PL192361B1

PL192361B1 - Kompozycja farmaceutyczna hemihydratu newirapiny i sposób wytwarzania wodnej zawiesiny hemihydratu newirapiny

Info

Publication number: PL192361B1
Application number: PL338828A
Authority: PL
Inventors: Karl Georg Grozinger; Amale A. Hawi
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 2006-10-31
Also published as: AU742761B2; KR20010023257A; NZ503414A; US6172059B1; NO20000906D0; RS49808B; MY122272A; CN1197578C; AU8777198A; HK1027975A1; JP2001513564A; IL134185A; TW450812B; PT1019058E; EP1019058B1; PL338828A1; HU226063B1; ES2265666T3; CZ2000694A3; JP3472261B2

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierajaca nastepujace rozcienczalniki i zwiazki pomocnicze: Karbomer 934P, NF Metyloparaben, NF Polisorbat 80, NF Propyloparaben, NF Roztwór sorbitolu, USP Wodorotlenek sodowy, NF Sacharoza, NF Woda oczyszczona, USP znamienna tym, ze w jej sklad wchodza nastepujace skladniki w ilosciach pozostajacych w okreslonych zakresach: Skladnik Zakres ilosci (g/100 ml) Hemihydrat newirapiny 0,1-50 Karbomer 934P, NF 0,17-0,22 Polisorbat 80, NF 0,01-0,2 Roztwór sorbitolu, USP 5-30 Sacharoza, NF 5-30 Metyloparaben, NF 0,15-0,2 Propyloparaben, NF 0,02-0,24 Wodorotlenek sodowy, NF* ilosc wystarczajaca dla doprowadzenia do pH 5,5-6,0 Woda oczyszczona, USP ilosc wystarczajaca dla dopelnienia do 100 ml *sporzadzony roztwór 20%, przy czym srednica czastek newirapiny pozostaje w zakresie od okolo 1 do 150 mikrometrów. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna hemihydratu newirapiny w formie zawiesiny i sposób wytwarzania wodnej zawiesiny hemihydratu newirapiny o wielkości cząstki hemihydratu pomiędzy 1a 150 mikrometrów.

Newirapina, czyli 11-cyklopropylo-5,11-dihydro-4-metylo-6H-dipirydo[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on, jest znanym czynnikiem stosowanym do leczenia infekcji HIV-1 (ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1), który działa poprzez specyficzne hamowanie odwrotnej transkryptazy HIV-1. Jego syntezę i zastosowanie opisują różne publikacje obejmujące, między innymi, opis patentowy US 5 366 972; opis patentowy US 5 620 974, europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 429 987; zgłoszenie patentowe US 08/515 093 i zgłoszenie patentowe US 08/371 622. Viramune® - zawierający newirapinę środek farmaceutyczny w postaci tabletki, został ostatnio zatwierdzony do stosowania w leczeniu infekcji HIV-1 przez Food and Drug Administration Stanów Zjednoczonych Ameryki.

Angel i in. [Proc. 50th Annual Meeting of the Electron Microscopy Society of America, str. 1326-1327 (1992)] ujawnił, że newirapina występuje w stabilnej postaci hemihydratu oraz w metastabilnej postaci bezwodnej. Opisano także próbę utworzenia wodnej zawiesiny newirapiny, odpowiedniej do stosowania pediatrycznego, z wykorzystaniem bezwodnej postaci związku. Próba okazała się nieudana, ponieważ kiedy wykonywano zawiesinę wodną, bezwodna newirapina powoli ulegała konwersji, prawdopodobnie na skutek rekrystalizacji, w postać hemihydratu, tworząc kryształy hemihydratu, które rosły w sposób niekontrolowany zaburzając rozpuszczanie leku i uniemożliwiając utworzenie stabilnej i akceptowalnej farmaceutycznie zawiesiny wodnej. Nie nadawała się zatem do wytworzenia środka farmaceutycznego.

Problemem rozwiązywanym w przedmiotowym zgłoszeniu jest dostarczenie stabilnego, dopuszczalnego farmaceutycznie preparatu newirapiny, który ze względu na trudności napotykane u małych dzieci z przyjmowaniem stałych postaci dawkowania, takich jak tabletki czy kapsułki, powinien posiadać formę płynu. Stabilność oznacza tutaj zarówno stabilność chemiczną substancji leku, jak też fizyczną stabilność płynnego preparatu. W przypadku małych dzieci mogą być stosowane wyłącznie preparaty wytworzone w oparciu o wodę, w postaci albo roztworu substancji czynnej wymagającego formy soli o odpowiedniej rozpuszczalności, albo zawiesiny o zadowalającej stabilności wobec wytrącania lub zbrylania. W innych wypadkach problem mogłoby stanowić dozowanie odpowiedniej dawki. Ponieważ roztwory niosą ryzyko nieprzyjemnego smaku, co stwarza problem w pediatrii, wynalazek dotyczy preparatu newirapiny w formie zawiesiny.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca następujące rozcieńczalniki i związki pomocnicze:

Karbomer 934P, NF,

Polisorbat 80, NF,

Roztwór sorbitolu, USP,

Sacharoza, NF,

Metyloparaben, NF,

Propyloparaben, NF,

Wodorotlenek sodowy, NF,

Woda oczyszczona, USP, charakteryzuje się tym, że w jej skład wchodzą następujące składniki w ilościach pozostających w określonych zakresach:

Składnik	Zakres ilości (g/100 ml)
1	2
Hemihydrat newirapiny	0,1-50
Karbomer 934P, NF	0,17-0,22
Polisorbat 80, NF	0,01-0,2
Roztwór sorbitolu, USP	5-30
Sacharoza, NF	5-30
Metyloparaben, NF	0,15-0,2

PL 192 361 B1

c.d. tabeli

1	2
Propyloparaben, NF	0,02-0,24
Wodorotlenek sodowy, NF*	ilość wystarczająca dla doprowadzenia do pH 5,5-6,0
Woda oczyszczona, USP	ilość wystarczająca dla dopełnienia do 100 ml

*sporządzony roztwór 20%, przy czym średnica cząstek newirapiny pozostaje w zakresie od około 1 do 150 mikrometrów.

Korzystnie, w skład kompozycji wchodzą następujące składniki w ilościach pozostających w określonych zakresach

Składnik	Ilość (g/100 ml)
Hemihydrat newirapiny	1,035
Karbomer 934P, NF	0,1900
Polisorbat 80, NF	0,05000
Roztwór sorbitolu, USP	23,13
Sacharoza, NF	15,00
Metyloparaben, NF	0,1800
Propyloparaben, NF	0,02400
Wodorotlenek sodowy, NF*	ilość wystarczająca dla doprowadzenia do pH 5,5-6,0
Woda oczyszczona, USP	ilość wystarczająca dla dopełnienia do 100 ml

Sposób wytwarzania wodnej zawiesiny hemihydratu newirapiny według wynalazku polega na tym, że:

(a) wodny roztwór bezwodnej newirapiny traktuje się mocnym kwasem otrzymując roztwór kwasowej soli addycyjnej, (b) otrzymany roztwór kwasowej soli addycyjnej traktuje się mocną zasadą otrzymując wolną zasadę newirapiny jako strąt w formie hemihydratu, (c) oddziela się wytrącony hemihydrat newirapiny ze środowiska wodnego przez filtrowanie, (d) przemywa się wytworzony w poprzednim etapie strąt hemihydratu newirapiny wodą, (e) suszy się hemihydrat newirapiny wytworzony w etapie (d), jeśli to konieczne, do uzyskania zawartości wody pomiędzy 3,1 i 3,9% wagowych, (f) mieli się suchy hemihydrat newirapiny, jeśli jest to konieczne, aby rozmiar cząstki mieścił się w zakresie, pomiędzy 1 a 150 mm oraz (g) dodaje się hemihydrat do oczyszczonej wody.

Nieoczekiwanie okazało się, że rozmiar kryształu hemihydratu newirapiny pozostaje stały w czasie, kiedy jest umieszczony w zawiesinie wodnej. Z tego powodu zawiesiny wodne hemihydratu newirapiny są dopuszczalne farmaceutycznie.

Bezwodną newirapinę można otrzymać którąkolwiek z kilku znanych metod, włącznie z opisanymi we wspomnianych powyżej odnośnikach literaturowych.

Hemihydrat dogodnie otrzymuje się przez rekrystalizację bezwodnego związku ze środowiska wodnego. Można to osiągnąć poddając zawiesinę wodną bezwodnego związku, który jest wolną zasadą, działaniu silnego kwasu, takiego jak HCl, aby otrzymać kwaśną sól addycyjną. Sól, z kolei, poddaje się działaniu silnej zasady, takiej jak NaOH, aby otrzymać jako osad wolną zasadę w postaci hemihydratu. Osad usuwa się ze środowiska wodnego przez sączenie, przemywa wodą i suszy do

PL 192 361 B1 momentu, aż zawartość wody będzie wynosić od około 3,1 do 3,9% wagowych. Należy unikać dalszego suszenia, które mogłoby przekształcić hemihydrat w postać bezwodną. Przez określenie hemihydrat należy rozumieć newirapinę, która zawiera 0,5 mola wody.

Do stosowania w farmaceutycznie dopuszczalnej zawiesinie wodnej średnica cząstki hemihydratu powinna wynosić od około 1do 150 mikrometrów. Hemihydrat otrzymany jak opisano powyżej można, jeśli to konieczne, rozdrobnić, tak aby rozmiar cząstki pozostawał w tych granicach.

Farmaceutycznie dopuszczalną zawiesinę wodną hemihydratu newirapiny można otrzymać przez dodanie hemihydratu do wody oczyszczonej, w stosunku od 1do 50 mg hemihydratu newirapiny na 1ml wody, a następnie wytrząsanie. Preparat może dodatkowo zawierać standardowe farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak, ale nie ograniczające się do środków dyspergujących i/lub środków zwiększających lepkość, takich jak na przykład polimery oparte na celulozie lub syntetyczne polimery, a korzystniej usieciowane polimery, takie jak karbomery; środków zwilżających, takich jak na przykład tlenki polietylenu lub estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi (polisorbaty); środków słodzących lub poprawiających smak, takich jak sacharoza; oraz środków konserwujących, takich jak na przykład parabeny.

Otrzymane zgodnie z wynalazkiem preparaty newirapiny wykazują stabilność pod względem wielkości cząstki przez kilka miesięcy, nawet w warunkach cyklicznej zmiany temperatury od 4 do 40°C co tydzień przez 6 miesięcy.

Przykład 1

Preparatyka hemihydratu newirapiny

Do reaktora wyściełanego szkłem, zawierającego 318 kg newirapiny (bezwodnej), dodaje się 319 kg 37% HCl, przy takiej szybkości dopływu aby utrzymać wewnątrz reaktora temperaturę poniżej 35°C. Mieszaninę wytrząsa się w temperaturze 25-35°C, aż do całkowitego rozpuszczenia substancji. Roztwór przesącza się i rozcieńcza 160 litrami wody oczyszczonej. Roztwór zobojętnia się 25% roztworem wodorotlenku sodowego, utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Otrzymaną zawiesinę krystaliczną oziębia się w ciągu 30 minut do temperatury 15-20°C. Kryształy odwirowuje się i przemywa wodą oczyszczoną oraz suszy w temperaturze 30-40°C. Następnie kryształy suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem z zastosowaniem standardowej próżniowej suszarki komorowej w ciągu 8-24 godzin, w talerzowej suszarce z obiegiem powietrza w ciągu 24-72 godzin, lub w suszarce wirówkowej (TZD) Titus® w ciągu 1-8 godzin. Substancję leczniczą, którą jest hemihydrat, suszy się dotąd, aż zawartość wody wyniesie od 3,1 do 3,9%, co określano przez zmianę zawartości wody w ciągu 30 minut w temperaturze 100°C.

Przykład 2

Preparatyka hemihydratu newirapiny g newirapiny (bezwodnej) zawiesza się w 100 ml wody. Do wytrząsanej mieszaniny dodaje się 30 ml stężonego kwasu solnego równocześnie oziębiając ją w celu utrzymania temperatury poniżej 30°C. Po 10 do 20 minutach barwny roztwór przesącza się i zobojętnia przez dodanie 14,4 g wodorotlenku sodowego w 50 ml wody. Otrzymany osad odsącza się i przemywa wodą. Wilgotny materiał krystaliczny przenosi się na tacei suszy w temperaturze 35-45°C dotąd, aż zawartość wody wyniesie od 3,1 do 3,9%. Temperatura topnienia otrzymanego hemihydratu wynosi 242-245°C, analizowana dla zawartości 3,1-3,9% lub około 0,5 mola wody.

Przykład 3

Preparatyka wodnej zawiesiny farmaceutycznej hemihydratu newirapiny (50 mg/5 ml)

Skład

Składnik	Ilość (g/100 ml)
1	2
Hemihydrat newirapiny	1,035
Karbomer 934P, NF	0,2100
Polisorbat 80, NF	0,05000
Roztwór sorbitolu, USP	23,13
Sacharoza, NF	15,00
Metyloparaben, NF	0,1800

PL 192 361 B1

c.d. tabeli

1	2
Propyloparaben, NF	0,02400
Wodorotlenek sodowy, NF*	doprowadzić pH do 5,5-6,0
Woda oczyszczona, USP	dopełnić do 100 ml

*sporządzony roztwór 20%

Sposób wykonania

Część wody oczyszczonej ogrzewa się do temperatury około 70°C i ciągle mieszając dodaje się metyloparaben i propyloparaben. Zaraz po całkowitym rozpuszczeniu się parabenów, roztwór oziębi się do temperatury niższej niż 35°C, następnie mieszając w roztworze środków konserwujących rozprasza się karbomer 934P. 20% roztworem wodorotlenku sodowego doprowadza się pH do wartości 5,5-5,8. W ciągu około 20 minut żel ciągle miesza się i powtarza pomiary pH. Mieszając dodaje się roztwór sorbitolu. Następnie dodaje się sacharozę i dalej miesza w ciągu 30 minut. Polisorbat 80 rozpuszcza się w części wody oczyszczonej, a następnie do roztworu polisorbatu 80 dodaje się newirapinę i mieszaninę homogenizuje się w ciągu przynajmniej 40 minut. Koncentrat leku, newirapina/polisorbat 80, dokładnie łączy się z żelem karbomerowym. Zawiesinę dopełnia się wodą oczyszczoną do objętości lub wagi i miesza w ciągu 30 minut.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca następujące rozcieńczalniki i związki pomocnicze: Karbomer 934P, NF Polisorbat 80, NF

Roztwór sorbitolu, USP Sacharoza, NF Metyloparaben, NF Propyloparaben, NF Wodorotlenek sodowy, NF Woda oczyszczona, USP znamienna tym, że w jej skład wchodzą następujące składniki w ilościach pozostających w określonych zakresach:

Składnik Zakres ilości (g/100 ml) Hemihydrat newirapiny 0,1-50 Karbomer 934P, NF 0,17-0,22 Polisorbat 80, NF 0,01-0,2 Roztwór sorbitolu, USP 5-30 Sacharoza, NF 5-30 Metyloparaben, NF 0,15-0,2 Propyloparaben, NF 0,02-0,24 Wodorotlenek sodowy, NF* ilość wystarczająca dla doprowadzenia do pH 5,5-6,0 Woda oczyszczona, USP ilość wystarczająca dla dopełnienia do 100 ml *sporządzony roztwór 20%, przy czym średnica cząstek newirapiny pozostaje w zakresie od około 1 do 150 mikrometrów.

PL 192 361 B1
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w jej skład wchodzą następujące składniki w ilościach pozostających w określonych zakresach:

Składnik Ilość (g/100 ml) Hemihydrat newirapiny 1,035 Karbomer 934P, NF 0,1900 Polisorbat 80, NF 0,05000 Roztwór sorbitolu, USP 23,13 Sacharoza, NF 15,00 Metyloparaben, NF 0,1800 Propyloparaben, NF 0,02400 Wodorotlenek sodowy, NF* ilość wystarczająca dla doprowadzenia do pH 5,5-6,0 Woda oczyszczona, USP ilość wystarczająca dla dopełnienia do 100 ml *sporządzony roztwór 20%, przy czym średnica cząstek newirapiny pozostaje w zakresie od około 1 do 150 mikrometrów.
3. Sposób wytwarzania wodnej zawiesiny hemihydratu newirapiny, znamienny tym, że (a) wodny roztwór bezwodnej newirapiny traktuje się mocnym kwasem otrzymując roztwór kwasowej soli addycyjnej, (b) otrzymany roztwór kwasowej soli addycyjnej traktuje się mocną zasadą otrzymując wolną zasadę newirapiny jako strąt w formie hemihydratu, (c) oddziela się wytrącony hemihydrat newirapiny ze środowiska wodnego przez filtrowanie, (d) przemywa się wytworzony w poprzednim etapie strąt hemihydratu newirapiny wodą, (e) suszy się wytworzony w etapie (d) hemihydrat newirapiny, jeśli to konieczne, do uzyskania zawartości wody pomiędzy 3,1 i 3,9% wagowych.

(f) mieli się suchy hemihydrat newirapiny, jeśli jest to konieczne, aby rozmiar cząstki mieścił się w zakresie pomiędzy 1 a 150 mikrometrów, oraz (g) dodaje się hemihydrat do oczyszczonej wody.