PL191993B1

PL191993B1 - Zastosowanie polisiarczanu pentozanu oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL191993B1
Application number: PL339774A
Authority: PL
Inventors: Gary E. Striker; Lilliane Striker; Kenneth H. Kortright
Original assignee: Baker Norton Pharma; The Secretary Department Of Health & Human Services Stanów Zjednoczonych Ameryki
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-09
Publication date: 2006-08-31
Also published as: HK1026845A1; CN1154492C; UA65587C2; AU9794398A; DE69824619D1; CZ297440B6; KR100515196B1; ATE269098T1; EP1027053B1; NO20001828D0; AU748495B2; CA2304374A1; PL339774A1; NZ503493A; CZ20001274A3; WO1999018961A1; SK4672000A3; CN1275080A; EP1027053A1; DK1027053T3

Abstract

1. Zastosowanie polisiarczanu pentozanu (PPS) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do wspól-podawania ze skuteczna iloscia cyklo- sporyny lub takrolimusu wywolujaca immunosupresje, do zapobiegania nefrotoksycznosci lub za- burzeniom czynnosci nerek wywolanym podawaniem cyklosporyny lub takrolimusu i powodujacym zmiany zwlóknieniowe lub bliznowacenie w tkance sródmiazszowej nerki. 20. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera srodek immunosupresyjny w ilosci skutecznie wywolujacej immunosupresje, wybrany z grupy obejmujacej cyklosporyne i takrolimus, oraz polisiarczan pentozanu (PPS) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w ilosci skutecznie zmniejszajacej lub zapobiegajacej rozwojowi nefrotoksycznosci wywolanej podawaniem cyklosporyny lub takrolimusu i powodujacej zmiany zwlóknieniowe lub bliznowace- nie w tkance sródmiazszowej nerki. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby i kompozycje farmaceutyczne stosowane do zapobiegania toksycznemu działaniu podawania cyklosporyny lub takrolimusu na nerki.

Opis uprzedniego stanu techniki

Cyklosporyny są obojętnymi, lipofilowymi, pierścieniowymi undekapeptydami o masie cząsteczkowej około 1200. Stosuje się je dożylnie lub doustnie jako środki immunosupresyjne w celu przedłużenia czasu utrzymania się (przeżycia) przeszczepów allogenicznych, takich jak przeszczepy skóry, szpiku kostnego, serca, nerek, trzustki i innych narządów, jak również do leczenia chorób autoimmunologicznych.

Jedną z głównych kategorii objawów niepożądanych, obserwowanych przy leczeniu cyklosporyną, są zaburzenia czynności nerek i toksyczny wpływ na nerki, co ogranicza kliniczne zastosowanie cyklosporyn. Istotnie, mimo poprawy rocznego i dwuletniego współczynnika przeżycia allogenicznych przeszczepów nerek, zastosowanie cyklosporyn, w ciągu ostatnich 15 lat, w małym jedynie stopniu zmieniło średni czas półtrwania przeszczepów nerek pobranych ze zwłok, wynoszący osiem lat. Niepożądane działanie cyklosporyn, zwłaszcza najczęściej stosowanej cyklosporyny - cyklosporyny A (CyA), przy długotrwałym stosowaniu, na strukturę i czynność nerek, jest być może przyczyną przewlekłego zespołu niewydolności przeszczepu allogenicznego. Zob. Bennett i wsp., Kidney Intl., 50:1089-110 (1996).

Ustalono, że CyA powoduje zależne od dawki pogorszenie czynności nerek u zwierząt doświadczalnych i u człowieka, które uważa się za związane z wywoływanym przez lek zwężeniem tętniczek doprowadzających, które ostatecznie zmniejsza prędkość filtracji kłębuszkowej. Jednakże te ostre objawy hemodynamiczne, które powinny być możliwe do opanowania przy starannej obserwacji pacjenta i modyfikacji dawkowania leku, nie są najwyraźniej jedynym niekorzystnym następstwem podawania CyA w odniesieniu do czynności nerek.

Udowodniono powstawanie uszkodzeń morfologicznych, a mianowicie obszarów zwłóknienia kanalikowo-śródmiąższowego, zaniku kanalików i patologii tętniczek doprowadzających, nie tylko u pacjentów otrzymujących CyA w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu narządu, lecz również u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Te zmiany naczyniowe są charakterystyczną cechą nefropatii CyA; nie zawsze są one zależne od dawki - stwierdza się je niekiedy u pacjentów przyjmujących CyA w dawce zaledwie 2-4 mg/kg. Zob. Bennett i wsp., jw., Pankewycz i wsp., Kidney Intl., 50:1634-1640 (1996).

Dotychczas nie opisano skutecznego sposobu przewlekłego podawania CyA i innych cyklosporyn w dawkach terapeutycznych, z jednoczesnym uniknięciem poważnych następstw nefrotoksyczności. Sugerowano, że antagoniści wapnia zmieniają być może metabolizm CyA, umożliwiając zastosowanie niższych dawek w celu uzyskania odpowiedniej immunosupresji. Wysuwano również tezę, że dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych mogą spowalniać zwłóknienie śródmiąższowe u biorców przeszczepów nerek, nie wpływając na metabolizm cyklosporyn. Nie ustalono jednak korzyści tych proponowanych sposobów leczenia; niewykluczone, że przewlekłe podawanie antagonistów, wapnia lub blokerów kanałów wapniowych może powodować objawy niepożądane, przewyższające ich korzystne działanie jako środków pomocniczych w stosunku do cyklosporyn, nawet jeżeli pozwalają one uniknąć uszkodzenia nerek.

Krótki opis wynalazku

Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu zapobiegania lub znacznego zmniejszania nefrotoksyczności, spowodowanej podawaniem cyklosporyn pacjentom (ssakom).

Innym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu nie tylko hamowania procesu chorobowego, lecz odwracającego ten proces i powodującego cofanie się zmian bliznowatych.

Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu, umożliwiającego podawanie względnie dużych, terapeutycznie skutecznych dawek cyklosporyn pacjentom wymagającym leczenia cyklosporynami, z uniknięciem nefrotoksyczności i nefropatii cyklosporynowej.

Innym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu wykorzystania dostępnego na rynku środka farmaceutycznego, który jest nietoksyczny i mało prawdopodobne jest wywoływanie przez niego poważnych objawów niepożądanych.

PL 191 993 B1

Spełniając powyższe cele, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek immunosupresyjny w ilości skutecznie wywołującej immunosupresję, wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę i takrolimus, oraz polisiarczan pentozanu (PPS) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie zmniejszającej lub zapobiegającej rozwojowi nefrotoksycznosci wywołanej podawaniem cyklosporyny lub takrolimusu i powodującej zmiany zwłóknieniowe lub bliznowacenie w tkance śródmiąższowej nerki.

Drugim przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie polisiarczanu pentozanu (PPS) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania przedmiotowej kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do współpodawania ze skuteczną ilością cyklosporyny lub takrolimusu wywołującym immunosupresję, do zapobiegania nefrotoksycznosci lub zaburzeniom czynności nerek wywołanym podawaniem cyklosporyny lub takrolimusu i powodującym zmiany zwłóknieniowe lub bliznowacenie w tkance śródmiąższowej nerki.

Jednoczesne podawanie skutecznie zmniejszającej immunosupresję ilości cyklosporyny i skutecznie zmniejszającej nefrotoksyczność ilości PPS lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znajduje zastosowanie do leczenia chorób autoimmunologicznych oraz zapobiegania odrzuceniu przeszczepu allogenicznego. Skuteczną ilość PPS można podawać jednocześnie z FK-506 (Fujisawa), znanym również pod nazwą takrolimusu; środek ten jest stosowany w celu zapewnienia immunosupresji u pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów, zwłaszcza w przypadku przeszczepów wątroby.

Krótki opis rysunków

Figura 1A stanowi zdjęcie fotomikrograficzne nerki szczura hodowanego przez dwa tygodnie na diecie niskosodowej i następnie leczonego codziennymi wstrzyknięciami CyA przez 45 dni.

Figura 1B stanowi zdjęcie fotomikrograficzne nerki szczura hodowanego przez dwa tygodnie na diecie niskosodowej i następnie leczonego codziennymi wstrzyknięciami CyA i PPS (ELMIRON^®) przez 45 dni.

Figura 2 stanowi wykres odzwierciedlający ilościowe porównanie zwłóknienia śródmiąższowego (wyrażonego w jednostkach arbitralnych), stwierdzanego w badaniu morfometrycznym nerek szczurów, opisanych w odniesieniu do fig. odpowiednio 1A i 1B.

Figura 3 stanowi wykres, odzwierciedlający ilościowe porównanie objętości kłębuszków nerkowych, ocenianej w badaniu morfometrycznym nerek szczurów, opisanych w odniesieniu do fig., odpowiednio, 1A i 1B.

Figura 4A stanowi zdjęcie fotomikrograficzne nerki szczura hodowanego przez dwa tygodnie na diecie niskosodowej i następnie leczonego codziennymi wstrzyknięciami CyA przez 15 dni.

Figura 4B stanowi zdjęcie fotomikrograficzne nerki szczura hodowanego przez dwa tygodnie na diecie niskosodowej i następnie leczonego codziennymi wstrzyknięciami CyA i PPS (ELMIRON^®) przez 15 dni.

Figura 5 stanowi wykres odzwierciedlający ilościowe porównanie liczby zmian zwłóknieniowych, stwierdzanych w nerkach szczurów, opisanych w odniesieniu, odpowiednio, do fig. 4A (kontrola) i 4B (ELMIRON^®) i w nieleczonej grupie szczurów.

Figura 6A stanowi wykres odzwierciedlający poziom CyA we krwi, oceniany przez czas 24 godzin w grupie szczurów, którym podawano sondą do żołądka CyA w oleju z oliwek.

Figura 6B stanowi wykres odzwierciedlający poziom CyA we krwi, oceniany przez czas 24 godzin w grupie szczurów, którym podawano sondą do żołądka CyA w oleju z oliwek i PPS (ELMIRON^®) w wodzie.

Szczegółowy opis wynalazku

Polisiarczan pentozanu (PPS) jest wysoce siarczanowanym polisacharydem półsyntetycznym, o masie cząsteczkowej od około 1500 do 6000 daltonów, w zależności od sposobu izolowania. PPS należy wprawdzie do tej samej klasy ogólnej, co heparyny i heparynoidy, istnieje jednak szereg różnic w strukturze chemicznej, sposobach wytwarzania i właściwościach fizykochemicznych pomiędzy PPS a heparyną. Heparyna jest zwykle izolowana z tkanek ssaków, na przykład mięśni, wątroby i jelit bydła i świń, natomiast PPS jest związkiem półsyntetycznym, którego rdzeń polisacharydowy - ksylan - ekstrahuje się z kory brzozowej lub z innych surowców roślinnych, i następnie traktuje środkami siarczanującymi, takimi jak kwas chlorosulfonowy lub trójchlorek i kwas sulfurylowy. Po siarczanowaniu PPS traktuje się zwykle wodorotlenkiem sodowym dla wytworzenia soli sodowej.

PL 191 993B1

Poniżej przedstawiono wzór strukturalny PPS:

Jak to przedstawiono na rysunku, PPS jest siarczanowanym polimerem liniowym o powtarzających się pojedynczych monomerach (D)-ksylozy, cukru pentozowego o pięciu atomach węgla, w postaci pierścienia piranozowego. Heparyna skręca światło płaskie spolaryzowane prawoskrętnie, zaś PPS - lewoskrętnie.

W odniesieniu do właściwości biologicznych, PPS wydłuża czas częściowej tromboplastyny, i jest stosowany do zapobiegania zakrzepicy głębokich naczyń żylnych, wykazuje on jednak zaledwie jedną piętnastą siły działania przeciwzakrzepowego heparyny (zob. ogólnie Wardle, J. Int. Med. Res., 20:361-370, 1992).

PPS opisano również m.in. jako środek korzystny w leczeniu zakażeń dróg moczowych i śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego (patent Stanów Zjednoczonych nr 5180715); w połączeniu z steroidem o działaniu angiostatycznym - w hamowaniu tworzenia nowych naczyń krwionośnych i przecieku włośniczkowego, komórkowego lub błonowego (patent Stanów Zjednoczonych 4820693) oraz w leczeniu przewlekłych, postępujących chorób naczyniowych (patent Stanów Zjednoczonych nr 5643892), w tym także chorób nerek ze zwłóknieniem, takich jak stwardnienie kłębuszków nerkowych.

Niektórzy badacze udowodnili, że PPS hamuje proliferację komórek mięśniówki gładkiej i zmniejsza hiperlipidemię, i na podstawie tego sugerowali, że PPS mógłby być korzystny w zapobiegawczym zastosowaniu do zmniejszania tworzenia się blaszek miażdżycowych, hamowania proliferacji komórek mezangium i zapobiegania tworzeniu się kolagenu i stwardnieniu kłębuszków nerkowych (Paul i wsp., Thromb. Res., 46:793-80, 1987; Wardle, jak wyżej). Nikt jednak do tej pory nie skupiał uwagi na śródmiąższu nerek ani na drobnych naczyniach krwionośnych (w przeciwieństwie do hamowania proliferacji komórek) ani nie udowodnił, że możliwe byłoby zahamowanie i/lub odwrócenie ostrego naczyniopochodnego uszkodzenia i bliznowacenia nerek; to znaczy, nie rozważano zastosowania PPS w tym kontekście.

Ponadto w dotychczasowym piśmiennictwie sugestie na temat możliwości zastosowania PPS w chorobach związanych z bliznowaceniem nie były poparte żadnymi naukowo potwierdzonymi danymi na temat skuteczności u uprzednio zdrowych zwierząt; sugestie te opierały się jedynie na badaniach in vitro komórek izolowanych z tkanek zwierzęcych.

Ostatnio opisywano korzystne działanie PPS w zakresie hamowania zwłóknienia i tworzenia się blizn (zob. na przykład Roufa i wsp., patent Stanów Zjednoczonych nr 5605938), w publikacjach tych jednak mowa jest o hamowaniu napływu fibroblastów do skóry i tkanek pokrewnych, nie zaś o ostrych czy przewlekłych, związanych z bliznowaceniem, chorobach komórek mięśni gładkich i/lub śródmiąższu nerek, o bardzo różnej etiologii i patologii.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest w jednym z aspektów, czy też wykonań, zastosowanie jak określono w zastrzeżeniach w sposobie zapobiegania, zmniejszania lub odwracania wywołanej przez cyklosporynę lub takrolimus nefrotoksyczności u pacjentów (ssaków), leczonych cyklosporyną lub takrolimusem, przy czym zastosowanie to polega na podawaniu takim pacjentom skutecznie zmniejszającej nefrotoksyczność ilości polisiarczanu pentozanu (PPS) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Cyklosporyny obecnie stosuje się, lub też opisano ich korzystne działanie kliniczne, do zapobiegania odrzuceniu narządów, na przykład przeszczepów allogenicznych nerek, wątroby, trzustki, szpiku kostnego i serca; do leczenia chorób autoimmunologicznych, na przykład reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, stwardnienia rozsianego, miastenii, choroby

Leśniowskiego-Crohna i pierwotnej marskości wątroby (zob. na przykład patent Stanów ZjednoczoPL 191 993 B1 nych 5204329); i do leczenia uwarunkowanych immunologicznie chorób zapalnych skóry, takich jak łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wypryskowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenia naczyń, rumienie i eozynofilie skórne (zob. na przykład patent Stanów Zjednoczonych nr 5286730).

Według niniejszego wynalazku, pacjentowi (ssakowi), otrzymującemu już cyklosporynę lub takiemu, u którego planuje się podawać cyklosporynę w celu leczenia jednej z wyżej wymienionych chorób lub z jakiegokolwiek innego wskazania, podaje się skutecznie zmniejszającą nefrotoksyczność ilość PPS lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Zwrot „ilość skutecznie zmniejszająca nefrotoksyczność” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza ilość PPS lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, włączaną do kompozycji farmaceutycznej, skuteczną przy podawaniu jeden lub więcej razy dziennie przez zalecony czas (przy czym czas ten może rozpoczynać się przed rozpoczęciem terapii cyklosporyną, jednocześnie lub też po rozpoczęciu tej terapii) w zakresie zapobiegania lub istotnego zmniejszania nefrotoksycznego wpływu podawanej cyklosporyny.

U pacjentów-ludzi, całkowita dawka dzienna PPS lub soli PPS, wynosząca od około 2 do około 50 mg/kg, korzystnie, od około 5 do około 30 mg/kg masy ciała pacjenta, czyli od około 140 do około 3500 mg dziennie u pacjentów dorosłych (korzystnie, od około 350 do około 2000 mg), podawana w jednej dawce lub w dawkach podzielonych (do czterech dziennie), jest skuteczna w zakresie osiągania celu terapeutycznego, a mianowicie zmniejszenia lub odwrócenia nefrotoksyczności i nefropatii wywołanej przez cyklosporynę. U mniejszych ssaków konieczne może być zmodyfikowanie zakresu dawkowania w dół lub w górę, zgodnie z masą ciała, gatunkiem zwierzęcia i rodzajem choroby.

W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, to znaczy, nowego sposobu leczenia, pacjentowi podaje się kompozycję farmaceutyczną, zawierającą skuteczną ilość PPS lub soli PPS i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny składnik obojętny. Kompozycję można wytwarzać w dowolnej standardowej postaci dawkowej, korzystnie jednak, w postaci do podawania doustnego.

Do postaci dawkowych do podawania doustnego należą tabletki konwencjonalne, tabletki powlekane, kapsułki lub kapletki, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, pastylki do ssania, płyny, eliksiry lub dowolne inne postacie dawkowe, znane ze stanu techniki.

Jako farmaceutycznie dopuszczalne składniki obojętne można stosować środki wypełniające, wiążące, rozpuszczalniki itp., nie zmieniające korzystnego działania PPS. Można również stosować środki wypełniające, takie jak glinki lub ziemię krzemionkową, jeżeli jest to korzystne, w celu modyfikacji wielkości postaci dawkowej.

Konieczne mogą być dalsze składniki, takie jak zarobki i nośniki, w celu nadania postaci dawkowej korzystnych właściwości fizycznych. Do takich właściwości fizycznych należą na przykład prędkość uwalniania, tekstura i wielkość.

Przykładami zarobek i nośników, korzystnych w postaciach dawkowych do podawania doustnego, są woski, takie jak wosk pszczeli, wosk rycynowy, wosk glikolowy i wosk karnauba, związki celulozowe, takie jak metyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octanoftalan celulozy, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, chlorek poliwinylowy, poliwinylopirolidon, alkohol stearylowy, monostearynian gliceryny, związki metakrylanowe, takie jak polimetakrylan, metakrylan metylowy i dimetakrylan glikolu etylenowego, glikol polietylenowy i żywice hydrofilowe.

W kompozycjach według niniejszego wynalazku składnik czynny - PPS - jest, korzystnie, obecny w ilości od około 50 do około 300 mg na jednostkę dawkową. Dokładna dawka podawana pacjentowi będzie zależała od leczonej choroby i właściwości fizycznych pacjenta, takich jak wiek i masa ciała.

Czynnym składnikiem farmaceutycznym może być PPS lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, na przykład sól sodowa. Jedną z korzystnych postaci dawkowych do podawania doustnego sposobem według niniejszego wynalazku są kapsułki żelatynowe Elmiron® (Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., Miami, Floryda), zawierające 100 mg soli sodowej PPS i, jako zarobki, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezowy.

Jakkolwiek korzystna jest doustna droga podawania, zastosowanie według niniejszego wynalazku obejmuje także podawanie PPS lub jego soli drogą pozajelitową, przezskórną, przezśluzówkową lub innymi drogami podawania, znanymi ze stanu techniki i rutynowo stosowanymi.

Podobnie, kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać PPS w farmaceutycznie dopuszczalnych zarobkach do podawania pozajelitowego, przezskórnego, przezśluzówkowego lub inne konwencjonalne zarobki i postacie dawkowe wraz z odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami,

PL 191 993B1 zarobkami i środkami dodatkowymi. Wiele przykładów takich farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences (wydanie XVII, 1985) i innych standardowych publikacjach. Niezależnie od stosowanej drogi podawania i typu farmaceutycznej postaci dawkowej, dawka dzienna składnika czynnego - PPS - wynosi od około 2 do około 50 mg/kg masy ciała pacjenta, czyli od około 140 do około 3500 mg dla dorosłego pacjenta-człowieka, a korzystnie, od około 5 do około 30 mg/kg, czyli od około 350 do około 2000 mg, jakkolwiek do podawania pozajelitowego będzie się stosować dawki pozostające w dolnej części tego zakresu.

Kompozycje farmaceutyczne stosowane w sposobie według niniejszego wynalazku mogą zawierać składniki czynne inne, niż PPS lub sól PPS, na przykład inne środki, które mogą być korzystne w zapobieganiu wywoływanemu przez cyklosporyny uszkodzeniu nerek lub toksycznemu działaniu na nerki.

Według różnych wykonań według niniejszego wynalazku, kompozycje zawierające PPS (lub sól PPS) można podawać pacjentowi przed rozpoczęciem leczenia cyklosporyną lub takrolimusem (na przykład, zaczynać podawanie do kilku dni przed rozpoczęciem podawania), jednocześnie z leczeniem cyklosporyną lub takrolimusem i/lub przez korzystny czas po zakończeniu leczenia cyklosporyną lub takrolimusem.

W korzystnym wykonaniu pacjentowi podaje się co najmniej jedną dawkę PPS lub soli PPS w ciągu 24 godzin przed podaniem cyklosporyny lub takrolimusu, jednocześnie z ich podaniem lub w ciągu 24 godzin po ich podaniu. Kompozycję PPS można podawać pacjentowi w tym samym czasie, co kompozycję cyklosporyny lub takrolimusu, jednak w oddzielnej postaci dawkowej, lub też można podawać je o innej porze dnia, niż kompozycję zawierającą cyklosporynę lub takrolimus.

Zamiast tego, w innym wykonaniu niniejszego wynalazku, pacjentom (ssakom), wymagającym terapii immunosupresyjnej, można podawać postacie dawkowe zawierające połączenie PPS (lub soli PPS) i cyklosporyny (lub takrolimusu). Takie łączone postacie dawkowe zawierają skutecznie wywołującą immunosupresję ilość cyklosporyny lub takrolimusu, na przykład, od około 25 do około 200 mg cyklosporyny, korzystnie, CyA. Łączone postacie dawkowe zawierają również PPS lub sól PPS w ilości skutecznie zmniejszającej nefrotoksyczność, na przykład od około 50 do około 500 mg PPS lub soli PPS.

Takie postacie dawkowe można wytwarzać w dowolnej postaci korzystnej do podawania doustnego lub pozajelitowego lub też podawać w sposób opisany powyżej, i mogą one zawierać farmaceutycznie dopuszczalne środki wypełniające, wiążące, rozpuszczalniki i inne zarobki lub składniki obojętne, jakie specjalista uzna za korzystne.

Cyklosporyną najczęściej obecnie stosowaną w klinice do zapewniania immunosupresji lub do leczenia chorób autoimmunologicznych lub uwarunkowanych immunologicznie chorób zapalnych jest CyA, znana również jako cyklosporyną. Podawanie kompozycji PPS według niniejszego wynalazku jednocześnie z cyklosporyną, w celu zapobiegania nefrotoksyczności, może dotyczyć podawania każdej cyklosporyny, na przykład cyklosporyn od A do Z i ich pochodnych.

Ponadto, w łączonej postaci dawkowej, razem z PPS lub solą PPS, w nowych łączonych postaciach dawkowych według niniejszego wynalazku można stosować każdą z cyklosporyn od A do Z lub dowolną inną cyklosporynę. Ponieważ wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe i profil toksycznego działania na nerki FK-506, czyli takrolimusu, jest podobny, jak CyA, możliwe, że można uzyskać poprawę w odniesieniu również do toksycznego wpływu podawania takrolimusu, poprzez jednoczesne podawanie PPS lub soli PPS. Strukturę cyklosporyn od A do Z (wszystkie one są undekapeptydami pierścieniowymi) przedstawiono w tabeli 1.

PL 191 993 B1

T ab ela 1 Cyklosporyny A-Z

Cyklo- sporyna	Aminokwasy
Cy-	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
CyA	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Yal	MeLeu	Ala	D- Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyB	Mebmt	Ala	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyC	Mebmt	Thr	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyD	Mebmt	Val	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyE	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	Val
CyF	Dez- oksy- Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Yal	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyG	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Yal	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyH	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Yal	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	D-Mev
Cyl	Mebmt	Val	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	Leu	MeVal
CyK	Dezok sy- Mebmt	Val	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyL	Bmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyM	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeYal
CyN	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	Leu	MeVal
CyO	MeLeu	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyP	Bmt	Thr	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyQ	Mebmt	Abu	Sar	Val	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyR	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	Leu	Ala	D-Ala	MeLeu	Leu	MeVal
CyS	Mebmt	Thr	Sar	Val	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyT	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	Leu	MeVal
CyU	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	Leu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyV	Mebmt	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyW	Mebmt	Thr	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	Val
CyX	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	Leu	MeLeu	MeVal
CyY	Mebmt	Nva	Sar	MeLeu	Val	Leu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal
CyZ	Kwas MeAmi no- oktylowy	Abu	Sar	MeLeu	Val	MeLeu	Ala	D-Ala	MeLeu	MeLeu	MeVal

Poniższe przykłady wykazują skuteczność nowego sposobu zapobiegania lub znacznego zmniejszania i odwracania wywołanej przez cyklosporyny nefrotoksyczności, zwłaszcza uszkodzeń o typie martwicy tętniczek nerkowych.

Przykłady te służą jedynie ilustracji, nie zaś przedstawieniu materiałów, kompozycji i zakresu dawek, które byłyby konieczne do zastosowania niniejszego wynalazku.

PL 191 993B1

Przykład1

Dwóm grupom szczurów szczepu Sprague-Dawley' a podawano dietę niskosodową przez dwa tygodnie przed rozpoczęciem niniejszego badania doświadczalnego i utrzymywano je na tej diecie przez czas trwania badania. Następnie grupie pierwszej (kontrolnej) podawano 15 mg/kg dziennie CyA poprzez wstrzyknięcie, przez 45 dni. Druga grupa otrzymywała te same dawki CyA, co grupa pierwsza, lecz podawano jej także codzienne wstrzyknięcia 10 mg/kg PPS (Elmiron^®) przez okres 45 dni. Po zakończeniu badania zwierzęta uśmiercono, a ich nerki zbadano pod mikroskopem i poddano ocenie morfometrycznej.

Jak to przedstawiono na fotomikrografiach na fig. 1i 1B, w nerkach szczurów z grupy kontrolnej stwierdzano duże obszary zwłóknienia śródmiąższowego. W obszarach zwłóknienia wykrywano niewielką ilość komórek zapalnych. W nerkach szczurów otrzymujących zarówno CyA, jak i Elmiron^®, większość kanalików była ściśle upakowana, tak jak w warunkach prawidłowych, i wykazywała znacznie mniejsze ilościowo zwłóknienie i naciek komórkowy między kanalikami.

Zwłóknienie śródmiąższowe w każdej z grup badanych oceniano ilościowo poprzez morfometryczną ocenę nerek. Jak to przedstawiono na fig. 2, u szczurów otrzymujących Elmiron^® stwierdzano około 50% zmniejszenie zwłóknienia śródmiąższowego. Dokonano pomiaru wielkości kłębuszków w nerkach szczurów w grupie kontrolnej i w grupie Elmiron^®, poprzez analizę obrazu. Oceniano pięćdziesiąt kolejnych kłębuszków, stosując standardową technikę morfometrii. Jak to przedstawiono na fig. 3, średnia objętość kłębuszków w grupie otrzymującej wstrzyknięcia zarówno CyA, jak i Elmiron^®, była znacznie większa, niż objętość kłębuszków w grupie kontrolnej, otrzymującej tylko CyA. Wskazuje to, że PPS zabezpieczało kłębuszki szczurów z grupy leczonej przed kurczeniem niedokrwiennym, powodowanym przez CyA.

Przykład 2

Dwóm grupom szczurów szczepu Sprague-Dawley'a podawano dietę niskosodową przez dwa tygodnie przed rozpoczęciem niniejszego badania doświadczalnego i utrzymywano je na tej diecie przez czas trwania badania. Następnie grupie pierwszej (kontrolnej) podawano 15 mg/kg dziennie CyA poprzez wstrzyknięcie, przez 15 dni. Druga grupa otrzymywała te same dawki CyA, co grupa pierwsza, lecz podawano jej także codzienne wstrzyknięcia 10 mg/kg PPS (Elmiron^®) przez okres 15 dni. Po zakończeniu badania zwierzęta uśmiercono, a ich nerki zbadano pod mikroskopem i poddano ocenie morfometrycznej.

Figury 4A i 4B są fotomikrografiami, ukazującymi przekrój poprzeczny kłębuszków z nerek szczura, odpowiednio, z grupy kontrolnej (fig. 4A) i z grupy otrzymującej Elmiron^® (fig. 4B). Na figurze 4A, bezpośrednio na prawo od kłębuszka (w środku pola) widoczna jest mała (doprowadzająca) tętniczka, wykazująca „fibrynoidalną” martwicę, obejmującą całą jej ścianę. Przeciwnie, na biegunie naczyniowym kłębuszka, przedstawionego na fig. 4B, nie stwierdza się zmian w tętniczkach doprowadzających i odprowadzających.

Oceniano liczbę zmian „fibrynoidalnych” w tętniczkach doprowadzających w nerce grupy kontrolnej i grupy leczonej Elmiron^®, jak również w grupie zdrowych, nieleczonych szczurów szczepu Sprague-Dawley'a. W każdej nerce oceniano pięćdziesiąt kolejnych okolic bieguna naczyniowego. Jak to przedstawiono na fig. 5, liczba zmian stwierdzanych w grupie leczonej Elmiron^® była znamiennie mniejsza, niż w grupie zwierząt otrzymujących tylko CyA.

Przykład 3

Przeprowadzono badanie w celu stwierdzenia, czy PPS wykazuje działanie na wychwyt CyA z przewodu pokarmowego, poprzez ocenę poziomu CyA we krwi.

Jedna grupa dziesięciu szczurów szczepu Sprague-Dawley'a otrzymywała CyA (10 mg/kg) w oleju z oliwek przez sondę do żołądka. U każdego ze zwierząt oznaczano poziom CyA w krwi pełnej po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach, 3 godzinach, 4 godzinach, 5 godzinach, 6 godzinach, 8 godzinach, 12 godzinach i 24 godzinach po podaniu CyA. Poziom CyA w próbkach oznaczano metodą ELISA.

Średni poziom CyA w tej grupie przedstawiono na fig. 6A. Szczytowy poziom we krwi osiągano po 5-8 godzinach po podaniu; powracał on do wartości bliskiej wartości podstawowej po 24 godzinach. Stwierdzano znaczne różnice między poszczególnymi zwierzętami -co jest zjawiskiem często spotykanym przy podawaniu tej formy CyA.

PL 191 993 B1

Druga grupa dziesięciu szczurów szczepu Sprague-Dawley'a otrzymywała CyA (10 mg/kg) w oleju z oliwek, jak również PPS (Elmiron^®) - 5 mg/kg w wodzie - przez sondę do żołądka. Wtych samych odstępach czasu, co w grupie kontrolnej, od zwierząt pobierano próbki krwi pełnej i oznaczano poziom CyA. Średnie wartości dla grupy w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono na fig. 6B.

Należy zauważyć, że krzywa ukazana na fig. 6B jest podobna do krzywej z fig. 6A, jakkolwiek znacznie zmniejszyły się różnice między poszczególnymi zwierzętami. Wyniki te wskazują, że jednoczesne podawanie PPS doustnie i CyA doustnie nie zaburza wchłaniania jelitowego CyA i nie zmniejsza poziomu CyA we krwi. Jednoczesne z CyA podawanie PPS nie wpływa również na znikanie CyA z osocza.

Wykazano zatem, że zapewnia się sposoby i kompozycje, spełniające rozmaite cele niniejszego wynalazku i dobrze dostosowane do spełnienia warunków praktycznego zastosowania. Ponieważ można opracować rozmaite możliwe wykonania niniejszego wynalazku, jak również można dokonać różnego rodzaju zmian w wykonaniach opisanych powyżej, należy rozumieć, że wszystkie przykłady opisane powyżej należy uważać za ilustrację, nie zaś ograniczenie zakresu wynalazku.

Claims

1. Zastosowanie polisiarczanu pentozanu (PPS) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do współ-podawania ze skuteczną ilością cyklosporyny lub takrolimusu wywołującą immunosupresję, do zapobiegania nefrotoksyczności lub zaburzeniom czynności nerek wywołanym podawaniem cyklosporyny lub takrolimusu i powodującym zmiany zwłóknieniowe lub bliznowacenie w tkance śródmiąższowej nerki.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dotyczy warunków leczenia już cyklosporyną lub takrolimusem.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dotyczy warunków, w których pacjent będzie leczony cyklosporyną lub takrolimusem.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję farmaceutyczną zawierającą PPS lub sól PPS, stosuje się w ciągu 24 godzin przed podaniem cyklosporyny lub takrolimusu, jednocześnie z podaniem jednego z tych środków, lub w ciągu 24 godzin po stosowaniu tych środków.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się kompozycję farmaceutyczną, której całkowita dawka dzienna wynosi od 2 do 50 mg/kg masy ciała pacjenta, a więc zawierającą od 140 do 3500 mg PPS lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że dawka dzienna wynosi od około 5 do około 30 mg/kg, czyli od około 350 do około 2000 mg.

7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna ma postać do podawania doustnego.

8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że postać dawkowania dobiera się z grupy obejmującej tabletki konwencjonalne, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, tabletki powlekane, kapsułki, kapletki, pastylki do ssania, płyny i eliksiry.

9. Zastosowanie według zastrz. 7 znamienne tym, że w skład postaci dawkowania obejmuje co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny składnik obojętny.

10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że składnik obojętny stanowi środek wypełniający, wiążący, rozpuszczalnik, zaróbka lub nośnik.

11. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że postać dawkowania zawiera od 50 do 300 mg PPS lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna ma postać kapsułki żelatynowej zawierającej sól sodową PPS, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezowy.

13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się cyklosporynę lub takrolimus o postaci do podawania ustnego lub pozajelitowego.

14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna ma postać do podawania ustnego lub pozajelitowego.

PL 191 993B1

15. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że cyklosporynę dobiera się z grupy obejmującej cyklosporyny od A do Z.

16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że cyklosporynę stanowi cyklosporyna A.

17. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 14, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna ma postać do jednostkowego podawania pozajelitowego.

18. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól sodowa.

19. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dotyczy człowieka.

20. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera środek immunosupresyjny w ilości skutecznie wywołującej immunosupresję, wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę i takrolimus, oraz polisiarczan pentozanu (PPS) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie zmniejszającej lub zapobiegającej rozwojowi nefrotoksyczności wywołanej podawaniem cyklosporyny lub takrolimusu i powodującej zmiany zwłóknieniowe lub bliznowacenie w tkance śródmiąższowej nerki.

21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że środkiem immunosupresyjnym jest cyklosporyna.

22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że cyklosporynę jest wybrana z grupy obejmującej cyklosporyny od A do Z.

23. Kompozycja według zastrz. 21 albo 22, znamienna tym, że zawiera od 25 do 250 mg cyklosporyny i od 50 do 500 mg PPS lub soli PPS.

24. Kompozycja według zastrz. 22, znamienna tym, że cyklosporynę stanowi cyklosporyna A.

25. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że stanowi postać dawkowania do podawania doustnego.

26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że postać dawkowania wybrana jest z grupy obejmującej tabletki konwencjonalne, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, tabletki powlekane, kapsułki, kapsułko-tabletki, pastylki do ssania, płyny i eliksiry.

27. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że w skład postaci dawkowej wchodzi co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny składnik obojętny.

28. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że składnik obojętny stanowi środek wypełniający, wiążący, rozpuszczalnik, zaróbka lub nośnik.

29. Kompozycja według zastrz. 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, znamienna tym, że stanowi postać dawkowania do podawania pozajelitowego.

30. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól PPS stanowi sól sodowa.