CZ290667B6

CZ290667B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ290667B6
Application number: CZ2000694A
Authority: CZ
Inventors: Karl Georg Grozinger; Amale A. Hawi
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 2002-09-11
Also published as: ID21650A; EP1019058A4; IL134185A0; PE105799A1; KR20010023257A; PL192361B1; JP3472261B2; HRP980461A2; HRP980461B1; HK1027975A1; MY122272A; CL2008003111A1; AU8777198A; NO326226B1; BG64337B1; TR200000490T2; KR100426516B1; DE69834655D1; CZ2000694A3; WO1999009990A1

Abstract

Vodný farmaceutický prostředek pro léčení infekce HIV-1 obsahující hemihydrát nevirapinu s průměrem částic mezi 1 a 150 .mi.m a způsob jeho výroby.ŕ

Description

Vynález se týká nového farmaceutického prostředku ve formě farmaceutické suspenze obsahující hemihydrát nevirapinu.

Dosavadní stav techniky

Nevirapin neboli 11-cyklopropy 1-5,1 l-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on je známý prostředek pro léčení infekce HÍV-1 (virus lidské imunodefícience typu 1), který působí mechanismem specifické inhibice reverzní transkriptázy viru HIV-1. Jeho syntéza a použití se popisují v různých publikacích, včetně US 5 366 972; evropské patentové přihlášky EP 0 429 987, US 5 571 912 a US 5 569 760. Tablety Viramene®, tedy lék obsahující nevirapin ve formě tablet, byly nedávno schváleny organizací U.S. Food and Drug Administration pro použití při léčení infekce virem HIV-1.

Angel a další [Proč. 50th Annual Meeting of the Electron Microscopy Society of America, str. 1 326-1 327 (1992)] ukázali, že nevirapin existuje jako stabilní forma hemihydrátu a bezvodá metastabilní forma. Ve stejném pramenu se popisuje pokus vyrobit vodnou suspenzi nevirapinu vhodnou pro pediatrické použití z bezvodé formy sloučeniny. Tato snaha však byla neúspěšná, protože se při formulaci ve vodné suspenzi bezvodý nevirapin pomalu přeměňoval na formu hemihydrátu, přičemž vznikaly krystaly hemihydrátu, které v průběhu času narostly do tak velkých rozměrů, že bylo nepříznivě ovlivněno rozpouštění léčiva a farmaceutický účinek.

Podstata vynálezu

Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě vodné suspenze hemihydrátové formy nevirapinu s velikostí částic 1 až 150 μπι. Neočekávaně bylo zjištěno, že při vložení do vodné suspenze zůstává velikost krystalů hemihyhrátu během doby stabilní. Z tohoto důvodu jsou vodné suspenze hemihydrátu nevirapinu farmaceuticky přijatelné.

Podrobný popis vynálezu

Bezvodý nevirapin je možno vyrábět kterýmkoliv z několika známých způsobů včetně způsobů popisovaných ve výše uvedených odkazech.

Hemihydrát se pohodlně vyrábí rekrystalizací bezvodého materiálu z vodného prostředí. Může jí být dosaženo působením silné kyseliny, jako je HCI, na vodnou suspenzi bezvodého materiálu za získání adiční soli s kyselinou. Na sůl se naopak působí silnou bází jako je NaOH, přičemž se získá volná báze jako sraženina ve formě hemihydrátu. Sraženina se z vodného prostředí oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se do obsahu vody mezi přibližně 3,1 a 3,9% hmotnostními. Dalšímu sušení, které by přeměnilo hemihydrát na bezvodou formu, je třeba zabránit. Termín hemihydrát má označovat nevirapin, který obsahuje přibližně 0,5 mol vody.

Pro použití ve farmaceuticky přijatelné vodné suspenzi by měly mít částice hemihydrátu průměr mezi přibližně 1 a 150 μπι. Hemihydrát vyrobený výše popsaným způsobem může být v případě potřeby rozemlet, aby byla získána velikost částic v tomto rozmezí.

Farmaceuticky přijatelná vodná suspenze hemihydrátu nevirapinu může být vyrobena přidáním hemihydrátu do čištění vody v poměrech od 1 do 50 mg nevirapinu ve formě hemihydrátu na

- 1 CZ 290667 B6 ml vody a následujícím mícháním. Formulace může navíc obsahovat běžná farmaceutická aditiva, jako jsou bez omezení suspendující prostředky a/nebo zahušťující látky, jako jsou například polymery na bázi celulózy nebo syntetické polymery, s výhodou zesítěné polymery jako jsou karbomery; smáčedla, jako jsou například polyethylenoxidy nebo polyoxyethyiensorbitanové estery s mastnými kyselinami (polysorbáty); sladidla nebo příchuti jako je sacharóza; a ochranné látky, jako jsou například parabeny.

Typická neomezující formulace podle vynálezu bude mít například složení uvedené v následující tabulce.

Složka	Rozmezí množství (g/100 ml)
Hemihydrát nevirapinu	0,1 až 50
Carbomer 934P, NF	0,17 až 0,22
Polysorbát 80”, NF	0,01 až 0,2
Roztok sorbitolu, USP	5 až 30
Sacharóza, NF	5 až 30
Methylparaben, NF	0,15 až 0,2
Propylparaben, NF	0,02 až 0,24
Hydroxid sodný, NF*	podle potřeby do pH 5,5 až 6,0
Čištěná voda, USP	podle potřeby do 100,0 ml

* připraven 20% roztok ** vysokomolekulámí polymer kyseliny akrylové zesítěný allylethery sacharózy nebo pentaerythritolu, vysušený ve vakuu při 80 °C lh, obsahuje méně než 56,0 % a ne více než 68,0 % karboxylových skupin; viskozita neutralizované 0,5% vod. disperze je mezi 29,4 a 39,4 Pas.

ester polyoxyethylensorbitanu (polyoxyethylen 20 sorbitan monooleát)

Vynález bude dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba hemihydrátu nevirapinu

Do reaktoru vyloženého sklem obsahujícího 3,18 kg nevirapinu (bezvodého) se vloží 319 kg 37% HCI takovou rychlostí průtoku, aby se udržela vnitřní teplota nižší než 35 °C. Směs se míchá při 25 až 35 °C až do rozpouštění veškerého materiálu. Roztok se zfiltruje a zředí 160 1 čištěné vody. Roztok se neutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného při udržování teploty pod 40 °C. Získaná krystalická suspenze se chladí na 15 až 20 °C 30 minut. Krystaly se centrifugují a promyjí čištěnou vodou a suší se při 30 až 40 °C. Krystaly se potom suší ve vakuu s použitím běžné vakuové bubnové sušárny 8 až 24 h, sušárny s materiálem na tácech a s nuceným oběhem vzduchu 24 až 72 h, nebo centrifugační sušárny Titus® (TZD) 1 až 8 hodin. Materiál léčiva, který je ve formě hemihydrátu, se suší do obsahu vody mezi 3,1 až 3,9%, při zjištění pomocí rovnovážné vlhkosti při 100 °C 30 minut.

-2CZ 290667 B6

Příklad 2

Výroba hemihydrátu nevirapinu g nevirapinu (bezvodého) se suspenduje ve 100 ml vody. K míchané směsi se přidá 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za chlazení pro udržení teploty nižší než 30 °C. Po 10 až 20 min se zbarvený roztok filtruje a neutralizuje přidáním 14,4g hydroxidu sodného v 50 ml vody. Získaná sraženina se zfiltruje a promyje vodou. Mokrý krystalický materiál se přenese na tácy a suší při 35 až 45 °C do obsahu vody 3,1 až 3,9 %. Teplota tání získaného hemihydrátu je 242 až 245 °C a analýza ukazuje obsah vody 3,1 až 3,6 % nebo přibližně 0,5 mol vody.

Příklad 3

Výroba vodné farmaceutické suspenze hemihydrátu nevirapinu s koncentrací 50 mg/5 ml

Složení

Složka	Množství (g/100 ml)
Hemihydrátu nevirapinu	1,035
Carbomer 934P, NF	0,2100
Polysorbát 80, NF	0,05000
Roztok sorbitolu, USP	23,13
Sacharóza, NF	15,00
Methylparaben, NF	0,1800
Propylenparaben, NF	0,02400
Hydroxid sodný, NF’	podle potřeby do pH 5,5 až 6,0
Čištěná voda, USP	podle potřeby do 100,0 ml

* připraven 20% roztok

Způsob zpracování

Část čištěné vody se zahřeje na přibližně 70 °C a za trvalého míchání se přidají methylparaben a propylparaben. Jakmile došlo k úplnému rozpuštění parabenů, roztok se ponechá ochladit na méně než 35 °C a potom se v roztoku ochranné látky za míchání suspenduje Carbomer 934P. pH se nastaví pomocí 20% roztoku hydroxidu sodného na 5,5 až 5,8. Gel se trvale míchá přibližně 20 min a znovu se změří pH. Za míchání se přidá roztok sorbitolu. Potom se přidá sacharóza a míchání pokračuje 30 min. polysorbát 80 se rozpustí v části čištěné vody, potom se přidá nevirapin do roztoku Polysorbátu 80 a směs se homogenizuje alespoň 40 minut. Koncentrát nevirapin/Polysorbát 80 se důkladně vmíchá do gelu carbomeru. Objem suspenze nebo hmotnost se nastaví pomocí čištěné vody a směs se míchá 30 minut.

Claims

1. Farmaceutický prostředek ve formě vodné suspenze, vyznačující se tím, že obsahuje hemihydrát nevirapinu s velikostí částic 1 až 150 pm a vodu.

-3CZ 290667 B6

2. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve vodě suspenduje hemihydrát nevirapinu vyrobený způsobem zahrnujícím následující kroky:

(a) na vodnou suspenzi bezvodého nevirapinu se působí silnou kyselinou za získání roztoku 5 adiční soli s kyselinou;

(b) na roztok adiční soli s kyselinou vyrobený v předcházejícím kroku se působí silnou bází za získání volné báze nevirapinu jako sraženiny, ve formě hemihydrátu; a (c) vy srážený hemihydrát nevirapinu se oddělí z vodného média filtrací; a (d) vytvořená sraženina hemihydrátu nevirapinu vyrobená v předcházejícím kroku se promyje ío vodou.

3. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 2, vyznačující se tím, že oddělený hemihydrát nevirapinu vyrobený v kroku (d) se suší až do dosažení obsahu vody mezi 3,1 a 3,9 % hmotnostního.

4. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle některého z nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že (e) usušený hemihydrát nevirapinu se popřípadě mele za získání velikosti částic vhodné pro výrobu farmaceuticky přijatelné suspenze, pokud částice již tuto velikost nemají; a

20 (f) usušený a popřípadě umletý hemihydrát nevirapinu se mísí s vodou za získání vodné suspenze.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky v uvedených množstvích:

Složka Množství (g/100 ml) Hemihydrát nevirapinu 0,1 až 50 vysokomolekulámí polymer kyseliny akrylové zesíténý allylethery sacharózy nebo pentaerythritoiu 0,17 až 0,22 Polyoxyethylen 20 sorbitan-monooleát 0,01 až 0,2 Sorbitol 5 až 30 Sacharóza 5 až 30 Methylparaben 0,15 až 0,2 Propylparaben 0,02 až 0,24 Hydroxid sodný podle potřeby do pH 5,5 až 6,0 Čištěná voda podle potřeby do 100,0 ml

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky v uvedených množstvích:

Složka Množství (g/100 ml) Hemihydrát nevirapinu 1,035 vysokomolekulámí polymer kyseliny akrylové zesíténý allylethery sacharózy nebo pentaerythritoiu 0,2100 Polyoxyethylen 20 sorbitan-monooleát 0,05000 Sorbitol 23,13 Sacharóza 15,00 Methylparaben 0,1800 Propylparaben 0,02400 Hydroxid sodný podle potřeby do pH 5,5 až 6,0 Čištěná voda podle potřeby do 100,0 ml

7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1, 5 nebo 6 pro použití pro léčení infekce HIV-1.