rekrystalizována ze směsi 4:1 ethanol:vodě za zisku 5,87 g (34 %) sloučeniny A ve formě pevné hnědé krystalické látky. Zakoncentrování matečného roztoku poskytlo dalších 1,72 g (44% celkový výtěžek).
B. Kyselina 2-fenyl-5-(2-aminoethylamino)-4-pyrimidinkarboxylová
Směs 3,0 g (10 mmol) sloučeniny A a 300 mg síranu měďnatého v 15 ml vody (každý) a ethylendiaminu byla 3 hodin zahřívána na teplotu 100 °C. Tmavý roztok byl odpařen do sucha a polotuhý zbytek byl rozpuštěn vodou za zisku objemné bílé sraženiny, která byla odfiltrována, dobře promyta vodou a sušena na vzduchu přes noc za zisku 2,45 g sloučeniny B ve formě světle nahnědlé pevné látky. Filtrát byl odpařen byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn vodou. Stání při teplotě místnosti poskytlo dalších 0,6 g sloučeniny B. Látky byly spojeny a sušeny přes noc při teplotě 60 °C pod vakuem za zisku 2,85 g (přibližně 100 %) sloučeniny B jako světle žluté pevné látky.
C. 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenyl-5H-pyrimido-(5,4-e) (1,4)-9diazepinon
Do suspenze 2,8 g (10,8 mmol) sloučeniny B ve 100 ml pyridinu bylo přidáno 3,1 g (16,3 mmol) EDC a 2,2 g (16,3 mmol) HOBT a řídká suspenze byla při teplotě místnosti míchána pod atmosférou argonu po dobu 36 hodin. Výsledný kalný roztok byl odpařen do sucha a polotuhý zbytek byl rozpuštěn směsí 10 % isopropanolu ve vodě a promyt roztokem chloridu sodného. Během promývání se ve vodné vrstvě vytvořila ostře žlutá sraženina. Filtrace této látky poskytla 1,9 g surové sloučeniny C. Tato látka byla rozmíchána ······ · ·
- 234 -........
v methanolu a zahřívána na parní lázni. Zbývající nerozpustné látky byly odstraněny filtrací a filtrační koláč byl znovu extrahován methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha za zisku 1,53 g (59 %) sloučeniny C ve formě světle žlutého prachu.
C. 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenyl-5H-pyrimido-(5,4-e)(1,4)diazepin
Do míchaného roztoku 100 mg (0,42 mmol) sloučeniny C v 2 ml 1,2-dimethoxyethanu bylo přidáno 85 mg (2,1 mmol) tetrahydridohlinitanu lithného a reakční směs byla 18 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Do reakční směsi bylo přidáno 0,5 ml pyridinu a 80 mg LAH a zahřívání pokračovalo při teplotě 85 °C po dalších 18 hodin. Tato směs byla přerušena přidáním 5 ml ethylacetatu, následovaného 0,5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Výsledná suspenze byla filtrována, filtrační koláč byl dobře promyt ethylacetatem. Filtrát byl odpařen do sucha a výsledný surový produkt byl použit v následujících reakcích bez dalšího čištění. Tato látka může být též zpracována rychlou chromatografií na oxidu křemičitém pomocí směsi 10 % methanolu v ethylacetatu za zisku čisté sloučeniny D ve formě oranžové krystalické látky.
E. 6,7,8,9-Tetrahydro-8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl5H-pyrimido-(5,4-e)(1,4)-diazepin
Do roztoku 80 mg (předpokládáno 0,35 mmol) surové sloučeniny D ve 3 ml methylenchloridu a 3 ml 1N hydroxidu sodného bylo přidáno 60 μΐ (0,4 mmol) 1-naftoylchloridu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušena (síranem horečnatým) a odpařena. Odparek byl podroben rychlé chromatografii na silikagelu. Vymývání směsí ethylacetatu a hexanu (3:1) poskytlo 40 • · ··· · · ♦ · · ··· ··· ······ ·· - 235 -........
mg (25 % vzhledem ke sloučenině C) sloučeniny E ve formě pěny.
F. Hydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H-4imidazolylmethyl)-8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5Hpyrimido-(5,4-e)(1,4)diazepinu
Do roztoku 23 mg (0,062 mmol) sloučeniny E v 1 ml methylenchloridu a 0,2 ml kyseliny octové bylo přidáno 10 mg (1,0 mmol) 4-formylimidazolu. Reakčni směs byla 15 minut ponechána k promíchání a bylo přidáno 21 mg (1,0 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Další dávky 10 mg imidazolu a 21 mg hydridu byly přidány způsobem popsaným výše po 1,2,3 a 4 hodinách mícháni. Míchání pokračovalo přes noc. Reakčni směs byla rozředěna methanolem a bez dalšího zpracování podrobena preparativní HPLC na koloně YMC ODS-A S10 s gradientovým vymýváním pomocí 0 až 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol ve vodě + 0,1 % kyseliny trifluoroctové, B: 10% roztok vody v methanolu + 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny. Odparek byl převeden na hydrochlorid rozpuštěním v methanolickém roztoku chlorovodíku a odstraněním rozpouštědla za zisku 31 mg žluté pevné látky. Tato látka byla rozpuštěna v malém množství methanolu a přikapáním etheru bylo vysráženo 12 mg (39 %) čisté sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 243 ve formě žlutého prachu.
MS (M+H)+ 461.
XN NMR (CD3OD) : d 3,69(2H, široký), 3, 90 (22H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,45 (1H, m), 4,70 (1H, m) , 4,82 (1H, m), 5,49 (1H, m) , 7,32-8,30 (11H, m), 8,43 (1H, s), 8,60 (1H, s) , 8,95 (1H, m), 9,11 (1H, s).
• · ··· · · · · • · · · · ·
- 2-36 — ·· ·
Příklad 244
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4ímidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku 250 mg (0,79 mmol) sloučeniny B příkladu 224 v 5 ml methylenchloridu bylo přidáno při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu 192 mg (0,88 mmol) anhydridu Boc ve formě roztoku v 1 ml methylenchloridu. Po jedné hodině bylo přidáno dalších 100 mg anhydridu Boc a míchání pokračovalo další 0,5 hodiny. Reakční směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii na koloně s obsahem 50 ml silikagelu. Vymývání pomocí směsi 20 % ethylacetatu v hexanu poskytlo 319 mg (96 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky.
B. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1—4— trifenylmethylimidazolylacetyl)-4-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do suspenze 2,2 g (6,0 mmol) kyseliny trifenylmethyl4-imídazolyloctové v 50 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě místnosti a pod argonem přidáno 836 μΐ (6,0 mmol) trie- 237 thylaminu. Výsledný kalný roztok byl ochlazen na -30 °C a bylo přidáno 839 μΐ (6,6 mmol) isobutylchlorfomiátu. Po 0,5 hodině míchání při teplotě -30 °C byl přikapán roztok 1,2 mmol sloučeniny A v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti po dobu 3 hodin a míchání pokračovalo přes noc. Výsledná černá reakční směs byla rozředěna ethylacetatem a promyta vodným roztokem chloridu sodného (2 x), vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařena za zisku černého pěnovitého zbytku, který byl podroben rychlé chromatografií na silikagelu. Vymývání pomocí 25% ethylacetatu v hexanu poskytlo 367 mg (40 %) sloučeniny B ve formě šedé pevné pěny, a 264 mg sloučeniny A.
C. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(l-4trifenylmethylimidazolylacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Roztok 370 mg (0,48 mmol) sloučeniny B ve 2 ml 1M roztoku chlorovodíku v kyselině octové byl při teplotě místnosti míchán po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha při nízké teplotě a odparek byl rozpuštěn ethylacetatem. Filtrace výsledné pevné látky poskytla 280 mg (83 %) sloučeniny C.
D. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-4trifenylmethylimidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 280 mg (0,4 mmol) sloučeniny C v 3 ml methylenchloridu bylo při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidáno 167 μΐ (1,2 mmol) triethylaminu a po něm 46 μΐ (0,6 mmol) methansulfonylchloridu. Po 0,5 hodině míchání bylo přidáno dalších 167'μΐ triethylaminu a 46 μΐ methansulfonylchloridu a míchání pokračovalo další 0,5 hodiny. Roztok byl bez dalšího zpracování podroben rychlé chromatografii na koloně 50 ml silikagelu. Vymývání směsí 50 % • · ··· · « · · · ··· ··· - $08 —* ’··’ : ·** ·’* ethylacetatu a hexanu poskytlo 165 mg (55 %) sloučeniny D ve formě pevné bílé pěny.
E. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 80 mg (0,11 mmol) sloučeniny D ve 2 ml methylenchloridu bylo přidáno 0,5 ml triethylsilanu a 1 ml kyseliny trifluoroctové a roztok byl při teplotě místnosti míchán pod atmosférou argonu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odpařena do sucha za zisku bílého pevného zbytku, který byl rozpuštěn etherem a 0,5 hodiny míchán. Rozpouštědlo bylo dekantováno a zbylé nerozpustné látky dvakrát promyty etherem. Zbylá pevná látka byla převedena do ethylacetatu a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (síranem horečnatým) a rozpouštědlo odpařeno za zisku 54 mg pevné bílé pěny. Tato látka byla rozpuštěna v minimálním množství methylenchloridu a bylo přikapáno 90 μΐ 1M roztoku chlorovodíku v etheru. Reakční směs byla rozředěna dalším etherem a výsledná suspenze byla za chlazení ponechána stát přes noc. Pevná látka byla pod atmosférou dusíku filtrována za zisku 36 mg (62 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 244 ve formě bílého prachu.
MS (M+H)+ 503.
Analýza počítána pro C22H23N4O3S· 1,5 HC1.
Vypočítáno: C, 47,35; H, 4,42; N, 10,04.
Nalezeno: C, 47,55; H, 4,41; N, 9,92.
Přiklad 245
Hydrochlorid (R) 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-1H-4imidazolylethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4 benzodiazepinu
Do roztoku 80 mg (0,107 mmol) volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 244 v 0,5 ml tetrahydrofuranu byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán 1 ml 1M boranu v tetrahydrofuranu. Čirý bezbarvý roztok byl 2 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, bylo přidáno 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívání pokračovalo při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla rozředěna vodou a dvakrát promyta ethylacetatem. Spojené organické vrstvy byly jedenkrát promyty zpětným tokem vodného roztoku chloridu sodného, vysušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku čirého olejovitého zbytku, který byl podroben rychlé chromatografii na koloně 30 ml silikagelu. Vymývání směsí obsahující trichlormethan:methanol:hydroxid amonný (v poměrech 95:5:0,5) poskytlo 112 mg oleje. Tato látka byla rozpuštěna v 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a znovu 2 hodiny zahřívána na 80 C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs rozředěna vodou a dvakrát extrahována ethylacetatem. Spojene organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku 30mg zbytku. Rozetření této látky s etherem poskytlo bílou pevnou látku, která byla rozpuštěna v 0,2 ml methanolu a vysrážena přikapáním etheru. Filtrace výsledné pevné látky poskytla 12 mg (21 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 245 ve formě bílého prachu.
MS (M+H)+ (vysoké rozlišení): vypočteno, 489,0957. Nalezeno 489,096.
13C NMR (67,8 MHz, CD3OD) : 24,7, 39, 2, 40, 3, 47,3, 53, 3, 58,1, 60,8, 113,3, 118,1, 118,8, 128,3 130,1, 130,8, 131,0, 132,4, 134,0, 135,3, 139,8, 149,9 ppm.
Příklad 246
Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
A. Dimethylester kyseliny 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina A byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny D příkladu 98 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 26. Surová volná báze byla zpracována dále. MS (M+H)+ 434.
B. Sloučenina B byla připravena ve formě bílé pěnovité pevné látky ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 27. Surová volná báze byla zpracována dále. MS (M+H)+ 544.
• · · ♦ · · _ · · · · * · *
- 241 -
C. N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-8-benzodiazepinyl]cyklohexanamid
Sloučenina C byla připravena ve formě světle hnědé pevné látky ze sloučeniny B, zpracováním se směsí chlorovodíku a dioxanu v methanolu při teplotě místnosti. MS (M+H)+ 444 .
D. Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Do míchaného roztoku sloučeniny C (0,05 g, 0,09 mmol) v dichlormethanu byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán methylchlorformiat (0,05 g, 0,09 mmol). Po třech dnech míchání byla směs rozdělena mezi trichlormethan (5 ml) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml). Vodná vrstva byla oddělena extrahována trichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC, gradientem 50 až 100% vodného methanolu, obsahujícím 0,1 % kyseliny trifluoroctové, a hydrochlorid byl vytvořen zpracováním s 1M roztokem chlorovodíku v etheru.
MS (M+H)+ 502.
NMR (CD3OD) : δ 8,8 (s, 1H) , 7,45-7,1 (m, 7,5H), 7,05 (m, 1H), 6,8 (m, 0,5 H), 4,67-4,35 (m, 4H) , 4,58 (s, 3H), 3,43,0 (m, 3H), 2,9 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 1,9-1,2 (m, 10H) .
• · · · · · · ···· • · · 9 9 · · ····
- 24??::: : ::::::
Přiklad 247
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-1-piperidinkarboxamidu
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,125 mmol) a triethylaminu (0,038 ml, 0,275 mmol) v suchém methylenchloridu (1 ml), byl při teplotě místnosti pod argonem přidán karbonyldiimidazol (0,045 g, 0,137 mmol). Po dvouhodinovém míchání byl přidán piperidin (0,013 ml, 0,132 mmol). Po dalších 15 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna roztokem hydrogenuhličitanu sodného a trichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 3 ml každého), vysušena síranem horečnatým, filtrována a odpařena. Produkt byl čištěn HPLC s převrácenými fázemi s gradientem 40 až 90% vodného methanolu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a hydrochlorid byl vytvořen zpracováním s 1M chlorovodíkem v etheru za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 247 (0,006g, 10 %) ·
MS (M+H)+ 509.
ΤΗ NMR (CD3OD) : δ 8,5 (d, 1H, J = 19 Hz), 8,06-7,9 (m, 2H) ,
7,69-7,3 (m, 7H), 7,2 (d, 0,5 H, J = 7 Hz), 6,9 (d, 0,5 H, J = 7 Hz), 6,5 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,89 (t, 0,5 H), 4,6♦ · · · · · · · · · · - 2δ3^ ··: ·: : : ’ ··: ··:
·· · · ·· · · » ··
3,88 (m, 4,5 Η), 3,6-3,3 (m, 1,5Η), 3,18-2,85 (m, 1,5Η), 1,65-1,55 (m, 6Η).
Přiklad 248
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)4H-1,4benzodizepin-4-karboxylové
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion
Do míchaného roztoku anhydridu kyseliny bromisatové (150 g, 563 mmol) v bezvodém pyridinu (1,5 1) byl pod atmosférou argonu přidán hydrochlorid methylesteru Dfenylalaninu 127 g, 590 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (2 g). Výsledný roztok byl tři dny vařen pod zpětným chladičem a poté ochlazen na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl rozpuštěn ve 3 litrech dichlormethanu a roztok byl promyt 10% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za zisku pěny, která byla suspendována v diethyletheru (1,0 1). Směs byla míchána a bylo přidáno 100 ml dichlormethanu pro rozražení emulze. Po 3 hodinách chlazení v ledové lázni byla pevná látka odfiltrována, promyta diethyletherem a malým množstvím dichlormethanu a vysušena ve vysokém vakuu za zisku 152 g (78,4 %) sloučeniny A.
• · ····· * · * ··· · · · ·· ···· · ·
- 244·- ·· .......
13C-NMR (DMSO-D6) 33,31, 53, 69, 115, 94, 123,31, 126, 43, 128,22, 129,39, 132,63, 134,97, 136,19, 137,76, 166,45, 171,11 ppm.
B. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do míchaného a chlazeného (0 °C, ledová lázeň) roztoku sloučeniny A (100 g, 290 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,5 1) pod atmosférou argonu byl přidán boran-tetrahydrofuranový komplex (l,0M roztok, 1450 ml, 1450 mmol). Výsledný roztok byl přes noc opatrně zahříván pod zpětným chladičem k varu. Roztok byl ochlazen na 0 °C a až do ukončení pěnění byl pomalu přidáván methanol. Rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (900 ml), byl přidán 25% vodný roztok chlorovodíku (180 ml) a směs byla pod atmosférou argonu 2 hodiny opatrně zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Výsledný roztok byl v ledové lázni ochlazen na 0 °C, byl pomalu přidán diethylether (300 ml) a směs byla 1 hodinu míchána. Pevná látka byla odfiltrována. Filtrát byl odpařen, odparek a pevný podíl byly spojeny, přelity 500 ml diethyletheru a 500 ml acetonu a suspendovány ve 2 1 dichlormethanu all vody. Hodnota pH suspenze byla upravena na 11 pomocí 3N roztoku hydroxidu sodného. Dichlormethanová vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny za zisku 89 g (97% výtěžek) sloučeniny B ve formě světle hnědé pevné látky. 13C-NMR (CDC13) 40,55, 52,19, 54,22, 61,74, 112,52, 120,25, 126,50, 128,60, 129,30, 130,13, 132,09, 133,96, 138,52, 148,13 ppm.
C. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitril ···· · · · · · · · • · ····· · · · ··· ···
- 245,- ·..* í
Do míchané suspenze sloučeniny B (60 g, 190 mmol) v bezvodém l-methyl-2-pyrrolidinonu (600 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán kyanid měďný (51 g, 569 mmol). Směs byla 3,5 hodiny zahřívána na 200 °C. Směs byla za silného míchání pomalu přidána do 15% roztoku ethylendiaminu ve vodě (1,5 1). Po jedné hodině míchání byla vzniklá kaše extrahována ethylacetatem (3 x 750 ml). Ethylacetatové extrakty byly spojeny, promyty roztokem 10% hydroxidu amonného (2 x 750 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny za zisku černé gumovité látky. Tato látka byla protlačena podložkou ze silikagelu (E. Merck 230-400 mash, 1,2 kg) s vymýváním ethylacetatem za zisku 40 g (80 %) sloučeniny C ve formě nahnědlé pevné látky.
13C-NMR (CD3OD) 40,84, 49, 23, 51,62, 51,71, 62,56, 101,42, 119,14, 120,99, 127,56, 129,66, 130,38, 132,71, 134,86, 139,82, 156,29 ppm.
D. (R)-7-Kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C následujícím sledem kroků: sloučenina C příkladu 98, provedeno bez přítomnosti triethylaminu a s čištěním rychlou chromatografií na oxidu křemičitém směsí 4:1 hexany:ethylacetatu, sloučenina D příkladu 1, zpracování se 4M roztokem chlorovodíku ve směsi 1:1 dioxan:ethylacetat. MS (M+H)+ 344.
E. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3, 5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)4H-1,4benzodizepin-4-karboxylové
Ethylchlorformiat (0,023 ml, 0,24 mmol) byl při 0 °C pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny D (0,10 g, 0,22 mmol) a DIPEA (0,16 ml, 0,9 mmol) v suchém methylenchloridu (1 ml). Po 2,5 dnech míchání byla reakční směs rozdělena mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml ) a • · · · · · · · · · ·
-:::'ί :::::: trichlormethan (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii s vymýváním ethylacetatem (200 ml) a směsí 19/1 trichlormethan/methanol (200 ml), zpracován s 1N roztokem hydroxidu sodného pro odstranění acylových skupin na imidazolu a poté zpracován s chlorovodíkem v etheru za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 248 (0,047 g, 52 %) .
MS (M+H)+ 416.
TH NMR (CD3OD) : δ 8,9 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,48-7,12 (m, 8H), 6,9 (m, 8H), 6,9 (m, 1H), 5,0-4,4 (m, 5H), 4,8-3,7 (m, 3H), 3,4-3,2 (m, 2H), 2,89-2,7 (m, 2H), 1,03 (m, 3H).
Příklad 249
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodi8-azepinyl]cyklohexankarboxamidu
Methansulfonylchlorid (0,024 ml, 0,38 mmol) byl pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidán do heterogenní směsi sloučeniny C příkladu 246 (0,030 g, 0,054 mmol), dimethylformamidu (0,2 ml) a triethylaminu (0,2 ml) v suchém methylenchloridu (0,3 ml). Po 2,5 dnech míchání byl přidán další ekvivalent methansulfonylchloridu. Po 3 • · · · ·· · · ·· · v · ·β· · · ♦ · · ······
- 24.7.*- ..· ·..· : ..·..· hodinách míchání byla směs rozředěna roztokem hydrogenuhličitanu sodného a trichlormethanem, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva extrahována chloroformem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (5 ml) a roztokem chloridu sodného (5 ml), vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii naplněné oxidem křemičitým, s vymýváním trichlormethanem a směsí 9/1 trichlormethanu /methanolu (200 ml každého), za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 249 (5 mg, 17 %).
MS (M+H)+ 522.
XH NMR (CD3OD) : δ 8,88 (s, 1H) , 7,5 (m,2H), 7,3 (m, 5H) , 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,8-4,2 (m, 5H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 5H) , 1,1-1,5 (m, 4H) , 0,9 (m, 2H) .
Příklad 250
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-kyan-4-(ethenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin • · · · · · · ···· - 248 * *·: ’: :
·· · · · · ♦ · · · ·
2-Chlorethansulfonylchlorid (1,85 g, 11,4 mmol) byl pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny D příkladu 248 (1,0 g, 3,79 mmol) a DIPEA (2,6 ml, 15,2 mmol) v dichlormethanu (16 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna chloroformem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla opětovně dvakrát extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly dvakrát promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii plněné oxidem křemičitým s vymýváním nejprve 75%, poté 50% hexany v ethylacetatu, za zisku sloučeniny A (0,31 g, 23 %) . MS (M+H) + 434.
B. (R)-7-Kyan-{[2-(dimethylamino)ethyl]-sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A (0,59 g, 1,36 mmol) ve 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu (15 ml, 30 mmol) byla 16 hodin zahřívána v uzavřené trubici na teplotu 60 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradient 30 až 90% methanolu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vyčištěná sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomoci roztoku chlorovodíku v etheru a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 250 (11 mg, 1,7 %).
MS (M+H)+ 479.
XH NMR (CD3OD) : δ (s, 1H) , 7,5-7,2 (m, 8H) , 6,9 (m, 1H) , 4,8-4,4 (m, 5H), 3,95 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 5H) , 3,0-2,7 (m, 8H) .
- 24*9»
Přiklad 251
CN
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]-sulfonyl}-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena ze sloučeniny A příkladu 250 a morfolinu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 250 (61 %) .
MS (M+H)+ 521.
XH NMR (CD3OD) : δ 8,9 (s, 1H) , 7,75-7,2 (m, 8H) , 6,95 (m, 1H), 5,0-4,4 (m, 3H), 4,1-3,7 (m, 7H), 3,5-3,1 (m, 6H) , 3,0 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H).
Příklad 252
- 25(3’Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(2-methoxy-3-methylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 246 (46 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) byly postupně při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidány kyselina 2-methoxy-3methyl-benzoová (20 mg, 0,12 mmol), DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmol), HOAt (16 mg, 0,12 mmol) a EDC (23 mg, 0,12 mmol). Po 18 hodinách byly přidány roztok hydroxidu sodného (IN, 1 ml) a methanol (2 ml). Po 25 minutách těkavé látky byly odpařeny ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi chloroform (15 ml) roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu s vymýváním 5% methanolem v chloroformu, za zisku pevné bílé látky (42 mg, 83 %), která byla rozpuštěna v methanolu (1 ml) a poté byl přidán roztok chlorovodíku v etheru (1N, 2 ml). Směs byla odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 252 ve formě žluté pevné látky (50 mg).
MS (M+H)+ 502,3.
Příklad 253
Dihydrochlorid 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-fenyl-lH-1,4benzodiazepin-4-karboxamidu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 246 (46 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) byly při teplotě místnosti pod atmosférou argonu postupně přidány fenylisokyanat (13 μΐ, 0,12 mmol) a DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmol). Po 18 hodinách byl přidán roztok hydroxidu sodného (IN, 1 ml), a methanol (2 ml). Po 25 minutách byly těkavé látky odpařeny ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi chloroform (15 ml) a vodu (10 ml). Část požadovaného produktu, která se vysrážela, byla odfiltrována. Organická vrstva byla oddělena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl smíchán s pevným podílem získaným filtrací, rozpuštěn ve směsi methanol/kyselina trifluoroctová a čištěn preparátivní HPLC s obrácenými fázemi, s vymýváním 50 až 90% vodným methanolem s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Vhodné podíly byly shromážděny a odpařeny. Odparek byl zpracován s 1N roztokem chlorovodíku a následně odpařen. Po třech zpracováních byl odparek rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 253 ve formě žluté pevné látky (30 mg, 55 %) .
MS (M+H)+ 473,3.
Příklad 254
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methylfenyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu • · ····· · · · · · · ··· - 252.;* ·..* :
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny C příkladu 246 a 2-methylbenzensulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 253, kromě toho, že reakční směs po zastavení reakce a odpaření byla přímo čištěna preparativní HPLC (29 %) .
MS (M+H)+ 508,2.
Příklad 255
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxyfenyl)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 255 byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 246 a kyseliny 2-methoxybenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 252.
MS (M+H)+ 488,3.
• · · · · ·
- 253·*-.....
Přiklad 256
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonové
A. Ethylester kyseliny (R)-7-kyan-l, 2,3,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonové
Ethylchlorsulfonat (0,49 g, 3,41 mmol) byl při 0 °C a pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (0,3 g, 1,13 mmol) a DIPEA (0,78 ml, 4,55 mmol) v dichlormethanu (8 ml). Po 16 hodinách míchání byla směs ohřátá na teplotu místnosti, rozředěna chloroformem a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1N roztokem chlorovodíku a dvakrát roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny A (0,54 g, 13 %).
MS (M-H) 370.
B. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 256 byla připravena ze sloučeniny D příkladu 1, s užitím dichlore • •·· ·· · · · · ·
- 254 -í thanu a 3A sít. Čištění preparativní HPLC, následované převedením na hydrochlorid a lyofilizací poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 256.
MS (M+H)+ 535.
XH NMR 400 MHz, (CD3OD) : δ 8,9 (s, 1H) , 7,5-7,2 (m, 8H) , 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 5-4,4 (m, 4H), 4,3 (m, 1H) , 4-3,2 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
Příklad 257
Hydrochlorid (3R)-7-brom-l-[kyan(lH-4-imidazolyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C příkladu 224 (390 mg, 1,0 mmol) ve 3 ml směsi acetonitrilu, methanolu a kyseliny octové (poměr 1:1:1) byl přidán 4-formylimidazol (100 mg, 1,04 mmol) a následně kyanid sodný (55 mg, 1,12 mmol). Směs byla dva dny míchána při teplotě místnosti, přerušena nasyceným roztokem uhličitanu draselného (2 ml) a rozdělena mezi ethylacetat a 1N roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva byla oddělena a promyta roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena za zisku pevné látky (400 mg, 80 %). Část byla převedena na hydrochlorid rozpuštěním v methanolu, přidáním 1N roztoku chlorovodíku v etheru a odpařením rozpouštědla za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 257.
* · ··· · · · · · ··· ···
- 25V-.......’ ”
TLC Rf = 0,50 (ethylacetat, 2 kapky).
MS (M+H)+ 500.
Přiklad 258
Dihydrochlorid (3R)—1-[2-amino-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (95 mg, 2,5 mmol) v etheru pod argonem a při teplotě místnosti byl přidán roztok volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 257 (250 mg, 0,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu. Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 8 hodin a poté rozředěna tetrahydrofuranem, dále ethylacetatem a hydroxidem amonným. Suspenze byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a poté zfiltrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu a odparek byl čištěn chromatografií (směsí ethylacetat/methanol/hydroxid amonný, v poměru 10:1:0,1) na oxidu křemičitém, za zisku polotuhé látky (80 mg, 38 %). Část byla převedena na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 257.
MS (M+H)+ 426.
• · ··· · · · · · ··· ···
- 25£·- ..· ·..· : ..· ..·
Přiklad 259
Dihydrochlorid (3R)—1-[2-(dimethylamino)-1-(1H-4imidazolyl)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 258 (20 mg) v methanolu (1 ml) a kyseliny octové (0,5 ml) s octanem sodným (100 mg), bylo přidáno 30 μΐ formaldehydu (37% vodný roztok) a poté 15 mg natriumkyanborohydridu. Směs byla 15 minut míchána, byl přidán další formaldehyd (30 μΐ) a natriumkyanborohydrid a směs byla míchána dalších 30 minut a poté rozředěna ethylacetatem a přerušena 3 ml roztoku hydroxidu amonného. Organická vrstva byla oddělena, promyta 1N roztokem hydroxidu amonného a roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Zbytek byl převeden na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 257 (23 mg).
MS (M+H)+ 454.
• · ··· · · · · · ··· ··· - 2^7*—· *··’ · ··’ ··*
Přiklad 260
Dihydrochlorid (3R)—1-[2-amino-l-(lH-4-imidazolyl)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 258 (20 mg) v chloroformu (1,5 ml) byl přidán tetrabutylamoniumperbromid. Směs byla při teplotě místnosti 10 minut míchána a reakce poté přerušena vodným roztokem NaS2O3. Organická vrstva byla oddělena a promyta chloroformem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (směsí ethylacetat/methanol/hydroxid amonný v poměru 10:1:0,1) za zisku bílé pevné látky (17 mg), která byla převedena na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 257.
MS (M+H)+ 504.
Přiklad 261
Dihydrochlorid (3R)—1-[2-(dimethylamino)-1-(1H-4imidazolyl)ethyl]-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 261 byla připravena ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 260, jak je popsáno pro příklad 259.
MS (M+H)+ 532.
Příklad 262
Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro—1-(l-methyl-lH-5imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4benzo-2-diazepínon
A. Methylester (R)-N-(2-amino-5-brom-fenylmethyl)-N(methansulfonyl)fenylalaninu • · ··· · · · ·
Do míchaného roztoku methylesteru (R)—N—(2— aminofenylmethyl)-N-(methansulfonyl)fenylalaninu (připraveného z hydrochloridu methylesteru D-fenylalaninu reduktivní aminací 2-nitrobenzaldehydem, následovanou reakcí s methansulfonylchloridem v pyridinu a redukcí chloridem cínatým v ethylacetatu) (7,0 g, 16,5 mmol) v chloroformu (75 ml) byl při teplotě místnosti po částech přidán tetrabutylamoniumperbromid (7,1 g, 14,8 mmol). Směs byla při teplotě místnosti ponechána 30 minut promíchat. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, poté byl přidán pevný thiosíran sodný. Směs byla 1 hodinu míchána, odpařena ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi vodu a 50% roztok ethylacetatu v hexanech. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii za zisku sloučeniny A ve formě oleje (4,5 g, 54 %). MS (M+H)+ 503.
[a]D20: +29, 6 0 (trichlormethan, c = 0,25).
B. 7-Kyan-l, 3, 4,5-tetrahydro—3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzo-2-diazepinon
Roztok sloučeniny A (2,05 g, 4,07 mmol) v N-methylpyrrolidonu (10 ml) v přítomnosti kyanidu měďného (1,1 g, 12,3 mmol) byl 4 hodiny zahříván na teplotu 195 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi roztok hydroxidu amonného a methylenchlorid. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Odparek byl krystalizován z methanolu za zisku za sloučeniny B ve formě hnědé pevné látky (1,1 g, 65 %) .
MS (M+H)+ 416.
Teplota táni 222-223 °C.
C. 7-kyan-l, 3,4,5-tetrahydro—1-(l-trifenylmethyl-lH-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1, 4benzo-2-diazepinon
Do míchaného roztoku sloučeniny B (310 mg, 0,74 mmol), N-triethylimidazol-4-methanolu (510 mg, 1,5 mmol) a trifenylfosfinu (450 mg, 1,72 mmol) ve směsi toluenu a dichlorethanu (20 ml/3 ml) byl při teplotě 60 °C pod atmosférou argonu přidán diethylazodikarboxylat (300 μΐ, 1,9 mmol). Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 60 °C a poté rozdělena mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, vysušena odpařena ve vakuu a čištěna rychlou sloupcovou chromatografií (směs ethylacetat/hexany, v poměru 2:3) za zisku sloučeniny C ve formě oleje (450 mg, 82 %).
MS (M+H)+ 740.
D. Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro—1-(1-methyl-lH5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H1,4-benzo-2-diazepinon
Do roztoku sloučeniny C (210 mg, 0,28 mmol) v tetrahydrofuranu míchaného při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu byl přidán methyltrifluormethylsulfonat (35 μΐ, 0,31 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 10 minut. Byly přidány kyselina octová (0,5 ml) a triethylsilan (0,25 ml). Směs byla 30 minut zahřívána na teplotu 60 °C a poté rozdělena 1N roztok hydroxidu sodného a ethylacetat. Organická vrstva byla oddělena a promyta roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou sloupcovou chromatografií za zisku volné báze sloučeniny D ve formě oleje (100 mg, 71 %). Tento byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 262 ve formě pevné látky .
MS (M+H)+ 512.
Teplota tání 160 °C.
Příklad 263
Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro—1-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzo-2diazepinon
Do roztoku sloučeniny C příkladu 262 (200 mg, 0,27 mmol) v trichlormethanu míchaného při teplotě místnosti a pod argonem byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) a poté triethylsilan (0,5 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a poté rozdělena mezi 1N roztok hydroxidu amonného a ethylacetat. Organická vrstva byla oddělena a promyta roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou sloupcovou chromatografii (směsí ethylacetatu a methanolu, 95:5) za zisku volnou bázi sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 263 ve formě oleje (110 mg, 82 %). Tento byl rozpuštěn v methanolu a dále byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 263 jako pevné látky.
MS (M+H)+ 498.
···· ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
- 262.^ ..· ·..· : ..· ..·
Teplota táni 195 °C.
Příklad 264
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro—1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepin
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena z D,L-homoPhe a anhydridu kyseliny 6-bromisatové, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 80, kromě toho, že byl použit dimethylformamíd místo pyridinu a směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 24 hodin, sloučenina B příkladu 80, sloučenina C příkladu 80.
B. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro—4-(methylsulfonyl)-3-(2fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A (100 mg, 0,30 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a do této směsi byl přidán DIEA (211 μΐ, 1,21 mmol)a poté methansulfonylchlorid (94 μΐ, 1,21 mmol). Roztok byl 30 minut míchán, odpařen, opětovně rozpuštěn v ethylacetatu (50 ml) a promyt vodou (3 x 20 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny B ve formě světle hnědé sklovité látky.
• · ····· · · · ··· ··· - ·..* : ··* ··*
C. Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro—1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepin
Sloučenina C a 4-formylimidazol byly rozpuštěny v 1,2dichlorethanu (5,0 ml) a kyselině octové (0,5 ml) a do směsi byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 50 °C a poté byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Směs byla odpařena a odparek byl rozdělen mezi vodu (20 ml) a ethylacetat (20 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušena (síranem horečnatým) , odpařena a čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu (0,5 ml) a 1N roztoku chlorovodíku (5 ml). Směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován do zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 264 ve formě pevné bílé látky (15 mg, 19 %) .
MS (M+H)+ 490.
Dihydrochlorid 7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. Kyselina 2-[2-(1,1-dimethyl-ethoxykarbonylamino)-3-(3chlorfenyl)propylamino]-5-brombenzoová
N-Boc-3-chlor-fenylalaninal (800 mg, 2,8 mmol) a kyselina 2-amino-5-brombenzoová (660 mg, 3,06 mmol) byly rozpuštěny v methanolu (10 ml). Byly přidány molekulové síto (3A, 7,0 g) a ledová kyselina octová (0,2 ml) a směs byla 30 minut míchána. Během 30 minut byl po částech přidán natriumkyanborohydrid (200 mg, 2,99 mmol). Směs byla 16 hodin míchána, ochlazena na 0 °C a poté byl pomalu přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Směs byla 30 minut míchána, odpařena a extrahována ethylacetatem (100 ml). Ethylacetatová vrstva byla promyta vodou (100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Preparativní HPLC (gradient vodného methanolu, 0,1 % kyselina trifluoroctová) poskytla sloučeninu A ve formě čirého oleje (100 mg, 7 %).
MS (M+H)+ 481.
B. Kyselina 2-[2-amino-3-(3-chlorfenyl)propylamino)]brombenzoová
Sloučenina A (100 mg, 0,21 mmol) byla 40 minut míchána v dimethylsulfidu (0,1 ml) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (10 ml). Směs byla odpařena, opětovně rozpuštěna v methylenchloridu (20 ml) a odpařena. Tento naposled uvedený postup byl třikrát opakován, za zisku sloučeniny B ve formě čiré sklovité látky.
C. Dihydrochlorid 7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
- 265 -’ ·’’ *··* :
Sloučenina C byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny B následujícím sledem kroků: sloučenina B příkladu 80, sloučenina C příkladu 80, sloučenina B příkladu 264, sloučenina C příkladu 264.
MS (M+H)+ 510.
Příklad 266
Dihydrochlorid (R) -7-brom-(3-cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro—1-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 266 byla připravena ve formě pevné bílé látky z D-N-Boccyklohexylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265.
MS (M+H)+ 510.
Příklad 267
Dihydrochlorid 7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 267 byla připravena ve formě pevné bílé látky z D,L-N-Boc-2chlorfenylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265.
MS (M+H)+ 510.
Příklad 268
Dihydrochlorid (S)-7-brom-3-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
- 267 Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 268 byla připravena ve formě pevné bílé látky z L-N-Boccyklohexylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265.
MS (M+H)+ 482.
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro—1-(1H-4imidazolylmethyl)-3-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 269 byla připravena ve formě pevné bílé látky z D,L-N-Boc-4methoxyfenylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265. MS (M+H)+ 506.
Příklad 270
- 268 -
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 270 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze 7-brom-3-[(2chlorfenyDmethyl] -2,3, 4,5-tetrahydro-lH-l, 4benzodiazepinu, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkladu 80.
MS (M+H)+ 475.
Příklad 271
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 271 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze 7-brom-3-[(3chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepinu, jak je popsáno v příkladu 270.
MS (M+H)+ 475.
- 269 -
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-4-(methylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 269 (30 mg, 0,059 mmol) ve směsi dichlormethanu (5 ml) a 1,2-dichlorethanu (5 ml) byl přidán roztok bromidu boritého (1M roztok v dichlormethanu, 0,5 ml). Směs byla 16 hodin míchána a poté byl přidán 5% roztok hydroxidu amonného (10 ml). Směs byla míchána další hodinu, odpařena a odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové).Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento Lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu (0,5 ml) a 1N roztoku chlorovodíku (5 ml). Směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 272 ve formě pevné bílé látky (20 mg, 60 %).
MS (M+H)+ 490.
- 270 Přiklad 273
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 273 byla připravena ve formě pevné světle žluté látky z Dpyridylalaninu a sloučeniny B příkladu 226 následujícími kroky:sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, sloučenina B příkladu 264, sloučenina C příkladu 264.
MS (M+H)+ 474.
Příklad 274
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)—1-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
- 271 -
A. Kyselina 8-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2,5-dionyl)karboxylová
Směs anhydridu kyseliny 7-karboxyisatové (připraveného z trifosgenu a kyseliny 4-karboxyl-2-aminobenzoové, 20 g, 0,09 mol) a hydrochloridu ethylglycinu (13,5 g, 0,097 mol) v bezvodém pyridinu (200 ml) byla 30 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu a poté ochlazena na teplotu místnosti. Pyridin byl odpařen a odparek byl promyt vodou a poté ethylacetatem. Pevný podíl byl sušen za sníženého tlaku za zisku sloučeniny A (17,5 g, 88 %), ve formě pevné bílé látky.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do suspenze sloučeniny A (10 g, 45 mmol) v dimethyletheru ethylenglykolu (10 ml) byl přidán 1M roztok boranu v tetrahydrofuranu. Suspenze byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, 8 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na 0 °C a poté byla reakce přerušena pomocí 20 ml 6N roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a směs byla neutralizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného a opařena. Odparek byl odpařen z methanolu a čištěn rychlou sloupcovou chromatografií (10 % methanolu, 1 % hydroxidu amonného v dichlormethanu) za zisku sloučeniny B ve formě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 179.
C. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)—1(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 274 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny B, jak je popsáno pro sloučeninu F příkladu 41, s chromatografií s využitím směsi 5 % methanolu a 0,5 %
- 272 hydroxidu amonného v methylenchloridu, a sloučeniny D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC před tvorbou hydrochloridu.
MS (M+H)+ 413.
Příklad 275
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-(fenoxymethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Roztok sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 274 (0,38 g, 0,9 mmol) a Boc20 (1,23 g, 5,4 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl 48 hodin míchán a poté odpařen. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (4 % methanolu v dichlormethanu) , za zisku analogu chráněného imidazolu ve formě pevné bílé látky (0,190 g, 40 %). Směs části této látky (42 mg, 0,08 mmol), trifenylfosfin (28 mg, 0,1 mmol), fenolu (30 mg, 0,3 mmol) a diethylazodikarboxylatu (0,05 ml, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml) byla 48 hodin míchána pod atmosférou dusíku. Byl přidán 1N roztok chlorovodíku (5 ml). Směs byla 1 hodinu míchána a poté odpařena. Odparek byl zpracován se 6 M chlorovodíku, extrahován dichlormethanem (2 x 10 ml) a vodná vrstva byla odpařena za zisku pevné látky, která byla čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převe
- 273 den na hydrochlorid lyofilizaci z 1M roztoku chlorovodíku (5 ml) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 275 ve formě pevné bílé látky (10 mg, 24 %).
MS (M+H)+ 489.
Příklad 276
Dihydrochlorid N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1H-1,4-bis-(1naftalenylkarbony1)benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 274 (24 g, 29 mmol)v pyridinu (150 ml) byl přidán naftoylchlorid (18 ml, 110 mmol) a výsledný roztok byl 10 hodin míchán a poté vlit do směsi ledu a vody. Výsledná sraženina byla filtrována a pevná látka byla promyta vodou a podrobena rychlé chromatografií (3% methanolu v dichlormethanu) za zisku trinaftoatu jako žluté pevné látky (8,4 g, 45 %). Část této látky (5,63 g, 87 mmol) v methanolu byla 10 hodin míchána s 1M roztokem methanolatu sodného v methanolu (40 ml) a poté odpařena. Odparek byl rozpuštěn dichlormethanu (150 ml) a roztok byl promyt vodou (50 ml) a 1N roztokem chlorovodíku, vysušen síranem sodným a odpařen. Čištění rychlou chromatografií (5
- 274 % methanolu v dichlormethanu) poskytlo sloučeninu A ve formě pevné bílé látky (3,8 g, 89 %) .
MS (M+H)+ 486.
B. Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxylová
Jonesovo činidlo (5 % oxidu chromového v 10% kyselině sírové ve vodě, 15 ml) bylo při teplotě 0 °C pomalu přidáno do roztoku sloučeniny A (2,7 g, 5,6 mmol) v acetonu (50 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Přebytek oxidu chromového byl rozložen přídavkem isopropylalkoholu. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku pevné látky, která byla čištěna rychlou chromatografií (5 % methanolu v dichlormethanu) za zisku sloučeniny B ve formě pevné látky (2,30 g, 82,7 %) MS (M+H)+ 499.
C. Kyselina 2,3, 4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxylová
Směs sloučeniny B (1,02 g, 2 mmol) v methanolu (40 ml) a hydroxidu draselného (7,75 g, 138 mmol) ve vodě (10 ml) byla 40 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Methanol byl odpařen a vodný roztok byl neutralizován koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla vysušena za zisku sloučeniny C jako bílé pevné látky (0,635 g, 90 %).
MS (M+H)+ 347.
D. N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxamid
Roztok cyklohexylaminu (0,32 g, 3,2 mmol) a diisopropylethylaminu (1 ml, 5,7 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) byl přidán do roztoku EDC (0,12 g, 0,62 mmol), HOBT (0,13
- 275 g, 0,9 mmol) a sloučeniny C (20 mg, 0,06 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Roztok byl 24 hodin míchán a poté odpařen. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetatu (20 ml) a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml), vysušen síranem sodným a odpařen za zisku sloučeniny D ve formě světle žluté pevné látky (40 mg).
E. Dihydrochlorid N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
Sloučenina E byla připravena ze sloučeniny D, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC před tvorbou hydrochloridu.
MS (M+H)+ 508.
Příklad 277
Dihydrochlorid N-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 277 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny C příkladu 276 a cyklohexylaminu, jak je popsáno pro sloučeniny D a E příkladu 276.
- 276 MS (M+H)+ 522.
Přiklad 278
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-N-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu přikladu 278 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny C příkladu 276 a benzylaminu, jak je popsáno pro sloučeniny D a E příkladu 276.
MS (M+H)+ 517.
Příklad 279
- 277 Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]fenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2-[(R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-7-dionyl]benzaldehyd
Sloučenina A byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny A příkladu 224 a kyseliny 4-formylbenzenborité, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 12, s použitím tetrahydrofuranu jako rozpouštědla, s 12 hodinovým zahříváním k varu pod zpětným chladičem a extrakčním zpracováním. MS (M+H)+ 371.
B. (R)-7-[2-(dimethylaminomethyl]-fenyl}-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-2,5-diazepindion
Roztok sloučeniny A a dimethylaminu (1,OM roztok v tetrahydrofuranu, 10 ml) ve 20 ml směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:10 byl míchán po dobu 1 hodiny. Poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (2,0 g) . Míchání pokračovalo 14 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl zpracován s 1N roztokem hydroxidu sodného (10 ml). Vodná vrstva byla extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu. Organická fáze byla vysušena a odpařena za zisku světle žluté pevné látky, která byla čištěna rychlou chromatografií (směsí 10 % methanolu a 1 % triethylaminu v dichlormethanu) za zisku sloučeniny B jako pevné bílé látky (1,13 g, 98 %) .
MS (M+H)+ 400.
C (R)-7-[2-(dimethylaminomethyl)fenyl]2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny B (1,13 g) v suchém tetrahydrofuranu byl při teplotě 0 °C zpracován s tetrahydridohlinitanem lithným (l,0M roztok v tetrahydrofuranu, 15 ml). Roztok byl 10 hodin zahříván k varu, ochlazen na 0 °C a byla přidána
- 278 voda (5 ml) a poté tetrahydrofuran (10 ml) a po něm 20% roztok hydroxidu sodného (5 ml). Tetrahydrofuranový roztok byl dekantován a pevná látka byla promyta tetrahydrofuranem. Spojené tetrahydrofuranové roztoky byly odpařeny a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml). Roztok byl odpařen za zisku sloučeniny C ve formě světle žluté pevné látky (0,7 g, 678 %).
MS (M+H)+ 372.
D. (R)-4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]-fenyl}-
2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny C (0,155 g, 0,41 mmol) a DIEA (0,4 ml, 2,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) bylo přidán acetylchlorid (0,03 ml, 1,1 ekviv.) v dichlormethanu (0,3 ml). Směs byla 20 minut míchána a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetatu a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen za zisku sloučeniny D ve formě oleje (0,14 g, 84 %) .
E. Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]fenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina E byla připravena ze sloučeniny D jak je popsáno sloučeninu E příkladu 276.
MS (M+H)+ 492.
- 279 Hydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena ve formě bílé pevné látky ze sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 4, s mícháním v tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin.
B. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
C. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B zpracováním 4M roztoku chlorovodíku ve směsi ethylacetatu a dioxanu v poměru 4:1.
MS (M+H)+ 244.
D. Hydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C zpracováním s DIEA, EDC, HOBT a kyselinou octovou po dobu 14 hodin. Čištění preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převedení na hydrochlorid lyofilizací z 1M roztoku chlorovodíku poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 280 ve formě pevné látky.
MS (M-H)+ 386.
- 280 Přiklad 281
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-oxobutyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena ze sloučeniny C příkladu 280 a kyseliny máselné, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 280.
MS (M-H)+ 414.
Příklad 282
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imídazolylmethyl)-4-(2-methyl-l-oxopropyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 282 byla připravena ve formě pevné látky ze sloučeniny C příkladu
- 281 280 a kyseliny isomáselné, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 280.
MS (M-H)+ 414.
Příklad 283
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(pyridinylacetyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 283 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 280 a kyseliny 2-pyridyloctové,jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 280.
MS (M-H)+ 464.
- 282 Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-(2thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (37.4 g, 0,142 mol) a DIEA (38 ml, 0,23 mol)v dichlormethanu (500 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok 2-thienylsulfonylchloridu (34,56 g, 0,19 mol) v dichlormethanu (200 ml). Roztok byl 48 hodin míchán a poté odpařen. Odparek byl rozdělen mezi 500 ml dichlormethanu a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 x 500 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbylý žlutý olej byl čištěn rychlou chromatografii (20% a následně 50% roztok ethylacetatu v hexanech) za zisku sloučeniny A ve formě žluté pevné látky (55 g, 95 %) .
B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4ímidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (55 g, asi 0,134 mol) a 4formylimidazolu (51 g, 0,53 mol) ve směsi AcOH a 1,2dichlorethanu (140 ml/600 ml) byla 55 minut míchána při teplotě 55 °C pod atmosférou dusíku. Během 15 hodin bylo přidáno celkem 72 g (0,34 mol) natriumtriacetoxyborhydridu (každé zhruba 1,5 až 2 hodiny bylo přidáno průměrně 6 g), dokud analýza pomocí HPLC neprokázala nepřítomnost sloučeniny A. Byl přidán methanol a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán s vodou (100 ml), poté 30 minut se 4% roztokem hydroxidu sodného (800 ml). Vodný roztok byl extrahován ethylacetatem (2 x 800 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 5% roztokem hydroxidu sodného (800 ml) a vysušeny síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo olej (85 g) , který byl čištěn rychlou chromatografii (oxid
- 283 křemičitý, 5% roztok methanolu v ethylacetatu). Za zisku 70 g vlhké pevné látky. 400 ml 1M roztoku chlorovodíku v etheru (0,4 mol) bylo přidáno do roztoku pevné látky v ethylacetatu (600 ml). Výsledná suspenze byla 20 minut míchána a poté odpařena. Odparek byl promyt ethylacetatem (2 x 500 ml) a etherem (2 x 100 ml) a vysušen za vysokého vakua za zisku sloučeniny B (63 g, 83 %) ve formě špinavě bílé látky.
MS (M+H)+ 490.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,90 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,90 (m, 1H), 4,3 až 5,1 (m, 4H), 6,40 (d, 7 Hz, 1H), 7,0 až 7,6 (m, 11H) , 8,90 (s, 1H) .
- 284 Příklady 285 až 295
Příklady 285 až 295 byly připraveny ze sloučeniny C příkladu 248 (příklady 285, 286, 291, 292, 293, 294, 295), sloučeniny B příkladu 224 (příklady 287, 288), nebo sloučeniny B příkladu 232 (příklady 89, 290) a vhodného sulfonyl chloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 284.
285
286
287
Hydrochlorid (R)-7-m/z kyan-2,3,4,5-450 tetrahydro-1-(1H-4-(m+H imidazolylmethyl)-4[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu BMS-214665. Hydrochlorid (R)-7- m/z kyan-2,3,4,5- 476 tetrahydro-1-(1H-4- (M+P imidazolylmethyl)-3fenylmethyl)-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepinu BMS214666. Hydrochlorid (R)-7- m/z brom-2,3,4,5- 501 tetrahydro-1-(1H-4- (m+8 imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
BMS-215354.
- 285 288
289
290
291
Hydrochlorid (R)-7brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4(fenylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-215355.
Hydrochlorid (R)2,3,4,5-tetrahydro-l(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-3(fenylmethyl)-4(fenylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-215356.
Hydrochlorid (R)2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-215357.
Hydrochlorid (R)-7kyan-4-[(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu BMS218319.
m/z
539 (M+H) m/z
535 (M+H) m/z
501 (M+H) m/z
502 (M+H)
- 286 293
294
295
Hydrochloric! (R)-7- m/z kyan-4-[(3-kyan- 509 fenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu BMS-218320. Dihydrochlorid (R)-7- m/z kyan-2,3,4,5- 433 tetrahydro-1-(1H-4- (M+ imidazolylmethyl)-4[(l-methyl-lH-4imidazolyl)sulfonyl]3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-218322.
Hydrochlorid (R)-4- m/z [ (3-bromfenyl)- 553 sulfonyl]-7-kyan- (M+ 2,3,4,5-tetrahydro-l(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu BMS-218735.
Dihydrochlorid (R)-N- m/z {5-[(7-kyan-2,3,4,5- 552 tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4benzo-4-diazepinyl)sulfonyl]-4-methyl-2thiazolyl}acetamidu
BMS-218319.
- 287 Přiklad 296
Trihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-trifluoracetyl-3- (fenylmethyl)-7-brom-lH-l,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 75 (0,32 mmol, 100 mg) a triethylaminu (220 ml, 1,58 mmol) v 5 ml dichlormethanu byl při teplotě 0 °C přidán acetylchlorid (35 ml, 0,47 mmol). Po 5 minutách byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,63 mmol, 90 ml) a reakční směs byla míchána dalších 10 minut, odpařena a odparek byl čištěn rychlou chromatografií (50% ethylacetat v hexanech) za zisku sloučeniny A jako pevné bílé látky (140 mg, 98 % při dvou krocích).
MS (M+H)+ 455.
B. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-trifluoracetyl-3(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Směs sloučeniny A (0,27 mmol, 124 mg), 4(tributylcín)pyridinu (0,54 mmol, 200 mg) a 15 mol% tetrakis(trifenylfosfin)palladia (47 mg) v 3 ml toluenu byla odplyněna a pod zpětným chladičem zahřívána k varu. Po 16
- 288 hodinách byla reakčni směs odpařena a čištěna rychlou chromatografií (10% ethylacetat v hexanech). Sloučenina B byla izolována ve formě žlutého oleje (60 mg, 49 %).
MS (M+H)+ 454.
C. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B (60 mg, 0,13 mmol) ve 3 ml methanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (5 kapek 2N vodného roztoku hydroxidu sodného) a směs byla 30 minut ponechána při teplotě místnosti, odpařena a rozdělena mezi 2N roztok hydroxidu sodného (5 ml) a směs 10% isopropanolu v dichlormethanu (5 ml). Vodná vrstva byla třikrát extrahována směsí 10% isopropanolu v dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku sloučeniny C.
D. Trihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do směsi sloučeniny D ve 2 ml směsi AcOH a 1,2dichlorethanu v poměru 1:1, byl přidán 4-formylimidazol (0,39 mmol, 38 mg) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,39 mmol, 83 mg). Směs byla 4 hodiny zahřívána na 50 °C, odpařena a rozdělena mezi 2N roztok hydroxidu sodného a směs 10% isopropanolu v dichlormethanu (5 ml). Vodná vrstva byla třikrát extrahována směsí 10 % isopropanolu a dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a čištěny preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí 1N roztoku chlorovodíku za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 296 ve formě žluté pevné látky (32 mg, 49 % vzhledem ke sloučenině B).
- 289 MS (M+H)+ 438.
Přiklad 297
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenyl-l,2-dioxoethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka z 7-brom-l,4-benzodiazepinu (viz příklad 11) a kyseliny benzoylmravenčí tímto sledem kroků:příklad 252, ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu v poměru 10:1 a chromatografií směsí 50 % ethylacetatu a hexanů, zpracování s anhydridem kyseliny trifluoroctové a zpracování jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 296, sloučeniny B, C a D příkladu 296.
MS (M+H)+ 438.
- 290 - :
Přiklad 298
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-4-[2-(trifluormethoxy)benzoyl]-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 298 byla připravena ve formě žluté pevné látky z kyseliny 2(trifluormethoxy)benzoové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 297.
MS (M+H)+ 494.
Příklad 299
-291 —’ (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(l-methyl-lH-4-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. (R) -2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny D příkladu 226 (0,50 g, 1,3 mmol) a DIEA (0,78 ml, 4,5 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl při teplotě -78 °C přikapán methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,6 mmol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin míchána, reakce byla přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahována ethylacetatem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (směsí hexanu a ethylacetatu v poměru 5/2) za zisku sloučeniny A (0,52 g, 100 %) ve formě žluté pevné látky.
B. 1-(1,1-Dimethylethoxykarbonyl)-4-imidazolkarboxaldehyd
Di-terc.-butyldikarbonat (55,4 g, 254 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku 4-formylimidazolu (20,Og, 208 mmol) a DIEA (36,2 ml, 208 mmol) v 400 ml methylenchloridu. Směs byla zahřáta na 40 °C , přičemž se roztok vyjasnil a směs byla 16 hodin míchána, ochlazena na teplotu místnosti, reakce byla přerušena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (5 až 50 % ethylacetatu v hexanu) za zisku sloučeniny B (35,2 g, 87 %) ve formě bílé pevné látky.
MS (M+NH4+CH3CN)+ 256.
C. l-Methyl-5-imidazolkarboxaldehyd
Methyltrifluormethylsulfonat (22,3 ml, 197 mmol) byl při teplotě -78 °C pomalu přidán do roztoku sloučeniny B (35,1 g, 179 mmol) v dichlormethanu (740 ml). Směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin míchána. Výsledná bílá sraženina byla při teplotě místnosti po částech přelita nasyceným roztokem uhličitanu draselného (112 g/100 ml vody). Dvoufázový roztok byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (4 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (směsí trichlormethanu a methanolu v poměru 19:1) za zisku sloučeniny C (17,4 g, 88 %) ve formě bílé pevné látky. MS (M+H)+ 111.
D. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(l-methyl-lH-4imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina C (0,065 g, 0,59 mmol) byla přidána do roztoku sloučeniny A (0,23 g, 0,59 mmol) a molekulových sít 3A v roztoku dichlorethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 (4 ml), a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Bul přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,13 g, 0,59 mmol) a směs byla při teplotě 70 °C míchána po dobu 30 minut. Poslední proces byl dvakrát opakován. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (10 ml), filtrována a filtrát byl za vakua odpařen. Odparek byl rozpuštěn 25% roztokem hydroxidu amonného (100 ml) a při teplotě místnosti 10 minut míchán. Roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 100 ml), spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (10 až 90 % roztok methanolu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly spojeny a odpařeny vrstva • · · · · · · · · · ··· ···
- 293 - ·..· ..· ·..· : ..· ..· vakuu. Zbytek byl čtyřikrát odpařen ze směsi methanolu (5 ml) a 3 ml 1N roztoku chlorovodíku. Odparek byl rozpuštěn methylenkyanidu (3 ml) a vodě (3 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 299 (0,26 g, 80 %) ve formě pevné bílé látky. Teplota tání 106 až 114 °C.
MS (M+H)+ 487.
[a]D = +91° (c = 0,35, methanol).
Analýza počítána pro C28H30N4O2S· HCl-0,9 H2O.
Vypočítáno: C, 57,88; H, 5,17; N, 9,06; Cl, 4,59; S, 5,18.
Nalezeno: C, 57,88; H, 5,49; N, 9,14;.Cl, 4,64;, S, 5,31.
Příklad 300
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do roztoku (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4(fenacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného ze sloučeniny C příkladu 248 EDC/HOAt kuplováním s kyselinou fenyloctovou, 0,100 g, 0,26 mmol) a 4formylimidazolu (0,025 g, 0,26 mmol) v AcOH (0,3 ml) a dichlorethanu (0,5 ml) a 3A síty, zahřívaného pod zpětným • · ··· · · · · · ··· ···
- 294 - ·..· ..· ·..· : ..· ..· chladičem k varu, byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,055 g, 0,26 mmol). Směs byla 16 hodin míchána a poté další tři dny a každý den byl přidán další (3x1 ekviv.) aldehyd a natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradientem 20 až 90% roztoku methanolu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a byl vytvořen hydrochlorid, za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 300 ve formě světle žluté pevné látky (4 mg, 3 %). MS (M+H)+ 462 + .
Příklad 301
• · · · ·· · · · · · • · ··· · · · · · ··· ···
- 295 - ·..· ..· ·..· : ..· ..·
Trihydrochlorid 4-(2-benzothiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. 4-(2-Benzothiazolyl)2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 12 (0,34 mmol, 100 mg) a triethylaminu (1,36 mmol, 190 ml) v dimethylformamidu (1,0 ml) byl přidán chlorbenzothiazol (0,41 mmol, 53 ml) a reakce byla udržována na 60 °C. Po 1 hodině by přidán další 2-chlorbenzothiazol (60 ml). Po 2 hodinách byla reakce přerušena 2N roztokem hydroxidu sodného (10 ml), extrahována (2 x 10 ml) dichlormethanu, vysušena síranem sodným a odpařena za zisku sloučeniny A.
B. Trihydrochlorid 4-(2-benzothiazolyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
4-Formylimidazol (0,68 mmol, 65 mg) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,51 mmol, 108 mg) byly přidány do roztoku sloučeniny A ve směsi AcOH a dichlorethanu v poměru 1:1 (2 ml). Směs byla 1 hodinu míchána, poté byla reakce přerušena 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, rozředěna 2N roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a extrahována 2 x 25 ml) směsi 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a odparek byl čištěn rychlou chromatografií (94 mg, 50% výtěžek ve dvou krocích). Lyofilizace z 1N roztoku chlorovodíku poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 301 ve formě šedé pevné látky.
MS (M+H)+ 438.
Přiklad 302
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-brom-l, 4bis(trifluoracetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (CF3CO)2O (7,25 mmol, 1,0 ml) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny B příkladu 75 (1,61 mmol, 510 mg) a triethylaminu (9,66 mmol, 1,35 ml) v dichlormethanu (10 ml). Po 30 minutách byla reakční směs odpařena a čištěna rychlou chromatografií za zisku sloučeniny A ve formě bílé pevné látky (770 mg, 94 %) .
MS (M-H)+ 507.
B. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 302 byla připravena ve formě žluté látky ze sloučeniny A následující řadou kroků: sloučenina B příkladu 296, s použitím (tributylcín)pyridinu, sloučenina C příkladu 296, sloučenina D příkladu 296.
MS (M+H)+ 492.
Příklad 303
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl) -1H1,4-benzodiazepin
Do roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(3pyridinyl)-1,4-bis(trifluoracetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 302, 100 mg, 0,2 mmol) v methanolu (4 ml) byl přidán pevný hydroxid draselný (150 mg). Roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 50 °C, odpařen, rozpuštěn ve 2N roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a extrahován (3x5 ml) směsi 10 % isopropylalkoholu a dichlormethanu za zisku 60 mg sloučeniny A.
B. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Methansulfonylchlorid (0,39 mmol, 30 ml) byl přidán do směsi sloučeniny A (0,086 mmol, 27 mg) a DIEA (0,86 mmol, 150 ml) v dichlormethanu (1,0 ml). Směs byla 1 hodinu míchána, odpařena, rozředěna ve 2N roztoku hydroxidu sodné
-29δ—* ··’ ···’ *· ··’ ··· ho (10 ml) a extrahována směsi 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu. Roztok byl vysušen síranem sodným a odpařen. Odparek byl rozpuštěn ve směsi AcOH a dichlorethanu v poměru 1:1 (2 ml). Byly přidány 4-formylimidazol (0,69 mmol, 66,3 mg) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,69 mmol, 146 mg) a směs byla 16 hodin zahřívána na 50 °C, odpařena, rozpuštěna ve směsi 2N roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a nasyceného hydroxidu amonného (5 ml), a extrahována (2x5 ml) směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly odpařeny a čištěny preparativní HPLC (gradientem vodného roztoku methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí 1N roztoku chlorovodíku za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 303 ve formě žluté pevné látky (5 mg, 9% zisk ve třech krocích).
MS (M+H)+ 474.
Příklad 304
7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l(lH-4-imidazolylmethyl)-5H-1,4-benzo-5-diazepinon
A. Kyselina 2-{[2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-(1,1dimethylethoxy)propyl]amino}-5-brombenzoová
Roztok D,L-Fmoc-(0-terc.-butyl)-serinalu (připravený redukcí tetrahydridohlinitanem lithným z D,L-Fmoc9 · ···«· · · · · · · ··· - 29^.- „· ·..· : ..· ..·
Ser(terc.-butyl)-N(Me)Ome, 18 g, 49 mmol), bromanthranilové kyseliny (19 g, 88 mmol) a ledové kyseliny octové (2 ml) v suchém methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) byla 10 minut míchána s následným přidáním kyanborohydridu sodného (5,5 g, 88 mmol) během 1 hodiny. Míchání pokračovalo další hodinu. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vysokého vakua, za zisku 25 g (89,4 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 569.
B. 7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-5H-l,4-benzo-5-diazepinon
Do roztoku sloučeniny A (17 g, 29 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidán diethylamin (30 ml, 290 mmol). Roztok byl 2 hodiny míchán a odpařen. Výsledný odparek byl rozpuštěn v ethyletheru (100 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (400 ml). Vytvořila se těžká bílá sraženina, která byla odfiltrována, promyta směsí hexanů a ethyletheru a vysušena za vysokého vakua. Část výsledné pevné bílé látky (8,2 g, 24 mmol) byla 16 hodin míchána s EDC (4,5 g, 24 mmol), HOBt (3,2 g, 24 mmol) a DIEA (12,4 ml, 71 mmol) v dimethylformamidu (80 ml) a poté vlita do směsi 10% roztoku chloridu lithného (200 ml) a ethylacetatu (90 ml). Vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 4 x 40 ml 10% roztoku chloridu lithného, 4 x 1N kyselinou chlorovodíkovou, 2 x 50 ml roztoku chloridu sodného a 1 x 50 ml vody. Roztok byl vysušen (síranem sodným), filtrován a odpařen za zisku 7,2 g (83% celkový výtěžek pro dva kroky) sloučeniny B ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 329.
C. 7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4- tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-5H-1,4-benzo-5diazepinon • · ··· · · · · · ··· ···
- 3J®.- I ··* ··*
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 304 byla připravena ve formě bílé pevné látky se 40% výtěžkem ze sloučeniny B, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 409.
Příklad 305
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenoxymethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. 7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-5H-l,4-benzodiazepin
Sloučenina B přikladu 304 (0,5 g, 1,5 mmol) byla smíšena s 10 ml tetrahydrofuranu a 1M roztokem tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu (4 ml, 4 mmol). Roztok byl 16 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Byly přidány diethylether (40 ml) a 1N roztok hydroxidu sodného (40 ml) a dále roztok chloridu sodného a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, vysušena (síranem s.dným), filtrována a odpařena za zisku 413 mg (88 %) sloučeniny A ve formě sklovité pevné látky.
MS (M+H)+ 314.
• · ····· · · · ··· ··· - 30*l·- ··’ *··* : ··’ ··’
B. 7-Brom—3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-4-methan- sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-l,4-benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena jako pevná bílá látka v 71% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 224.
MS (M+H)+ 337.
C. 7-Brom-3-(hydroxymethyl)-4-methansulfonyl-l,2,3,4tetrahydro-5H-l,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny B (1,1 g, 2,8 mmol) v kyselině trifluoroctové (8 ml) a methylenchloridu (8 ml) byl 3 hodiny míchán a odpařen. Rozetření s ethyletherem a vysušení za vakua poskytlo 700 mg (74 %) sloučeniny C ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 337.
D. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenoxymethyl) -1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny C (50 mg, 0,15 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán 2,6-di-terc.-butyl-4methylpyridin (62 mg, 0,30 mmol). Roztok byl pod atmosférou dusík ochlazen na -40 °C. byl přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,85 ml, 0,30 mmol) a roztok pod dusíkovou atmosférou byl 1 hodinu míchán při teplotě -40 °C. V jiné baňce byl do roztoku hydridu sodného (44 mg, 1,1 mmol, 60% disperze v minerálním oleji, předčištěno hexany) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) přidán fenol (100 mg, 1,1 mmol). Roztok byl 20 minut míchán pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté byl rychle přidán do trifluormethansulfonatového roztoku. Po 20 minutách míchání byl roztok rozředěn methylenchloridem (40 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným), filtrována a odpařena za zisku pevné látky. Tato látka byla podrobena rychlé
- '··* *· ··* ··* chromatografii na oxidu křemičitém s vymýváním směsí ethylacetat:hexan v poměru 1:1, za zisku 30 mg (49 %) sloučeniny D ve formě špinavě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 411.
E. Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenoxymethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 305 byla připravena ze sloučeniny D ve formě pevné bílé látky ve 27% výtěžku jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 491.
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-1(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 306 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky v 12% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 305, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 417.
7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 307 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka ve 23% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 305, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 472.
Příklad 308
Trihydrochlorid 2-methylpropylesteru kyseliny [7-brom2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
- 304*-··’ *.......
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-8-amino-lH-l,4-benzodiazepin
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-amino-lH1,4-benzodiazepinu (popsaném ve sloučenině B příkladu 98, 1,0 g, 3,5 mmol) a anhydridu Boc (0,77 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl při teplotě místnosti míchán pod atmosférou argonu. Po 16 hodinách byla směs odpařena. Odparek byl rozetřen s hexanem a trichlormethanem za zisku olivově šedé pevné látky. Filtrát byl odpařen a rozetřen s hexanem a trichlormethanem za zisku další olivově zelené pevné látky.Pevné podíly byly spojeny a čištěny rychlou chromatografií na silikagelu (20 % a poté 30 % ethylacetatu v hexanu) za zisku sloučeniny A (0,542 g, 40 %) .
MS (M+H)+ 354.
B. 2-Methylpropylester kyseliny [2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4-[ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4benzo-8-díazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny A (115 mg, 0,3 mol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu byl přikapán DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) a isobutylchlorformiat. Po 20 minutách byla přidána voda (2 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována chloroformem (15 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku pevné látky, která byla čištěna rychlou chromatografií na silikagelu s vymýváním 20 % ethylacetatu v hexanech za zisku sloučeniny B (125 mg, 92 %). Ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 454+.
C. 2-Methylpropylester kyseliny [7-brom-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-[ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové ·*···· ··
- 305 -.........
Do roztoku sloučeniny B (100 mg, 0,22 mmol) v chloroformu (2 ml) byl během 5 minut přikapán roztok tetrabutylamoniumtribromidu (106 mg, 0,22 mmol) v chloroformu (1 ml). Po 10 minutách byla směs promyta roztokem hydrogensiranu sodného (5 ml), vysušena (síranem horečnatým) a odpařena. Čištění rychlou chromatografií na sloupci silikagelu s vymýváním směsí 20 % ethylacetatu v hexanech poskytlo sloučeninu C (110 mg, 94 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 532+.
D. 2-Methylpropylester kyseliny [7-brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny C (100 mg, 0,19 mmol) a 4formylimidazolu (36 mg, 0,3 mmol) ve směsi dichlormethanu (2 ml) a kyseliny octové (0,6 ml) bylo přidáno molekulové síto 3A a směs byla 15 minut míchána. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (105 mg, 0,5 mmol) a směs byla míchána přes noc (18 hodin). Poté byly přidány další dávky aldehydového a borhydridového činidla (36 mg, resp. 105 mg). Po 4 hodinách byla síranem sodným filtrována celitem a promyta chloroformem. Filtrát byl odpařen a zpracován s chloroformem a hydroxidem amonným (10 ml každého). Po 30 minutách silného míchání byla organická vrstva oddělena, vysušena (síranem horečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny D (110 mg, 86 %).
MS (M+H)+ 612+.
E. Trihydrochlorid 2-methylpropylesteru kyseliny [7-brom2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny D (105 mg, 0,17 mmol) v chloroformu (1 ml) byl přidán 4M roztok chlorovodíku • · ··· · · · · · ··· ···
-3b6’-··* ’··* : ··* ··’ v dioxanu (3 ml). Po 4 hodinách byla směs odpařena. Do směsi byl přidán chloroform a byla odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 308 jako špinavě bílého prachu (110 mg, 100 %) .
MS (M+H)+ 512.
Přiklad 309
2-Methylpropylester kyseliny [4-acetyl-7-brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 308 (18 mg, 0,03 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml) byly přidány pyridin (0,3 ml) anhydrid kyseliny octové (0,2 m) a DMAP (10 mg) a směs byla 20 hodin míchána. Byl přidán další anhydrid kyseliny octové (0,1 ml) a směs byla 4 hodiny míchána. Směs byla rozdělena mezi chloroform a vodu (10 ml každého). Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem síranu měďnatého (2 x 10 ml), vysušena (uhličitanem draselným) a odpařena. Čištění pomocí HPLC s obrácenými fázemi s vymýváním 40 až 90% roztokem methanolu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové na koloně C-18 poskytlo pevnou látku, která byla zpracována s 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a následně odpařena. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za
- 307 -·· zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 309 jako světle žluté pevné látky (13 mg, 70 %) .
MS (M+H)+ 554.
Příklad 310
Dihydrochlorid N-[4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 310 byla připravena v 50% výtěžku jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 246 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 309.
MS (M+H)+ 486.
Příklad 311
• *♦···· ··
- 3138^-* ’··* :
2-methylpropylester kyseliny [7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 308 (31 mg, 0,05 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml) byly při teplotě místnosti přidány TEA (0,2 ml), dichlormethan (0,2 ml) a methansulfonylchlorid (0,024 ml, 0,3 mmol) a směs byla 18 hodin míchána a poté rozdělena mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml každého) . Organická vrstva byla oddělena, vysušena uhličitanem draselným a odpařena. Čištění pomocí HPLC s obrácenými fázemi s vymýváním 40 až 90% roztokem methanolu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové na koloně C-18 poskytlo pevnou látku, která byla zpracována s 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a následně odpařena. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 311 jako světle žluté pevné látky (13 mg, 70 %).
MS (M+H)+ 590.
Příklad 312
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepin-7-karbonitrilu · ···· · ·
- ..............
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(fenylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Do míchaného a chlazeného (0 °C, ledovou lázní) roztoku sloučeniny C příkladu 248 (45 g, 171,54 mmol) obsahujícího DIEA (50 ml, 287 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 1) pod atmosférou argonu byl přikapán roztok benzensulfonylchloridu (30 ml, 235 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml). Po dokončení přidávání byla směs ohřátá na teplotu místnosti a 4 hodiny míchána. Roztok byl rozředěn dichlormethanem (500 ml), promyt vodou (2 x 250 ml), 10% roztokem hydrogensíranu draselného (750 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, poté byl krystalizován ze směsi ethylacetatu a hexanu za zisku 65 g (94 %) sloučeniny A ve formě pevné látky.
MS (M-H) 402.
13C-NMR (CDC13) 40,22, 46, 00, 47,23, 61,36, 116, 34, 119, 55, 120, 99, 126, 99, 127,11, 128,10, 129,76, 129, 40, 131, 97, 132,09, 134,03, 136,77, 139,53, 150,77 ppm.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
Do míchaného roztoku sloučeniny A (64,3 g, 159 mmol) a 4-formylimidazolu (15,3 g, 159 mmol) ve směsi HOAc (ledový, 150 ml) a 1,2-dichlorethanu (720 ml) pod argonem byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (33,8 g, 159 mmol). Směs byla 6 hodin zahřívána na 60 °C. Poté byl přidán další 4formylimidazol (15,3 g) a natriumtriacetoxyborhydrid (33,8 g). Toto přidávání bylo opakováno třikrát, dokud HPLC nevykázala 7 % nezreagované sloučeniny A. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti. Poté byl pomalu přidán methanol (250 ml) a směs byla 30 minut míchána a odpařena. Odparek byl azeotropicky destilován s toluenem (2 x 500 ml). Gumovitý zbytek byl rozpuštěn nasyceným roztokem • · ····· · · · ··· ···
- 310·*· ··’ ’··· : ··* ··’ hydrogenuhličitanu sodného a míchán. Poté byl až do ukončení pěnění přidáván pevný hydrogenuhličitan sodný. Kaše byla extrahována ethylacetatem (3 x 1 1). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny za zisku pěny. Tato pěna byla zpracována rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (E.Merck 230 až 400 mesh, 1,6 Kg), s vymýváním směsí ethylacetatu a methanolu (v poměru 95:5), za zisku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 312. Tato látka byla rozpuštěna v ethylacetatu (1,0 1), zpracována s 1N roztokem chlorovodíku v diethyletheru (250 ml) a směs byla 30 minut míchána a poté filtrována. Pevná látka byla promyta ethylacetatem (500 ml) a diethyletherem (500 ml) a vysušena při 50 °C za vysokého vakua přes noc, za zisku 58 g (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 312 jako pevné látky.
MS (M+H)+ 484.
Analýza počítána pro C27H25N5O2S-0,7 Η2Ο· 1 HCl-0,05 ethylacetat-0,03 ether.
Vypočítáno: C, 60,85; H, 5,25; N, 12,99; Cl, 6,57; S, 5,94.
Nalezeno: C, 60,85; H, 5,19; N, 13,05; Cl, 6,60; S, 5,95.
Příklad 313
- 3ir- ··’ ’··’ : “
7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
A. 7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-acetamid
Směs sloučeniny B příkladu 75 (250 mg, 0,74 mmol), DIEA (0,067 ml, 0,74) mmol a 2-chloracetamid (69 mg, 0,74 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byla pod atmosférou argonu při teplotě místnosti míchána po dobu 8 hodin. Směs byla rozdělena mezi roztok chloridu sodného (50 ml) a ethylacetat (50 ml), vodná vrstva byla extrahována ethylacetatem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (260 mg, 94 %).
B. 7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 313 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 38% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 18 hodin a čištěním preparativní HPLC. MS (M+H)+ 454
Analýza počítána pro C22H24N5OBr-0, 3 H20- 1,5 TEA.
Vypočítáno: C, 45,81; H, 3,95; N, 10,35; Br, 11,81; F, 16,01.
Nalezeno: C, 45,43; H, 3,80; N, 9,96; Br, 11,50; F, 15,74.
- 312·Příklad 314
Me O
7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
A. 7-Brom-4-(bromacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena ve formě čirého oleje ze sloučeniny B příkladu 75 a bromacetylbromidu, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 313, s čištěním pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, směs hexanů a ethylacetatu v poměru 3:1).
B. 7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A (126 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán dimethylamin (2 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Roztok byl 7 hodin míchán při teplotě místnosti v hermeticky uzavřené tlakové trubici, vlit do vody a extrahován ethylacetatem. Roztok byl vysušen (síranem horečnatým) a odpařen za zisku sloučeniny B ve formě oleje (110 mg, 94 %).
C. 7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin • · ···♦· · ·
- 313·- ··’ ’*·* :
Sloučenina C byla připravena jako pevná bílá látka v 65% výtěžku ze sloučeniny B, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 313.
MS (M+H)+ 483.
Analýza počítána pro C24H2gN5OBr-l, 2 H2O· 2,1 TFA.
Vypočítáno: C, 45,56; H, 4,41; N, 9,42; Br, 10,75; F, 16,10.
Nalezeno: C, 45,75; H, 4,02; N, 9,19; Br, 11,14;F, 16,08.
Příklad 315
Trifluoracetat (R)-7-brom-4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 315 byla připravena ve formě pevné bílé látky ve 25% celkovém výtěžku ze sloučeniny B příkladu 224 pomocí EDC/HOBt zprostředkovaného kuplování s kyselinou pyrohroznovou v dimethylformamidu, s čištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý, směs hexanů a ethylacetatu v poměru 4:1), následované postupem přípravy sloučeniny B příkladu 313.
MS (M+H)+ 468.
Analýza počítána pro C23H23N4O2Br-0,8 H2O· 0,95 TFA.
Vypočítáno: C, 50,68; H, 4,36; N, 9,49; Br, 13,54; F, 9,18.
Nalezeno: C, 50,37; H, 4,04; N, 9,23; Br, 14,07; F, 9,55.
Příklad 316
Trifluoracetat (R)-7-Brom-4-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 316 byla připravena ve formě pevné bílé látky s celkovým výtěžkem 6 %, ze sloučeniny B příkladu 224 a kyseliny cyklopropankarboxylové dvoukrokovým postupem, popsaným v příkladu 315, bez čištění meziproduktu.
MS (M+H)+ 466.
Analýza počítána pro C24H25N4OBr-l, 0 H2O· 0,8 TFA.
Vypočítáno: C, 52,59; H, 4,68 N, 9,43; Br, 13,46; F 9,60.
Nalezeno: C, 52,62 H, 4,37; N, 9,46; Br, 12,23;F, 9,46.
- 315 Přiklad 317
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin n-Propylsulfonylchlorid (3,4 ml, 34 mmol) byl při teplotě -78 °C přikapán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (6,0 g, 23 mmol) a DIEA (12 ml, 68 mmol)v methylenchloridu (120 ml). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin míchána, reakce přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahována methylenchloridem (3 x 75 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (směsí hexanu a ethylacetatu v poměru 2:1) za zisku sloučeniny A (7,1 g, 85 %) jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 370.
Analýza počítána pro C20H23N3O2SO, 19 H2O.
Vypočítáno: C, 64,42; H, 6,32; N, 11,27.
Nalezeno: C, 64,43; H, 6,25; N, 11,09.
- 316 -
B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (6,0 g, 16 mmol) a molekulových sit 3A ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 (80 ml) byl přidán 4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (6,9 g, 33 mmol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě 70 °C. Poté byl opět přidán 4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol, 2,0 ekviv.) a míchání pokračovalo 1 hodinu při teplotě 70 °C. Poté byl opět přidán natriumtriacetoxyborhydrid (6,9 g, 33 mmol, 2,0 ekviv.) a směs byla při teplotě 70 °C míchána 30 minut. Přidávání dalšího formylimidazolu a hydridu bylo opakováno osmkrát. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (200 ml), filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn 25% roztokem hydroxidu amonného (200 ml). Roztok byl 10 minut míchán při teplotě místnosti, extrahován dichlormethanem (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem horečnatým) , filtrovány a odpařeny. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odděleny a za vakua odpařeny. Odparek byl rozpuštěn methanolu (20 ml) a IN HC1 (40 ml) a odpařen za vakua a tento postup byl 3x opakován. Odparek byl rozpuštěn v methylkyanidu (20 ml) a 1N roztoku chlorovodíku (20 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 317 (6,8 g, 74 %) ve formě pevné bílé látky.
Teplota tání 140 až 151 °C.
MS (M+H)+ 450.
Analýza počítána pro C24H27N5O2S-0, 59 H2O· 1,1 HC1.
Vypočítáno: C, 57,62; H, 5,90; N, 14,00; Cl, 7,79; S, 6,41.
- 317 - :
Nalezeno: C, 57,61; H, 5,70; N, 13,97; Cl, 7,62; S, 6,44.
[a]D = +201° (c = 1,41, methanol)
Přiklad 318
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu přikladu 318 byla připravena v 55% výtěžku jako pevná bílá látka ze sloučeniny B příkladu 75, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s použitím 3 ekvivalentů formylimidazolu a mícháním po dobu 2 hodin.
MS (M+H)+ 477.
Příklad 319
···· ·· · ···· -318- :..: ·: : : · γ: »:
Hydrochlorid 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N,-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1, 4benzodiazepin-4-sulfonamidu
A. 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-N,N,-dimethyl-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid
Míchaný roztok sloučeniny B příkladu 75 (100 mg, 0,32 mmol), N,N-dimethylsulfamoylchloridu (50 mg, 0,35 mmol) a DIPEA (61 μΐ, 0,35 mmol) v acetonitrilu a v přítomnosti katalytického množství DMAP, byl 18 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Poté byla směs rozdělena mezi ethylacetat a 1N roztok chlorovodíku. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem horečnatým) a odpařena. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (směs hexanů a ethylacetatu v poměru 1:2), za zisku sloučeniny A ve formě oleje.
B.
Hydrochlorid 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N,-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
Příklad 319 byl připraven v 92% výtěžku jako pevná látka ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 504.
Analýza počítána pro C22H26N5O2SBr-l, 0 HC1· 0,5 etheru.
Vypočítáno: C, 49,88; H, 5,58; N, 12,12; Br, 13,82; S, 5,55.
Nalezeno: C, 49,90; H, 5,42; N, 12,13; Br, 13,22; S, 6,44.
- 319 - :
Příklad 320
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karbonitrilu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 320 byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny B příkladu 75, jak je popsáno následujícím sledem kroků: sloučenina C příkladu 224, sloučenina A příkladu 225 a sloučenina B příkladu 225.
MS (M+H)+ 422.
Analýza počítána pro C22H23N5O2S-1,0 HC1· 0,2 methanol.
Vypočítáno: C, 57,42; H, 5,38; N, 15,08; Cl, 7,63; S, 6,90.
Nalezeno: C, 57,12; H, 5,58; N, 11,94; Cl, 7,77; S, 4,95.
Příklad 321
- 320 Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N, N, -dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 321 byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny C příkladu 248 následujícím sledem kroků: sloučenina A příkladu 319, s použitím dimethylkarbamoylchloridu a mícháním po dobu 2 hodin při 60 °C a chromatografie směsí hexanů a ethylacetatu v poměru 1:1, sloučenina B příkladu 225.
Teplota tání 147 až 150 °C.
MS (M+H)+ 415.
Analýza počítána pro ¢2^26^0-0,74 H2O· 1,0 HC1.
Vypočítáno: C, 62,09; H, 6,18; N, 18,10; Cl, 7,61.
Nalezeno: C, 62,09; H, 6,04; N, 17,86; Cl, 7,91.
[a]D20: +244 0 (c = 0,24, methanol).
Příklad 322
CK ,NEt2
Hydrochlorid N,N-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karboxamidu
- 321 A. Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karboxylová
Roztok sloučeniny A příkladu 225 (200 mg, 0,59 mmol) v ethanolu v přítomnosti ION roztoku hydroxidu sodného (4 ml, 40 mmol) byl 5 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena a byla přidána kyselina chlorovodíková pro úpravu pH na hodnotu 3. Směs byla odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 1N roztok chlorovodíku a ethylacetat. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem horečnatým a odpařena. Odparek byl rozetřen s methanolem za zisku sloučeniny A ve formě pevné látky (156 mg, 73 %).
B. N,N-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karboxamid
Do roztoku sloučeniny A (50 mg, 0,14 mmol) v dimethylformamidu byl přidán diethylamin (50 μΐ), s následným přidáním katalytických množství HOBt a DMAP a poté EDO (30 mg). Směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti a rozdělena mezi ethylacetat a 1N roztok chlorovodíku. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem horečnatým a odpařena za zisku sloučeniny B ve formě oleje.
C. Hydrochlorid N,N-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karboxamidu
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 225.
MS (M+H)+ 496.
- 322 Přiklad 323
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 7-(fenyl)-4-(l-fenyl-lH-5-tetrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-feny1-4-(l-fenyl-lH-5tetrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny B příkladu 12 (100 mg, 0,45 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) byl zpracován s 5-chlor-lfenyltetrazolem (100 mg, 0,55 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného (60 mg). Směs byla 18 hodin míchána při 60 °C a poté rozdělena mezi ethylacetat a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (síranem horečnatým) a odpařena. Odparek yl čištěn sloupcovou chromatografií za zisku sloučeniny A ve formě pevné bílé látky (75 mg, 45 %). Teplota tání 150 až 151 °C.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-(fenyl)-4-(l-fenyl-lH-5-tetrazolyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s teplotou tání 158 °C.
Analýza počítána pro C26H24N8O-0,5 methanol· 2,5 HC1.
- 323 Vypočítáno: C, 57,28; H, 5,17; N, 20,16.
Nalezeno: C, 57,62; H, 5,12; N, 19,93.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l - (1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-pyrazinylkarbonyl)4H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 324 byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny C příkladu 248 a kyseliny pyrazinkarboxylové následujícími kroky: sloučenina B příkladu 322, s 18 hodinovým mícháním a čištěním rychlou chromatografií (směsí ethylacetatu a hexanů v poměru 3:2), sloučenina B příkladu 225.
MS (M+H)+ 450.
Analýza počítána pro 026^3^0-1,2 H2O· 1,0 HC1· 1,2 toluen. .
Vypočítáno: C, 66,09; H, 5,78; N, 16,35; Cl, 5,91.
Nalezeno: C, 65,83; H, 5,45; N, 16,11 Cl, 5,96.
- 324 -
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-4-[7-brom-2,3, 4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
A. Methylester kyseliny (R)-4-[7.-brom-2,3, 4,5-tetrahydro3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
Míchaný roztok sloučeniny B příkladu 224 (100 mg, 0,31 mmol) byl zpracován s anhydridem kyseliny jantarové (40 mg, 0,40 mmol) v ethylacetatu. Směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a rozdělena pomocí 1N roztoku chlorovodíku. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny A.
B. Hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-4-[7-brom2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné žluté látky ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 225.
MS (M+H)+ 511.
- 325 Přiklad 326
Nv NH
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(morfolinylkarbonyl)-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 326 byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 248 a morfolinkarbamoylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 321.
MS (M+H)+ 457.
Analýza počítána pro C26H28N6O2-0,8 H20· 1,2 HC1 -0,2 ether.
Vypočítáno: C, 60,79; H, 6,24; N, 15,87; Cl, 8,03.
Nalezeno: C, 60,85; H, 6,02; N, 15,56; Cl, 8,06.
Příklad 327 • · * · · · · ···· • · · · · · · · · · ··· ···
- 326 - ·..· ..· ·..· ; „· ..·
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[2-(1-pyrrolidinyl) ethyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 327 byla připravena ve 46% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky ze sloučeniny A příkladu 250 a pyrrolidinu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 250.
MS (M+H)+ 505.
Příklad 328
Dihydrochlorid (S) -2,3, 4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 328 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky z L-(3pyridyl)alaninu a sloučeniny B příkladu 226, následující řadou kroků: sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, sloučenina B příkladu 264, sloučenina C příkladu 264 .
MS (M+H)+ 474.
- 327 Přiklad 329
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(2thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 329 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky z (R)-2,3,4,5tetrahydro-7-fenyl-3-(pyridinylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 273) a 2-thienylsulfonylchloridu následujícím sledem kroků: sloučenina C příkladu 224, sloučenina D příkladu 224.
MS (M+H)+ 542.
Příklad 330
- 328 - :
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 273, 200 mg, 0,63 mmol) a DIEA (0,33 ml, 1,9 mmol) byl při teplotě -60 °C pod atmosférou argonu přidán propansulfonylchlorid (0,11 ml, 0,94 mmol). Směs byla dva dny udržována při teplotě 4 °C, poté byla reakce přerušena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za sníženého tlaku za zisku sloučeniny A ve formě pevné žluté látky.
MS (M+H)+ 422.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné žluté látky ze sloučeniny A ve 45% výtěžku způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 224, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Hydrochlorid byl připraven přidáním 1N roztoku chlorovodíku v etheru do roztoku soli kyseliny trifluoroctové v ethylacetatu a odpařením.
MS (M+H)+ 502.
- 329
Přiklad 331
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-methylsulfonyl-3-(2-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 331 byla připravena ve formě pevné žluté látky z D-(2pyridyl)alaninu a sloučeniny B příkladu 226 s využitím následujících kroků: sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, s varem pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, sloučenina B příkladu 264, s čištěním preparativní HPLC s využitím gradientu vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, sloučenina C příkladu 264.
MS (M+H)+ 478.
• · · · ·· · · · · · * · ····· · 9 · · · · · · · - 330 ..· \.· : ..· ..·
Přiklad 332
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(2pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 332 byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny A příkladu 231 a 2-stannylpyrimidinu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 231 a sloučeninu C příkladu 231.
MS (M+H)+ 475.
-331 -:
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 333 byla připravena ve 44% výtěžku ve formě špinavě bílé pevné látky, ze sloučeniny B příkladu 224, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 224 (s použitím trifluormethansulfonylanhydridu namísto methansulfonylchloridu) a sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 528.
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(trifluoracetyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 334 byla připravena ve 26% výtěžku ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny D příkladu 226 reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové a DIEA v methylenchloridu a následně způsobem přípravy sloučeniny C příkladu 264, s čištěním prepara• · · · · · · · · · · • · ··· · · · · · ··· ···
- 332 ..· ·..· : ..· ..· tivni HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Hydrochlorid byl připraven dvojnásobnou lyofilizaci z 1N roztoku chlorovodíku.
MS (M+H)+ 491.
Příklad 335
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Směs sloučeniny A příkladu 224 (55,6 mmol, 19,2 g), 4stannylpyridinu (111 mmol, 40,9 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (8,24 mmol, 9,6 g) v toluenu (2000 ml) byla odplyněna a 16 hodin zahřívána na 110 °C. Reakční směs byla odpařena, rozředěna směsí etheru a hexanů v poměru 1:1 a filtrována. Pevná látka byl promyta 500 ml směsi etheru a hexanů v poměru 1:1, za zisku 16,7 g sloučeniny A. Spojené filtráty byly odpařeny a filtrovány za zisku 5,8 g sloučeniny A (celkový výtěžek 80 %).
MS (M+H)+ 344.
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
- 333 ..· ·..· : ..· ..·
Suspenze sloučeniny A (16,7 g, 32 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) byla zpracována s BH3-THF (1,0 M v tetrahydrofuranu). Směs byla 12 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu a poté byla reakce přerušena pomalým přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové (500 ml). Tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku a zbylý roztok byl zalkalizován pomalým přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze byla extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu (3 x 300 ml), vysušena síranem sodným a odpařena za zisku 9,0 g (90% výtěžek) sloučeniny B.
MS (M+H)+ 316.
C. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny B (28,5 mmol, 9,0 g) v dichlormethanu (200 ml) byl přidán TEA (142,5 mmol, 20 ml) a methansulfonylchlorid (37,5 mmol, 2,9 ml). Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, přelita 2N roztokem hydroxidu sodného (500 ml) a extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a podrobeny azeotropické destilaci s toluenem za zisku sloučeniny C.
D. Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Surová sloučenina C byla spolu s natriumtriacetoxyborhydridem (123 mmol, 26 g) a 4-formylimidazolem (123 mmol, 11,8 g) rozpuštěna v 300 ml směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:1 a směs byla 3 hodiny zahřívána na 55 °C. Reakční směs byla odpařena, rozředěna 2N roztokem hydroxidu sodného (500 m) a extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly odpařeny a zbytek byl čištěn preparativní HPLC
- 334 ’ ..· ·..’ : ..· ..· (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí 1N roztoku chlorovodíku (2 x 150 ml) za zisku sloučeniny D ve formě pevné žluté látky (2,9 g, 18 % vzhledem ke sloučenině B).
MS (M+H)+ 491.
• · ··· · · · · · ··· ···
- 335 -..· ..· ·..’ : ..·
Příklady 336 až 343
Příklady 336 až 343 byly připraveny z vhodného sulfo nylchloridu a sloučeniny B příkladu 335, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkladu 335 (příklady 336 až 338), nebo ze sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu
A příkladu 317 (teploty od 0 °C do teploty místnosti) a sloučeninu D příkladu 335 (příklady 339 až 343).
337
Příklad
336
Dihydrochlorid (R)— 2,3,4,5-tetrahydro-l(1H-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl)7-(4-pyridinyl)-4-(2thienylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-218962.
Dihydrochlorid (R)2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)4-(fenylsulfonyl)-7(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hmot. spekt m/z 542 (M+H) m/z 536 (M+H)
BMS-218963.
• · ··· · · · · * ··· ···
- 336 \.· ..· ·..· : ..· ..·
340
N
Dihydrochlorid (R)- m/z 2,3,4,5-tetrahydro-l- 502 (lH-4-imidazolylmeth- (m+H) yl) -3-(fenylmethyl)4-(propylsulfonyl)-7(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu BMS219395.
Dihydrochlorid (R)-7- m/z kyan-2,3,4,5-tetra- 539 hydro-1-(1H-4- (M+H) imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4[(3,5-dimethyl-4isoxazolyl)sulfonyl]1H-1,4-benzodiazepinu
BMS-220904.
Dihydrochlorid (R)-7- m/z kyan-4-[(4 — 509 kyanfenyl)sulfonyl]- (M+H)
2,3,4,5-tetrahydro-l(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu
BMS-221604.
• · · · · · - 337 θ.....
341
342
343
Dihydrochlorid (R)-7- m/z kyan-2,3,4,5- 490 tetrahydro-1-(1H-4- (m+H) imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4[ (2,2,2-trifluorethyl) sulfonyl]-1H1,4-benzodiazepinu BMS-221764.
Dihydrochloridm/z (R)[(5-brom-2-569 thienyl)sulfonyl]-7-(M+H) kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l- (1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
BMS-221766.
Dihydrochlorid (R)-7- m/z kyan-2,3,4,5-tetra- 514 hydro-1-(1H-4- (M+ imidazolylmethyl)-4[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu BMS-221970.
- 338 Přiklad 344
Dihydrochlorid N-{[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzo-3diazepinyl]methyl}benzamidu
A. N-{[7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzo-3-diazepinyl]methyl}benzamid
Do roztoku sloučeniny C příkladu 305 (50 mg, 0,15 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridin (62 mg, 0,30 mmol). Roztok byl pod atmosférou dusíku ochlazen na -40 °C. byl přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,85 ml, 0,30 mmol) a roztok byl pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchán při teplotě -40 °C. Poté byl pomocí kanyly roztok při teplotě -40 °C 10 minut probubláván plynným amoniakem. Roztok byl za pokračujícího probublávání pomalu ohřát na teplotu místnosti. Byly přidány ethylether (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla alkalizována pomocí 5N vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt byl extrahován methylenchloridem (30 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena na 5 ml. Byly přidány kyselina benzoová (26 mg, 0,21 mmol) a EDO (40 mg, 0,21 mmol) a roztok byl 16
- 339·«hodin míchán a odpařen. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (silikagel, směs ethylacetatu a hexanu v poměru 1:5 až 1:1), za zisku 15 mg (16 % ve dvou krocích) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 439.
B. Dihydrochlorid N-{[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4-benzo-3diazepinyl]methylJbenzamidu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 16% výtěžku jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224. MS (M+H)+ 518.
Příklad 345
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
A. (R)-7-Kyan-l,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimethyl-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamidu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (0,2 g, 0,75 mmol) a DIEA (0,19 ml, 1,13 mmol) v acetonitrilu (3 ml) byl při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán dimethylsulfamoylchlorid (0,12 ml, 0,16 g, 1,13 mmol). Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs rozředěna chloroformem (20 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu • · ···· · ·
- 340 -.........
sodného (5 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována chloroformem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 5 ml), vodou (1 x 10 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml), vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na sloupci oxidu křemičitého pro rychlou chromatografii s vymýváním 30% ethylacetatem v hexanu, za zisku sloučeniny A ve formě žlutého oleje (0,14 g, 51 %).
MS (M+H)+ 371+.
B. Hydrochlorid (R) -7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
Roztok sloučeniny A (0,068 g, 0,18 mmol), 4formylímidazolu (0,017 g, 0,18 g) a AcOH (0,5 ml) v dichlorethanu (0,5 ml) a molekulových sít 3A, byl 1 hodinu vařen pod zpětným chladičem. Poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,038 g, 0,18 mmol). Následujících 6 dní byl každý den přidán další aldehyd a natriumtriacetoxyborhydrid (1 ekviv. každého). Po 6 dnech míchání byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) za zisku sloučeniny B ve formě žluté pevné látky (40 mg, 50 %) .
MS (M+H)+ 451.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimethyl-l[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
Roztok sloučeniny A příkladu 345 (0,068 g, 0,18 mmol), l-methyl-5-formylimidazolu (0,041 g, 0,36 mmol), AcOH (0,2 ml) a molekulových sít 3A v dichlorethanu (0,5 ml) byl 2 hodiny zahříván, byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,076 g, 0,36 mmol). V časech 1,5, 3 a 4,5 hodiny byly přidány další dávky aldehydu a natriumtriacetoxyborhydridu (2 ekviv. každého). Po dvou dnech míchání byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného (každý 2x5 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převeden na jeho hydrochlorid za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu přikladu 246 ve formě světle žluté pevné látky (32 mg, 38 %).
MS (M+H)+ 465.
• · · · · · _ ft ft ft ft ·· ft
- 342 Přiklad 347
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyl1H-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion
Směs anhydridu kyseliny chlorisatové (25 g, 0,126 mol), methylesteru D-Phe (27,2 g, 0,126 mol) a DMAP (0,4 g) v pyridinu (275 ml) byla 5 dní vařena pod zpětným chladičem. Směs byla odpařena a rozpuštěna v dichlormethanu. Roztok byl promyt 10% kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vysušen síranem horečnatým, filtrován a odpařen za zisku růžové pevné látky (39 g), která byla třikrát rekrystalována ze směsi etheru a dichlormethanu za zisku sloučeniny A (15,0 g, 40 %).
MS (M+H)+ 30Γ.
B. (R)-7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Roztok boranu v tetrahydrofuranu (1M, 300 ml) byl přidán k roztoku sloučeniny A (20 g, 66,5 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs byla 1 den zahřívána pod zpětným chladičem k varu, ochlazena v ledové lázni, poté byl pomalu přidán methanol (115 ml) a směs byla odpařena. Odparek byl rozředěn methanolem (200 ml), bylo přidáno 40 ml 25% kyše liny chlorovodíkové a směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem a poté odpařena do sucha, za zisku špinavě bílé pevné látky, která byla několikrát rozetřena s etherem a suspendována ve vodě. Do suspenze byl přidán 1N roztok hydroxidu sodného (do pH 11) a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta etherem a vysušena ve vakuu za zisku 7,9 g sloučeniny B, ve formě světle žluté pevné látky. Filtrát byl odpařen za zisku dalších 10,5 g sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (100 %).
MS (M+H)+ 273.
C. (R)-7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Methansulfonylchlorid (3,68 ml, 47,6 mmol) byl ve formě roztoku s dichlormethanem (20 ml) při teplotě 0 °C přikapán do roztoku sloučeniny B (10 g, 36,6 mmol) v dichlormethanu (130 ml) pod atmosférou argonu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs rozředěna 20 ml vody. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (1 x 30 ml), roztokem hydrogensíranu draselného (2 x 30 ml), vodou (1 x 30 ml) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku oleje hnědé barvy s odstínem do zlatova. Olej byl překrystalován ze směsi ethylacetatu a hexanů a žlutá pevná látka byla rozetřena s hexanem a vysušena za zisku sloučeniny C (10,6 g, 82 %) .
MS (M+H)+ 351.
D. Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
- 344-’ ’··* :
Do roztoku sloučeniny C (4,0 g, 11,4 mmol), 1-methyl5-formylimidazolu (2,6 g, 22,8 mmol) a AcOH (22 ml) v dichlormethanu (22 ml) byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,83 g, 22,8 mmol). Po dvou dnech míchání byla směs rozředěna dichlormethanem (30 ml), hydroxidem amonným (30 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 m) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 m). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku 6,0 g pěnovité pevné látky. Produkt byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii s vymýváním směsí ethylacetatu a hexanu v poměru 7:3 (1 1) a směsí trichlormethanu a methanolu (2 1), za zisku bílé pěnovité pevné látky, která byla zpracována s 1N roztokem chlorovodíku v etheru (2 x 25 ml). Pevná látka byla rozetřena s etherem a vysušena za zisku sloučeniny D ve formě světle žluté pevné látky (3,44 g, 63 %) ·
MS (M+H)+ 445.
Příklad 348
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
- 345
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 348 byla připravena jako světle žlutá pevná látka v 70% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 247, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 247, s použitím 4-formylimidazolu a varem pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a mícháním při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.
MS (M+H)+ 431.
Příklad 349
O. ,0
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 249 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ze sloučeniny B příkladu 247 tímto sledem kroků: sloučenina C příkladu 247, s benzensulfonylchloridem, s mícháním při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a chromatografií na oxidu křemičitém směsí hexanů a ethylacetatu v poměru 7:3 (57 %), sloučenina D příkladu 247, s mícháním při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a s mícháním po dobu 2 dní následně po přidání dalších ekvivalentních množství aldehydu a hydridu, a s čištěním pomocí HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 52 %) .
MS (M+H)+ 507.
• · · · · · · · · 4 « · · · ·
- 346 ........
Přiklad 350
Tetrahydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepin
Roztok boranu v tetrahydrofuranu (1M, 0,168 mmol) byl při teplotě 0 °C přikapán do roztoku (R)-7-brom-2,3,4,5tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5dionu (připraveného z anhydridu kyseliny 5-bromisatové a hydrochloridu methylesteru D-3-pyridylalaninu, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 226, 11,2 g, 32,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Když ustalo pěnění, byla směs 4 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem k varu, poté ochlazena na 0 °C a bylo přidáno další ekvivalentní množství 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu (32,4 ml, 32,4 mmol). Směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem, ochlazena na 0 °C a reakce byla přerušena přikapáním 125 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, s následným varem směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a pod vakuem odpařena. Pevný oddíl byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a roztok byl extrahován ethyletherem (3 x 100 ml). Vodná vrstva byla ochlazena na 0 °C a byl ······ · ·
- 347 ” .......
přidáván roztok hydroxidu sodného (50%), dokud roztok nevykazoval zásaditou reakci. Zásaditý roztok byl extrahován směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za vakua, za zisku sloučeniny A (8,0 g, 80 %).
MS (M+H)+ 318, 320.
B. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A (8,3 g, 26 mmol) v NMP (41,5 ml) probublávaného dusíkem byl při teplotě místnosti přidán kyanid měďný (2,6 g, 29 mmol). Směs byla 3 hodiny zahřívána na 195 °C, ochlazena na teplotu místnosti a reakce přerušena koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (100 ml). Byla přidána voda a směs byla extrahována směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly ve vakuu odpařeny. Odparek byl Rozpuštěn v 6N kyselině chlorovodíkové ( 200 ml) a extrahován ethylacetatem (4 x 200 ml). Vodná vrstva byla ochlazena na 0 °C, zalkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a extrahována směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (stupňovým gradientem, ethylacetat, směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 19:1, směsí dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 4:1:0,2). Vhodné frakce byly ve vakuu odpařeny za zisku sloučeniny B (4,1 g, 60 %), ve formě hnědé pevné látky.
MS (M+H)+ 265.
C. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin • 4 ··· · · · · · ··· ··· - 348 -·' ··’ · ··' ·.*
Methylsulfonylchlorid (0,031 ml, 0,39 mmol) byl při teplotě -78 °C přikapán do roztoku sloučeniny B (0,070 g, 0,27 mmol) a DIEA (0,14 ml, 0,80 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a při teplotě místnosti byla 16 hodin míchána. Reakce byla přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a roztok byl extrahován methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (směsí methylenchloridu a isopropylalkoholu v poměru 19:1) za zisku sloučeniny C (0,064 g, 85 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 343.
D. Tetrahydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do směsi sloučeniny C (0,55 g, 0,16 mmol) a molekulových sít 3A ve směsi dichlorethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 byl přidán 4-formylimidazol (0,062 g, 0,64 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,034 g, 0,32 mmol) a směs byla 30 minut míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán 4formylimidazol (0,032 g, 0,32 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,34 g, 0,32 mmol) a směs byla 30 minut míchána při teplotě 70 °C. Dva poslední kroky byly šestkrát opakovány. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (30 ml), filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn 25% hydroxidem amonným (50 ml) a roztok byl extrahován dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce
- 349 byly odpařeny ve vakuu. Odparek byl čtyřikrát odpařen z methanolu (1 ml) a 1N kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Odparek byl rozpuštěn v methylkyanidu (1 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (1 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny D (0,040 g, 50 %) ve formě pevné látky. Teplota tání: nad 180 °C se rozkládá.
MS (M+H)+ 423.
[a]D = +89° (c = 0,39, methanol).
Analýza počítána pro C21H22N6O2S-1,2 H2O· 4 HC1.
Vypočítáno: C, 42,44; H, 4,90; N, 14,14.
Nalezeno: C, 42,44; H, 4,66; N, 14,01.
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-2imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Produkt byl připraven ve formě špinavě bílé pevné látky v 54% výtěžku, ze sloučeniny C příkladu 224 a 2formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 476.
• · · · · ·
- 350 -......
Přiklad 352
Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-4-imidazolyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 352 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky v 54% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 224 a l-methylimidazol-4-sulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkladu 224.
MS (M+H)+ 542.
Příklad 353
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl5-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinyl-ethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu ····*· · · • · « · · · · ·· · ·
- 351 -
A. (R)-7-Chlor-2,3, 4,5-tetrahydro-4-(ethenylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 4,4 g (16,1 mmol) sloučeniny B přikladu 347 v 75 ml methylenchloridu byla při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu přikapána přibližně polovina ze 2,5 ml (24,2 mmol) roztoku 2-chlorsulfonylchloridu v 15 ml methylenchloridu. Poté bylo rychle přikapáno 5 ml DIPEA, a následně zbytek roztoku chlorsulfonylu a dalších 2,4 ml DIPEA (celkem 7,4 ml, 40,3 mmol). Výsledný světle žlutý roztok byl 0,5 hodiny míchán při teplotě -78 °C, ponechán ohřát na teplotu místnosti a odpařen na poloviční objem. Roztok surové sloučeniny A byl použit přímo.
B. (R)-7-Chlor-2,3, 4,5-tetrahydro-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A byl rychle přikapán morfolin (15 ml) a při teplotě místnosti pokračovalo míchání přes noc. Reakční směs byla promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku oranžového olejovitého zbytku, který byl podroben rychlé chromatografii na silikagelu (5% roztok ethylacetatu v hexanu), za zisku 3,9 g (54 %) sloučeniny B ve formě pevné bílé pěnovité látky.
C. Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1methyl-5-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 3,9 g (8,7 mmol)sloučeniny B ve 40 ml methylenchloridu a 4 ml kyseliny octové bylo při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidáno 3,8 g (34 mmol) l-methyl-5-imidazolkarboxaldehydu. Po 30 minutách míchání bylo přidáno 1,9 g (9,0 mmol)natriumtriacetoxyborhydridu a roztok byl zahřát na teplotu 40 °C. Další l,9g dávky hydridu byly přidány v časech 1 a 2,5 hodiny. V čase 4 hodiny bylo přidáno 1,0 g aldehydu a 1,9 g hydridu a při teplotě
- 352 místnosti pokračovalo míchání přes noc. Reakční směs byla odpařena do sucha a odparek byl rozpuštěn ethylacetatem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. V dávkách byl přidáván další pevný hydrogenuhličitan sodný, až vodná vrstva trvale vykazovala alkalickou reakci. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetatem. Spojené organické podíly byly promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku viskózního olejovitého zbytku, který byl čištěn rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (10% roztok methanolu v chloroformu) a následně preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové), za zisku 3,2 g volné báze ve formě pevné bílé pěny. Do roztoku volného aminu v ethylacetatu byl přidán přebytek 1M roztoku chlorovodíku v etheru a výsledná bílá sraženina byla oddělena filtrací se ziskem 3,2 g (63 %) sloučeniny C ve formě bílého prachu.
MS (M+H)+ 544.
Analýza počítána pro C27H34N5O3SCI· 2 HC1· H2O.
Vypočítáno: C, 51,07; H, 6,03; N, 11,03.
Nalezeno: C, 50,76; H, 5,94; N, 11,13.
Příklad 354
- 353
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny B příkladu 353 (0,10 g,0,22 mmol), 4formylimidazolu (0,042 g,0,32 mmol), 3A sit a AcOH (0,3 ml) v dichlorethanu (0,3 ml) byla 2 hodiny zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,07 g, 0,32 mmol) a směs byla 1 hodinu vařena pod zpětným chladičem, 16 hodin míchána při teplotě místnosti a rozředěna trichlormethanem, hydroxidem amonným a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml každého). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a vodným roztokem chloridu sodného (každý 2x5 ml), vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly odpařeny a odparek byl třikrát odpařen z methanolu (1 ml) a 1N roztoku chlorovodíku (1 ml). Odparek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 354 (0,034g, 29 %) ve formě pevné látky.
MS (M-H) 529.
Příklad 355
• · ··· · · · · · ··· ··· _······ · ·
- 354 -..........
Hydrochlorid (R)-7-chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl]-1-(1methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. (R)-7-Chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Dimethylsulfamoylchlorid (0,058 ml, 0,54 mmol) byl při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přikapán do roztoku sloučeniny B příkladu 347 (0,1 g, 0,36 mmol) a DIEA (0,095 ml, 0,54 mmol) v methylkyanidu (2 ml). Směs byla během 16 hodin pomalu ohřátá na teplotu místnosti a rozředěna roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a trichlormethanu (10 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml), vodou (1 x 10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku oranžového oleje, který byl čištěn na sloupci silikagelu pro rychlou chromatografii (30 % ethylacetatu v hexanu), za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje 2 (0,44 g, 32 %).
MS (M+H)+ 380.
B. Hydrochlorid (R)-7-chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl] 1-(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 52% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 353, s varem po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem a čištěním pouze preparativní HPLC.
MS (M+H)+ 474.
• · ····· · ·
- 355*J·* ’··* :
Přiklad 356
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-[(4-methyl-4-piperidinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 356 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 28% výtěžku, ze sloučeniny A příkladu 353 a 1-methylpiperazinu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 353, s chromatografií 20% acetonem v hexanu a následně 10% methanolem v trichlormethanu a sloučeninu C příkladu 353, s čištěním pouze preparativní HPLC.
MS (M+H)+ 557.
• · · · · ·
- 356 f.....
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-[(4-methyl-4-piperidinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 357 byla připlavena jako pevná bílá latka ve 23% výtěžku, ze sloučeniny B příkladu 224 a 1-methylpiperazinu, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 353, sloučenina B příkladu 353, s chromatografií směsí trichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, sloučenina C příkladu 353, s čištěním pouze preparativní HPLC.
MS (M+H)+ 601.
Příklad 358
Hydrochlorid isopropylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 358 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky, ve 42% výtěž ku ze sloučeniny C příkladu 248, pomocí následujících kroků: sloučenina E příkladu 248, s použitím toluenového roztoku isopropylchlorformiatu a chromatografií směsí 40 % hexanu v ethylacetatu a se zpracováním volné báze, příklad 354. .
MS (M+H)+ 430.
• · · · · · ·· ·♦ ·· ·
- 357 Příklad 359
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[2-(1H—1— imidazolyl)ethyl]sulfonyl}-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 359 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 21% výtěžku, ze sloučeniny B příkladu 224 jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 353, sloučenina B příkladu 353, s použitím natriumimidazolatu, směsi tetrahydrofuranu a isopropylalkoholu v poměru 2:1 jako rozpouštědla a chromatografií směsí 10 % ethylacetatu v trichlormethanu a následně ethylacetatem, sloučenina C příkladu 353, s přidáváním aldehydu a hydridu každý den po 8 dní a bez čištění.
MS (M+H)+ 557.
Přiklad 360
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 360byla připravena ve formě pevné bílé látky v 15% výtěžku, z npropansulfonylchloridu a sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkladu 350.
MS (M+H)+ 451.
Analýza počítána pro C23H26N6O2S-2,02 H2O- 2,6 HC1.
Vypočítáno: C, 47,50; H, 5,65; N, 14,45.
Nalezeno: C, 47,50; H, 5,51; N, 14,10.
Příklad 361
······ ·· ···· ·· · ♦· ··
- 359 Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5-onu
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-5-on
Do suspenze 0,5 g (1,45 mmol) sloučeniny A příkladu 75 v 5 ml tetrahydrofuranu byly při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidány 3 ml (3 mmol) 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Míchání pokračovalo přes noc a poté byly přidány další 2 ml (2 mmol) 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo dalších 8 hodin. Po hydrolýze přebytku boranu přikapaným methanolem byla reakční směs odpařena do sucha a odparek byl rozpuštěn ve směsi 0,5 ml methanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok byl 2 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen na teplotu místnosti a odpařen do sucha. Zbytek byl ještě třikrát odpařen z methanolu. Surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetatu a roztok byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku viskózního žlutého oleje, který byl podroben rychlé chromatografii na silikagelu (směsí 50% ethylacetatu a hexanu), za zisku 205 mg (43 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
B. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5onu
Do suspenze 205 mg (0,62 mmol)sloučeniny A v 10 ml methylenchloridu a 1 ml kyseliny octové bylo přidáno 120 mg (1,25 mmol) 4-formylimidazolu. Roztok byl 1 hodinu míchán, bylo přidáno 197 mg (0,93 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu a míchání pokračovalo přes noc. Poté bylo přidáno dalších 60 mg 4-formylimidazolu a 100 mg natriumtriacetoxyborhydridu a míchání pokračovalo další 4 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn methylenchloridem
- 360 a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku pevného světle žlutého pěnovitého zbytku, který byl zpracován preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Zakoncentrování vhodných frakcí poskytlo čirý olejovitý zbytek, který byl převeden na hydrochlorid zpracováním s roztokem chlorovodíku v methanolu za zisku 187 mg (60 %) sloučeniny B ve formě téměř bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 411.
Analýza počítána pro C20Hi9N4OBr· 1,5 HCl-0,5 C2Hi0O.
Vypočítáno: C, 52,53; H, 5,11; N, 11,14.
Nalezeno: C, 52,82; H, 4,71; N, 11,52.
Trifluoracetat (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)—4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(chloracetyl)—4(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin ···«·· · ·
4» ·· ·♦ · ··
- 361 Do směsi sloučeniny C příkladu 224 (2,0 g, 5,06 mmol) a DIEA (4,4 ml, 25 mmol) v dichlormethanu (100 ml) v ledové lázni pod atmosférou argonu byl přidán chloracetylchlorid (2,0 ml, 25,3 mmol). Směs byla 30 minut míchána, vlita do 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodným roztokem chloridu sodného (200 ml) a vodou (200 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny na olej, který byl čištěn rychlou chromatografií (60 g oxidu křemičitého, směs hexanu a ethylacetatu v poměru 3:1), za zisku sloučeniny A (760 mg, 1,62 mmol, 33 %) ve formě bezbarvého oleje.
B. Trifluoracetat (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (300 mg, 0,64 mmol), uhličitanu draselného (177 mg, 1,28 mmol) a imidazolu (87 mg, 1,28 mmol) byla 48 hodin míchána. Směs byla vlita do směsi 1N vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a ethylacetatu (200 ml), rozdělena a pomocí pevného hydroxidu sodného bylo upraveno pH vodné vrstvy na hodnotu 11. Zásaditý vodný roztok byl extrahován ethylacetatem (200 ml) a organické extrakty byly spojeny a vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku, která byl čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizována za zisku sloučeniny B ve formě pevné bílé látky (100 mg, 32 %).
MS (M+H)+ 504.
• · ····· · · • · · · · ·
-•662·- ·* *
Přiklad 363
1,2,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2fenylethyl)-3H-1,4-benzo-3-diazepinon
A. 1,2,4,5-Tetrahydro-2-(2-fenylethyl)-3H-1,4-benzo-3diazepinon
Do míchaného roztoku N-Boc-(2-amino)benzylaminu (1,0 g, 4,5 mmol) a ethyl-2-oxo-4-fenylbutyratu (1,0 ml, 5,3 mmol) v dichlorethanu (20 ml) a kyseliny octové (1,0 ml) byl při teplotě místnosti pod argonem v jedné dávce přidán natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla 18 ponechána míchat, poté byla přidána kyselina trifluoroctová (4 ml) a směs byla pod atmosférou argonu 2 hodiny zahřívána na 60 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v methanolu (15 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidáván 10N roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 11. Roztok byl při teplotě místnosti ponechán 18 hodin míchat. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozdělen mezi ethylacetat a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem horečnatým a odpařena ve vakuu. Odparek byl překrystalován z methanolu, za zisku sloučeniny A (480 mg, 40 %) ve formě pevné bílé látky. Teplota tání 147 až 148 °C.
B. 1,2,4,5-Tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-2-(2fenylethyl)-3H-1,4-benzo-3-diazepinon • · · · · · • · · · · · ·
- 363 Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny A způsobem popsaným pro sloučeninu D přikladu 1.
MS (M+H)+ 347.
Příklad 364
Hydrochlorid 2,3, 4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4- (methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (160 mg) v 1,2-dimethoxyethanu byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán roztok volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 363 (150 mg) v 1,2dimethoxyethanu. Směs byla při teplotě místnosti ponechána 18 hodin míchat, poté byla reakce přerušena ethylacetatem (20 ml) a následně hydroxidem amonným (0,5 ml), 2 hodiny míchána a filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu, za zisku sloučeniny A ve formě oleje.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny A (50 mg) v methylenchloridu (5 ml) v přítomnosti pevného uhličitanu draselné- • · ····· · · ho, bylo při teplotě místnosti přidáno 100 μΐ methansulfonylchloridu. Roztok byl 30 minut míchán, rozředěn 10 ml methanolu a poté 1 ml ION roztoku hydroxidu sodného, 2 hodiny míchán a odpařen. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetat a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií (směsí ethylacetatu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10:1:0,1), za zisku oleje, který byl převeden na hydrochlorid způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 411.
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(4-pyridinylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 365 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky v 99% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 226 a D-(4-pyridyl)alaninu následujícím sledem kroku: sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, sloučenina B příkladu 264, sloučenina D příkladu 264.
MS (M+H)+ 474.
• · ··· · · · · · ··· ···
S.36&·- ·..· : ..· ..·
Přiklad 366
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-2-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitril
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 366 byla připravena ve formě žluté pevné látky v 95% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 312 a 2-formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 484,1.
Analýza počítána pro C27H25N5O2S'0, 6 H20- 1,1 HC1.
Vypočítáno: C, 60,67; H, 5,15; N, 13,10; S, 5,99; Cl, 7,29.
Nalezeno: C, 60,34; H, 5,16; N, 12,81;S 5,74; Cl, 7,46.
Příklad 367
• · · · · · · · · • · · · · ·
- 366 ·· ·
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 367 byla připravena ve formě pevné látky ve 2% výtěžku z N,Ndimethylkarbamoylchloridu a sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno tímto sledem kroků: sloučenina C příkladu 350, s extrakcí pomocí směsi 10% isopropylalkoholu v methylenchloridu, sloučenina D příkladu 350, s extrakcí pomocí směsi 10% isopropylalkoholu v methylenchloridu a lyofilizací z 1N roztoku chlorovodíku v methanolu.
HRMS (M+H)+ vypočítáno: 416,2198, nalezeno: 416,2211.
Příklad 368
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 368 byla připravena ve formě pevné látky v 1% výtěžku z N,Ndimethylsulfamoylchloridu a sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno v příkladu 367.
HRMS (M+H)+ vypočítáno: 452,1868, nalezeno: 452,1860.
• · ····· · · • · · · · ·
- 367 ·
Přiklad 369
Hydrochlorid 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-(l-methyl-lH-5-imidazolyl)-3-(fenylmethyl)-lH-thien[2,3e]-1,4-diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-lH-thien[2,3-e]1,4-diazepin-2,5-on
Míchaný roztok methylesteru D,L-N-(2-kyan-l-oxoethyl)fenylalaninu (5,0 g, 20 mmol), dithiandiolu (1,6 g, 10,5 mmol), piperidinu (2,0 mmol) a TEA (2,8 ml, 20,2 mmol) v ethanolu (30 ml) byl 3 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu a poté odpařen. Odparek byl třikrát odpařen z toluenu. Suchý odparek byl rozpuštěn v pyridinu a byl přidán pyridiniumchlorid (2 g). Roztok byl pod argonem 3 dny zahříván na teplotu 130 °C a poté odpařen. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu a roztok byl promyt 1N roztokem chlorovodíku (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl rozetřen s etherem za zisku sloučeniny A ve formě pevné hnědé látky (2,0 g, 40 %). Teplota tání 268 až 270 °C.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-lH-thien[2,3-e]1,4-diazepin
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (400 mg) v 1,2-dimethoxyethanu byla při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po malých dávkách přidána sloučenina • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
- 3^8 · ·..· : ..· ..·
A (500 mg, 2,05 mmol). Výsledná suspenze byla 3 dny zahřívána pod zpětným chladičem k varu a poté ochlazena na 0 °C a přebytek tetrahydridohlinitanu lithného byl rozložen pomalým přidáním ethylacetatu. Byl přidán roztok hydroxidu amonného (1 ml) a výsledná suspenze byla filtrována a filtrační koláč byl promyt ethylacetatem. Filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozetřen v etheru za zisku sloučeniny B ve formě pevné hnědé látky (220 mg), teploty tání 139 až 141 °C.
MS (M+H)+ 245.
C. 4-[(4-Fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-lH-thien[2,3-e]-1,4-diazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny B (150 mg, 0,6 mmol) v methylenchloridu s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného byl přidán4-fluorbenzensulfonylchlorid (300 mg, 1,55 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a rozředěna methanolem. byl přidán 10N roztok hydroxidu sodného a směs byla 2 hodiny míchána. Poté byl přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného a směs byla 18 hodin míchána a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetat a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem horečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií (směsí ethylacetatu a hexanů v poměru 1:4), za zisku sloučeniny C ve formě oleje (120 mg, 50 %).
D. Hydrochlorid 4-[(4-fluorfenyl) sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(l-methyl-lH-5-imidazolyl)-3-(fenylmethyl)-1Hthien[2,3-e]-1,4-diazepinu
Sloučenina D byla připravena ve formě pevné látky ve 48% výtěžku ze sloučeniny C a l-methyl-5-formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 497.
• · · · · · ♦ · · · ··· ··· ······ ·· - 369 *........
Přiklad 370
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-5-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-l-[1-(trifenylmethyl)-4imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Do roztoku l,2g (2,85 mmol)volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 225 ve 20 ml acetonitrilu pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti bylo přidáno 1,2 ml (8,55 mmol) TEA, a poté 1,2 g (4,3 mmol) trifenylmethylchloridu. Míchání pokračovalo přes noc. Výsledný kalný roztok byl odpařen do sucha a odparek byl podroben rychlé chromatografii na koloně 100 ml silikagelu (směs 50 % ethylacetatu a hexanu), za zisku 1,2 g (64 %) sloučeniny A ve formě viskózni bílé pěny.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-5-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
Roztok 200 mg (0,3 mmol) sloučeniny A a 59 mg (0,3 mmol) 4-kyanbenzylbromidu v 0,5 ml dimethylformamidu byl pod atmosférou argonu 10 hodin zahříván na 100 °C. Reakční směs byla rozředěna methylenchloridem a bylo přidáno 0,1 ml triethylsilanu a poté 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs byla 1 hodinu míchána a odpařena za zisku žlutého viskózního olejovitého zbytku, který byl spojen s látkou získanou z obdobné reakce a podroben rychlé chromatografii na oxidu křemičitém (roztok 2 % methanolu v chloroformu) za zisku 76 mg viskózní nahnědlé pěny. Další rychlá chromatografie na oxidu křemičitém (směsí 1 % methanolu v chloroformu a poté 3 % methanolu v chloroformu) poskytla 53 mg volné báze sloučeniny B ve formě pevné bílé pěny. Do roztoku 50 mg volné báze v ethylacetatu bylo přidáno 90 μΐ 1M roztoku chlorovodíku v etheru. Výsledná bílá sraženina byla oddělena filtrací a vysušena za zisku 43 mg (0,07 mmol)sloučeniny B ve formě bílé pevné látky.
Analýza počítána pro C2oH28N6N2S-H20· HC1.
Vypočítáno: C, 60,96; H, 5,29; N, 14,22.
Nalezeno: C, 61,11; H, 5,10; N, 14,07.
MS (M+H)+ 537.
Příklad 371
• · ··· · » · · · e·· ···
-Μ*.· : ..· ..·
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-4-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-l-{1-[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
Do roztoku 250 mg (0,53 mmol) volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 225 a 0,6 mg (0,005 mmol) DMAP ve 2 ml methylenchloridu, byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán roztok 144 mg (0,66 mmol) anhydridu Boc ve 2 ml methylenchloridu. Míchání pokračovalo další hodinu. Reakční směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii na sloupci 50 ml silikagelu (směs 45 % ethylacetatu v hexanu) za zisku 307 mg (přibližně 100 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé pěny.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-4-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
Roztok 60 mg (0,115 mmol) sloučeniny A a 23 mg (0,115 mmol) 4-kyanbenzylbromidu v 1 ml dimethylformamidu, byl pod atmosférou argonu 10 hodin zahříván na 100 °C a odpařen. Odparek byl rozpuštěn methylenchloridem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 30 minut míchán. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku čirého bezbarvého sklovitého zbytku. Surový produkt byl Zpracován rychlou chromatografií na koloně 25 ml silikagelu (směs 1 % methanolu v chloroformu, poté 3 % methanolu v chloroformu) za zisku 6 mg volné báze sloučeniny B ve formě pevné bílé pěny. K této látce v minimálním množství ethylacetatu bylo přidáno 100 μΐ 1M roztoku chlorovodíku v etheru. Výsledná bílá sraženina byla odfiltrována a vysušena za zisku 4,5 mg (7 %) sloučeniny B ve formě pevné bílé látky.
- 3*72 -**
MS (Μ+Η)+ 537.
Příklad 372
Hydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-4-Benzoyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Benzoylchlorid (2,2 ml, 1,9 mmol) byl při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 a DIEA (0,32 ml, 1,99 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Roztok byl pomalu zahřát na teplotu místnosti.
V časech 15 a 30 hodin bylo přidáno 0,5 ekviv. benzoylchloridu a DIEA. Po dvou dnech míchání byla rozředěna 20 ml chloroformu a 5 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována chloroformem (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml), vodou (1 x 10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii s vymýváním směsí 20 % a 30 % ethylacetatu v hexanu, za zisku sloučeniny A ve formě žlutého oleje 2 (0,21 g, 77 %).
MS (M+H)+ 368.
- 373 - :
B. Hydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (0,1 g, 0,27 mmol), 4-formylimidazolu (0,039 g, 0,40 mmol), AcOH (0,3 ml) v toluenu (1 ml) a sit 3A byla pod zpětným chladičem zahřívána k varu po dobu 15 hodin. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,086 g, 0,4 mmol) a směs byla 8 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu, ochlazena na teplotu místnosti a 15 hodin míchána. Byl přidán další ekvivalent aldehydu a roztok byl 30 minut míchán, poté byl přidán ekvivalent hydridu a roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Poté byly výše uvedeným způsobem přidány další ekvivalenty aldehydu a hydridu a směs byla 4 hodiny míchána, rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), a 10 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml každého), vysušeny síranem horečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl třikrát odpařen z methanolu (1 ml) a 1N roztoku chlorovodíku. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za zisku sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (36 mg, 30 %) .
MS (M+H)+ 448.
- 374 -
Přiklad 373
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 373 byla připravena ve formě pevné látky v 13% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 350 a sloučeninu D příkladu 350, s použitím l-methyl-5formylimidazolu.
MS (M+H)+ 437.
Analýza počítána pro C22H24N6O2S-2,1 H2O· 2 HC1.
Vypočítáno: C, 48,28; H, 5,56; N, 15,36.
Nalezeno: C, 48,28; H, 5,42 N, 15,45.
Příklad 374
- 375 Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 374 byla připravena ve formě pevné látky v 11% výtěžku z propansulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 373.
MS (M+H)+ 465.
Analýza počítána pro C24H28N6O2S· 3 HC1 -0,26 H2O.
Vypočítáno: C, 49,82; H, 5,49; N, 14,52.
Nalezeno: C, 49,81; H, 5,37; N, 14,58.
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 375 byla připravena ve formě pevné látky ve 2% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 350, s použitím benzensulfonylchloridu, a sloučeninu D příkladu 350.
MS (M+H)+ 485.
Příklad 376
2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do směsi sloučeniny B příkladu 75 (200 mg, 0,63 mmol) v toluenu (20 ml) a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, nasycený roztok), byl pod atmosférou argonu přidán roztok kyseliny fenylborité (153 mg, v 5 ml absolutního ethanolu). Bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (365 mg) a roztok byl pod zpětným chladičem 18 hodin zahříván k varu (zhruba 80 °C), poté byl roztok ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi 3N vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a ethylacetat (100 ml). Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 200 ml) a organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny ve vakuu na surový olej, který byl čištěn pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, směs ethylacetatu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10:0,5:0,05) za zisku sloučeniny A (90 mg, 45 %) ve formě voskovité pevné látky.
- 377 B. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky ve 40% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 78, s 18 hodinovým mícháním a bez chromatografie, sloučenina B příkladu 78.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C27H28N4O2O, 5 H2O- 0,8 TFA.
Vypočítáno: C, 59,97; H, 5,24; N, 9,78; S, 5,60; F, 7,96.
Nalezeno: C, 59,94; H, 4,87; N, 8,21; S, 4,48; F, 7,86.
Příklad 377
Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
A. 1,2,3,5-Tetrahydro-N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l, 4benzodiazepin-4-karboxamid
Sloučenina B příkladu 12 (148 mg, 0,66 mmol) byla pod atmosférou argonu přidána do roztoku 1-naftylisokyanatu (116 mg, 0,66 mmol) ve 3 ml suchého dichlormethanu a směs byla 16 hodin míchána a odpařena za zisku surové sloučeniny A (267 mg).
- 378 -
B. Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
Sloučenina B byla připravena ve formě světle růžové pevné látky ve 46% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Teplota tání 170 až 177 °C. MS (M+H)+ 474.
Analýza počítána pro C30H27N5O· 1,2 HC1 -0,6 H2O -0,25 ether.
Vypočítáno: C, 68,11; H, 5,88; N, 12,81; Cl, 7,78.
Nalezeno: C, 68,02; H, 5,92; N, 12,31; Cl, 7,75.
Příklad 378
Hydrochlorid (S)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl) -4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Roztok volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 78 (100 mg, 0,31 mmol)v isopropylalkoholu (5 ml) byl čištěn pomocí preparativní HPLC na chirální fázi (kolona chiralpak AD, vyráběná firmou Chiral Technologies lne. (50 mm x 500 mm), vymývání směsí isopropylalkoholu, hexanu a triethylaminu v poměru 25:75:0,1, průtok 55 ml/min) za zisku isomeru A s retenčním časem 36 minut (18 mg, 13 %, volná báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 378) a isomeru B s retenčním časem 54 minut.
- 379 Hydrochlorid byl připraven způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 476.
Analýza počítána pro C2iH23N4O2SBr-l, 2 H20· 0,7 HC1.
Vypočítáno: C, 47,43; H, 4,85; N, 10,54; S, 6,03; Br, 15,03; Cl, 8,00.
Nalezeno: C, 47,71; H, 4,66; N, 9,71; S, 5,59; Br, 12,54; Cl, 8,14.
Příklad 379
Dihydrochlorid N- [2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
A. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-4-Fmoc-lH-l,4-benzodiazepin
FmocOSu (19,0 g, 56,4 mmol) byl přidán do roztoku dihydrochloridu sloučeniny D příkladu 22 (15,0 g, 56,4 mmol) a DIEA (19,6 ml, 113 mmol) v dichlormethanu (100 ml), ochlazeného na teplotu -10 °C. Směs byla při teplotě 0 °C 2 hodiny míchána, reakce byla poté přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 1N roztokem chlorovodíku (2 x 100 ml). Organické podíly byly promyty 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), vysušeny (síranem horečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozetřen s etherem a vysušen ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě pevné bílé látky (15, 6 g, 67 %) .
MS (M+H)+ 416.
B. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-Fmoc-lH-l,4-benzodiazepinu
4-Formylimidazol (7,16 g, 74,6 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny A (15,5 g, 37,3 mmol) a molekulových sít 4A (6 gm)ve směsi dichlormethanu a AcOH v poměru 1:1 (200 ml) . Směs byla při teplotě místnosti 2 hodiny míchána. Během 15 minut byl po částech přidán natriumtriacetoxyborhydrid (11,9 g, 56 mmol) a výsledný roztok byl 3 hodiny míchán. Byl přidán 4-formylimidazol (1,10 g, 11,5 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána. Během 15 minut byl po částech přidán natriumtriacetoxyborhydrid (2,39 g, 11,3 mmol) a výsledný roztok byl 16 hodiny míchán. Směs byla filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a reakce byla přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická frakce byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 m). Spojené organické podíly byly vysušeny (síranem horečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn chromatografii na silikagelu (s vymýváním dichlormethanem, odříznutím všech frakcí a sejmutím produktu pomocí směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 9:1), za zisku sloučeniny B (17,6 g, 95 %) ve formě sklovité pevné látky.
MS (M+H)+ 496.
C. Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-cyklohexankarboxamidu
- 381 Roztok sloučeniny B (12,0 g, 24,2 mmol) v dichlorethanu (70 ml) byl při teplotě místnosti přidán (k předem nabobtnalé v 50 ml dichlorethanu) 2-chlortrifenylmethylchlorid-polystyrenové pryskyřici (13,9 g, 24,2 mmol, zatížení 1,74 mmol/g, Advanced Chem Tech) ve skleněné třepací lahvi. Byl přidán DIEA (4,19 ml, 24,2 mmol) a směs byla 72 hodin třepána při teplotě místnosti. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta dichlorethanem (4 x 50 ml), methanolem (4 x 50 ml), filtrována a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny B připojené na pryskyřici pomocí imidazolové skupiny (23,1 g, 89 %, zatížení 0,90 mmol/g určeno pomocí dusíkové analýzy) ve formě oranžových kuliček. Pryskyřice (23,1 g, 23,1 mmol) byla 15 minut ponechána nabobtnat v dimethylformamidu (50 ml). Byl přidán piperidin (50 ml) a směs byla 5 hodin třepána, filtrována, promyta dimethylformamidem (50 m) a zfiltrována. Opět byl přidán dimethylformamid (50 ml) a směs byla 15 minut třepána. Byl přidán piperidin (50 ml) a směs byla třepána po dobu 5 hodin. Pryskyřice byla odfiltrována, promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml) a methanolem (3 x 80 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla vysušena ve vakuu za zisku látky vázané na pryskyřici se sejmutými chránícími skupinami (18,2 g, 80 %, zatížení 1,17 mmol/g určeno pomocí dusíkové analýzy)ve formě oranžových kuliček. Pryskyřice (0,275 g, 0,322 mmol) byla umístěna v trubici Varian Elut Reservoir spojené s fritou 20 mN Varian a polypropylenovým ventilem na konci. Trubice byla připojena na zařízení Vac Elut SPS 24 na třepačce Innova 2000 Platform. Pryskyřice byla 15 minut ponechána bobtnat v dichlormethanu (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny 2,3-dimethylbenzoové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml)
- 382 v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakční směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin.Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3x5 ml), dichlormethanem (3x5 ml) a methanolem (3x5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla opět ponechána 15 minut bobtnat s dichlormethanem (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny 2,3dimethylbenzoové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml) v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakční směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin.Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3 x 5 ml), dichlormethanem (3x5 ml) a methanolem (3x5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel.Tato řada kroků poskytla N4-acylovanou, na pryskyřici vázanou látku, která byla použita v dalším kroku. Pryskyřice byla 15 minut ponechána bobtnat ve 2 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 1:1. Do směsi pryskyřice byl přidán 0,23M roztok SnCl2· 2 H2O (0,222 g, 0,97 mmol) a TEA (0,672 ml, 4,83 mmol) ve 4 ml dichlormethanu. Směs byla 16 hodin třepána. Obsah trubice byl filtrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3x5 ml), dichlormethanem (3 x 5 ml) a methanolem (3 x 5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla 15 minut ponechána nabobtnat ve 2 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 1:1 a celý postup tohoto kroku byl dvakrát opakován. Tato řada kroků poskytla 8-amino sloučeninu vázanou na • · ··· · · · ♦ · ··· ···
- 383 - ·..· ..· ·..· : ·.’ pryskyřici, která byla použita v dalším kroku. Pryskyřice byla 15 minut ponechána bobtnat v dichlormethanu (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny cyklohexylkarboxylové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml) v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakčni směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin. Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3x5 ml), dichlormethanem (3x5 ml) a methanolem (3x5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustaveni rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla opět ponechána 15 minut bobtnat s dichlormethanem (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny cyklohexylkarboxylové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml) v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakčni směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin. Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3 x 5 ml), dichlormethanem (3 x 5 ml) a methanolem (3 x 5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel.Tato řada kroků poskytla 8-acylovanou sloučeninu vázanou na pryskyřici, která byla použita v dalším kroku. Pryskyřice byla ponechána 15 minut bobtnat s dichlormethanem (4 ml). Byl přidán triethylsilan (0,51 ml, 3,2 mmol, 10 ekviv.). Směs s pryskyřicí byla zpracována s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) a reakčni směs byla 1 hodinu třepána. Filtrát byl oddělen filtrací za sníženého tlaku. Pryskyřice byla opět 15 minut ponechána nabobtnat ve 4 ml dichlormethanu. Byl přidán triethylsilan (0,51 ml, 3,2 mmol, 10 ekviv.). Směs s pryskyřicí byla zpracována s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) a reakčni
- 384 směs byla 1 hodinu třepána. Filtrát byl oddělen filtrací za sníženého tlaku. Spojené filtráty byly odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly shromážděny a odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methylkyanidu (2 ml), zpracován s 1N roztokem chlorovodíku (1 ml) a roztok byl lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 379 (0,0075 g, 4% celkový výtěžek) ve formě sklovité pevné látky.
MS (M+H)+ 486.
Příklad 380
Triíluoracetat (R)-7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu (2:1)
A. (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (200 mg, 0,76 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl pod atmosférou argonu přidán 4-nitrofenylchlorformiat (0,88 ml, 0,76 mmol). Roztok byl 8 hodin míchán, vlit do kyseliny chlorovodíkové (150 ml, 1N), extrahován ethylacetatem (2 x 150 ml),vysušen (síranem horečnatým) a odpařen na olej, který byl čištěn pomocí rychlé chromatografie (50 g oxidu křemičitého, směs
- 385 hexanu a ethylacetatu v poměru 2:1) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje.
B. (R)-7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3,4,5tetrahydro-N-methyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4karboxamid
Roztok sloučeniny A (110 mg, 0,26 mmol) v Ν,Ν,Ν'trimethylethylendiaminu (2 ml) byl 18 hodin zahříván v uzavřené tlakové trubici na teplotu 110 °C. Roztok byl po ochlazení na teplotu místnosti vlit do 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (100 m), extrahován ethylacetatem (2 x 150 ml), vysušen (síranem horečnatým) a odpařen ve vakuu za zisku surové sloučeniny B ve formě hnědé pastovité látky, (výtěžek >100 %).
Trifluoracetat (R) -7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu (2:1)
Roztok sloučeniny B (140 mg, 0,35 mmol), 4formylimidazolu (68 mg, 0,7 mmol), dichlorethanu (2 ml) a kyseliny octové byl při teplotě místnosti 30 minut míchán a poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (150 mg, 0,7 mmol). Roztok byl zahřát na 60 °C, 18 hodin míchán a byly přidány další dávky 4-formylimidazolu a natriumtriacetoxyborhydridu (0,2 mmol každého, 4 dávky během 8 hodin), směs byla rozředěna ethylacetatem (20 ml) a koncentrovaným hydroxidem amonným (5 ml) a dalších 30 minut míchána. Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (25 ml), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku. Surová látka byla čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a
- 386 lyofilizována za zisku sloučeniny C ve formě pevné bílé látky (80 mg, 48 %).
MS (M+H)+ 471.
Analýza počítána pro C27H33N7OI, 1 H2O -2,1 TFA.
Vypočítáno: C, 51,27; H, 5,14; N, 13,42; F, 16,38.
Nalezeno: C, 51,60; H, 4,93; N, 13,47; F, 16,28.
Příklad 381
Trifluoracetat 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. Methylester N-[(2-nitrofenyl)methyl]fenylalaninu
Do roztoku 2-nitrobenzaldehydu (5 g, 33 mmol) v kyselině octové (150 ml)byl přidán O-methylester D,Lfenylalaninu (8,54 g, 40 mmol) a poté octan sodný (3,5 g, 43 mmol). poté byl pomalu přidán natriumtriacetoxyborhydrid (9,09 g, 43 mmol) a směs byla 4 hodiny zahřívána na 80 °C, ochlazena na teplotu místnosti, odpařena ve vakuu do pastovité konzistence (asi 20 ml) a rozpuštěna v ethylacetatu (100 ml). Roztok byl neutralizován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetatem (3 x
- 387 200 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny A ve formě hnědého oleje (11,25 g, >100 %) .
B. Methylester N-[(2-nitrofenyl)methyl]-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Do roztoku sloučeniny A (1,12 g, 3,5 mmol) v pyridinu (10 ml) pod argonem a v ledové lázni byl pomalu přidán methansulfonylchlorid (1,08 ml, 14,0 mmol). Roztok byl pomalu zahřát na teplotu místnosti, vlit do vodné 1N kyseliny chlorovodíkové (250 ml), extrahován ethylacetatem (2 x 200 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Olej byl čištěn rychlou chromatografií (směsi hexanu a ethylacetatu v poměru 4:1) za zisku sloučeniny B (660 mg, 48 %) ve formě čirého oleje.
C. Methylester N-[(2-aminofenyl)methyl]-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Směs sloučeniny B (660 mg, 1,68 mmol), chloridu cínatého (1,52 g,6,7 mmol) a ethylacetatu (75 ml) byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a poté byla reakce přerušena nejprve vodným roztokem uhličitanu draselného a poté pevným uhličitanem draselným (5 ml, poté 5 g) . Síranem sodným byla filtrována, filtrát byl rozdělen a organická fáze byla vysušena (síranem hořečnatým), odpařena ve vakuu a čištěna pomocí rychlé chromatografie (směsí hexanu a ethylacetatu v poměru 3:1) za zisku sloučeniny C (315 mg, 52 %) ve formě čirého oleje.
D. Methylester N-[(2-amino-5-bromfenyl)methyl]-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Sloučenina D byla připravena ve formě pevné bílé látky v 60-6 výtěžku ze sloučeniny C způsobem popsaným pro sloučeninu A příkladu 262, kromě toho, že produkt byl čištěn krystalizací z methanolu.
- 388 - :
E. Methylester N-{[2-[((4-imidazolyl)methyl)amino]fenyl]methyl}-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Sloučenina E byla připravena ve formě polotuhé látky ve 100% výtěžku ze sloučeniny D, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 4 hodin a přímým použitím surové báze.
F. N-{[2-[((4-Imidazolyl)methyl)amino]fenyl]-methyl}-N(methansulfonyl)fenylalanin
Roztok sloučeniny E (200 mg, 0,38 mmol) a hydroxidu lithného (80 mg, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml), methanolu (1 ml) a vodě (1 ml) byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti, odpařen ve vakuu na objem 2 ml a vlit do vodné kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny F (150 mg, 78 %) ve formě čirého oleje.
G. Trifluoracetat 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny F (150 mg, 0,29 mmol), dimethylformamidu (3 ml), DIEA (0,66 ml, 0,725 mmol) a BOP (193 mg, 0,43 mmol) byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi nasycený roztok uhličitanu sodného (100 ml) a ethylacetat (100 ml), vodná fáze byla extrahována ethylacetatem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizován za zisku sloučeniny G ve formě pevné bílé látky (65 mg, 46 %).
MS (M+H)+ 490.
Analýza počítána pro C2iH2iN4O3-1, 1 H2O -1,0 TFA.
- 389 Vypočítáno: C, 44,33; H, 3,91; N, 8,99; S, 5,14; Br, 12,82.
Nalezeno: C, 44,29; H, 3,59; N, 8,74; S, 5,05; Br, 12,78.
Příklad 382
Trifluoracetat (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu (1:1)
A. (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina A byla připravena ve formě oleje ve 100% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 248 a kyseliny furan-2karboxylové, jak je popsáno pro sloučeninu G příkladu 381, s 18 hodinovým mícháním, zpracováním s kyselinou citrónovou a bez dalšího čištění.
B. Trifluoracetat (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (1:1)
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 7% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 380.
MS (M+H)+ 438.
- 390 Analýza počítána pro 026^3^02-2,0 H2O· 1,0 TFA. .
Vypočítáno: C, 57,24; H, 4,80; N, 11,92.
Nalezeno: C, 57,22; H, 4,26; N, 11,74.
Příklad 383
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 383 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 3% výtěžku ze 4nitrobenzensulfonylchloridu a sloučeniny C příkladu 248 následující řadou kroků: sloučenina C příkladu 350, kromě toho, že reakce probíhala při teplotě místnosti a nebylo prováděno čištění, sloučenina C příkladu 380.
MS (M+H)+ 529.
- 391”Příklad 384
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[4-(4-methyl-lpiperazinyl) fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do směsi (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(4fluorfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4-benzodiazepinu (200 mg, 0,48 mmol, připraveného způsobem popsaným v příkladu 291) v dimethylformamidu (2 ml) byl přidán Nmethylpiperazin (2 ml). Roztok byl zahříván na 110 °C a 6 hodin míchán, vlit do 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahován ethylacetatem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) , odpařeny a odparek byl krystalizován z dichlormethanu za zisku sloučeniny A (50 mg, 21 %) ve formě šedé látky.
B. Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
- 352 : ’ ··’
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 65% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 380, s mícháním při teplotě místnosti.
MS (M+H)+ 581.
Analýza počítána pro C32H35N7O3S-2,0 H2O · 2,0 TFA.
Vypočítáno: C, 51,12; H, 4,89; N, 11,59; S, 3,79.
Nalezeno: C, 50,83; H, 4,68; N, 11,43; S, 4,47.
Příklad 385
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Roztok (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (200 mg, 0,48 mmol, připraveného způsobem popsaným v příkladu 291) v dimethylaminu (2 ml, 2M roztok v tetrahydrofuranu) byl 24 hodin míchán v utěsněné tlakové trubici při teplotě 60 °C. Byl přidán další dimethylamin (4 ml, 2M roztok v tetrahydrofuranu) a roztok byl míchán dalších 6 hodin.
Reakční směs byla ve vakuu odpařena do pastovité konzistence a odparek byl krystalizován z methanolu za zisku sloučeniny A (50 mg, 25 %) ve formě šedé látky.
B. Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-{[(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky ve 43% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 380.
Analýza počítána pro C29H30N6O2S-l, 3 H2O· 0,9 TFA.
Vypočítáno: C, 56,68; H, 5,17; N, 12,88; S, 4,91; F, 7,80.
Nalezeno: C, 56,36H, 5,0; N, 12,51S, 5,39 7,78.
Dihydrochlorid (R)-7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-4-(ethenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 224 (10 g, 31,5 mmol) v dichlormethanu (120 ml) byl při teplotě 0 °C přikapán roztok 2-chlorethansulfonylchloridu (3,2 ml, 30 mmol)
-39¾ r? * : ’ ··’ v dichlormethanu (10 ml). Poté byl přikapán DIEA (5,2 ml, 30 mmol). Po 15 minutách byly přidány 2chlorethansulfonylchlorid (1,5 ml, 15 mmol) a dále DIEA (10,4 ml, 60 mmol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a poté vlita do vody (80 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (80 ml každého) , vysušena (síranem horečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě pěnovité látky s odstínem do žlutá (15,2 g).
MS (M+H)+ 406+.
B. (R)-7-Brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]-sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Baňka byla naplněna sloučeninou A (7 g) a 2M roztokem dimethylaminu v tetrahydrofuranu (20 ml). Baňka byla uzavřena a směs byla 18 hodin míchána, odpařena a čištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu, s vymýváním směsí 20 % acetonu v chloroformu, za zisku sloučeniny B (48 % vzhledem ke sloučenině B příkladu 224).
C. Dihydrochlorid (R)-7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl] sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny B (5,3 g, 11,7 mmol)v dichlormethanu (100 ml) byly přidány kyselina octová (15 ml) a 4formylimidazol (1,15 g, 12 mmol). Po 10 minutách byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (2,54 g, 12 mmol). Po 3 hodinách byly přidány 4-formylimidazol (0,5 g, 5,8 mmol) a borhydrid (1,2 g, 5,5 mmol). Po 18 hodinách byly přidány aldehyd (0,5 g) a borhydrid (1,2 g). Směs byla po 5 hodinách odpařena. Ke zbytku byly přidány vodný roztok amoniaku (100 ml) a chloroform (100 ml) a směs byla 0,5 hodiny silně míchána. Obě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta opět vodným roztokem amoniaku (100 ml). Spojené vodné vrstvy
-395 T? ’.·· byly extrahovány chloroformem (100 ml), oba organické extrakty byly spojeny, vysušeny (uhličitanem draselným) a odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou sloupcovou chromatografii na silikagelu (krokový gradient 5% a 10% roztokem methanolu v chloroformu) za zisku pevné látky, která byla rozpuštěna dichlormethanu (50 ml) a roztokem byl probubláván plynný chlorovodík. Směs byla odpařena ve vakuu za zisku pevné látky, která byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku sloučeniny C (5,2 g, 73 %).
MS (M+H)+ 532.
Analýza počítána pro C24H3oBrN502S· 2 HC1.
Vypočítáno: C, 47,61; H, 5,33; N, 11,57.
Nalezeno: C, 47,36; H, 5,45; N, 11,34.
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-((pyridinylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 387 byla připravena ve formě žluté pevné látky v 15% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 248 a 3-pyridinsulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 284.
MS (M+H)+ 485.
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
DO roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 (0,104 g, 0,19 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), byl při teplotě -78 °C přidán 1M roztok butyllithia v tetrahydrofuranu (5 mmol). Po 5 minutách byla přidána směs vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1, (10 ml). Roztok byl nasycen chloridem sodným. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo pevnou látku, která byla čištěna preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převedena na hydrochlorid za zisku 25 mg (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 388 ve formě pevné žluté látky.
MS (M+H)+ 397.
-:3,97*.4: ’ ··’
Přiklad 389
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 1 g) byl při -10 °C přidán do roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 (0,23 g, 0,19 mmol) ve směsi dimethylformamidu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 (10 ml). Po 20 minutách byl přidán Mel (0,7 ml). Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě -5 °C, poté byla reakce přerušena 5 ml methanolu a reakčni směs byla rozředěna dichlormethanem (20 ml). Organická fáze byla promyta 2,5% roztokem hydroxidu sodného a vysušena síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo pevnou látku, která byla čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové), a následně preparativní TLC (směsí 8 % methanolu a 2 % diisopropylaminu v dichlormethanu) za zisku 10 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 389 (10 %) ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 491.
-:398^: *: ··’ ···
Přiklad 390
Dihydrochlorid (R)—4—{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-4-[(3-Chlorpropyl) sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7- fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny D příkladu 226 (4,7 g, 15 mmol) a DIEA (7 ml, 40 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl při teplotě 0 °C pomalu přidán roztok 3-chlorpropansulfonylchloridu (2 ml, 16 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Rozpouštědlo bylo po dvou hodinách odpařeno. Odparek byl rozpuštěn dichlormethanu (20 ml) a roztok byl promyt 1N roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml), vysušen a odpařen za zisku sloučeniny A ve formě oleje (5,5 g).
B. (R)-4-[3-(Chlorpropyl) sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Roztok sloučeniny A (5,5 g) a 4-formylimidazolu (3 g, 30 mmol) ve směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:5 (300 ml) byl míchán po dobu 1 hodiny. Byl přidáván natriumtriacetoxyborhydrid (celkem 9 g, 42 mmol) (3 g každé 4 hodiny) a roztok byl 12 hodin míchán. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl zpracován s 3% roztokem hydroxidu sodného (50 • · ··· · · · · · ··· ···
-’3ί9η· ’··* : ··’ ··’ ml). Pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou (5 x 100 ml) a vysušena za zisku sloučeniny B (7,5 g).
C. Dihydrochlorid (R)-4-{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny B (7 g) a 2M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (75 ml, 150 mmol) v dimethylformamidu (150 ml) byl zahříván v uzavřené trubici na teplotu 80 °C po dobu 30 hodin. Dimethylformamid byl odpařen. Zbytek byl protlačen krátkým sloupcem silikagelu (5 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného v dichlormethanu). Eluent byl odpařen a odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převeden na hydrochlorid za zisku špinavě bílé pevné látky (5,0 g, 60% výtěžek vzhledem ke sloučenině D příkladu 226).
MS (M+H)+ 544.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,80 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,0 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 6,8 (d, 7 Hz, 1H), 7,1 až 7,6 (m, 13 H), 8,92 (s, 1H).
Příklad 391
• · · · ·
- 4W-..·
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu je sloučenina C příkladu 280.
MS (M+H)+ 244.
Trihydrochlorid 4-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 391 (0,23 g, 0,7 mmol) a butyraldehydu (1 g, 14 mmol) ve směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:4 (25 ml) byl při teplotě místnosti míchán po dobu 1 hodiny. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (3,0 g, 14 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 14 hodin. Reakce byla přerušena koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a reakční směs byla rozředěna 10% roztokem isopropylalkoholu v dichlormethanu (50 ml). Organická fáze byla promyta 1N roztokem hydroxidu sodného (2 x 20 ml), vysušena síranem sodným a odpařena za zisku žluté pevné látky (0,4 g), která byla čištěna preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převedena na hydrochlorid lyofilizací s 1N kyselinou chlorovodíkovou, za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 392 ve formě pevné žluté látky (45 mg, 12 %).
• · ··· · · * · · ··· ···
- ^qi -».· *..· : ..· ..·
MS (M+H)+ 400.
Přiklad 393
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A příkladu 386 (0,23 g, 0,34 mmol, čistota 61 %) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl při teplotě místnosti přidán morfolin (0,2 ml). Směs byla 16 hodin míchána, rozředěna ethylacetatem (15 ml), promyta vodou a roztokem chloridu sodného (15 ml každého), vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií na sloupci silikagelu s vymýváním roztokem 20 % acetonu v chloroformu, za zisku sloučeniny A ve formě pevné bílé látky (130 mg, 77 %).
B. Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (0,060 g, 0,12 mmol), 4formylimidazolu (0,011 g, 0,12 mmol), 3A sít a AcOH (0,2 ml) v dichlorethanu (0,3 ml) byla míchána při teplotě • · · · ·· · ···» • · · · · · · ····
I · · · · · · · * · ··· ···
- 40Ž·5-· ♦·' *··* · ··* «♦* místnosti a pod argonem. Po 2 hodinách byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,025 g, 0,12 mmol). Po 16 hodinách byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného (3 x 10 ml každého) , vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl třikrát odpařen z methanolu (1 ml) a 1N kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Odparek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za zisku sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (0,019 g, 28 %) .
MS (M+H)+ 574.
Příklad 394
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyl1H-5-imidazolyl)methyl]-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
- 403 — · ·· ®· ·
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 394 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky, ve 23% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 393 a N-methyl-5-formylimidazolu, způsobem popsaným pro sloučeninu B příkladu 393, s mícháním za varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin před přidáním hydridu, ochlazením na teplotu místnosti, přidáním hydridu a 16 hodinovým mícháním po přidání hydridu.
MS (M+H)+ 588.
Hydrochlorid (R) -7-kyan-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4- (4morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R) -7-Kyan-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (263 mg, 1 mmol) v acetonitrilu (2 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu byl přidán morfolinsulfamoylchlorid (371 mg, 2 mmol) a DIEA (0,35 ml, 2 mmol). Výsledná hnědá směs byla 65 hodin míchána, odpařena a zbytek byl rozdělen mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a chloroform (10 ml každého). Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu pro rychlou chromatografii s vymýváním stupňovým gradientem 40%
- 404 a 50% roztokem ethylacetatu v hexanech, za zisku sloučeniny A (95 mg, 71 %), ve formě světle žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 413.
B. Hydrochloric! (R) -7-kyan-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -4(4-morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (206 mg, 0,5 mmol) v 1,2dichlorethanu (2 ml) byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán 4-formylimidazol (380 mg, 4 mmol), HOAc (0,5 ml) a 3A síta. Směs byla zahřáta na 50 °C a byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (330 mg, 1,5 mmol). Po 18 hodinách byl přidán další borhydrid (212 mg, 1 mmol). Po dalších 5 hodinách byla směs ochlazena na teplotu místnosti, filtrována skrze celit a pečlivě zpracována s 30% roztokem hydroxidu amonného (10 ml) a chloroformem (10 ml). Směs byla 1 hodinu silně míchána, organická vrstva byla oddělena a promyta 15% roztokem amoniaku, vysušena uhličitanem draselným a odpařena. Získaný hnědý olej byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s vymýváním 5% roztokem methanolu v chloroformu za zisku volné báze sloučeniny B (150 mg, 61 %) ve formě pevné bílé látky. 26 mg této látky bylo zpracováno s 1N roztokem chlorovodíku v etheru a následně odpařeno ve vakuu za zisku sloučeniny B (28 mg). MS (M+H)+ 493, MS (M-H)' 491.
Příklad 396
- 405*-.· ..* *..* : ..*
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-l-[(l-trifenylmethyl-lH-4-imidazolyl)- methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku vodné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 395 (120 mg, 0,24 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byl při teplotě místnosti a pod argonem přidán trifenylmethylchlorid (83 mg, 0,3 mmol) a DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol). Směs byla 4 hodiny zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a promyt vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml každého). Organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým a odpařena. Odparek byl promyt horkými hexany (2 x 5 ml) za zisku sloučeniny A (178 mg, 100%) ve formě světle žluté pevné látky.
B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (170 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (2 ml) byl při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu přidán methyltrifluormethylsulfonat (0,027 ml, 0,24 mmol). Po 1 hodině byla odstraněna chladící lázeň a byla nahrazena lázní ledovou (0 °C). Po 2 hodinách byla přidána 50 vodná kyselina octová (2 ml) a směs byla 40 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Byly přidány chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml každého) a směs byla opatrně míchána až pominulo pěnění. Poté byl opatrně přidáván pevný uhličitan draselný až pH vodné vrstvy dosáhlo hodnoty 11. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (uhličitanem draselným) a odpařena ve • · ··· ♦ · · · · ··· ···
- 4ď6.- *··’ ’ ··* ··’ vakuu. Pevný odparek byl promyt horkými hexany a etherem (2 x 10 ml každého). Pevný podíl byl rozpuštěn v ethylacetatu (5 ml) a byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru (2 ml). Sraženina byla shromážděna a promyta ethylacetatem (3x5 ml). Pevná látka byla vysušena ve vakuu při teplotě 40 °C, za zisku sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (110 mg, 84 %).
MS (M+H)+ 507.
Analýza počítána pro C26H30N6O3S· 1,7 HC1.
Vypočítáno: C, 54,75; H, 5,61; N, 14,73.
Nalezeno: C, 55,15; H, 5,68; N, 14,29.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 383 (5 mg) v ethylacetatu byl přidán chlorid cínatý. Roztok byl 18 hodin míchán při teplotě místnosti. Byl přidán hydroxid amonný a dále síran hořečnatý. Suspenze byla filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo bylo odpařeno za • · · · · ·
- 40*7 -.....
zisku 2,0 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu přikladu 397 (40 %) ve formě žluté pevné látky.
Přiklad 398
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-[(4-pyridylthio)acetyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu přikladu 398 byla připravena ze sloučeniny B příkladu 33 jak je popsáno pro sloučeniny pojmenované v nadpisech u příkladů 101 až 201. MS (M+H)+ 456.
• · ····· · · · ··· ···
- 408.«- ..· ·..· : ..· ..·
Příklad 399
Hydrochlorid N-4-(chlorfenyl)-Ν'-kyan-1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4imidamidu
A. N-4-(Chlorfenyl)-Ν'-kyan-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid
Do míchaného roztoku sloučeniny B příkladu 12 (110 mg, 0,5 mmol) v dimethylformamidu byly postupně přidány N-(4chlorfenyl)-N'-kyanthiomočovina (130 mg, 0,62 mmol) a EDC (120 mg, 0,61 mmol). Roztok byl při teplotě místnosti 18 hodin míchán a rozdělen mezi ethylacetat a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Odparek byl krystalizován z methanolu za zisku sloučeniny A ve formě pevné látky (150 mg, 75 %).
MS (M+H)+ 402.
B. Hydrochlorid N-4-(chlorfenyl)-N'-kyan-1,2,3, 5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l, 4benzodiazepin-4-imidamidu • · · · · ·
- 40?·-.....
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné látky v 78% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 482.
Analýza počítána pro C27H23N7CI· 2,2 HC1 -2 H2O.
Vypočítáno: C, 54,30; H, 4,93; N, 16,42; Cl, 18,99.
Nalezeno: C, 54,57; H, 4,90; N, 16,76; Cl, 18,90.
Příklad 400
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-l,2,4,5,1' ,3' -hexahydro-1(lH-4-imidazolylmethyl)spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2' (2H)indenu]
A. Kyselina N-[(2-amino-5-bromfenyl)karbonyl]-2-amino-2indankarboxylová
Roztok kyseliny 2-amino-2-indankarboxylové (680 mg, 4,15 mmol), anhydridu kyseliny bromisatové(1,0 g, 4,15 mmol) a pyridinu (30 ml) byl 4 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen a odpařen. Odparek byl rozdělen mezi vodu (200 ml) a ethylacetat (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (3 x 100 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena (síranem horečnatým) a odpařena za zisku
- 410 -··’ ··’ *··* : ··’ ··* sloučeniny A ve formě nažloutlé sklovité látky (350 mg, 22 %) ·
MS (M+H)+ 375.
B. 7-Brom-l,2,4,5,1',3' -hexahydro-spiro[3H-1,4benzodiazepin-2,5-dion-3,2'-(2H)inden]
Roztok sloučeniny A (350 mg, 0,93 mmol), EDC (203 mg, 1,02 mmol), DIEA (0,35 ml, 2,00 mmol) a HOBt (135 mg, 1,00 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) byl 16 hodin míchán a vlit do vody (100 ml). Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 50 ml). Spojené ethylacetatové vrstvy byly promyty vodou (3 x 100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny B ve formě hnědé sklovité látky (150 mg, 45%).
MS (M+H)+ 358.
C. 7-Brom-l,2,4,5,1',3'-hexahydro-spiro[3H-1,4benzodiazepin-3,2'-(2H)inden]
Do roztoku sloučeniny B (150 mg, 0,42 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán boran (1M roztok v tetrahydrofuranu, 3 ml, 3 mmol). Roztok byl pod zpětným chladičem zahříván k varu po dobu 3 hodin a ochlazen na teplotu místnosti. Byl přidán methanol (5 ml) a roztok byl odpařen. Byla přidána 5N kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti, neutralizována na pH 6 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahována methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem chloridu sodného, (30 ml), vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny C ve formě lehce žluté sklovité látky.(70 mg, 50 %).
MS (M+H)+ 330.
D. 4-Acetyl-7-brom-l,2,4,5,1',3'-hexahydro-spiro[3H-1,4benzodiazepin-3,2'-(2H)indenu] • · ··· · · · · « ··· ··· ······ · ·
- 411 -.........
Sloučenina C (70 mg, 0,21 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a byl přidán DIEA (37 μΐ, 0,21 mmol) a dále acetylchlorid (15 μΐ, 0,21 mmol). Roztok byl 30 minut míchán, odpařen, rozpuštěn v ethylacetatu (50 ml) a promyt vodou (3 x 20 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny D, ve formě světle hnědé sklovité látky.
E. Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-l, 2,4,5,1' , 3' hexahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)spiro[3H-1,4benzodiazepin-3,2'-(2H)indenu]
Sloučenina D a 4-formylimidazol byly rozpuštěny v 1,2dichlorethylenu (5 ml) a byla přidána kyselina octová (0,5 ml) a poté natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla 2 hodiny míchána při 50 °C a poté byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Směs byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi vodu (20 ml) a ethylacetat (20 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušena (síranem hořečnatým), odpařena a čištěna preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu (0,5 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (5 ml). Tato směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován za zisku sloučeniny E, ve formě pevné bílé látky (12 mg, 13 %).
-412- *·’ ’·*' :
Přiklad 401
Trifluoracetat 7-Brom-4-[3-(dimethylamino)-1-oxopropyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 401 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 6% celkovém výtěžku ze sloučeniny B příkladu 224 následujícím sledem kroků: EDC/HOBt zprostředkované kuplování kyseliny akrylové v dimethylformamidu, s čištěním rychlou chromatografií, sloučenina D příkladu 232, sloučenina D příkladu 224.
MS (M+H)+ 466.
Příklad 402
·· ··
- 413 Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(l-methyl-lH-5imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
Roztok (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-{[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-1H-4-imidazolyl]methyl)-4(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (0,23 g, 0,4 mmol, připraven ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 312 jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 234) v dichlormethanu (3 ml) byl během 30 minut přidán do roztoku methyltrifluormethylsulfonatu (2 ml, 17,6 mmol) v dichlormethanu (3 ml), chlazeného na -78 °C. Roztok byl za 4 hodiny ponechán ohřát na teplotu 0 °C. Poté byl přidán pufr PBS (10 ml) a roztok byl 20 minut míchán. Organická fáze byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku oleje, který byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převeden na hydrochlorid za zisku sloučeniny 402 ve formě žluté pevné látky (60 mg, 289 %).
Příklad 403
-414*-.........
Hydrochlorid 1,5:1, trifluoracetat(0,75:1) 7-Brom-4-[3(dimethylamino)-1-oxopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenyl-methyl)-1H-1,4-benzodiazepinu l-Methyl-5-formylimidazol (0,060 g, 0,54 mmol) byl přidán do roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (0,11 g, 0,27 mmol, připraven způsobem popsaným v příkladu 328) a 3A molekulových sít (50 mg)ve směsi dichlorethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 (1,8 ml) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,057 g, 0,27 mmol) a směs byla 30 minut míchána při 70 °C. Ke směsi byl přidán l-methyl-5-formylimidazol (0,060 g, 0,54 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Opět byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,057 g, 0,27 mmol) a směs byla 30 minut míchána při teplotě 70 °C. Poslední krok byl opakován. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (10 ml), filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozředěn 10 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a byl při teplotě místnosti míchán po dobu 10 minut. Roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 50 ml), spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odděleny a odpařeny ve vakuu. Odparek byl odpařen z methylkyanidu (1 ml) a 1N kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 403 (0,025 g, 19 %), ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 488.
Analýza počítána pro C27H29N5O2S· 1,5 HC1 -2,02 H20 -0,75 TFA.
Vypočítáno: C, 51,54; H, 5,36; N, 10,54.
Nalezeno: C, 51,27; H, 5,72; N, 10,95.
- 415*Příklad 404
Hydrochlorid 4-[4-(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 404 byla připravena ve formě pevné látky ve 41% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 364 a 4-fluorbenzensulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 364.
MS (M+H) 491.
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
- 416 - *’ :
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny A příkladu 363 (140 mg, 0,52 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu byl při teplotě místnosti přidán tetrahydridohlinitan lithný (110 mg, ) . Výsledná suspenze byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin, poté byla reakce přerušena přidáním ethylacetatu a dále 0,5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě oleje (110 mg, 84 %) .
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-2-(2fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena ve formě oleje v 61% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 224.
C. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-2-(2fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C (80 mg, 0,24 mmol) v trichlormethanu byl naráz přidán tetrabutylamoniumperbromid (120 mg, 0,24 mmol). Směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti a odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a směs 50% ethylacetatu v hexanech. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušena a odpařena za zisku sloučeniny C ve formě oleje (100 mg, 100 %).
D. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina D byla připravena ve formě pevné látky v 92% výtěžku ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
- 417 MS (M+H)+ 489.
Přiklad 406
NC
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyllH-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(1-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ethylsulfonyl) -3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
2-Chlorethansulfonylchlorid (1,85 g, 11,4 mmol) byl při teplotě 0 °C a pod argonem přidán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (1,0 g, 3,79 mmol) a DIEA (2,6 ml, 15,16 mmol) v dichlormethanu (16 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna chloroformem (20 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována chloroformem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (2x50 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny A (1,55 g, 116,5 %).
B. Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1methyl-lH-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(1-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 12% celkovém výtěžku tímto sledem kroků: sloučenina B příkladu 353, s chromatografií směsí ethylace
-418”* ”* *··* : tátu a hexanů v poměru 1:1, sloučenina C příkladu 353 s rekcí při teplotě místnosti, mícháním po dobu 2 dní a čištěním preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové).
MS (M+H)+ 535.
Příklad 407
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 407 byla připravena z D-4-bromfenylalaninu způsobem popsaným pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 224, surový produkt byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, neutralizovány nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovány dichlormethanem. Spojené extrakty byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetatu (10 ml) a byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru (10 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 407, ve formě žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 555.
- 419 Příklad 408
HN.
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 408 byla připravena ve formě žluté pevné látky z methylesteru D-(4thiazolyl)-alaninu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 407.
MS (M+H)+ 484.
Příklad 409
HN.
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl) -4-(propylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 409 byla připravena způsobem popsaným pro sloučeninu 408, kromě toho, že místo methansulfonylchloridu byl použit propansulfonylchlorid.
MS (M+H)+ 510.
Příklad 410
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 410 byla připravena způsobem popsaným pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 407, kromě toho,že místo methansulfonylchloridu byl použit propansulfonylchlorid.
MS (M+H)+ 583.
Příklad 411
SO2Me > · · · · · ••-¥21-·* ‘
Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)4-(methylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 411 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky v 16% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 350 touto řadou kroků: sloučenina C příkladu 350, s přidáním provedeným při teplotě 0 °C a chromatografií ethylacetatem, sloučenina D příkladu 350, se zahříváním na 60 °C.
MS (M+H)+ 476.
Analýza počítána pro C2oH22N5Br02S· 3,00 HC1 -0,17 H2O.
Vypočítáno: C, 40,80 H, 4,34 N, 11,89.
Nalezeno: C, 40,79; H, 4,36; N, 11,79.
Příklad 412
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-1methyl-5-imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 412 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 31% výtěžku • · · · · · *- 422 z (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraven jak je popsáno v příkladu 411) a l-methyl-5-formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 350, se zahříváním na teplotu 60 °C.
MS (M+H)+ 490.
Analýza počítána pro C2iH24N5BrO2S· 2,25 HC1 -1,38 H2O.
Vypočítáno: C, 42,23; H, 4,90; N, 11,72.
Nalezeno: C, 42,23; H, 4,90; N, 11,66.
Příklad 413
Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1H-4imidazolyl)methyl]-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalinu
A. N-(2-Nitrofenyl)fenylalanin
Do suspenze D,L-fenylalaninu (490 mg, 3 mmol)ve vodě byl při teplotě místnosti přidán hydrogenuhličitan sodný (0,84 g, 10 mmol) a 2-fluornitrobenzen (0,63 ml, 6 mmol). Směs byla zahřívána na 80 °C. Po 16 hodinách byl přidán ethanol (95%, 3 ml). Po 6 hodinách byla směs částečně odpařena pro odstranění ethanolu a výsledný roztok byl promyt ethylacetatem a chloroformem (10 ml každého). Vodná • · * · · · · · - 4Ž3 -.......
vrstva byla okyselena na pH 1 a extrahována chloroformem (2 x 10 ml). Chloroformové extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě pevné látky (0,81 g, 94 %) .
MS (M+H)+ 287.
B. Methylester N-(2-nitrofenyl)fenylalaninu
Do roztoku sloučeniny A (780 mg, 2,7 mmol) v methanolu (15 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok chlorovodíku v dioxanu (3 m, 4M). Po 18 hodinách byla směs odpařena. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu a (15 ml) a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým) a odpařena ve vakuu. Žlutý olej byl zpracován rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směs 20% ethylacetatu v hexanech) za zisku sloučeniny B (740 mg, 91 %), ve formě žluté pevné látky. MS (M+H)+ 301.
C. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-oxo-2-fenylmethyl-chinoxalin
Do roztoku sloučeniny B (720 mg, 2,34 mmol) v ethylacetatu (5 ml) bylo přidáno 40 mg 20% Pd (OH) 2/C.Baňka byla pomocí balónku naplněna plynným vodíkem. Po 5 hodinách byla směs filtrována celitem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Bezbarvá pevná látka byla zpracována rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směsí 30% ethylacetatu v hexanech) za zisku sloučeniny C (550 mg, 98 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 239.
D. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-oxo-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalin
Do roztoku sloučeniny C (525 mg, 2,2 mmol) v dichlormethanu (6 ml) byl při teplotě 0 °C přidán DIEA (0,52 ml, 3 mmol) a benzylchlorformiat. Směs byla ponechána
- 424 3 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Byly přidány dimethylaminopyridin (10 mg) a pyridin (1 ml) a směs byla míchána přes noc (16 hodin). Směs byla odpařena ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi ethylacetat (20 ml) a 1N kyselinu chlorovodíkovou (15 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta 1N kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vysušena síranem horečnatým a odpařena ve vakuu. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směs 10% ethylacetatu v chloroformu) za zisku sloučeniny D ve formě pevné látky (440 mg, 54%).
MS (M+H)+ 373,1.
E. 1,2,3, 4-Tetrahydro-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalin
Směs sloučeniny D (380 mg, 1,02 mmol) a boranu v tetrahydrofuranu (1M, 3 ml) byla míchána při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 24 hodinách byl opatrně přidán methanol (10 ml) a dále 1M roztok chlorovodíku v etheru (5 ml). Po 1 hodině byla směs odpařena ve vakuu. Výše uvedený postup byl ještě jednou zopakován, za zisku pevné bílé látky, která byla za silného míchání zpracována s chloroformem a 10% roztokem hydroxidu amonného (20 ml každého). Po 1 hodině byla organická vrstva oddělena, vysušena (síranem horečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny E jako pevné látky (366 mg, 100 %) MS (M+H)+ 359,1.
F. 1,2,3,4-Tetrahydro-7-brom-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyl-oxykarbonyl)chinoxalin
Do míchaného roztoku sloučeniny E (340 mg, 0,95 mmol) v chloroformu (3 ml) byl při teplotě místnosti během 2 minut přidán roztok tetrabutylamoniumtribromidu (457 mg, 0,95 mmol) v chloroformu (2 ml).Po 10 minutách byl přidán vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného (10 ml) a směs byla extrahována chloroformem (10 ml). Organická vrstva byla • · · · * ·
4^*5 - ’ oddělena, vysušena (síranem horečnatým) a odpařena ve vakuu. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směsí 15% ethylacetatu v hexanem) za zisku sloučeniny F (355 mg, 86 %) . ve formě hustého oleje. MS (M+H)+ 437, 439.
G. Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1H-4imidazolyl)methyl]-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalinu
Do roztoku sloučeniny F (345 mg, 0,79 mmol)v dichlormethanu (3 ml) byl při teplotě místnosti přidán 4formylimidazol (0,3 g, 3,1 mmol), kyselina octová (1 ml), síta 3A a natriumtriacetoxyborhydrid (212 mg, 1 mmol). Po 5 hodinách byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (212 mg, 1 mmol). Po 15 hodinách byla směs filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a silně míchán s vodným roztokem amoniaku (15 ml). Po 1 hodině byla organická vrstva oddělena, vysušena (síranem horečnatým) a odpařena ve vakuu. Rychlá chromatografie (na oxidu křemičitém, směsí 10% isopropylalkoholu v chloroformu) Poskytlo volnou bázi (280 mg, 69 %). K této pevné látce (25 mg) byl přidán 1N roztok chlorovodíku v etheru (2 ml) a směs byla ve vakuu vysušena za zisku sloučeniny G (28 mg). MS (M+H)+ 517,519.
Příklad 414
• · · ·
- 426 Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(4-kyanfenyl-methyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 414 byla připravena ve formě pevné látky ve 12% výtěžku z (R)-7brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-bromfenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 407) tímto sledem kroků: sloučenina C příkladu 248, sloučenina C příkladu 224, s použitím benzensulfonylchloridu, sloučenina D příkladu 224, s čištěním pomocí preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové).
MS (M+H)+ 509.
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) 39, 60, 47,69, 50,29, 55,65, 60,46, 102,42, 11,55, 116,13, 118,47, 119,87, 125,00, 128,22, 129,73, 132,14, 133,34, 133,48, 133,62, 135,32, 136,22, 141,24, 144,60, 152,53 ppm.
Příklad 415
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-methyl-N-fenylmethyl)aminosulfonyl]-1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
- 427 Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 415 byla připravena ve formě chmýřovité pevné látky v 8% výtěžku z N-methyl-N-fenylmethyl-sulfamoylchloridu a sloučeniny C příkladu 248 tímto sledem kroků: sloučenina A příkladu 355, s reakcí při teplotě od 0 °C do teploty místnosti a chromatografií směsí 20% ethylacetatu v hexanech, sloučenina C příkladu 353, s reakcí za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti 3A sít.
MS (M+H)+ 527.
Příklad 416
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(tetrahydroisochinolinyl) sulfonyl] -1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 416 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 11% výtěžku z tetrahydroisochinolinylsulfamoylchloridu a sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 415.
MS (M+H)+ 539.
Přiklad 417
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(2-thienylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 417 byla připravena ve formě pevné žluté látky z 2-(thienyl)alaninu a anhydridu kyseliny bromisatové způsobem popsaným pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 407, s použitím benzensulfonylchloridu namísto methansulfonylchloridu.
MS (M+H)+ 490.
Příklad 418
Trifluoracetat ethylesteru kyseliny cis-2,3,4,5-tetrahydro1, 5-bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,5benzodiazepin-2-karboxylové (2:1)
- 429 -
A. Ethylester kyseliny 2-oxo-3-fenylmethyl-3-butenové
Roztok ethyl-2-oxo-4-fenylbutyratu (31,8 mmol, 6,0 ml), N,N,Ν',Ν'-tetramethyldiaminomethanu (6,6 ml, 54 mmol) a anhydridu kyseliny octové (10 ml, 106 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) byl při teplotě místnosti 16 hodin míchán a odpařen. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směsí 20 % ethylacetatu v hexanech) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (6,46 g, 93 %) .
MS (M+NH4) + 236.
B. Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-1H1,5-benzodiazepin-2-karboxylové
Směs sloučeniny A (6,46 g, 29,6 mmol), fenylendiaminu (3,5 g, 32,6 mmol) a hydrochinonu (300 mg, 2,72 mmol) v toluenu (250 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za Dean-Starkových podmínek po dobu 6 hodin. Směs byla odpařena a odparek byl čištěn rychlou chromatografií (20% roztok ethylacetatu v hexanech), se ziskem sloučeniny B ve formě viskózního žlutého oleje (3,3 g, 36 %).
MS (M+H)+ 309.
C. Trifluoracetat ethylesteru kyseliny cis-2,3,4,5tetrahydro-1,5-bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,5-benzodiazepin-2-karboxylové (2:1)
Sloučenina B (165 mg, 0,76 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml AcOH a 2 ml dichlormethanu a zpracována se 4formylimidazolem (183 mg, 1,9 mmol) a natriumtriacetoxyborhydridem (645 mg, 3,0 mmol), Směs byla při teplotě místnosti 16 hodin míchána, odpařena a rozdělena mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a 10% roztok isopropylalkoholu v dichlormethanu. Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušena síranem sodným, rozpuštěna v methanolu (2 ml)
- 430 a čištěna preparativni HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) za zisku žlutého oleje (120 mg, 23 %), který byl lyofilizován z vody za zisku sloučeniny C ve formě špinavě bílé chmýřovité pevné látky.
MS (M+H)+ 471.
Příklad 419
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-piperidinyl)sulfonyl]-1-[(1H4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 419 byla připravena ve formě chmýřovité pevné látky ve 26% výtěžku z N-piperidinylsulfamoylchloridu a sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 415, se závěrečnou chromatografií pomocí směsi 5% methanolu v chloroformu.
MS (M+H)+ 491 • · · · · · •4 4Ύ1 - ” *
Přiklad 420
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(IH-l-methyl5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thiensulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A příkladu 284 (150 mg, 0,366 mmol), l-methyl-5-formylimidazolu (121 mg, 1,10 mmol) a 200 mg molekulových 3A sít, ve 2 ml směsi dichlorethanu a AcOH v poměru 3:1 byla zahřívána na 60 °C. V čase 1 hodina, 4 hodiny, 7 hodin a 10 hodin byly přidány alikvoty natriumtriacetoxyborhydridu (116 mg, 0,549 mmol). Ve 3, 6 a 9 hodinách byly přidány alikvoty aldehydu (91 mg, 0,946 mmol). V 9 hodině byla též přidána kyselina octová (1 ml). Po posledním přidání hydridu byla směs 2 hodiny míchána při 60 °C Zbytek byl rozpuštěn 100 ml ethylacetatu a promyt 1N roztokem hydroxidu sodného (3 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, filtrována a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odpařeny. Odparek byl rozpuštěn v 1M kyselině chlorovodíkové (3x5 ml) a ve vakuu odpařen. Odparek byl rozpuštěn v minimálním množství acetonitrilu, rozředěn vodou a lyofilizován za zisku 60 mg (29 %) sloučeniny • · ··· · · · · · ··· ··· •«•432*- ·..* : .·’ pojmenované v nadpisu příkladu 420 ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 504.
Analýza počítána pro C26H25N5O2S2· 1,5 HC1 -0,66 H2O.
Vypočítáno: C, 54,77; H, 4,92; N, 12,28.
Nalezeno: C, 54,77; H, 4,92; N, 12,25.
Příklad 421
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-{[2-(dimethylamino) ethyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-4{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
2-Chlorethansulfonylchlorid (0,79 ml, 7,6 mmol) byl při teplotě -78 °C přidán do roztoku sloučeniny B příkladu 350 (1,0 g, 3,8 mmol) a DIEA (0,66 ml, 3,8 mmol) v dichlorethanu. Směs byla při teplotě -78 °C míchána po dobu 15 minut. Byl přidán DIEA (0,66 ml, 3,8 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě -78 °C. Opět byl při -78 °C přidán DIEA (2,6 ml, 15,2 mmol) a směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a míchání pokračovalo dalších 16 hodin. Roztok byl ve vakuu odpařen. Odparek byl rozpuš- • · ··· ♦ · · · « ··· ··· ·.- *··’ : ··* ··’ těn ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poměru 3:1. Směs byla při teplotě místnosti nasycena dimethylaminem, zkondenzovaným pomocí prstového chladiče se suchým ledem. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl rozředěn 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a roztok byl extrahován směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny A (1,5 g, 100 %).
MS (M+H)+ 400.
B. Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-{[2-(dimethylamino) ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
4-Formylimidazol (0,14 g, 1,5 mmol) byl přidán do roztoku 1 (0,30 g, 0,75 mmol) a molekulových sít 3A ve směsi dichlorethylenu kyseliny octové v poměru 1:1 (5 ml) a směs byla 30 minut míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,32 g, 1,5 mmol) a směs byla 15 minut míchána při teplot 70 °C. Poté byl přidán 4formylimidazol (0,14 g, 1,5 mmol) a směs byla 30 minut míchána při 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,32 g, 1,5 mmol) a směs byla při teplotě 70 °C míchána po dobu 15 minut. Poslední dva kroky byly čtyřikrát opakovány. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (30 ml), filtrována a filtrát byl ve vakuu odpařen. Odparek byl rozpuštěn 50 ml 25% hydroxidu amonného a roztok byl extrahován směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odděleny a za vakua odpařeny. Zbytek byl pětkrát odpařen ze směsi metha- • · ····· · · nolu a IN kyseliny chlorovodíkové v poměru 1:1 (2 ml).
Odparek byl rozpuštěn methylkyanidu (2 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (4 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny B (0,071 g, 16 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 480.
Analýza počítána pro C24H29N7O2S· 3,3 HC1 -0,74 H2O.
Vypočítáno: C, 47,01; H, 5,55; N, 15,99; S, 5,23; Cl, 19,08.
Nalezeno: C, 47,00; H, 5,43; N, 15,53; S, 5,00; Cl, 18,98.
Příklad 422.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(IH-l-methyl5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Roztok 320 mg (0,87 mmol) sloučeniny A příkladu 317 v 5 ml dichlorethanu a 500 ml ledové kyseliny octové bylo zpracováno se 478 mg (4,34 mmol) l-methyl-imidazol-5karboxaldehydu a 3A sít. Směs byla zahřívána na 60 °C, 5 hodin míchána a zpracována se 763 mg (3,60 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, 18 hodin míchána a filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 150 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 150 ml ethylacetatu. Organická • « · · · · ♦·- 4*35 - * vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, filtrována a odpařena ve vakuu. Hnědý olej byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Výsledná bílá pěna byla třikrát odpařena z methanolického roztoku chlorovodíku. Bílá pěna byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 422 (59 mg, 15%) ve formě bílého lyofilizátu.
MS (M+H)+ 464.
Příklad 423
Hydrochlorid N-(kyan)-N'-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imídazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-imidamidu
A. N-(Kyan)-O-fenyl-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl-4H-l,4benzodiazepin-4-imidat
Roztok 500 mg (1,58 mmol) sloučeniny B příkladu 224 ve 20 ml dimethylformamidu byl pod atmosférou argonu zpracován s 390 mg (1,64 mmol) difenylkyankarbonimidatu a dále s 275 μΐ (1,58 mmol) DIEA a 97 mg (0,79 mmol) dimethylaminopyridinu. Směs byla 15 minut míchána při teplotě místnosti, 3,5 hodiny při teplotě 80 °C a 80 hodin při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi 250 ml ethylacetatu a 250 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla třikrát extrahována 100 ml ethylacetatu. Spojené organické vrstvy byly ······ · · ··- 406 -.......
promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny ve vakuu. Olej byl čištěn rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směs 40% ethylacetatu v hexanu) za zisku 456 mg (63 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
B. N-(kyan)-Ν'-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl-4H-l,4benzodiazepin-4-imidamid
Roztok 180 mg (0,39 mmol) sloučeniny A v 1 ml dimethyIformamidu byl zpracován se 242 μΐ (1,94 mmol) roztoku 33% methylaminu v ethanolu. Směs byla lhodinu míchána při teplotě místnosti a odpařena. Odparek byl rozpuštěn ve 100 ml ethylacetatu, promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen ve vakuu za zisku 125 mg (87 %) sloučeniny B ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 400.
C. Hydrochlorid N-(kyan)-N'-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4imidamidu
Roztok 115 mg (0,29 mmol) sloučeniny B ve 2,5 ml dichlorethanu a 2,5 ml ledové kyseliny octové byl zpracován se 69 mg (0,71 mmol) 4-imidazolkarboxaldehydu, 3A síty a 18 hodin míchán při teplotě místnosti. Směs byla zpracována se 122 mg (0,58 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu přidaném naráz v jedné dávce a 30 minut míchána při teplotě místnosti. Filtrát byl rozdělen mezi 100 ml ethylacetatu a 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu. Olej byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Žlutá pěna byla třikrát odpařena z methanolického roztoku chlorovodíku. Pěna byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku 30 mg (22 %) sloučeniny C ve formě žlutého lyofilizátu.
43*7 MS (M+H)+ 480.
Příklady 424 až 430
Příklady 424 až 430 byly připraveny ze sloučeniny C příkladu 248 a vhodného sulfonylchloridu, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 299, sloučenina B příkladu 317. Vyhovující analýzy C, H a N byly získány pro příklady 424 až 430.
Příklad Hydrochlorid (R)-7- Hmot.
kyan-4-[(2nitrofenyl)sulfonyl] spekt
2,3,4,5-tetrahydro-l- m/z (ΙΗ-4-imidazolylmeth- 529 yl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu *»«-“ 4 — ·» ·
Hydrochlorid (R)-7- m/z kyan-4-[(4- 493 methylfenyl)sulfonyl] (m+H) -2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu Hydrochlorid (R)-7- m/z kyan-4-(butyl- 454 sulfonyl)-2,3,4,5- (M+H) tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu Hydrochlorid (R)-7- m/z kyan-4-[(2-trifluor- 552 methylfenyl)sulfonyl] (m+H) -2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu Hydrochlorid (R)-7- m/z kyan-4-[(2-trifluor- 55g methoxyfenyl)sulfonyl (m+H) ]-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu • · · · · ·
- 43^ - ·· ·
Hydrochlorid (R)-7- m/z kyan-4-[(2-methoxy- 568 karbonylfenyl)sulfo- (M+ nyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7- m/z kyan-4-[(2-methyl- 552 sulfonylfenyl) sulfo- (M+ nyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolyl-methyl)-3(fenyl-methyl)-1H1,4-benzodiazepinu • · · · · · · · · •„’440’- I
Příklad 431
Následující příklady byly připraveny jak způsoby zde popsanými, tak i způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru.
(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 562 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[(4-methylsulfonyl)-(M+H) fenyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 552 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[(4-trifluormethyl)-(M+H) fenyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 480 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(3-methoxypropyl)-(M+H) sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 544 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(3,4-dimethoxyfenyl)-(M+H) sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 502 methyl)-3-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-(M+H) (fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-cyklopropylmethyl-N-propyl)- m/z 519 aminosulfonyl]-1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(M+H) (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{[N,N-(dibutylamino)]sulfonyl}-1- m/z 535
[(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-(M+H) benzodiazepin (R)-7-Chlor-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro- m/z 432 (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-IH-pyrido- (M+H) (3,4-e)-1,4-diazepin
1, 2,3,4-Tetrahydro-7-brom-4-[(ΙΗ-4-imidazolyl)- m/z 460 methyl]-2-(fenylmethyl)-1-(methylsulfonyl)- (M+H) chinoxalin ···«·· · · •-•441-.......
(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 424 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(4-imidazolyl)- (M+H) methylsulfonyl-lH-1,4-benzodiazepin
Použitím výše uvedených postupů mohou být připraveny dále uvedené sloučeniny:
(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(lH-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3-methylthiopropyl) sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methylthioxo)propyl]sulfonyl}-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methylsulfonyl)propyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2-methylpropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(4-cyklopentylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin • · ···· · · ~44·2-.......
(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(N-benzoyl)aminomethyl)thienyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(1-(3-chlor-5-methyl-2-pyridinyl))pyrrolyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[4-(karboxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methyl-l,2,4-oxa-5-diazolyl)fenyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2,5-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-tetrahydrochinolinyl) sulfonyl]-1-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{N,N-bis-[1-(2-methylpropyl)amino]sulfonyl}-l[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-methyl-N-fenyl) aminosulfonyl]-1-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(N-ftalimidoethyl)-5imidazolylmethyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[1-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-imidazolylmethyl}-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin • · · · · ·
-443- * (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(2-aminoethyl)-5imidazolylmethyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Brom-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-lH-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepin (R)-7-Brom-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-lH-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepin (R)-4-(Methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-8-oxo-pyrimidin-(4,5e)-1,4-diazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin ·· · · · · · ·
-4Ή-.......
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin • · · · · · · ·
-44*5-.......
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin • · ···· · ·
-44^-.......
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3- (S)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(2-pyridinyl)) thienyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(1,2-3-isoxazolyl)) thienyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl) propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin •-U·?- ’··* : ’·’ ·** (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(1-oxoethyl)amino]-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(methansulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecných vzorců:
    R4,R5
    • · · · · · ·
    - 449 jejich enantiomery, diastereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli, výchozí látky a solváty, inhibující farnesyl protein transferázu, která je enzymem zapojeným v expresi onkogenu RAS, kde v obecných vzorcích I až IV a v celém jejich popisu mají výše uvedené symboly význam, jak je definován dále m, n, r, s a t jsou 0 nebo 1, p je 0, 1 nebo 2,
    V, W a X jsou vybrány ze skupiny obsahující kyslík, vodík, R1, R2 nebo R3,
    Z a Y jsou vybrány ze skupiny obsahující CHR9, SO2, SO3, CO, CO2, 0, NR10, SO2NRn, CONR12, n-cn n-cn
    II IIII —c— z —C-N— / —N-C— Z —N-SO2— / Ř13 R14R
    O —C-N-N— z -SO2-N-N— z °a,NR20 R21N NR22 II II vyW r16r17 R18R19 --$-- / --S Z nebo může Z chybět,
    R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R“, R15, R15, Rie, R1’, R1’, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R25, R26, R27, R28, R29, R3», R33,
    R,R,R,R,R,R,R a R jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,
    R4 a R5 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogenskupinu, nitroskupinu, kyanskupinu a U-R23,
    U je vybrán ze skupiny obsahující síru, kyslík, NR24, CO, SO, S02, C02, NR25CO2, nr26conr27, nr28so2, nr29so2nr30, SO2NR31, NR32CO, CONR33, PO2R34 a PO3R35 nebo U chybí,
    R , R a R jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou • · · · ·· · · · ··
    - 450 alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalklyovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu (například CONH2) nebo substituovanou karbamoylovou skupinu dále vybranou z CONH alkyl, CONH aryl, CONH arylalkyl, nebo případy, kde jsou na dusíku dva substituenty vybrané z alkylové, arylové nebo aralkylové skupiny,
    R“ a R“ jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kterékoliv dva z R1, R2 a R3 mohou být spojeny k vytvoření cykloalkylové skupiny,
    R, S a T jsou vybrány ze skupiny obsahující CH2, CO a CH(CH2)PQ, kde
    Q je NR36R37, OR38 nebo CN, a
    A, B, C a D jsou uhlík, kyslík, síra nebo dusík, za předpokladu, že:
    1. pokud m je nula, potom V a W nejsou oba kyslíky, nebo
  2. 2. W a X mohou být současně kyslíky, pouze pokud Z buď chybí, nebo je O, NR10, CHR9, O II —N—C— nebo —N'SO2— I
    R14 v obecných vzorcích I a nemohou být V a X zároveň kyslíky pouze tehdy, když Y je O, NR10, CHR9, θ —N-C— neb° —N-SO2R14Ř • 4 · · · · ·
    - 451 v obecných vzorcích III a IV, nebo
  3. 3. R23 může být vodík kromě případu, kdy U je SO, SO2, NR25CO2 nebo NR28SO2, nebo
  4. 4. R8 může být vodík kromě případu, kdy Z je SO2, CO2, nebo
    Μ θΧ//^20 R21N NR22 —n-so2- / —V— , i ' o— ·
    R15
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z:
    R4,R5
    NEBO
    3. Sloučenina podle nároku 2, ve které m je 0 a
    ABCD je karbocyklický kruh.
    4. Sloučenina podle nároku 3, ve které karbocyklickým kruhem je benzoskupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které sloučenina má obecný vzorec:
    ve které m je 0 a
    ABCD je karbocyklický kruh.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které karbocyklickým kruhem je benzoskupina.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnuj lei:
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4[(3H-4-imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenylkarbonyl)chinoxalinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)2-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl){[1-(fenylmethyl)-lH-5-imidazolyl]methyl}-lH-l,4benzodiazepinu
    - 453 Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -4(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N-methyl-N-fenyl-4-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
    Hydrochlorid methylesteru kyseliny {2-[2,3,4,5-tetrahydro1-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzo-4-diazepinyl] sulfonylJbenzoové
    Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-2-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 1-[3-amino-3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]2,3,4,5-tetrahydro-4- (1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 3-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    454 -··’
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-l-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 1-([2-(2-aminoethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid l-{[(2-aminomethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid [2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl] acetamidu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-lH-pyrido(2,3-e)-1,4diazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-ΙΗ-nafto(2,3-e)-1,4diazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-nitro-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-amino-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]benzamidu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]cyklohexanamidu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl) ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu • · ····· · φ • · · · · « ••- 455 -·’ ·
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl) ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(1H—4— imidazolyl)-ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid l-{[1-(2-aminoethyl)-ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4- (1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Fenylmethylester kyseliny l-(lH-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-4-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-4-karboxylové
    2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[2(trifluormethoxy)benzoyl]-1H-1,4-benzodiazepin
    Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-2-pyridinyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (2-furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(2-thienyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu • · · · · · · · •i 45*6 -.......
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(lH-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karboxylové
    Hydrochlorid (2,5) 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-cyklohexyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminoethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid l-{[2-(aminomethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(l-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-[Ν,Ν-bis(fenylmethyl)amino]-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]fenylsulfonamidu
    Dihydrochlorid N-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karboxamidu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-3-methylbenzamidu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-4-methylbenzamidu
    Dihydrochlorid 3-chlor-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]benzamidu
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[2-((dimethylamino) methyl)-1H-4-imidazolyl]methyl )-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 7-(3-aminofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    -45’β- ’*·’ * *·* ’·’
    Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-lH-pyrrol-2-karboxamidu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-3-furankarboxamidu
    Dihydrochlorid 7-(3-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-benzamidu
    Dihydrochlorid N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]močoviny
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(3-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-diazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)1,4-diazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-1-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    -'45V- ’·*
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4- (1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-diazepinu
    Hydrochlorid (1,5) 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trifluoracetat 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
    Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trifluoracetat 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)-methyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl)-IH-nafto-(2,3-e)-1,4-diazepinu
    Dihydrochlorid N-cyklohexyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]močoviny
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl) 4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-IH-nafto(2,3-e) -1,4diazepinu • ·····* · , W- 5
    Dihydrochlorid 2,2-dimethyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]propanamidu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(2-naftalenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(1-naftalenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-2-piperidinkarboxamidu
    Dihydrochlorid [2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-4-morfolinkarboxamidu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-3-methylbutanamidu
    Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalinu
    Dihydrochlorid l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-N,N,7-trifenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu • · ····· · · ’-461- ’·*’ :
    Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-nafto(2,3-e)1,4-diazepin-4-karboxylové
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(4-fenyl)1,2,3-thia-5-diazolyl)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dimethylethylester kyseliny 8-{[(cyklohexylamino)karbonyl]amino}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenyl-methyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
    1,1-Dimethylethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-8-{[(4-methylfeny1) sulfonyl]amino}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
    Dihydrochlorid 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-5H-1,4-benzo-5-diazepinonu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-[l-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(4-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-[(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (S)-4-[2-(dimethylamino)-l-oxo-3-fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[4-hydroxy-3-(4morfolinylmethyl) benzoyl]-1-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)karbonyl]-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu • · ··· · · · · · ··· ··· ······ t · ’·- 4’02 -.......
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-{[2-(propylthio)-3-pyridinyl]karbonyl}1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-[(2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-{[2-(fenylthio)-3-pyridinyl]karbonyl}-1H1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-{[2-(methylfenoxy)-3-pyridinyl]karbonyl}-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxy-3-pyridinyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(5-(fenyl-4-oxazolyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(tetrahydro-3-furanyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxyethoxy)acetyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-[4-(4-morfolinylmethyl)benzoyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu ’•-ró -:
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[l-oxo-3-(fenylsulfonyl)propyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinylacetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Tetrahydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-chinoxalinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-[(2-chlor-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-[(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
    Tetrahydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-pyrazinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2-ethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-[3-(dimethylamino)benzoyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(1-fenylcyklopropyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu ······ · · ··- ¢64 -.......
    Dihydrochlorid 4-[(bicyklo(4.2.0)okta-1,3,5-7-trienyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-benzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2,3-dichlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-{2-[(2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo-4-diazepinyl)karbonyl]fenyl}acetamidu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2,6-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2,3-dihydroxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-[(1,1'-bifenyl)-2-ylkarbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methylbenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu ♦··· · · · · · · · ······ · · ”- 4**65 -.......
    Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(3-kyanbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H— 4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(3-methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-methylbenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(1,2-dioxo-2-fenylethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-[(2-ethoxy-l-naftalenyl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(fluorfenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(difenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    - 5*66 Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroxy-l-oxo-2fenylpropyl)-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(lH-2-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-3-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-5-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-2-indolyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2-benzofuranylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-oxidu 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinykarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(1-isochinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu ···· ·· · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· 467 -·..· : ..· ..·
    Dihydrochlorid 4-(3-chlor-2-nitrobenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-methoxy-2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-4-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-[(2,6-dihydroxy-3-naftalenyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-(ΙΗ-5-benzimidazolylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(ΙΗ-5-benzotriazolylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(4-methoxy-2-chinolyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-{3-[(2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-lH-l,4-benzo-4-diazepinyl)karbonyl]fenyl}acetamidu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methyl-2-oxo-fenylpropyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-[2-(dimethylamino)benzoyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu • · ··· · · · · · ··· «··
    Dihydrochlorid 4-(3-ethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[2-hydroxy(1,1'bifenyl)-3-ylkarbonyl]-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-{2-[(2-hydroxyethyl)thio]benzoyl}-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxy-l-naftalenyl)karbonyl]-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-hydroxy-4chinolinyl)karbonyl]-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2-{[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo-4-diazepinyl]karbonyl}benzamidu
    Dihydrochlorid N-(1,1-dimethylethyl)-2-{[2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo4-diazepinyl]karbonyl}benzamidu
    Dihydrochlorid N-(4-fluorfenyl)-Ν'-{3-[(2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo-4diazepinyl)karbonyl]fenyl[močoviny
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-benzo-8-pyranyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[3-(trifluormethoxy)benzoyl]-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(2-kyanbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu • · · · ·· · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· ·./ 469 :
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—4—{2—[((4-methylfenyl)sulfonyl)amino]benzoyl}-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl—4-(β-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl—4-(8-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-(benzo[b]-2-thiofenylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-{[4-(dimethylamino)-1-naftalenyl] karbonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl—4-(ΙΗ-6-purinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methoxyfenylacetyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(5-methyl-l-fenyl-lH-4-pyrazolyl)karbonyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(2-methylfenyl)-1-oxopropyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(tetrahydro-4-fenyl-2H-4pyranyl)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu • · · · · · · · ··- ^70 -.......
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(methylfenylamino)benzoyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-oxidu 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(4-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid N-methyl-N-(2-pyridinylmethyl)-2-{[2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4-benzo4-diazepinyl]karbonyl[benzamidu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(naftalenylthio)acetyl]-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 4-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-oxopropyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 4-[(1,1'-bifenyl)-4-acetyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylacetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 4-[(1,1'-bifenyl)-2-ylkarbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-[(2-fenyl-4-chinolinyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu (3:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(pyridinylacetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (3:1)
    Trifluoracetat (9H-9-fluorenylacetyl)-2,3, 4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat (S)-4-[2-(dimethylamino)-l-oxo-3-fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu (3:1)
    Trifluoracetat (S) -2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-oxo-4-fenyl-3-oxazolidinyl)acetyl]-1H-1,4benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 4-(9-akridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (3:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethylj-4-(3-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-{[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl}-lH-l,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(l-oxo-4-fenylbutyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-fenoxyfenyl)acetyl]-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—4—{2—[(4-methylfeny1) sulfinyl]benzoylJ-1H-1,4benzodiazepinu (2:1)
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—4—{2—[(fenylmethyl)amino]benzoyl}-lH-l,4benzodiazepinu (3:1)
    Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N,N-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
    Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-a, 7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4octové
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
    Hydrochlorid (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trifluoracetat 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)7-fenyl-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl)karbonyl]-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid N-ethyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
    Hydrochlorid 4-[ (2.3-dihydro-lH-l-indolyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)1H-1,4-benzodiazepinu *”*473 - :
    Trifluoracetat (R)—4—{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (1:1)
    Dihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny [2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl-1H5-imidazolyl)methyl-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl-lH5-imidazolyl)methyl-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
    Hydrochlorid 4-[2-(4-chlorfenyl)-1,2-dioxoethyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid 4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)4-[2-(4-nitrofenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-[2-(4-methoxyfenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—7-fenyl-4-(3,3,3-trifluorl,2-dioxopropyl)-1H-1,4benzodiazepinu (2:1)
    Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu • · ··· · · · · · ··· ···
    3.- 4.74 : ..·
    Hydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-(lH-4-imidazolylmethyl-8(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido(5,4-e)(1,4)diazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-1H-4imidazolylethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4karboxylové
    Hydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]—4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-1-piperidinkarboxamidu
    Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methoxy-3-methylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
    - * ::::::
    Dihydrochlorid 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-N-fenyl-lH-1,4-benzo8-diazepin-4-karboxamidu
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxyfenyl)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu
    Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3, 5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonové
    Hydrochlorid (3R)-7-brom-l-[kyan(lH-4-imidazolyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (3R)-1-[2-amino-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (3R)-1-[2-(dimethylamino)-1-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (3R)-1-[2-amino-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-7brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (3R)-1-[2-(dimethylamino)-1-(1H-4imidazolyl)ethyl]-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl-1H-5imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4benzodiazepin-2-onu
    Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4benzodiazepin-2-onu
    416
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-brom-[(3-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-3-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (S)-7-brom-[(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[(4-methoxyfenyl) methyl]-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl] 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)—7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu *- 4.77
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-(fenoxymethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
    Dihydrochlorid N-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-N-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
    Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]fenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-oxobutyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(2-methyl-l-oxopropyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-pyridinylacetyl)-1H1,4-benzodiazepinu ···· ·· · · · · · ···· · · · · · · ·
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1Η-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(trifluormethyl) sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(3-kyanfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-2-imidazolyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu • · · · ·· · ···· ···· ·· · Λ Λ Λ Λ
    - 4^9;-··;
    ······ ··
    Hydrochlorid (R)-4-[(3-bromfenyl)sulfonyl]-7-kyan-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-N-{5-[(7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H— 4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4-benzo-4diazepinyl)sulfonyl]-4-methyl-2-thiazolyl}acetamidu
    Trihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenyl-l,2-dioxoethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-4-[2-(trifluormethoxy)benzoyl]-1H1,4-benzodiazepinu (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl) methyl]-4-(methylsulfonyl) —7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepin
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 4-(2-benzothiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on
    -4δθ-··· *··* J ’ λ’Σ ·*
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenoxymethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-1(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Trihydrochlorid 2-methylpropylesteru kyseliny [7-Brom2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
    2-Methylpropylester kyseliny [4-acetyl-7-Brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
    Dihydrochlorid [4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
    2-Methylpropylester kyseliny [7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
    7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
    7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
    Trifluoracetat (R)-7-brom-4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    - 48a.:- ·”* ’
    Trifluoracetat (R)-7-brom-4-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl—3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin4-sulfonamidu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karbonitrilu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-l, 2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-karboxamidu
    Hydrochlorid N,N-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karboxamidu
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)7-fenyl-4-(l-fenyl-lH-5-tetrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-pyrazinylkarbonyl)4H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-[7-brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(4-morfolinylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(2-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-fenylmethyl-7-(2-pyrimidinyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(trifluoracetyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-4-(2thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    - 4δ3;- ’ **: I?
    Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-7-(4-pyridinyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-7-(4-pyridinyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4isoxazolyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(2,2,2trifluorethyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-[(5-brom-2-thienyl)sulfonyl]-7-kyan2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid N-[ (7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzo-3diazepinyl)methyl]benzamidu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimethyl-1[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu ······ Λ Λ
    - 48*-.........
    Hydrochloric! (R) -7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l- [ (1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Tetrahydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-2imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-4-imidazolyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl]-1-[(1methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-methyl-4-pyridinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu *** · · · ···· - 4^5^ I *: *
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-methyl-4-pyridinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid isopropylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[2-(1H-1imidazolyl)ethyl]sulfonyl}-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-1imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2fenylethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
    Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1, 4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(4-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-2-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu • · ··· · · · · · ··· ···
    - 4*8^-..· : .·* ··'
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonamidu
    Hydrochlorid 4-[(4 — fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-[(l-methyl-lH-5-imidazolylmethyl)-3-fenylmethyl-lHthien(2,3-e)-1,4-diazepinu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-5-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karbonitrilu
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-4-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karbonitrilu
    Hydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(propylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepin
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(fenylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-(methylsulfonyl) -7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin4-karboxamidu
    Hydrochlorid (S)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu • · ··· · · · · · ··· ···
    - 4^7*-..· ’··* í ·’* ···
    Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl] cyklohexankarboxamidu
    Trifluoracetat (R)-7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu (2:1)
    Trifluoracetat 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu (1:1)
    Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl] sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (R)-7-kyan-4-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(3-pyridinylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu • · 9·· · · · · · »1« ···
    - 4^8*-·«* *··* : ·♦* ··*
    Dihydrochlorid (R)-4-{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-4-{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (R)-4-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-[(4-pyridylthio)acetyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid N-(4-chlorfenyl)-Ν'-kyan-1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4imidamidu
    Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-l,2,3,4,5,17,3'-hexahydro-11-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'(2H)indenu]
    Trifluoracetat 7-brom-4-[3-(dimethylamino)-1-oxopropyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (1:1)
    Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(l-methyl-lH-5imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
    Hydrochlorid (1,5:1) trifluoracetat (0,75:1) 2,3,4,5tetrahydro-1-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid 4-[4-(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(1-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu • · ··· · · · · · ··· ···
    -4^0’-..· ’ ··’ ··'
    Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-1methyl-5-imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1H-4imidazolyl) methyl]-2-fenylmethyl-l-(fenyImethyloxykarbonyl)chinoxalinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(kyanfenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-methyl-N-fenylmethyl)aminosulfonyl]-1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[N-(tetrahydroisochinolinyl) sulfonyl]-1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(2-thienylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Trifluoracetat ethylesteru kyseliny cis-2,3,4,5-tetrahydro1,5-bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,5benzodiazepin-2-karboxylové (2:1)
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-piperidinyl) sulfonyl]-1-[(1H4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-1-methyl5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu • · ··· · · · · · ··· ···
    -4^1-..· ·..* : .·* ··*
    Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-{[2-(dimethylamino) ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-1-methyl5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid N-(kyan)-Ν' -methyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-imidamidu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-(butylsulfonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-trifluormethylfenyl)sulfonyl]-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-trifluormethoxyfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-methoxykarbonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
    Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-methylsulfonylfenyl) sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(4-methylsulfonyl)-fenyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin • · ··· · · · · · ··· ···
    - 492,’- ..· ·..· : ..· ..· (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(4-trifluormethyl)-fenyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3-methoxypropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[(4-fluorfenyl)methyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-N-[(N-cyklopropylmethyl-N-propyl) aminosulfonyl] -1-[(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{[N, N-(dibutylamino)]sulfonyl}-1-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Chlor—4-(methansulfonyl)-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-lH-pyrido(3,4-e)-1,4diazepin
    1,2,3,4-Tetrahydro-7-brom-4-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-2fenylmethyl-1-(methylsulfonyl)chinoxalin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4-imidazolyl) methylsulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-[(2-thienyl) sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin • · ··· « · · ♦ · ··· ···
    - 493.·- ..· ·..· : ..· ..· (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3-methylthiopropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)— 4 —{[(3-methylthioxo)propyl]sulfonyl}-1H-1, 4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methylsulfonyl) propyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2-methylpropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(cyklopentylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4-fenylmethyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(N-benzoyl)aminomethyl)thienyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(1-(3-chlor-5-methyl-2-pyridinyl)) pyrrolyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4-karboxyfenyl)sulfonyl]-1H-1, 4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methyl-l,2,4-oxa-5-diazolyl)fenyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepin • · ··· · · · « · ··· ···
    - 494*-·..* :
    (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2,5-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-tetrahydrochinolinyl)sulfonyl]-1-[(1H—4— imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{N,N-bis[1-(2-methylpropyl)amino]sulfonyl}-l[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-methyl-N-fenyl) aminosulfonyl]-1-[(1H-4imidazolyl) methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(N-ftalimidoethyl)-5imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[2-(N,N-dimethylamino) ethyl]-5-imidazolylmethyl}-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(2-aminoethyl)-5imidazolylmethyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Brom-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-thieno(2,3-e) -1,4diazepin (R)-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-8-oxopyrimidin(4,5-e) 1,4-diazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin • · ··· · · · · · ··· ···
    - 495.- ..· ·..· : ..· ..· (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-((dimethylamino)ethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S) -1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S) -1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl]) sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin • · ··· · · · · · ··· ···
    -49.1·-..· ·..· : ..· ..·
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl]) sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl]) sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin • · ··· · · · · · ··· ···
    - 49&- ..· ·..· : ..·
    7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl]) sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(2-pyridinyl)) thienyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(1,2-3-isoxazolyl)) thienyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3, 4,5-tetrahydro-l-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
    - 499 (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(1-oxoethyl)amino]-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(methansulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin a (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin.
  8. 8. Způsob inhibováni farnesyl protein transferázy, vyzná čujici se tím, že se podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro inhibováni farnesyl protein transferázy.
  9. 9. Způsob inhibováni prenylových transferáz, vyznačuj i c i se t í m, že se podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro inhibováni prenylových transferáz.
  10. 10. Způsob inhibováni tumorů, vyznačující se t í m, že se pro inhibováni tumoru podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  11. 11. Způsob léčení chorob spojených s cestami transdukce signálu působících pomocí RAS, vyznačující se tím, že se pro léčení uvedených chorob podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  12. 12. Způsob léčení chorob spojených s proteiny, které jsou posttranslačně modifikovány enzymem farnesyl protein transferázou, vyznačující se tím, že se pro léčení uvedených chorob podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  13. 13. Způsob léčení chorob spojených s proteiny, které jsou posttranslačně modifikovány enzymy geranylgeranyl protein transferázy, vyznačující se tím, že se se pro léčení uvedených chorob podává savci účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce
    NH
    R2 ve které
    Ri je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu a
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce ve které
    Ri je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu a
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce ve které • · ··· · · · · · ··· ···
    -50Λ·-..· ·..· : ..· ..·
    Ri je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu,
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu,
    R3 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,
    Zi je vybrán ze skupiny obsahující CO, S02, C02, CONHR5, S03, SO2NR5, C(NCN)NR5,
    R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce
    <z Jr(CH2)n+1
    1 4- ' PrOt ve ktere
    Ri je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu a
    R2 vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinuy
    R3 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,
    Zi je vybrán ze skupiny obsahující CO, S02, C02, CONHR5, S03, SO2NR5, C(NCN)NR5,
    Prot je trifenylmethyl nebo Boc,
    - 502 R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu.
CZ0269698A 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitory farnesyl protein transferázy CZ299762B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1226596P 1996-02-26 1996-02-26
US2280596P 1996-07-25 1996-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ269698A3 true CZ269698A3 (cs) 1999-10-13
CZ299762B6 CZ299762B6 (cs) 2008-11-12

Family

ID=26683350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0269698A CZ299762B6 (cs) 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitory farnesyl protein transferázy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6011029A (cs)
EP (2) EP0892797A4 (cs)
JP (1) JP4115529B2 (cs)
KR (1) KR100522983B1 (cs)
CN (2) CN100376569C (cs)
AU (1) AU718676B2 (cs)
BG (1) BG64951B1 (cs)
BR (1) BR9707614A (cs)
CA (1) CA2239187C (cs)
CZ (1) CZ299762B6 (cs)
EE (1) EE04309B1 (cs)
GE (1) GEP20022616B (cs)
HU (1) HUP9902016A3 (cs)
IL (2) IL124197A (cs)
LV (1) LV12150B (cs)
NO (1) NO319395B1 (cs)
NZ (1) NZ330287A (cs)
PL (1) PL191502B1 (cs)
RO (1) RO121118B1 (cs)
RU (1) RU2225405C2 (cs)
SK (1) SK286568B6 (cs)
TW (1) TW496863B (cs)
UA (1) UA52642C2 (cs)
WO (1) WO1997030992A1 (cs)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
KR20000005397A (ko) 1996-04-11 2000-01-25 맨수리 무잠밀 엠 항-진균제를확인하기위한검정방법및시약,및이의용도
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
CA2260216A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2301880A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
EP1027042A4 (en) * 1997-09-29 2004-08-18 Bristol Myers Squibb Co FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US6458783B1 (en) * 1997-09-29 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ATE291011T1 (de) * 1997-12-22 2005-04-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6423519B1 (en) 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
AU2477400A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034239A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU772204B2 (en) * 1999-01-21 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor and sulfobutylether-7-beta-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and method
CA2363169A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CA2366932C (en) 1999-04-15 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
AU5497000A (en) * 1999-06-18 2001-01-09 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Non-malignant disease treatment with ras antagonists
US20020115696A1 (en) 1999-06-18 2002-08-22 Yoel Kloog Treatment of post-angioplasty restenosis and atherosclerosis with ras antagonists
NZ516467A (en) 1999-06-30 2004-03-26 Prescient Neuropharma Inc A method of treating diseases of the central nervous system (CNS) with 2-aminoindane analogues
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
US6100395A (en) * 2000-01-10 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Reductive alkylation of secondary amines with hydrosilane
JP2003523381A (ja) 2000-02-24 2003-08-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 投与レジメン
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
WO2001076629A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
ES2328225T3 (es) * 2000-11-21 2009-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa.
ATE323490T1 (de) * 2000-11-28 2006-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung
ATE319704T1 (de) * 2000-12-27 2006-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate
EP1351954B1 (en) * 2000-12-27 2006-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2002236813A1 (en) 2001-01-22 2002-07-30 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
DE60225666T2 (de) 2001-01-25 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002094019A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eisai Co., Ltd Highly purified antiendotoxin compound
EP1288713A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-05 Chugai Photo Chemical Co. Ltd. Processing agent for silver halide color photosensitive material and processing method thereof
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
EP1443936A4 (en) * 2001-11-13 2006-01-11 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,7-DISUBSTITUE-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-1,4-BENZODIAZEPINE COMPOUNDS
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
AU2003214110A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2003104178A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Cortical Pty Ltd Napththalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage migration inhibitory factor (mif)
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
AU2003259717A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of rabggt and methods of use thereof
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
EP1591120A4 (en) * 2003-01-28 2009-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd RECEPTOR AGONISTS
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
WO2005017161A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
WO2005017160A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
JP4691041B2 (ja) 2003-11-20 2011-06-01 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) * 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CA2559285A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050288298A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
CA2559221A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
US8232244B2 (en) 2007-02-08 2012-07-31 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
SI1817013T1 (sl) 2004-11-18 2008-12-31 Bristol Myers Squibb Co Peleta z gastrorezistentno oblogo, ki vsebuje iksabepilon
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
EP1867639A1 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US8247419B2 (en) * 2005-06-09 2012-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007016539A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
ES2348997T3 (es) 2005-08-25 2010-12-21 Schering Corporation Compuestos de 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]oxazina y 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]tiazina como agonistas del adrenorreceptor alfa2c.
KR101336106B1 (ko) 2005-09-16 2013-12-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로프로필 아민
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
ATE479434T1 (de) * 2006-02-14 2010-09-15 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP2016070B1 (en) 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
AU2007329375A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and CpG rich DNA
ES2620818T3 (es) 2006-12-14 2017-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Procedimiento para la preparación de derivados de piperazinil y diazepanil benzamida
WO2008089135A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 University Of South Florida Identification of biomarkers predictive of dasatinib effects in cancer cells
BRPI0811204A8 (pt) * 2007-05-10 2015-09-22 Bristol Myers Squibb Co Tetra-hidroibenzo-1,4-diazepinas substituídas por arila e heteroarila e uso das mesmas para bloquear a recaptação de norepinefrina, dopamina e serotonina
WO2008144981A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Methods and intermediates for preparing 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine
AR068046A1 (es) 2007-06-05 2009-11-04 Schering Corp Derivados policiclicos de indazol y su uso como inhibidores de erk para el tratamiento del cancer
RU2341308C1 (ru) * 2007-08-09 2008-12-20 Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) Способ лечения нерезектабельного рака панкреатодуоденальной области
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2009151683A2 (en) * 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
AU2009243756B2 (en) * 2008-05-05 2013-06-27 Sanofi-Aventis Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
AU2009313927A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Astrazeneca Ab Azaquinolinone derivatives and uses thereof
MX2011012584A (es) * 2009-05-26 2012-02-21 Exelixis Inc Benzoxazepinas como inhibidores de pi3k/m tor, metodos para su uso y fabricación.
SG176628A1 (en) 2009-06-05 2012-01-30 Link Medicine Corp Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
CA2774769A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Schering Corporation Novel compounds that are erk inhibitors
US9126978B2 (en) 2009-11-17 2015-09-08 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AU2014201037B9 (en) * 2010-04-06 2015-11-19 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
WO2011125568A1 (ja) 2010-04-06 2011-10-13 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物及びその製造方法
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CA2824521C (en) 2011-01-20 2016-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and related methods
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
US9980942B2 (en) 2012-05-02 2018-05-29 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
EP2880039B1 (en) 2012-07-31 2017-01-04 Dow Global Technologies LLC Method of making an olefin polymerization catalyst activator
AU2013299922B2 (en) 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
ES2607807T3 (es) 2012-08-07 2017-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparación de los inibidores de las quinasas c-fms
EP2924044B1 (en) 2012-11-17 2018-10-31 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co., LTD Platinum compound of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TW201524952A (zh) * 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
US20170233698A1 (en) 2014-06-27 2017-08-17 The Regents Of The University Of California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10471055B2 (en) 2015-08-17 2019-11-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
KR102932353B1 (ko) 2015-11-16 2026-02-27 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US20190119758A1 (en) 2016-04-22 2019-04-25 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
WO2017205536A2 (en) * 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
HRP20210544T1 (hr) 2016-11-03 2021-08-20 Kura Oncology, Inc. Inhibitori farneziltransferaze za uporabu u liječenju raka
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018156609A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10137121B2 (en) 2017-02-21 2018-11-27 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
CA3071854A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2019055877A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Forma Therapeutics, Inc. TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
IL279734B2 (en) 2018-06-29 2024-11-01 Forma Therapeutics Inc Inhibiting creb binding protein (cbp)
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
AU2019372141A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220071941A1 (en) 2018-12-21 2022-03-10 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
WO2020180663A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW202102494A (zh) 2019-03-15 2021-01-16 美商弗瑪治療公司 抑制環amp-反應元件-結合蛋白(creb)
WO2020205486A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
TW202102218A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑治療癌症的方法
US20220305001A1 (en) 2019-05-02 2022-09-29 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
CA3141604A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 1200 Pharma Llc Kras g12c inhibitors and uses thereof
CN114450027A (zh) 2019-08-16 2022-05-06 儿童医院医疗中心 用cdc42特异性抑制剂治疗受试者的方法
US20230348852A1 (en) 2020-04-27 2023-11-02 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
EP4329765A4 (en) * 2021-04-27 2025-06-11 Merck Sharp & Dohme LLC Phenylazepines as RIPK1 inhibitors and methods of using them
US20220409554A1 (en) * 2021-06-14 2022-12-29 IC-MedTech Corp. Ascorbic acid and quinone compound for cancer treatment
CN115745960B (zh) * 2021-09-02 2024-08-30 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114230529A (zh) * 2021-11-03 2022-03-25 河南大学 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与用途
WO2023143389A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024097606A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Eli Lilly And Company Ahr agonists
WO2026024795A1 (en) * 2024-07-24 2026-01-29 Lucy Therapeutics, Inc. F-atp hydrolase inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
JPS6168487A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd カルバモイルアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
SU1528319A3 (ru) * 1985-07-23 1989-12-07 Глэксо Груп Лимитед (Фирма) Способ получени производных имидазола или их физиологически приемлемых солей
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
JP2729545B2 (ja) 1991-06-05 1998-03-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
ATE236882T1 (de) * 1992-12-21 2003-04-15 Smithkline Beecham Corp Bicyklische fibrinogen antagoniste
WO1994020473A1 (fr) * 1993-03-11 1994-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose avec action antagoniste de la vasopressine
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5843941A (en) 1993-05-14 1998-12-01 Genentech, Inc. Ras farnesyl transferase inhibitors
KR100362338B1 (ko) * 1993-11-05 2003-04-08 워너-램버트 캄파니 단백질:파르네실트랜스퍼라아제의치환디-및트리펩티드억제제
EP0760813A4 (en) * 1994-05-20 1997-09-03 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
WO1996000730A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
JP2001514259A (ja) 1997-08-29 2001-09-11 ゼネカ・リミテッド アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20022616B (en) 2002-01-25
NO319395B1 (no) 2005-08-08
SK286568B6 (sk) 2009-01-07
EE04309B1 (et) 2004-06-15
NZ330287A (en) 2000-03-27
UA52642C2 (uk) 2003-01-15
US6011029A (en) 2000-01-04
JP2000502356A (ja) 2000-02-29
EP0892797A4 (en) 2004-10-20
LV12150A (lv) 1998-10-20
JP4115529B2 (ja) 2008-07-09
HUP9902016A3 (en) 2000-02-28
EE9800262A (et) 1999-02-15
AU718676B2 (en) 2000-04-20
CN1347881A (zh) 2002-05-08
PL191502B1 (pl) 2006-05-31
LV12150B (en) 1998-12-20
IL141908A0 (en) 2002-03-10
CA2239187A1 (en) 1997-08-28
BG102738A (en) 1999-09-30
TW496863B (en) 2002-08-01
CN100376569C (zh) 2008-03-26
PL328868A1 (en) 1999-03-01
AU2136697A (en) 1997-09-10
CN1214685A (zh) 1999-04-21
CZ299762B6 (cs) 2008-11-12
EP0892797A1 (en) 1999-01-27
NO983892D0 (no) 1998-08-25
EP1481975A1 (en) 2004-12-01
US6455523B1 (en) 2002-09-24
WO1997030992A1 (en) 1997-08-28
NO983892L (no) 1998-08-25
SK117398A3 (en) 2000-12-11
IL141908A (en) 2003-04-10
HUP9902016A2 (hu) 1999-09-28
RO121118B1 (ro) 2006-12-29
BR9707614A (pt) 1999-07-27
KR19990087250A (ko) 1999-12-15
BG64951B1 (bg) 2006-10-31
IL124197A (en) 2003-06-24
RU2225405C2 (ru) 2004-03-10
CA2239187C (en) 2003-04-22
KR100522983B1 (ko) 2006-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU718676B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU735366B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
TWI794297B (zh) 化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物
JP6680683B2 (ja) テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン類
US20030232832A1 (en) Pyrrolotriazinone compounds and their use to teat diseases
KR20070090210A (ko) 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증의 치료를위한 옥시토신 수용체 길항제로서의 1,6-치환된(3ｒ,6ｒ)-3-(2,3-디히드로-1ｈ-인덴-2-일)-2,5-피페라진디온 유도체
AU2015289044A1 (en) Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as CDK8/19 inhibitors
WO2011151651A1 (en) Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
US12187732B2 (en) Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases
CA2887912A1 (en) Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CA2888107A1 (en) Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CN101421250A (zh) 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物
WO2005019188A1 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US6458783B1 (en) Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
WO2011151652A1 (en) Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
KR102795782B1 (ko) Mll1-wdr5 상호작용을 조절하는 저분자 화합물 및 이의 용도
LT4552B (lt) Farnezilproteintransferazės inhibitoriai
CN119604287A (zh) 杂环pad4抑制剂
HK1070890A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
CZ469699A3 (cs) Inhibitory farnesylproteintransferázy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140224