PL191876B1 - Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe i sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku - Google Patents

Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe i sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL191876B1
PL191876B1 PL326216A PL32621698A PL191876B1 PL 191876 B1 PL191876 B1 PL 191876B1 PL 326216 A PL326216 A PL 326216A PL 32621698 A PL32621698 A PL 32621698A PL 191876 B1 PL191876 B1 PL 191876B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
formula
phenyl
moiety
Prior art date
Application number
PL326216A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326216A1 (en
Inventor
Werner Thorwart
Wilfried Schwab
Manfred Schudok
Burkhard Haase
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL326216A1 publication Critical patent/PL326216A1/xx
Publication of PL191876B1 publication Critical patent/PL191876B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem niezale znie wybranym z grupy obejmuj acej atom chlo- rowca, trifluorometyl, HO-C(O)-, pirolidynyl i (C 1 -C 6 -alkil) 2 N-, albo R 1 oznacza ugrupowanie heteroaromatyczne wybrane z grupy obejmuj acej ugrupowanie triazolu, ugrupowanie izoksazolu i ugrupowanie pirydyny; R 2 oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 -alkil, HO-C(O)-C 1 -C 6 -alkil lub pikolil; R 3 oznacza prosty lub rozga leziony C 2 -C 10 -alkenyl-, HO-C 1 -C 6 -alkil, grup e o wzorze R 2' -S(O) n -C 1 -C 6 -alkil , w którym R 2' oznacza C 1 -C 6 -alkil lub grup e o wzorze fenylo-(CH 2 ) n , w którym n oznacza liczb e 0, 1 lub 2, albo C 1 -C 6 -al- kilo-S(O) (=NH) -C 1 -C 6 -alkil, albo …………………………………………………………………………………………………… 4. Sposób wytwarzania nowych kwasów sulfonyloaminokarboksylowych o ogólnym wzorze I, w którym wszystkie symbole maj a znaczenie podane w zastrz. 1, i/lub ich stereoizomerycznych postaci i/lub ich fizjologicznie zgodnych soli, znamienny tym, ze a) kwas aminokarboksylowy o ogólnym wzorze III ………………………………………………………………………….. 5. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy skuteczn a ilosc substancji czynnej oraz odpowiednie farmaceutycznie do- puszczalne i fizjologicznie zgodne no sniki, substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancj e czynn a zawiera kwas sulfonyloaminokarboksylowy o ogólnym wzorze I /lub jego fizjologicznie zgodn a sól, ewentualnie w postaci stereoizomerycznej, okre slony w zastrz. 1. 6. Zastosowanie kwasu sulfonyloaminokarboksylowego o ogólnym wzorze I, okre slonego w zastrz. 1, do wytwarza- nia leku do stosowania w profilaktyce i terapii osteoartrozy, spondylozy, chondrolizy po urazie stawów lub d lu zszym unieru- chomieniu stawów po urazie lakotki, rzepki lub przerwaniu wi azad la, w terapii kolagenozy, schorze n oko loz ebowych, …… PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku.
W EP 0606046, WO 95/35276 i WO 96/27583 opisano kwasy arylosulfonyloaminohydroksamowe i ich działanie jako inhibitory metaloproteinaz macierzy. Niektóre kwasy arylosulfonyloaminokarboksylowe służą jako produkty pośrednie do wytwarzania inhibitorów trombiny (EP 0 468 231) i inhibitorów reduktazy aldozowej (EP 0 305 947). W EP 0 757 037 opisano działanie pochodnych kwasów sulfonyloaminokarboksylowych jako inhibitorów metaloproteinaz.
Grupa arylosulfonylowa znana jest jako grupa skutecznie zabezpieczająca aminową grupę funkcyjną kwasów α-aminokarboksylowych (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988), str. 2367-2371).
W trakcie poszukiwań skutecznych związków do leczenia schorzeń tkanki łącznej nieoczekiwanie odkryto, że kwasy sulfonyloaminokarboksylowe według wynalazku są silnymi inhibitorami metaloproteinaz macierzy. Ich szczególna wartość polega na hamowaniu stromelizyny (metaloproteinaza 3 macierzy) i kolagenazy neutrofilowej (MMP-8), ponieważ oba te enzymy, jako ważne składniki tkanki chrzestnej, w dużym stopniu uczestniczą w rozkładzie proteoglikanów, (A. J. Fosang i inni, J. Clin. Invest. 98 (1996), str. 2292-2299).
Przedmiotem wynalazku są nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe o ogólnym wzorze I
w którym 1
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, trifluorometyl, HO-C(O)-, pirolidynyl i (C1-C6-alkil)2N-, albo
R1 oznacza ugrupowanie heteroaromatyczne wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie triazolu, ugrupowanie izoksazolu i ugrupowanie pirydyny;
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, HO-C(O)-C1-C6-alkil lub pikolil;
3
R3 oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C10-alkenyl-, HO-C1-C6-alkil, grupę o wzorze
2' 2'
R2'-S(O)n-C1-C6-alkil, w którym R2' oznacza C1-C6-alkil lub grupę o wzorze fenylo-(CH2)n, w którym n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, albo C1-C6-alkilo-S(O) (=NH)-C1-C6-alkil, albo.
/—N (ay.y-s-ic.-ą-aikii)—
R3 oznacza ugrupowanie o wzorze 3 w którym n oznacza liczbę 0 lub 1, a W oznacza atom siarki, albo R3 oznacza grupę o wzorze fenylo-(CH2)m-, w którym m oznacza liczbę 1 lub 2, a pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród -CF3, grupy o wzorze -O-CH2-fenyl, metylenodioksylu, -C(O)-fenylu i grupy C1-C6-alkilo-O-, przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, albo
R3 oznacza grupę o wzorze heteroarylo-(CH2)m-, w którym m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a ugrupowanie heteroarylu jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie imidazolu ewentualnie podstawione grupą o wzorze -SO2-fenyl, w którym pierścień fenylowy jest podstawiony grupą o wzorze -O-fenyl, ugrupowanie tiofenu, ugrupowanie benzotiofenu, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie benzimidazolu i ugrupowanie indolu, przy czym ugrupowanie indolu jest ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-O-C(O)- i -CH(O), oraz przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, albo
PL 191 876 B1
R3 oznacza -(CH2)2-P(O) (OH)-C1-C3-alkil lub grupę o wzorze R6-C(O)-C1-C6-alkil, w którym R6 oznacza grupę o wzorze fenylo-CH2-O- lub grupę o wzorze R4(R5)N-, w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -CF3, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-alkilo-O-, -NH-C(O)-C1-C3-alkil, C1-C6-alkilo-O-C(O), HO-C(O)- i grupę o wzorze R4' (R5')N-C(O), w którym R4' i R5' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, albo R4 i R5 razem z atomem azotu grupy aminowej tworzą ugrupowanie indoliny, albo R6 oznacza H2N-NH- lub grupę o wzorze HO-C(O)-CH(R3')-NH, w którym R3' oznacza C1-C10-alkil, fenylo-CH2-, NH2-C(O) -C1-C6-alkil lub grupę o wzorze heteroarylo-NH-, w którym ugrupowanie heteroarylu oznacza ugrupowanie pirydyny, względnie
R2 i R3 wspólnie z grupą karboksylową tworzą
I II ugrupowanie o wzorze II , w którym r oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a jeden z atomów węgla w pierścieniu może być zastąpiony przez -O-, przy czym atomy węgla w ugrupowaniu o wzorze II są ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C1-C6-alkil, fenyl i -OH;
A oznacza wiązanie kowalencyjne lub -O-;
B oznacza wiązanie;
X oznacza atom siarki lub -CH=CH-, a także ich postacie stereoizomeryczne i ich fizjologiczne zgodne sole. Korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, trifluorometyl i (C1-C6-alkil)2N-;
R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;
2' 2
R3 oznacza grupę o wzorze R2' -S (O) n-C1-C6-alkil, w którym R2'oznacza C1-C6-alkil lub fenylo(CH2)n-, a n oznacza liczbę 0 lub 1, grupę o wzorze fenylo- (CH2)m-, w którym m oznacza liczbę 1 lub 2, a pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród -CF3, grupy o wzorze -O-CH2-fenyl, metylenodioksylu, -C(O)-fenylu i grupy C1-C6-alkilo-O-, przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, albo R3 oznacza grupę o wzorze heteroarylo-(CH2)m-, w którym grupowanie heteroarylu jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie tiofenu, ugrupowanie pirydyny i ugrupowanie indolu, przy czym ugrupowanie indolu jest ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil i C1-C6-alkilo-O-C(O)-, oraz przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, a m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, albo
R3 oznacza grupę o wzorze R6-C(O)-C1-C6-alkil, w którym R6 oznacza grupę o wzorze R4(R5)N-, w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil, względnie
R4 i R5 razem z atomem azotu grupy aminowej tworzą ugrupowanie indoliny; względnie
R2 i R3 wspólnie z grupą karboksylową w pierścieniu
w którym r oznacza liczbę 1 lub 2, a jeden tworzą ugrupowanie o wzorze II z atomów węgla w pierścieniu może być zastąpiony przez -O-, przy czym atomy węgla w ugrupowaniu o wzorze II są ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród fenylu i -OH;
A oznacza wiązanie kowalencyjne lub -O-;
B oznacza wiązanie;
X oznacza -CH=CH-, a także ich postacie stereoizomeryczne i ich fizjologiczne zgodne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, zwłaszcza atomem chloru lub fluoru, albo grupą (C1-C3-alkil)2N-;
PL 191 876 B1
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza grupę o wzorze heteroarylo-(CH2)m- w którym m oznacza liczbę 1 lub 2, a ugrupowanie heteroarylu jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie tiofenu, ugrupowanie indolu i ugrupowanie benzimidazolu, przy czym ugrupowanie indolu jest ewentualnie podstawione jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil i C1-C6-alkilo-O-C(O)-, albo
R3 oznacza grupę o wzorze R6-C(O)-C2-C3-alkil, w którym R6 oznacza grupę o wzorze R4(R5)N-, w którym R4 i R5 niezależ nie oznaczają atom wodoru, -C1-C3-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -CF3, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-alkilo-O-, -NH-C(O)-C1-C3-alkil, C1-C6-alkilo-O-C(O), HO-C(O)- i grupę o wzorze R4' (R5')N-C(O), w którym R4' i R5' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, albo R4 i R5 razem z atomem azotu grupy aminowej tworzą ugrupowanie indoliny, albo R6 oznacza grupę o wzorze HO-C(O)-CH (R3')-NH-, w którym R3' ma znaczenie podane w zastrz. 1;
A oznacza wią zanie kowalencyjne;
B oznacza wią zanie; a
X oznacza -CH=CH-, a także ich postacie stereoizomeryczne i ich fizjologiczne zgodne sole.
Określenie „atom chlorowca odnosi się do atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu i atomu jodu.
Określenie „alkil lub „alkenyl odnosi się do grup węglowodorowych, których łańcuchy są liniowe lub rozgałęzione. Cyklicznymi alkilami są np. 3 - 6-członowe monocyklile, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Grupy alkenylowe mogą zawierać kilka wiązań podwójnych.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I i/lub ich stereoizomerycznych postaci i/lub ich fizjologicznie zgodnych soli, zgodnie z którym
a) kwas aminokarboksylowy o ogólnym wzorze III
ΗΝ—CH—COOH ΣΙΙ w którym R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze IV
w którym R1, A, B i X mają znaczenie podane dla wzoru I, a Y oznacza atom chlorowca, imidazolil lub -OR7, gdzie R7 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, fenyl lub benzyl, w obecności zasady i ewentualnie ś rodka wiążącego wodę , z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I; albo
b) ester kwasu aminokarboksylowego o ogólnym wzorze V
R2 R3 O
I I II 7
HN-CH-C-O-R
PL 191 876 B1 w którym R2, R3 i R7 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o wzorze IV w wyżej podanych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze
1237 w którym R1, R2, R3, R7, A, B i X mają wyżej podane znaczenie, który przez odszczepienie grupy R7, korzystnie w obecności zasady lub kwasu, przeprowadza się w związek o wzorze I ; albo
c) związek o ogólnym wzorze I wytworzony zgodnie z wariantem a) lub b) sposobu, który z uwagi na swą budowę chemiczną posiada enancjomery, rozdziela się na czyste enancjomery drogą wytworzenia soli w reakcji z czystymi enancjomerami kwasów lub zasad, drogą chromatografii na chiralnych fazach stałych lub drogą wytworzenia pochodnych w reakcji z chiralnymi czystymi enancjomerami takich związków jak aminokwasy, rozdzielenie powstałych diastereoizomerów i odszczepienie chiralnej grupy pomocniczej; albo
d) związek o ogólnym wzorze I wytworzony zgodnie z wariantem a), b) lub c) sposobu wyodrębnia się w czystej postaci, albo w przypadku obecności ugrupowań kwasowych lub zasadowych przeprowadza się go w fizjologicznie zgodną sól.
Ponadto wynalazek obejmuje środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość substancji czynnej oraz odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne i fizjologicznie zgodne nośniki, substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera kwas sulfonyloaminokarboksylowy o ogólnym wzorze I lub jego fizjologicznie zgodną sól, ewentualnie w postaci stereoizomerycznej, określony powyżej,
Ponadto wynalazek obejmuje również zastosowanie określonego powyżej kwasu sulfonyloaminokarboksylowego o ogólnym wzorze I do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce i terapii osteoartrozy, spondylozy, chondrolizy po urazie stawów lub dłuższym unieruchomieniu stawów po urazie łąkotki, rzepki lub przerwaniu wiązadła, w terapii kolagenozy, schorzeń okołozębowych, zaburzeń gojenia się ran, ostrego lub chronicznego zapalenia stawów, artropatii, boli mięśni, zaburzeń w przemianie materii kości, owrzodzeń , miażdżycy naczyń i zwężeń naczyń, oraz stanów zapalnych, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworów, charłactwa, jadłowstrętu psychicznego i wstrząsu septycznego.
Oprócz opisanych powyżej sposobów syntezy związki o wzorze I można wytworzyć na drodze zabezpieczania grupą zabezpieczającą E związku o ogólnym wzorze VII
PL 191 876 B1 w którym n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z wytworzeniem zwią zku o ogólnym wzorze VIII
który następnie poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o wzorze IV w wyżej poda nych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze IX
który przez odszczepienie grupy zabezpieczającej E i grupy R7 z użyciem odpowiednich środków odszczepiających przeprowadza się w związek o wzorze I.
Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi E są korzystnie grupy zabezpieczające atom azotu stosowane w chemii peptydów, np. uretanowe grupy zabezpieczające, benzyloksykarbonyl (Z), t-butoksykarbonyl (Boc), 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), alliloksykarbonyl (Aloc) oraz ugrupowania amidów kwasów, a zwłaszcza formyl, acetyl i trifluoroacetyl, jak również grupy zawierające alkile, np. benzyl.
Jako związki o wzorze III, w których R oznacza atom wodoru, a R oznacza ugrupowanie pochodzące od naturalnego α-aminokwasu, stosuje się korzystnie glicynę, alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan, serynę, treoninę, cysteinę, metioninę, asparaginę, glutaminę, lizynę, histydynę, argininę, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy. W przypadku zarówno naturalnych, jak i syntetycznych α-aminokwasów zawierających w łańcuchu bocznym R3 grupę funkcyjną, taką jak grupa aminowa, hydroksyl, karboksyl, grupa merkapto, guanidyl, imidazolil lub indolil, także tę grupę można zabezpieczyć.
W przypadku obecności ugrupowania imidazolu w R3 pochodna kwasu sulfonowego o wzorze IV stosowana do wytwarzania ugrupowania sulfonamidowego stanowi grupę zabezpieczającą atom azotu imidazolilu, odszczepialną działaniem takich zasad jak wodorotlenek sodowy.
PL 191 876 B1
Do wytwarzania związku o wzorze I, w którym R i R wspólnie tworzą pierścieniowe ugrupowanie o wzorze II, jako związek wyjściowy o wzorze III stosuje się np. prolinę, 3-lub 4-hydroksyprolinę, kwas piperydyno-2-karboksylowy, kwas piperazyno-2-karboksylowy lub kwas heksahydropirydazyno3-karboksylowy, przy czym zwłaszcza atom azotu w pozycji 4 kwasu piperazyno-2-karboksylowego może być podstawiony grupą zabezpieczającą Z, np. benzyloksykarbonylem lub t-butoksykarbonylem, jak to opisano powyżej.
Stosowane w sposobie według wynalazku związki wyjściowe są znane lub łatwe do wytworzenia znanymi z literatury sposobami.
Związkami wyjściowymi do wytwarzania pochodnych kwasów sulfonylowych o wzorze IV są korzystnie kwasy sulfonowe lub ich sole np. związki o wzorach (Xa) i (Xb):
8 w których R8 oznacza atom chlorowca, trifluorometyl, HO-C(O)-, pirolidynyl i grupę o wzorze (C1-C6-alkil)2N-.
Wytwarzanie kwasów arylosulfenowych o wzorach Xa i Xb prowadzi się korzystnie drogą sulfonowania z użyciem stężonego kwasu siarkowego (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, str. 450-546) ewentualnie w obecności katalizatora, tritlenku siarki i jego związków addycyjnych lub kwasów chlorowcosulfonowych, takich jak kwas chlorosulfonowy. Zwłaszcza w przypadku eteru difenylowego o wzorze Xb szczególnie skuteczne okazało się użycie jako rozpuszczalników stężonego kwasu siarkowego i bezwodnika octowego (patrz C. M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), względnie reakcja z nadmiarem kwasu chlorosulfonowego (J. P. Bassin, R. Cremlyn i F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157).
Jako pochodne kwasów sulfonowych o wzorze IV stosuje się szczególnie chlorki kwasów sulfonowych. Wytwarza się je w reakcji odpowiednich kwasów sulfonowych, również w postaci soli, takich jak sole sodowe, sole amonowe lub sole pirydyny, które reagują znanym sposobem z pentachlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu bez lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak trichlorek fosforu lub rozpuszczalnik obojętny, taki jak chlorek metylenu, cykloheksan lub chloroform, zazwyczaj w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego środowiska reakcji.
Reakcję pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze IV z aminokwasami o wzorze III, V lub VII, zgodnie z powyżej opisanymi wariantami sposobu wytwarzania, realizuje się korzystnie jako reakcję Schotten'a-Baumanna. Korzystnymi zasadami są wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, ale i również octany, wodorowęglany i węglany metali ziem alkalicznych oraz aminy. Przemiana następuje w środowisku wodnym lub w rozpuszczalniku mieszającym się lub nie mieszającym się z wodą, takim jak tetrahydrofuran (THF), aceton, dioksan lub acetonitryl, przy czym temperatura reakcji wynosi od -10°C do 50°C. W przypadku prowadzenia reakcji w środowisku bezwodnym, stosuje się zazwyczaj tetrahydrofuran i chlorek metylenu albo acetonitryl i dioksan w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, N-metylomorfolina, N-etylo- lub diizopropyloetyloamina, ewentualnie w obecnoś ci N,N-dimetyloaminopirydyny jako katalizatora.
W innym wariancie można najpierw przeprowadzić aminokwasy o wzorze III, IV i VII za pomocą środka sililującego, takiego jak bis-trimetylosililotrifluoroacetamid (BSTFA) w ich postać sililową, a następnie poddać je reakcji z pochodnymi kwasów sulfonowych z wytworzeniem związków o wzorze I. Wytwarzanie fizjologicznie zgodnych soli z odpowiednich zdolnych do tworzenia soli związków o wzorze I, w tym ich postaci stereoizomerycznych, prowadzi się z użyciem znanych sposobów. Kwasy karboksylowe tworzą z zasadowymi reagentami, takimi jak wodorotlenki, węglany, wodo8
PL 191 876 B1 rowęglany, alkoholany, jak również amoniak lub organiczne zasady, np. trimetylo- lub trietyloamina, etanoloamina lub trietanoloamina, a także zasadowe aminokwasy, np. lizyna, ornityna lub arginina, trwałe sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sole amonowe lub podstawione sole amoniowe. Gdy związki o wzorze I zawierają grupy zasadowe, to tworzą one również trwałe sole addycyjne z mocnymi kwasami. Mogą to być zarówno kwasy nieorganiczne, jak i kwasy organiczne, takie jak kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, 4-bromobenzenosulfonowy, cykloheksyloamidosulfonowy, trifluorometylosulfonowy, octowy, szczawiowy, winowy, bursztynowy lub trifluorooctowy.
Związki według wynalazku dzięki swym właściwościom farmakologicznym nadają się do stosowania w profilaktyce i leczeniu wszelkich chorób, w których przebiegu występuje wzmożona aktywność metaloproteinaz macierzy. Do takich chorób należą zwyrodnieniowe choroby stawów, takie jak osteoartroza, spondyloza, chondroliza po urazie stawów lub dłuższym unieruchomieniu stawów po urazie łękotki, rzepki lub przerwaniu wiązadła. Należą do nich również choroby tkanki łącznej, takie jak kolagenozy, schorzenia okołozębowe, zaburzenia występujące w gojeniu się ran i chroniczne choroby narządów ruchu, takie jak występujące na tle stanu zapalnego, uwarunkowane immunologiczne lub uwarunkowane przemian ą materii ostre lub chroniczne zapalenia stawów, artropatie, bóle mięśni i zaburzenia w przemianie materii kości.
Związki o wzorze I stosuje się także w leczeniu owrzodzeń, miażdżycy naczyń i zwężeń naczyń. Związki o wzorze I nadają się też do stosowania w leczeniu stanów zapalnych, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworów, charłactwa, jadłowstrętu psychicznego i wstrząsu septycznego.
Preparaty środka według wynalazku można stosować doustnie lub pozajelitowo. Można je także podawać doodbytniczo i przez skórę.
Środek farmaceutyczny wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze I formułuje się z fizjologicznie zgodnymi substancjami pomocniczymi i nośnikami oraz ewentualnie z substancjami dodatkowymi i/lub innymi substancjami czynnymi w postać odpowiednią do podawania.
Odpowiednimi stałymi i galenicznymi postaciami dawkowanymi są np. granulki, proszki, drażetki, tabletki (mikro)kapsułki, czopki, syropy, soki, suspensje, emulsje, krople lub roztwory do wstrzykiwania, jak również preparaty z przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej, przy których wytwarzaniu stosuje się zwykłe środki pomocnicze, takie jak nośniki, substancje rozsadzające, wiążące, powlekające, spęczniające, poślizgowe lub smarujące, smakowe, słodzące i rozpuszczające. Często stosowanymi środkami pomocniczymi są węglan magnezu, ditlenek tytanu, laktoza, mannitol i inne cukry, talk, kazeina, żelatyna, skrobia, celuloza i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, takie jak tran z wątroby ryb, olej słonecznikowy, arachidowy lub sezamowy, poliglikol etylenowy i rozpuszczalniki, takie jak zasadniczo sterylna woda i alkohole jednowodorotlenowe lub wielowodorotlenowe, np. gliceryna.
Korzystnie preparaty farmaceutyczne wytwarza się i stosuje w postaciach dawkowanych, przy czym każda taka postać zawiera jako substancję czynną użyty w odpowiedniej dawce związek o wzorze I według wynalazku. W przypadku stałych postaci dawkowania, takich jak tabletki, kapsułki, drażetki lub czopki, ta ilość wynosi około 1000 mg, korzystnie jednak około 50 - 300 mg, a w przypadku roztworów do wstrzyknięć w ampułkach około 300 mg, a korzystnie około 10 - 100 mg.
Przy leczeniu dorosłego pacjenta o wadze około 70 kg, w zależności od skuteczności związku o wzorze I, wskazane jest stosowanie dawki dziennej w ilości około 20 - 1000 mg substancji czynnej, a korzystnie około 100 - 500 mg, przy czym jednak można stosować wyższe lub niższe dawki dzienne. Podanie dawki dziennej może być jednorazowe w formie pojedynczej dawki jednostkowej lub większej liczby mniejszych dawek jednostkowych, względnie dawkę podzieloną można podawać wielokrotnie w określonych odstępach czasu.
Działanie farmakologiczne związków według wynalazku wykazano i oznaczono w próbie aktywności enzymatycznej domeny katalitycznej ludzkiej stomelizyny i kolagenazy neutrofilowej.
Oba enzymy, stomelizynę (MMP-3) i kolagenozę neutrofilową (MMP-8) otrzymano według Ye i inni (Biochemistry 31 (1992) str. 11231-11235). W celu pomiaru aktywności enzymu lub działania hamującego 70 μL roztworu buforowego i 10 μΐ roztworu enzymów inkubowano przez 15 minut z 10 μΐ 10% (udział objętościowy) wodnego roztworu dimetylosulfotlenku, ewentualnie zawierającego inhibitor enzymów. Po dodaniu 10 μΐ 10% (udział objętościowy) roztworu wodnego disulfotlenku zawierającego 1 mmol/l związku wyjściowego śledzono reakcję enzymatyczną metodą fluorescencyjnej spektroskopii (328 nm (ex)/393 nm(em)). Aktywność enzymu oznaczono jako wzrost wartości absorpcji/minutę. Wartości IC50 przedstawione w tabeli 1 to stężenie inhibitora hamujące enzym w 50%.
PL 191 876 B1
Roztwór buforowy zawierał 0,05 Brij (Sigma, Deisenhofen, Niemcy), jak również 0,1 mola/l Tris/HCl, 0,1 mola/l NaCl, 0,01 mola/l CaCl2 i 0,1 mola/l kwasu piperazyno-N,N'-bis(2-etanosulfonowego) (pH = 6,5). Roztwór enzymatyczny zawierał 5 μο/ml domeny enzymu (wytworzonej według Ye i innych). Wyjściowy roztwór zawierał 1 mmol/l fluorogennego substratu (7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetylo-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenylo)-L-2,3-diaminopropionylo-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Niemcy).
Wyniki próby podano w tabeli 1.
T a b e l a 1
Przykład nr Stromelizyna IC50 (M) Kolagenaza neutrofilowa IC50 (M)
1 2 3
1 4x10-7 1x10-8
2 1x10-7 9x10-8
3 2x10-5 2x10-7
6 2x10-7 2x10-8
7 2x10-7 4x10-8
8 3x10-7 1x10-8
9 3x10-7 2x10-8
10 9x10-8 1x10-8
11 9x10-8 3x10-9
15 1x10-7 1x10-8
16 7x10-8 7x10-9
17 1x10-7 2x10-8
19 5x10-7 5x10-8
20 4x10-7 2x10-8
23 1x10-6 6x10-7
25 2x10-7 4x10-8
26 4x10-7 4x10-8
27 2x10-7 1x10-8
28 3x10-7 6x10-8
29 8x10-8 9x10-9
31 1x10-6 5x10-8
32 2x10-7 4x10-8
34 2x10-7 2x10-8
35 1x10-7 1x10-8
36 2x10-7 1x10-8
40 7x10-8 2x10-9
41 2x10-7 3x10-8
42 4x10-7 3x10-8
44 9x10-8 1x10-8
51 5x10-8 5x10-9
55 8x10-7 4x10-8
PL 191 876 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
56 3x10-8 5x10-9
58 4x10-8 6x10-9
60 6x10-7 2x10-8
61 4x10-7 2x10-8
62 7x10-9 2x10-9
63 3x10-6 6x10-7
65 1x10-7 3x10-9
66 2x10-8 2x10-9
67 1x10-6 2x10-7
68 4x10-7 1x10-7
69 1x10-8 4x10-9
70 1x10-7 3x10-9
71 1x10-8 2x10-9
72 6x10-7 2x10-8
73 3x10-7 2x10-8
74 1x10-7 1x10-8
75 3x10-7 2x10-8
76 5x10-9 3x10-9
77 4x10-9 4x10-9
78 2x10-8 2x10-9
79 2x10-8 4x10-9
80 7x10-9 2x10-9
81 1x10-8 2x10-9
82 1x10-7 1x10-8
83 1x10-6 2x10-8
84 5x10-6 2x10-9
85 3x10-6 3x10-8
86 3x10-7 1x10-8
87 3x10-8 5x10-9
88 1x10-7 7x10-9
89 3x10-7 2x10-8
90 1x10-8 2x10-9
91 3x10-7 1x10-8
92 3x10-8 4x10-9
93 2x10-7 2x10-8
94 2x10-7 3x10-8
95 3x10-7 2x10-8
PL 191 876 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
96 6x10-7 2x10-8
97 1x10-6 3x10-8
98 4x10-7 3x10-8
99 7x10-7 5x10-8
100 5x10-7 2x10-8
101 4x10-8 4x10-9
104 4x10-8 5x10-9
105 3x10-8 1x10-8
107 4x10-8 1x10-8
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Widma 1H-NMR sporządzono na urządzeniu firmy Varian (200-MHz), zazwyczaj z użyciem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, w temperaturze pokojowej. W każdym przykładzie podano użyte rozpuszczalniki. Produkty końcowe oznaczano z reguły metodą spektroskopii masowej (FAB-, ESI-MS). Temperaturę podano w stopniach Celsjusza, a temperatura pokojowa to 22-26°C. Zastosowane skróty wyjaśniono, względnie odpowiadają one przyjętej konwencji.
P r z y k ł a d 1. N-Fenoksybenzenosulfonylo)homoseryna (wariant a) sposobu)
W trakcie chł odzenia do 10 g (54,9 mmola) laktonu D,L-homoseryny dodano 50 ml 1N roztworu NaOH i 50 ml tetrahydrofuranu (THF). W trakcie mieszania w temperaturze 5°C wkroplono 16,0 g (59,5 mmola) chlorku kwasu fenoksybenzenosulfonowego w 50 ml THF, przy czym po dodaniu jego połowy do mieszaniny reakcyjnej dodano 7,1 g (54,9 mmola) diizopropyloetyloaminy. Całość mieszano przez noc, a następnie odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono z użyciem HCl do pH = 5,5 i kilkakrotnie wyekstrahowano ją lodowatym kwasem octowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i zatężono. Po rekrystalizacji z mieszaniny lodowatego kwasu octowego i eteru naftowego otrzymano 18,3 g (73% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 134°C.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,6 - 1,85 (m, 2H); 3,2 - 3,45 (m, 3H); 3,75 - 3,95 (m, 1H); 7,0 - 8,1 (m, 9H).
P r z y k ł a d 2. (2R)-1-(4-Chlorobifenylosulfonyl)-4-cis-hydroksyprolina (według wariantu a) sposobu)
W bezwodnym acetonitrylu rozpuszczono 2 g (15,2 mmola) D-cis-hydroksyproliny, a nastę pnie razem z 12,1 ml (46,7 mmola, 3,1 równoważnika) bis-trimetylosililotrifluoroacetamidu (BSTFA) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Następnie dodano 4,4 g (15,2 mmola) chlorku kwasu 4-chlorobifenylosulfonowego w 15 ml acetonitrylu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, w wyniku czego wytrącił się gęsty biały osad 0-sililowanego-N-sulfonowanego związku. Po ochłodzeniu suspensji i ponownym wytrąceniu osadu oddzielono go i dobrze wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność przemiany była ilościowa.
Po poddaniu destylacji 100 mg O-sililowanego związku w 10 ml metanolu dodano 10 ml 1N roztworu HCl i 100 mg KF i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osadu pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszeniu go pod próżnią otrzymano 61 mg (84% wydajności teoretycznej) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,8 - 2,2 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,3 (dd, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,3 (dd, 1H); 7,6; 7,8 (2d, 4H); 7,9 (s, 4H)
P r z y k ł a d 29. (R)-N-(4-Chlorobifenylosulfonylo)tryptofan (według wariantu b) sposobu)
29a) Ester metylowy (R)-N-(4-chlorobifenylosulfonylo)-tryptofanu
W 50 ml bezwodnego acetonitrylu przeprowadzono w stan suspensji 5,1 g (20 mmoli) chlorowodorku estru metylowego D-tryptofanu, dodano 2,0 g (20 mmoli) trietyloaminy i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 6,2 ml (24 mmoli) BSTFA cał o ść mieszano przez 2 godziny w temperaturze 80°C, a następnie wkroplono 5,75 g (20 mmoli) chlorku kwasu 4-chlorobifenylosulfonowego w 50 ml acetonitrylu i 2,0 g TEA, po czym całość utrzymywano w temperaturze 80°C
PL 191 876 B1 przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano do niej w trakcie mieszania 100 ml 1N roztworu HCl, w wyniku czego otrzymano krystaliczny osad. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i wody otrzymano 6,8 g (92% wydajności teoretycznej) żądanego estru metylowego o t.t: 189°C.
29b) (R) -N-[4-Chlorobifenylosulfonylo)tryptofan
W 30 ml metanolu rozpuszczono 2,34 g (5 mmole) tego estru metylowego, dodano 10 ml 1N roztworu NaOH i całość mieszano przez 6 godzin w temperaturze 40°C. Odczyn roztworu doprowadzono z użyciem 1N roztworu HCl do pH 6 i otrzymano 1,8 g (81% wydajności teoretycznej) żądanego kwasu karboksylowego w krystalicznej postaci o t.t. 138 - 140°C.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,8-2,92 (m, 1H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,83-3,97 (m, 1H), 6,85-7,8 (m, 13H) 8,3 (d, 1H), 10,75 (s, 1H), 12,4 (s, 1H)
W tabeli 2 podano przykłady związków według wynalazku wytworzonych analogicznie jak produkty z przykładów 1, 2 i 29.
T a b e l a 2
Przy- kład Budowa Uwagi T.t.(°C) MS (M+H)
1 2 3 4 5
1 0 HO^/\fA-OH H'N'c//0 °OęO Racemat 134
2 0 °V° λΌΗ rr^ < .A OH Cl 382,1 (M-1)
3 0 Λ» Ο,ΟΛ 162-164
4 0 °\\ GH XvOVCHi 128-130
5 ch3 °x° rA AU V°H f Ί H 0 ci^ Racemat 396,1
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
6 π /CH, °/ ^/Mh^oh H o Cl^ Racemat 352,1 (M-1)
7 Chiralny związek oj r0H h'TsOAYOH pyh h o ClM 356,1
8 Chiralny związek 0 ΗΟ'Ρ'^Ρ’11 °Xaoa) 202-203
9 Chiralny związek 9Hi H-N * •po 96-98
10 Chiralny związek CH, s Ο*ς/'0 Ϊ QU ovsNOr LJ) H 0 ci Z 400,1 (M-1)
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
11 Chiralny związek h3c /-YN CH3 o OH CD /f·’- s / h3c 180-186 (postać amorficzna) 409,2
12 Chiralny związek hi H-N z~S H0^< O 115-125 (postać amorficzna) 373,1
13 Chiralny związek O^OH 0^/ 70-76 (postać amorficzna) 363,0
14 Dfs^Ar0H CJ) H 0 Cl^ Racemat 442,1
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
15 Chiralny związek CUS'CH3 n o H 0 C1 H3C 416,1 (M-1)
16 Chiralny związek 0 o 11'CH. O=s 3 n o } H ° Cl^ 432,0 (m-1)
17 Chiralny związek 0 o=s—ch3 Lp) H 0 Cl^ 432,0 (M-1)
18 H3C^st° j NH nrs:X0H ljj H 0 Cl^ Racemat 473,1
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
19 [-1 S^N // H ° Cl^ Racemat 457,0
20 Chiralny związek 0 ĆPA» M h.n 0 Za zz F F F 159-162 449,1
21 Chiralny związek F fr vOr0H ααα H o 482,0 (M-1)
22 Chiralny związek o 13 0 ,οΖ O. '/ : rrs'^°H αχΖΖ H θ 520,1 (M-1)
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
23 Chiralny związek 0 fr^0H γΑ/ H 0 520,1
24 CH, I 3 jcyN'cHj OH H If Oiikr^N'ss ^ro ^0 H,C Racemat 230,0 (postać amorficzna) 485,3
25 Chiralny związek 5 °V F frs'N^°H H 0 430,1
26 - ·”$ fr'ϊΛ'01* H 0 Racemat 408,0
27 Chiralny związek o °v° · ΓΤ'^0Η H 0 Cl'^^ > 200 (rozkład)
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
28 Chiralny związek Y s η θ r7 7Ύ rr™ H 0 472,1
29 Chiralny związek \ N °V° F fr WH H θ 455,1 (M-1)
30 Chiralny związek 0 oęik =' 13.0 183-185
31 Chiralny związek 0 >.»' A/5 0 & 120-122
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
32 Chiralny związek p /tOy™ H 0 462,1 (M-1)
33 s o '? ć fYsYVH P\xV H o Cl^ Racemat 476,1
34 hckA^ νθι + Ργ\ΆχΟ Na H 0 Cl'^'^ Mieszanina DL-treo-diastereoizomerów 454,1 (M-1)
35 OH ? <°ppr 0H o-M H'N'sP rO rO kA0JU Racemat 176
36 „p Ρ-Ά” η o Mieszanina diastereoizomerów 436,0 (M-1)
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
37 Chiralny związek OH H hoG 0 o 0 Izomer S 186,7 348,1 (M-1)
38 Chiralny związek ?H oĄ hoG θ o 0 Izomer R > 55 (postać amorficzna) 350,1
39 Chiralny związek 0 s.°?“ nr G AyV H 0 Cl^^ 384,0 (M-1)
40 Chiralny związek ęą jCTn'ch> ?H “ Γ Ί ΗΒγ HoG 0 0 0 121-127 (postać amorficzna) 393,2
41 Chiralny związek 0 .,,·Α nr Λ-” H 0 ClA^ 472,1
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
42 Chiralny związek 0 Zo H 0 474,1
43 Chiralny związek ββ HO^J 0 0 0 105 439,1 (M-1)
44 Chiralny związek 0 A„, °v° ? Z <Y0H H 0 Cl^5^ 383,1
45 0 C1 169-171
46 Chiralny związek CH, i 3 N jTT CHj OH H 2° 0 OH 165,0 (rozkład) 407,2 (M-1)
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
47 OH H 0XLń ij J o72° Racemat 227-230 439,2
48 ęą r^rN'cH 1 3 OH H 0Α> Aj J 0*2° Racemat 212-214
49 Chiralny związek ęą 1 I 3 OH H o^A^ ) o* 0 οΛηη, 213-215 406,2
50 Chiralny związek OH H ^'3'^ oĄń oA<x H '—' OH 266,0 483,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
51 Chiralny związek θ^/ΗΗ2 °,s zz° ? rrs'<v°H h 0 395,1 (M-1)
52 <V> 1 ^YS't;Z“ Z~ : Pary transstereoizomeryczne 428,1 (M-1)
53 0 0 Z°V°H rro-O Izomer (2S, 3R) 442,2 (M-1)
54 HO V fcH, Pary treodiastereoizomeryczne 472,1 (M-1)
55 0 JF°Ho ° < / Racemat 174,5-175,5 346,1
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
56 Chiralny związek h,cX CH· 0 0 ) „o/yA/y H-Ν,α H OH o\JL r I kok k/ Izomer S (w każdym przypadku) 93-95 477,2
57 Chiralny związek 0 0 Η,'/'^Ζ'ϋΗ ZN-H z° k/ rk kk Izomer S 183,4 363,2
58 Chiralny związek 0 H-N^S 0 hoA Voh 0 H-N. 7 1 c7\ CH 0 ok kk rk kk Izomer S 159-161 495,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
59 Chiralny związek v° /S'N'H ° 1 ¥ πγ^Μ 0 0 Izomer S 205-207 378,2
60 Chiralny związek 1>° </ N'H ΗΟ\Α^γΟΗ 0 0 Izomer S 145-146 362,1 (M-H)
61 Chiralny związek 0 0 HO^Y^^OH % ,n-h K o r i Γ^ι Izomer R 155-158 362,1 (M-H)
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
62 Chiralny związek 0 H'nP 0 HV j Υ'οπ 0 S H-N. Y0 ch3 O\i ri HjCOcH, Izomer S (w każdym przypadku) 121 538,2
63 J—°H /—' θ Ό ( N-S-(v λ-N Υν pY p Racemat 195-196 337,2
64 Chiralny związek θνΌ° θ4 OH rl P·/ O/ Izomer S 138-139 304,1
65 1 ffPPP OH V PpP\p X /0 Racemat > 230 (rozkład) 485,3
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
66 Chiralny związek h-n. G n 0 T rl γ^Ί N h3c 'ch3 Izomer R 258-260 464,2
67 Chiralny związek 0 N-H 0’ N N Ό Izomer R 155,5-156,5 357,1
68 Chiralny związek O —0H oyY z^N Izomer R 131-134 412,1
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
69 0 0 1^1 HOypU V 1 Ζη Cl Racemat 238-239 473,1/475,1
70 Chiralny związek 0 0 HO^Y^-^OH 0^ z N'H Po r 1 /\ Izomer S > 108 (rozkład) 407,2
71 Chiralny związek HoApZ~^ H'N;s.O Λ cr Z-Z T+ Cl' zNx 09 Izomer R > 145 (rozkład) 490,3
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
72 Chiralny związek 0 0 Jro GA Izomer R 179,5-180,5 363,1
73 Chiralny związek Αμα la °Y h-n/S% I O—N 0 0 0 Izomer S 181,5-182,5 516,3
74 Chiralny związek H 1 XO hA°H G'° Izomer S 187,5-188,5 473,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
75 0 0 Η-Ν^^'ν^ΟΗ ό ™ o=s=o Ν JL 0 0 Γ |1 Izomer S 232-233 484,2
76 ζ<Χ 0 0 Η ΝΗ o=s=o ό Racemat 234-236 (rozkład) 508,2
77 Chiralny związek 0 0 ΗΟ'^Υ^^ΟΗ ΝΗ / o=s=o ό Izomer S > 220 (rozkład) 433,3
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
78 0 4 H0 tZ\ L? H-N \.O °1 H OZ Ζα θΖ Ζα Ζ Racemat > 230 (rozkład) 508,2
79 Chiralny związek 0 0 7/ Ξ 1 ΝΗ Η °ΖΖ θ3 Γ 1 kk rk kk Izomer S 234,5-235,5 439,2
80 Chiralny związek 0 0 Π ŃH H o. / <4 rZ Za rZ Zz ó Izomer S > 228 (rozkład) 508,3
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
81 Chiralny związek o o GG = 1 NH H o^/ θ4 r 1 GG GG GG /N\ Izomer S 240,5-241,5 (rozkład) 482,3
82 0 HO^Y^ NH o o< / G r i GG GG GG Racemat 171,5-172 378,2
83 Chiralny związek 0 JGAG^ - 1 NH H °GZ r i G/ rY gD Izomer S 250-250,5 496,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
84 Chiralny związek 0 □7H h r i Izomer S 245-245,3 497,2
85 Chiralny związek F hoA-JnXT^f ŃH H °sZ «i rł γ^Ί Izomer S 265 507,3
86 Chiralny związek γΝ „jęj/r ŃH λ 0./ H r i γ^Ί Izomer S 220 464,0
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
87 Chiralny związek „w ŃH 1 0% z H Cl Izomer S > 245 (rozkład) 491,0
88 Cl P o P'N ΑΡ/γ0 O H ° Cl Racemat 417,1
89 Chiralny związek 1 o o i^V° O.JH H θο r i Izomer S 219-221 469,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
90 Chiralny związek 0 0 AAF NH H °A cA ri AA ag GA ó Izomer S > 245 (rozkład) 526,3
91 Chiralny związek O 0 AGF ŃH H °A cA r i GA ag GA Izomer S > 258 (rozkład) 457,0
92 Chiralny związek 0 H-nG 0 HOvS SA°h ° ό > Γ^Ί rA Izomer S (w każdym przypadku) 123,5-124,5 511,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
93 Chiralny związek oj / ° NH h H0Z^n 0 N-# \ Izomer S > 250,0 (rozkład) 436,3
94 Chiralny związek γγ ZZ O^tę Λθ NH H h°YyY h2n Izomer S 111-112 545,2
95 Chiralny związek yy ojC /S*0 0 H NH ho-VnY^YOH Jo 0 Η,Ν^Ο Izomer S (w każdym przypadku) > 110 (rozkład) 492,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
96 Chiralny związek rY / ~0 NH H ΗΟ\γΥχ·'\γΝχ/·5%γ01 0 O YGp Izomer S > 245 (rozkład) 491,0
97 Chiralny związek GG gD oj Αθ ΝΠ H H0GG-Nfe 0 0 Gn Izomer S > 290 (rozkład) 440,1
98 Chiralny związek GG GG GG GG A° NH ( hoGga o o GG Izomer S > 155 (rozkład) 465,0 (M-1)
99 Chiralny związek GG lY GgjJ 0 J /*0 NH H H0YaNOG I H Izomer S > 230 (rozkład) 496,2
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
100 Chiralny związek oJ Λ° ΝΗ /—\ Ύπό Izomer S 182,5-183,5 462,9 (M-1)
101 Chiralny związek Q ι^Ί Γ^Ί oj / ° ΝΗ /—\ ηου^νΛ 0 0 Izomer S > 130 (rozkład) 532,2 (M-1)
102 Ν-Η 'γ™ νοΧΤ Η 0 Izomer S 456,1
103 V n-ch3 Η 0 C\^ Racemat 469,1
PL 191 876 B1 cd. tabeli 2
104 Chiralny związek 0 11 ho-p-ch3 rys'°X0H AA/ H 0 Izomer S 432,1
105 ΑΆ H V/ PYSTPOH ppjpj H 0 Racemat 469,2
106 Chiralny związek Qp° °,.°P °’CH- ryvvoH Izomer R 513,2
107 Chiralny związek ęv o ,o pYs'Npr0H /υΛρ h 0 Izomer R 583,2
108 γ\-Η <-1 /SCTJ\/OH Cip Ci Racemat 489,1

Claims (6)

1. Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe o ogólnym wzorze I w którym
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, trifluorometyl, HO-C(O)-, pirolidynyl i (C1-C6-alkil)2N-, albo
R1 oznacza ugrupowanie heteroaromatyczne wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie triazolu, ugrupowanie izoksazolu i ugrupowanie pirydyny;
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, HO-C(O)-C1-C6-alkil lub pikolil;
R3 oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C10-alkenyl-, HO-C1-C6-alkil, grupę o wzorze R2'-S(O)nC1-C6-alkil, w którym R2' oznacza C1-C6-alkil lub grupę o wzorze fenylo-(CH2)n, w którym n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, albo C1-C6-alkilo-S(O) (=NH) -C1-C6-alkil, albo /-λ (c^)n /—S—(C,-C6-alkil)R3 oznacza ugrupowanie o wzorze w którym n oznacza liczbę 0 lub 1, a W oznacza atom siarki, albo 3
R3 oznacza grupę o wzorze fenylo-(CH2)m-, w którym m oznacza liczbę 1 lub 2, a pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród -CF3, grupy o wzorze -O-CH2-fenyl, metylenodioksylu, -C(O)-fenylu i grupy C1-C6-alkilo-O-, przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, albo
R3 oznacza grupę o wzorze heteroarylo-(CH2)m-, w którym m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a ugrupowanie heteroarylu jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie imidazolu ewentualnie podstawione grupą o wzorze -SO2-fenyl, w którym pierścień fenylowy jest podstawiony grupą o wzorze -O-fenyl, ugrupowanie tiofenu, ugrupowanie benzotiofenu, ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie benzimidazolu i ugrupowanie indolu, przy czym ugrupowanie indolu jest ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil, C1-C6-alkilo-O-C(O)- i -CH(O), oraz przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, albo
R3 oznacza -(CH2)2-P(O) (OH)-C1-C3-alkil lub grupę o wzorze R6-C(O)-C1-C6-alkil, w którym R6 oznacza grupę o wzorze fenylo-CH2-O- lub grupę o wzorze R4(R5)N-, w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -CF3, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-alkilo-O-, -NH-C(O)-C1-C3-alkil, C1-C6-alkilo-O-C(O), HO-C(O)- i grupę o wzorze R4' (R5')N-C(O), w którym R4' i R5' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, albo R4 i R5 razem z atomem azotu grupy aminowej tworzą ugrupowanie indoliny, albo R6 oznacza H2N-NH- lub grupę o wzorze HO-C(O)-CH(R3')-NH, w którym R3' oznacza C1-C10-alkil fenylo-CH2-, NH2-C(O) -C1-C6-alkil lub grupę o wzorze heteroarylo-NH-, w którym ugrupowanie heteroarylu oznacza ugrupowanie pirydyny, względnie
R2 i R3 wspólnie z grupą karboksylową tworzą
N' 'C I u ugrupowanie o wzorze II , w którym r oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a jeden z atomów węgla w pierścieniu może być zastąpiony przez -O-, przy czym atomy węgla w ugrupowaniu
PL 191 876 B1 o wzorze II są ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami niezależ nie wybranymi z grupy obejmują cej C1-C6-alkil, fenyl i -OH;
A oznacza wią zanie kowalencyjne lub -O-;
B oznacza wią zanie;
X oznacza atom siarki lub -CH=CH-, a takż e ich postacie stereoizomeryczne i ich fizjologiczne zgodne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym 1
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, trifluorometyl i (C1-C6-alkil)2N-;
R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;
3 2' 2'
R3 oznacza grupę o wzorze R2' -S(O)n-C1-C6-alkil, w którym R2'oznacza C1-C6-alkil lub fenylo - (CH2)n- a n oznacza liczbę 0 lub 1, grupę o wzorze fenylo- (CH2)m-, w którym m oznacza liczbę 1 lub 2, a pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród -CF3, grupy o wzorze -O-CH2-fenyl, metylenodioksylu, C(O) -fenylu i grupy C1-C6-alkilo-O-, przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, albo R3 oznacza grupę o wzorze heteroarylo-(CH2)m-, w którym ugrupowanie heteroarylu jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie imidazolu, ugrupowanie tiofenu, ugrupowanie pirydyny i ugrupowanie indolu, przy czym ugrupowanie indolu jest ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil i C1-C6-alkilo-O-C(O)-, oraz przy czym jeden atom wodoru łańcucha -(CH2)m- może być zastąpiony grupą OH, a m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, albo
R3 oznacza grupę o wzorze R6-C(O)-C1-C6-alkil, w którym R6 oznacza grupę o wzorze R4(R5)N-, w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil, względnie R4 i R5 razem z atomem azotu grupy aminowej tworzą ugrupowanie indoliny; względnie
R2 i R3 wspólnie z grupą karboksylową w pierścieniu tworzą ugrupowanie o wzorze II , w którym r oznacza liczbę 1 lub 2, a jeden z atomów węgla w pierścieniu może być zastąpiony przez -O-, przy czym atomy węgla w ugrupowaniu o wzorze II są ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród fenylu i -OH;
A oznacza wiązanie kowalencyjne lub -O-;
B oznacza wiązanie;
X oznacza -CH=CH-, a także ich postacie stereoizomeryczne i ich fizjologiczne zgodne sole.
3. Związek według zastrz 1, w którym 1
R1 oznacza, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, zwłaszcza atomem chloru lub fluoru, albo grupą (C1-C3-alkil)2N-;
R2 oznacza atom wodoru;
3
R3 oznacza grupę o wzorze heteroarylo-(CH2)m- w którym m oznacza liczbę 1 lub 2, a ugrupowanie heteroarylu jest wybrane z grupy obejmującej ugrupowanie tiofenu, ugrupowanie indolu i ugrupowanie benzimidazolu, przy czym ugrupowanie indolu jest ewentualnie podstawione jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony C1-C6-alkil i C1-C6-alkilo-O-C(O)-, albo
R3 oznacza grupę o wzorze R6-C(O)-C2-C3-alkil, w którym R6 oznacza grupę o wzorze R4(R5)N-, w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, -C1-C3-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -CF3, -NH2, -NO2,
-CN, C1-C6-alkilo-O-, -NH-C(O)-C1-C3-alkil, C1-C6-alkilo-O-C(O), HO-C(O)- i grupę o wzorze R4' 5' 4' 5' 4 5 (R5')N-C(O), w którym R4' i R5' niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil, albo R4 i R5 razem z atomem azotu grupy aminowej tworzą ugrupowanie indoliny, albo R6 oznacza grupę o wzorze HO-C (O)-CH (R3')-NH-, w którym R3' ma znaczenie podane w zastrz. 1;
PL 191 876 B1
A oznacza wią zanie kowalencyjne;
B oznacza wią zanie; a
X oznacza -CH=CH- a takż e ich postacie stereoizomeryczne i ich fizjologiczne zgodne sole.
4. Sposób wytwarzania nowych kwasów sulfonyloaminokarboksylowych o ogólnym wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, i/lub ich stereoizomerycznych postaci i/lub ich fizjologicznie zgodnych soli, znamienny tym, że
a) kwas aminokarboksylowy o ogólnym wzorze III
ΗΝ—CH—COOH ΣΙΙ w którym R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze IV w którym R1, A, B i X mają znaczenie podane dla wzoru I, a Y oznacza atom chlorowca, imidazolil lub -OR7, gdzie R7 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, fenyl lub benzyl, w obecności zasady i ewentualnie ś rodka wiążącego wodę , z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I; albo
b) ester kwasu aminokarboksylowego o ogólnym wzorze V
R2 R3 O
I I II 7
HN-CH-C-O-R v
2 3 7 w którym R2, R3 i R7 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu sulfonowego o wzorze IV w wyżej podanych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VI
1237 w którym R1, R2, R3, R7, A, B i X mają wyż ej podane znaczenie, który przez odszczepienie grupy R8, korzystnie w obecności zasady lub kwasu, przeprowadza się w związek o wzorze I; albo
c) związek o ogólnym wzorze I wytworzony zgodnie z wariantem a) lub b) sposobu, który z uwagi na swą budowę chemiczną posiada enancjomery, rozdziela się na czyste enancjomery drogą wytworzenia soli w reakcji z czystymi enancjomerami kwasów lub zasad, drogą chromatografii na chiralnych fazach stałych lub drogą wytworzenia pochodnych w reakcji z chiralnymi czystymi enancjomerami takich związków jak aminokwasy, rozdzielenie powstałych diastereoizomerów i odszczepienie chiralnej grupy pomocniczej; albo
d) związek o ogólnym wzorze I wytworzony zgodnie z wariantem a), b) lub c) sposobu wyodrębnia się w czystej postaci, albo w przypadku obecności ugrupowań kwasowych lub zasadowych przeprowadza się go w fizjologicznie zgodną sól.
PL 191 876 B1
5. Środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość substancji czynnej oraz odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne i fizjologicznie zgodne nośniki, substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kwas sulfonyloaminokarboksylowy o ogólnym wzorze I /lub jego fizjologicznie zgodną sól, ewentualnie w postaci stereoizomerycznej, określony w zastrz. 1.
6. Zastosowanie kwasu sulfonyloaminokarboksylowego o ogólnym wzorze I, określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce i terapii osteoartrozy, spondylozy, chondrolizy po urazie stawów lub dłuższym unieruchomieniu stawów po urazie łąkotki, rzepki lub przerwaniu wiązadła, w terapii kolagenozy, schorzeń okołozębowych, zaburzeń gojenia się ran, ostrego lub chronicznego zapalenia stawów, artropatii, boli mięśni, zaburzeń w przemianie materii kości, owrzodzeń, miażdżycy naczyń i zwężeń naczyń, oraz stanów zapalnych, chorób nowotworowych, przerzutów nowotworów, charłactwa, jadłowstrętu psychicznego i wstrząsu septycznego.
PL326216A 1997-05-09 1998-05-08 Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe i sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku PL191876B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19719621A DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1997-05-09 Sulfonylaminocarbonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326216A1 PL326216A1 (en) 1998-11-23
PL191876B1 true PL191876B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=7829102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL326216A PL191876B1 (pl) 1997-05-09 1998-05-08 Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe i sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6451824B1 (pl)
EP (1) EP0877018B1 (pl)
JP (1) JP4177483B2 (pl)
KR (1) KR100572494B1 (pl)
CN (1) CN1280267C (pl)
AR (1) AR012674A1 (pl)
AT (1) ATE238984T1 (pl)
AU (1) AU732723B2 (pl)
BR (1) BR9801606B1 (pl)
CA (1) CA2237099C (pl)
CZ (1) CZ295527B6 (pl)
DE (2) DE19719621A1 (pl)
DK (1) DK0877018T3 (pl)
ES (1) ES2195220T3 (pl)
HU (1) HU224959B1 (pl)
ID (1) ID20807A (pl)
PL (1) PL191876B1 (pl)
PT (1) PT877018E (pl)
RU (1) RU2193027C2 (pl)
TR (1) TR199800815A3 (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL342009A1 (en) 1998-02-04 2001-05-07 Novartis Ag Sulphonylamine derivatives capable to inhibit extracellular substance degrading metaloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
EP1097159B1 (de) 1998-07-16 2002-11-06 Aventis Pharma Deutschland GmbH Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6492394B1 (en) * 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
SK12462001A3 (sk) 1999-03-03 2002-04-04 The Procter & Gamble Company Inhibítory metaloproteáz
AU3196200A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Beta-amino acid derivatives
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
RU2245876C2 (ru) 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
CA2401728A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
PL357250A1 (pl) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Inhibitory metaloproteaz, zawierające heterocykliczny łańcuch boczny
US6548667B2 (en) * 2000-04-07 2003-04-15 Samsung Electronics Co. Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
GB0103303D0 (en) * 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
EP1626962B1 (en) * 2003-05-12 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
EP1493740A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
CA2572118A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
BRPI0512915A (pt) * 2004-06-29 2008-04-15 Warner Lambert Co terapias de combinação utilizando inibidores benzamida do receptor p2x7
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
ES2575689T3 (es) * 2008-12-23 2016-06-30 Aquilus Pharmaceuticals, Inc Compuestos y métodos para el tratamiento del dolor y otras enfermedades
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
HUE057569T2 (hu) 2014-12-17 2022-05-28 Pimco 2664 Ltd N-(4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-4-fenil-benzolszulfonamid és N-(4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-4-(2-piridil)-benzolszulfonamid vegyületek és terápiás alkalmazásuk

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (pl) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
AU690703B2 (en) * 1994-06-22 1998-04-30 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) * 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
SK282833B6 (sk) * 1995-11-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
NZ325939A (en) * 1996-01-23 2000-06-23 Shionogi & Co Sulphonated amino acid derivatives and matrix metalloproteinase inhibitors (MMP) containing these derivatives
CZ294063B6 (cs) * 1996-05-17 2004-09-15 Warner-Lambert Company Bifenylsulfonamid, jeho použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
ATE210639T1 (de) * 1997-05-09 2001-12-15 Hoechst Ag Substituierte diaminocarbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
ID20807A (id) 1999-03-11
AR012674A1 (es) 2000-11-08
EP0877018B1 (de) 2003-05-02
CN1280267C (zh) 2006-10-18
EP0877018A1 (de) 1998-11-11
DE19719621A1 (de) 1998-11-12
AU732723B2 (en) 2001-04-26
AU6482398A (en) 1998-11-12
CN1205328A (zh) 1999-01-20
HU9801044D0 (en) 1998-07-28
PL326216A1 (en) 1998-11-23
DK0877018T3 (da) 2003-08-25
HUP9801044A3 (en) 2000-09-28
US20030087945A1 (en) 2003-05-08
JPH1160551A (ja) 1999-03-02
DE59808121D1 (de) 2003-06-05
BR9801606B1 (pt) 2010-07-27
HU224959B1 (en) 2006-04-28
KR19980086847A (ko) 1998-12-05
CA2237099A1 (en) 1998-11-09
BR9801606A (pt) 1999-05-18
ES2195220T3 (es) 2003-12-01
TR199800815A2 (en) 1998-11-23
CZ143898A3 (cs) 1998-11-11
US6451824B1 (en) 2002-09-17
PT877018E (pt) 2003-09-30
US7160903B2 (en) 2007-01-09
ATE238984T1 (de) 2003-05-15
CA2237099C (en) 2010-08-10
CZ295527B6 (cs) 2005-08-17
HUP9801044A2 (hu) 1999-06-28
KR100572494B1 (ko) 2007-04-25
JP4177483B2 (ja) 2008-11-05
TR199800815A3 (tr) 1998-11-23
RU2193027C2 (ru) 2002-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193027C2 (ru) Сульфониламинокарбоновые кислоты
AU641535B2 (en) Serotonin 5HT1A agonists
PL186869B1 (pl) Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
HUP0101176A2 (hu) Mátrix-lebontó metalloproteináz gátló hatású szulfonil-amino-származékok, eljárás az előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR20120120956A (ko) 알킬아민 유도체
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
KR100655632B1 (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
ES2211503T3 (es) 4-amino-2-ariltetrahidroquinazolinas, su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
SK5532001A3 (en) Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors
EP1306367A1 (en) Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
RU2224762C2 (ru) Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2025194094A1 (en) Small molecule modulators of sirt5 and uses thereof
MXPA98003661A (en) Acids sulfonilaminocarboxili
MXPA01004394A (en) N-arylsulfonyl amino acid omega amides
MXPA98003660A (en) Acidos diaminocarboxilicos sustitui

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120508