PL191733B1 - Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trójwodnej soli monosodowej - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trój- wodnej soli monosodowej, znamienny tym, ze obejmuje prowadzenie reakcji kwasu 4-ami- nobutanowego z mieszanina fosfonujaca, a nastepnie hydrolizowanie uzyskanego produktu reakcji i kolejno izolowanie wolnego kwasu lub jego soli monosodowej za pomoca odpowiedniego doboru pH, przy czym stosuje sie mieszanine fosfonujaca skladajaca sie z kwasu fosforowego i bezwodni- ka metanosulfonowego. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trójwodnej soli monosodowej, znanych odpowiednio jako kwas alendronowy i alendronian sodu, a które są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom spowodowanym przez resorpcję kości, takim jak złośliwa hiperkalcemia, choroba Pageta, osteoporoza itp.

Opis patentowy US-A-4,407,761 przedstawia wytwarzanie kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego przez traktowanie kwasu 4-aminobutanowego (GABA) reagentem fosfonującym, hydrolizowanie mieszaniny reakcyjnej za pomocą dodania stężonego kwasu chlorowodorowego, a następnie ogrzewanie tej mieszaniny. Przedstawia on również zastosowanie trzech mieszanin fosfonujących: H3PO3/PCl3, H3PO3/PCl5 i H3PO3/POCl3. Opis patentowy US-A-4,705, 651 i wiąże się z zastosowaniem mieszaniny fosfonującej obejmującej mieszaninę H3PO3/PCl3 i z pewną stechiometrią GABA/H3PO3/PCl3.

Trudno jest przystosować powyższe procesy do produkcji przemysłowej, ponieważ mieszanina reakcyjna w etapie fosfonującym nie jest homogeniczna i ma tendencję do krzepnięcia co utrudnia mieszanie, a także uzyskane wydajności są zmienne. W tych warunkach kolejny etap hydrolizy pociąga za sobą duże ryzyko, spowodowane obecnością małych kropel PCl3 okludowanych w mieszaninie reakcyjnej i które mogą powodować miejscowe przegrzanie w kontakcie ze środkiem hydrolizującym, jak również eksplozję wydzielanych gazów.

Opis patentowy US-A-4,922,007 przedstawia zastosowanie kwasu metanosulfonowego dla uniknięcia braku homogeniczności i krzepnięcia mieszaniny reakcyjnej podczas etapu fosfonowania, do którego proponuje się w końcu układ trzeciorzędowy H3PO3/PCl3/CH3SO3H. Układ ten jest rozwinięty w innych późniejszych patentach uważanych za jego uzupełnienia. Wśród tych patentów można wymienić EP-A-0 462 663 i US-A-5,019,651 kontrolujące pH w fazie hydrolizy i EP-A-0 715 631 oraz US-A-5,648,491 obejmujące proces ciągły.

Obecne wynalazki nie wynikają z innych rozwiązań dotyczących bezpośredniego fosfonowania kwasu 4-aminobutanowego, w których proponuje się reagenty fosfonujace inne niż w wyżej wymienionych mieszaninach.

Opis patentowy US-A-5,039,819 przedstawia sposób pośredniego fosfonowania kwasu 4-aminobutanowego wymagający zabezpieczenia grupy aminowej bezwodnikiem ftalowym, aktywacji kwasu chlorkiem tionylu, reakcji z fosforynem alkilu i w końcu hydrolizy uzyskanych estrów fosfonowych, czasochłonnego procesu nieodpowiedniego w celach przemysłowych.

Dlatego istnieje potrzeba rozwoju alternatywnych procesów wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego soli, pozwalających na wytwarzanie przemysłowe tych produktów.

Przedmiot obecnego wynalazku stanowi nowy proces wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trójwodnej soli, który jest łatwy do przystosowania do przemysłowego stosowania z dobrymi wydajnościami, który nie wymaga stosowania reagentów takich jak PCl3, PCl5 lub POCl3, które są wysoce toksycznymi produktami i stanowią zagrożenia dla środowiska i w których mieszanina reakcyjna nie krzepnie.

Obecni wynalazcy stwierdzili, że mieszanina kwasu fosforowego i bezwodnika kwasu metanosulfenowego pozwala na bezpośrednie bisfosfonowanie kwasu 4-aminobutanowego dając odpowiedni kwas amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy z dobrym rezultatem i bez krzepnięcia mieszaniny reakcyjnej.

Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trójwodnej soli monosodowej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje prowadzenie reakcji kwasu 4-aminobutanowego z mieszaniną fosfonującą, następnie hydrolizowanie uzyskanego produktu reakcji i kolejno izolowanie wolnego kwasu lub jego soli monosodowej za pomocą odpowiedniego doboru pH, przy czym stosuje się mieszaninę fosfonującą składającą się z kwasu fosforowego i bezwodnika metanosulfonowego.

Wśród mieszanin fosfonujących można również zastosować, ściśle związanych z innymi pomocniczymi środkami fosfonującymi takimi jak PCl3, PCl5 lub POCl3, szczególnie korzystną formę mieszaniny fosfonującej jest mieszanina utworzona wyłącznie z kwasu fosforowego i bezwodnika metanosulfonowego.

PL 191 733 B1

W powyższej mieszaninie fosfonującej stosunek molowy kwas fosforowy/bezwodnik metanosulfonowy mieści się w zakresie od 2:5 do 5:2, zaś stosunek molowy kwas fosforowy/bezwodnik metanosulfonowy wynosi korzystnie 1:1.

W odniesieniu do stosunku molowego kwas 4-aminooctowy/kwas fosforowy, przy czym ten drugi składnik dostarcza dwóch grup fosfonujących do struktury produktów końcowych, może on wynosić od 2:1 do 5:1, a korzystnie 3:1.

Korzystnie proces według wynalazku obejmuje następujące etapy:

(i) prowadzenie reakcji kwasu 4-aminobutanowego z kwasem fosforowym w obecności bezwodnika metanosulfonowego, (ii) hydrolizowanie mieszaniny reakcyjnej za pomocą wody, (iii) doprowadzenie pH mieszaniny hydrolizowanej do 4.3, przez dodanie roztworu wodorotlenku sodu lub zasadowej soli (iv) wytrącenie trójwodnej soli monosodowej przez ochłodzenie i odzyskanie produktu otrzymanego za pomocą filtracji i suszenia, i w razie potrzeby dla otrzymania wolnego kwasu, (v) przekształcenie otrzymanej soli w odpowiedni kwas drogą jej neutralizacji za pomocą kwasu silniejszego niż6 kwas 4-amino-1-hydroksybutiliden-1,1-bisfosfonowy.

Najodpowiedniejsze temperatury do reakcji bisfosfonowania mieszczą się w zakresie 45 do 125°C, korzystnie od 65do 75°C.

Choć nie jest to konieczne, reakcje bisfosfonowania korzystnie prowadzi się w obecności obojętnych rozpuszczalników organicznych, które nie rozpuszczają produktu reakcji. Rozpuszczalnik obojętny rozumiany jest jako taki rozpuszczalnik, który nie reaguje zasadniczo z dostarczanymi reagentami. Korzystne są rozpuszczalniki obojętne, takie jak węglowodory aromatyczne jak ksylen, toluen, benzen itp.

Natychmiast po zakończeniu reakcji bisfosfonowania przerywa się ją dodając wodę w temperaturze rzędu od 0 do 90°C, korzystnie 0 do 40°C. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury powyżej 50°C, korzystnie do temperatury wrzenia mieszaniny, dla zapewnienia zakończenia hydrolizy. Ilość wody dodanej do hydrolizy jest korzystnie równa lub większa niż 6,5 ml na gram kwasu aminobutanowego.

Korzystnie przed wydzieleniem soli sodowej przez filtrację prowadzi się etap obróbki węglem aktywnym, w temperaturze poniżej temperatury wrzenia wody, żeby usunąć pozostałości związków siarki. Alternatywnie tę obróbkę można prowadzić w temperaturze pokojowej po zakończeniu etapu hydrolizy.

Jeśli to pożądane, z otrzymanej soli sodowej można uzyskać kwas 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy drogą zobojętniania roztworu soli za pomocą kwasu silniejszego niż 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy, takiego przykładowo jak chlorowodorowy, siarkowy itp. na drodze znanej specjalistom.

Inną drogą otrzymywania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego jest droga omijająca etap neutralizacji na zakończenie hydrolizy i wytrącanie bezpośrednio kwasu.

Sposób według wynalazku jest prosty i ekonomiczny, ponieważ wymaga on jedynie prostych operacji przemysłowych, uzyskiwane wydajności są dobre, a niezbędne materiały wyjściowe mogą być dostępne w handlu.

Najważniejsze korzyści procesu według wynalazku obejmują:

1) unikanie stosowania PCl3, PCl5 lub POCl3 jako środka odwadniającego w reakcji fosfonowania, co eliminuje manipulowanie reagentami, które są wysoce toksyczne i niebezpieczne, jak również eliminuje uwalnianie HCl w czasie reakcji;

2) fakt, że obecność bezwodnika metanosulfonowego utrzymuje mieszaninę w stanie ciekłym bez występowania krzepnięcia, które utrudnia mieszanie.

Następujące przykłady podano w celu dostarczenia specjalistom wystarczająco jasnych i kompletnych wyjaśnień obecnego wynalazku, ale nie mogą one oznaczać ograniczenia głównych aspektów wynalazku.

Przykład l

12,53 g (0,122 mola) kwasu g-aminobutanowego, 29,83 g (0,364 mola) kwasu fosforowego i 63,35 g (0,364 mola) bezwodnika metanosulfonowego wprowadzono do 500 ml okrągłej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnice i urządzenie utrzymujące ciśnienie azotu i adsorbery gazu. Tak otrzymaną stałą mieszaninę ogrzewano w ciągu 1h 45 min. do 70°C i utrzymywano te temperaturę przez 3h. W końcu tego czasu temperaturę mieszaniny podniesiono do 100°C

PL 191 733 B1 i utrzymywano w tej temperaturze przez dalsze 3h. Następnie pozwolono na ochłodzenie do temperatury pokojowej i dodano 80,8 ml wody dejonizowanej w ciągu 15 min. z utrzymywaniem temperatury w zakresie między 30-40°C. Tak otrzymaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 6h (odpowiednia temperatura 100°C), dopuszczono do ochłodzenia i pH doprowadzono do 4,3 przez dodanie odpowiednio 84 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymaną zawiesinę filtrowano, stały produkt przemyto dwukrotnie na filtrze za pomocą 10 ml zimnej wody i otrzymano 49,88 g wilgotnego surowego produktu.

47,86 g Powyższego surowego produktu rozpuszczono w 24 ml wody w warunkach wrzenia, roztwór uzyskany ochłodzono do temperatury 0-5°C przez 40 min. i utrzymywano w tej temperaturze przez odpowiednio 21h 30 min., po czym stały produkt odfiltrowano i dwukrotnie przemyto na filtrze 5 ml zimnej wody. Otrzymano 35,39 g wilgotnego produktu, z którego 32,81 g ponownie rozpuszczono w 42 ml wody w warunkach wrzenia. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 0-5°C przez 40 minut, z wytrąceniem produktu następującym przy temperaturze 74°C. Utrzymywano w tej temperaturze przez odpowiednio 16 h po czym filtrowano, osad przemyto dwukrotnie na filtrze przez 5 ml zimnej wody. 30,05 g Wilgotnego produktu otrzymanego suszono w temperaturze 40°C w próżni do stałej wagi otrzymując 27,24 g alendronianu sodu (trójwodna sól monosodowa kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bis-fosfonowego). Wydajność całkowita: 77,7%.

P r zyk ł a d 2

5,92 g (0,057 mola) kwasu g-aminobutanowego, 14,13 g (0,173 mola) kwasu fosforowego i 30,05 (0:173 mola) bezwodnika metanosulfenowego wprowadzono do 500 ml okrągłej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę, termometr i urządzenie utrzymujące ciśnienie azotu. Tak otrzymaną mieszaninę stałych surowców ogrzewano do 70°C przez 1h 40 min. i utrzymywano w tej temperaturze przez 9h. Pod koniec tego czasu mieszaninę reakcyjną dopuszczono do ochłodzenia do temperatury pokojowej a następnie 38,6 ml wody dejonizowanej dodano utrzymując temperaturę poniżej 40°C podczas dodawania wody następnie mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 6h (odpowiednia temperatura 100°C), po czym dopuszczono do ochłodzenia i doprowadzono pH do 4,3 przez dodanie odpowiednio 49 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu.

Uzyskaną zawiesinę rozpuszczono w temperaturze 70°C przez dodanie 200 ml wody, wprowadzono 0,94 g węgla aktywnego, mieszaninę utrzymywano mieszając przez 30 minut w temperaturze 70-76°C, po czym przefiltrowano przez warstwę Avicelu w gorącej wodzie, warstwę przemyto trzykrotnie za pomocą 10 ml gorącej wody. 200 ml Dodanej wody usunięto drogą destylacji przy obniżonym ciśnieniu i uzyskaną zawiesinę ochłodzono do temperatury 0-5°C, utrzymywano przez 3h w tej temperaturze po czym filtrowano osad, przemyto dwukrotnie na filtrze za pomocą 10 ml zimnej wody. Uzyskano 14,06 g wilgotnego produktu i suszono w temperaturze 40°C w próżni do uzyskania stałej wagi. Otrzymano 12,94 g alendronianu sodu trójwodnego. Całkowita wydajność: 69,3%.

P r zyk ł a d 3

29,68 g (0,288 mola) kwasu g-aminobutanowego, 70,69 g (0,862 mola) kwasu fosforowego, 150,27 g (0,862 mola) bezwodnika metanosulfonowego i 350 ml toluenu załadowano do 500 ml kolby okrągłej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę, termometr i urządzenie do utrzymywania ciśnienia azotu. Tak otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury 70°C przez 1h 40 min. i utrzymywano tę temperaturę przez 9h 30 min. Mieszaninę reakcyjną dopuszczono do ochłodzenia i dodano 193 ml wody dejonizowanej w ciągu 45 minut, utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Mieszaninę utrzymywano mieszając przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozdzielono fazy. Wyższą warstwę wodną ogrzewano i po osiągnięciu wrzenia oddestylowano 48 ml wody dla azeotropowania reszty toluenu. Objętość wody usuniętą przed destylację zastąpiono i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez okres w sumie 6h (odpowiednia temperatura wrzenia: 115°C). Tak otrzymany roztwór doprowadzono do pH 4,3 przez dodanie 162 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu.

Uzyskaną zawiesinę rozpuszczono w 70°C przez dodanie 1l wody dejonizowanej i dodano 4,67 g węgla aktywnego. Mieszaninę utrzymywano mieszając przez 30 minut w temperaturze 70°C, ochłodzono do 55°C i filtrowano w tej temperaturze przez warstwę Avicel w gorącej wodzie, warstwę przemyto trzykrotnie 50 ml gorącej wody. Tak uzyskany roztwór destylowano pod obniżonym ciśnieniem usuwając objętość wody (11) dodanej we wcześniejszym etapie i uzyskaną zawiesinę ochłodzono do temperatury 0-5°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 3h. Zawiesinę filtrowano, osad dwukrotnie przemyto na filtrze 20 ml zimnej wody i otrzymano 73,81 g wilgotnego surowego produktu.

23,01 g Tego wilgotnego surowego produktu rozpuszczono w 28,3 ml dejonizowanej wody w warunkach wrzenia, otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 0-5°C. Następnie roztwór przePL 191 733 B1 filtrowano, przemyto osad dwukrotnie na filtrze 5 ml zimnej wody i otrzymano 21,21 g wilgotnego produktu, z którego po suszeniu w 40°C w próżni do stałej wagi uzyskano 19,19 g trójwodnego alendronianu sodu. Całkowita wydajność: 65,6%.

Claims (13)

1. Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trójwodnej soli monosodowej, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji kwasu 4-aminobutanowego z mieszaniną fosfonująca, a następnie hydrolizowanie uzyskanego produktu reakcji i kolejno izolowanie wolnego kwasu lub jego soli monosodowej za pomocą odpowiedniego doboru pH, przy czym stosuje się mieszaninę fosfonująca składającą się z kwasu fosforowego i bezwodnika metanosulfonowego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę fosfonująca tworzy się wyłącznie z kwasu fosforowego i bezwodnika metanosulfonowego.

3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stosunek molowy kwas fosforowy/bezwodnik metanosulfonowy w mieszaninie fosfonującej mieści się w zakresie 2:5 do 5:2.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek, molowy kwas fosforowy/bezwodnik metanosulfonowy wynosi 1:1.

5. Sposób według zatrsz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek molowy kwas fosforowy/kwas 4-aminobutanowy mieści się w zakresie 2:1do 5:1.

6. Sposób według zatrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

(i) prowadzenie reakcji kwasu 4-aminobutanowego z kwasem fosforowym w obecności bezwodnika metanosulfonowego, (ii) hydrolizowanie mieszaniny reakcyjnej za pomocą wody (iii) doprowadzenie pH mieszaniny hydrolizowanej do 4,3, przez dodanie roztworu wodorotlenku sodu lub zasadowej soli (iv) wytrącenie trójwodnej soli monosodowej przez ochłodzenie i odzyskanie produktu otrzymanego za pomocą filtracji i suszenia, i w razie potrzeby dla otrzymania wolnego kwasu, (v) przekształcenie otrzymanej soli w odpowiedni kwas drogą jej neutralizacji za pomocą kwasu silniejszego niż kwas 4-amino-1-hydroksybutiliden-1,1-bifosfonowy.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w temperaturze rzędu od 65 do 75°C.

8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym jest rozpuszczalnik typu aromatycznego węglowodoru.

10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek molowy kwas fosforowy/bezwodnik metanosulfonowy/kwas 4-aminobutanowy jest rzędu 3:3:1.

11. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że do hydrolizy z etapu (ii) stosuje się wodę w ilości równej lub większej niż 6,5 ml na każdy gram stosowanego kwasu 4-aminobutanowego.

12. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że roztwór otrzymany w etapie (ii) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przed prowadzeniem etapu (iii) .

13. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że etap (iii) prowadzi się w temperaturze rzędu od 15°C do 25°C.