PL192633B1 - Kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i układu diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i układu diaminocykloheksan-dikarboksylan platynyInfo
- Publication number
- PL192633B1 PL192633B1 PL334940A PL33494098A PL192633B1 PL 192633 B1 PL192633 B1 PL 192633B1 PL 334940 A PL334940 A PL 334940A PL 33494098 A PL33494098 A PL 33494098A PL 192633 B1 PL192633 B1 PL 192633B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- platinum
- diaminocyclohexane
- phospholipid
- dicarboxylate
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera lipidowy kompleks lub liposom fosfolipi- du i nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu dikarboksylanu platyny, przy czym wymieniony dikarboksylan platyny stanowi diaminocykloheksandikarboksylan platyny o wzorze w którym R 1 i R 2 s a takie same lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru, C 1 -C 10 alkil, C 6 -C 10 aryl,C 7 -C 18 alkaryl, C 7 -C 18 aralkil, lub R 1 i R 2 mog a tworzy c nasycony lub nienasycony, 4, 5 lub 6-cz lonowy pier scie n; lub R 1 lub R 2 mog a laczy c si e z R 1 lub R 2 s asiaduj acego atomu w egla z dalszym wytworzeniem nasyconego lub nienasyco- nego, 4, 5 lub 6-cz lonowego pier scienia, a n oznacza 0-10. 14. Sposób wytwarzania rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego, lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i nierozpuszczalnego w wodzie uk ladu diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny, znamienny tym, ze reakcji poddaje si e równocze snie uk lad diaminocykloheksan-azotan platyny z fosfolipidem i kwasem dikarboksylowym, przy czym dikarboksylan platyny stanowi diaminocykloheksan- -dikarboksylan platyny o wzorze PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego, lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i nierozpuszczalnego w wodzie układu diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny. W szczególności, fosfolipidowy kompleks dikarboksylanu platyny można odtworzyć w farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynniku, z liofilizacją lub bez liofilizacji, i podawać pacjentowi w celu leczenia nowotworu i innych chorób.
Kilka kompleksów platyny wykazuje doskonałą aktywność przeciwnowotworową. Kliniczne zastosowanie takich kompleksów jest znacznie ograniczone, z powodu nierozpuszczalności kompleksów w farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynnikach. Przykładowo, wykazano, że kompleksy diaminocykloheksanu (DACH) ze związkami platyny są aktywne przeciw kilku typom nowotworu. Kompleksy DACH-Pt są jednak zupełnie nierozpuszczalne w wodnych rozczynnikach i wielu organicznych rozpuszczalnikach. Nierozpuszczalność DACH-Pt w organicznych rozpuszczalnikach uniemożliwia umieszczenie ich w liposomach lub zastosowanie ich znanymi metodami w lipidowych kompleksach.
W dokumencie US 5,393,909 ujawniono pewne kompleksy diaminowe platyny wykazujące działanie przeciwnowotworowe. Dokument JP 3-200795 jest ukierunkowany na wytwarzanie pewnych, lipidowo kompatybilnych, kompleksów diaminowych platyny. Jednak ani dokument US 5,393,909, ani dokument JP 3-200795 nie dostarcza wiedzy o liposomie włączającym te kompleksy do kompozycji farmaceutycznej. Dokument EP 0 356 332 ujawnia pojedynczy izomer neokwasowych kompleksów diaminocykloheksanoplatynowych oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające liposom i kompleksy diaminocykloheksanoplatynowe. Jednak struktura ujawniona w dokumencie EP 0 356 332 stanowi kompleks cztero-koordynacyjny płaski (leżący na płaszczyźnie). Struktura ta nie zawiera układu cyklicznych pierścieni oddzielnie utworzonych przez chelatujące ligandy karboksylanu i ligandy diaminowe z atomem platyny (II).
A zatem, wystę puje zapotrzebowanie na rozpuszczone, farmaceutycznie trwał e postacie wysoce nierozpuszczalnych związków takich, jak kompleksy DACH-Pt.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera lipidowy kompleks lub liposom fosfolipidu i nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu dikarboksylanu platyny, przy czym wymieniony dikarboksylan platyny stanowi diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny o wzorze:
ο
w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10alkil, C6-C10aryl, 12
C7-C18alkaryl, C7-C18aralkil, lub R1 i R2 mogą tworzyć nasycony lub nienasycony, 4, 5 lub 6-członowy pierścień; lub R1 lub R2 mogą łączyć się z R1 lub R2 sąsiadującego atomu węgla z dalszym wytworzeniem nasyconego lub nienasyconego, 4, 5 lub 6-członowego pierścienia, a n oznacza 0-10.
Korzystnie, wymieniony układ diaminocykloheksandikarboksylan platyny jest wybrany z grupy obejmującej diaminocykloheksan-szczawian platyny, diaminocykloheksan-malonian platyny, diaminocykloheksan-bursztynian platyny, diaminocykloheksan-glutaran platyny, diaminocykloheksan-adypinian platyny, diaminocykloheksan-pimelan platyny, diaminocykloheksan-maleinian platyny, diaminocykloheksan-fumaran platyny, diaminocykloheksan-ftalan platyny i diaminocykloheksan-winian platyny.
Bardziej korzystnie, kompozycja jako wymieniony układ diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny zawiera diaminocykloheksan-malonian platyny.
Korzystnie, wymieniony fosfolipid wybrany jest z grupy obejmującej dimirystoilofosfatydylocholinę, dimirystoilofosfatydyloglicerol, dipalmitoilofosfatydylocholinę, dipalmitoilofosfatydyloglicerol, distearoilofosfatydylocholinę, distearoilofosfatydyloglicerol i dowolną ich kombinację.
PL 192 633 B1
Bardziej korzystnie, kompozycja jako wymieniony fosfolipid zawiera mieszaninę dimirystoilofofatydylocholiny i dimirystoilofosfatydyloglicerolu.
Najbardziej korzystnie, wymieniona dimirystoilofosfatadylocholina występuje w tej mieszaninie w stosunku wagowym do wymienionego dimirystoilofosfatydyloglicerolu okoł o 7:3.
Korzystnie, wymieniony lipidowy kompleks tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
Korzystnie, kompozycja jako wymieniony lipidowy kompleks zawiera liofilizat tego fosfolipidu i tego kompleksu dikarboksylanu platyny.
Korzystnie, kompozycja zawiera także farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
Bardziej korzystnie, kompozycja jako wymieniony rozczynnik zawiera mannitol.
Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera także cholesterol lub jego hemibursztynianową pochodną.
Bardziej korzystnie, wymieniony lipidowy kompleks tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że zawiera kompleks diaminocykloheksan-malonian platyny i dimirystoilofosfatydylocholina (DMPC) oraz dimirystoilofosfatydyloglicerol (DMPG), przy czym stosunek DMPC: DMPG wynosi około 7:3.
Sposób wytwarzania rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego, lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i nierozpuszczalnego w wodzie układu diaminocykloheksandikarboksylan platyny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że reakcji poddaje się równocześnie układ diaminocykloheksan-azotan platyny z fosfolipidem i kwasem dikarboksylowym, przy czym dikarboksylan platyny stanowi diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny o wzorze:
ο
w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10alkil, C6-C10aryl, C7-C18alkaryl, C7-C18aralkil, lub R1 i R2 mogą tworzyć, nasycony lub nienasycony, 4, 5 lub 6-członowy pierścień; lub R1 lub R2 mogą łączyć się z R1 lub R2 sąsiadującego atomu węgla z dalszym wytworzeniem, nasyconego lub nienasyconego, 4, 5 lub 6-członowego pierścienia, a n oznacza 0-10.
Korzystnie, jako wymieniony dikarboksylan platyny stosuje się układ diaminocykloheksandikarboksylan platyny wybrany z grupy obejmującej diaminocykloheksan-szczawian platyny, diaminocykloheksan-malonian platyny, diaminocykloheksan-bursztynian platyny, diaminocykloheksan-glutaran platyny, diaminocykloheksan-adypinian platyny, diaminocykloheksan-pimelan platyny, diaminocykloheksan-maleinian platyny, diaminocykloheksan-fumaran platyna, diaminocykloheksan-ftalan platyny i diaminocykloheksan-winian platyny.
Korzystnie, jako wymieniony kwas dikarboksylowy stosuje się kwas wybrany spośród takich, jak kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas azelainowy, kwas suberynowy, kwas sebascynowy, kwas winowy i kwas ftalowy.
Bardziej korzystnie, jako wymieniony układ diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny stosuje się diaminocykloheksan-malonian platyny.
Korzystnie, stosuje się fosfolipid wybrany z grupy obejmującej dimirystoilofosfatydylocholinę, dimirystoilo fosfatydyloglicerol, dipalmitoilofosfatydylocholinę, distearoilofosfatydyloglicerol i dowolną ich kombinację.
Bardziej korzystnie, jako wymieniony fosfolipid stosuje się mieszaninę dimirystoilofosfatydylocholiny i dimirystoilofosfatydyloglicerolu.
Najbardziej korzystnie, wymienioną dimirystoilofosfatydylocholinę stosuje się w stosunku wagowym względem tego dimirystoilofosfatydyloglicerolu wynoszącym około 7:3.
PL 192 633 B1
Korzystnie, wymieniony kompleks tego fosfolipidu i tego nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu dikarboksylanu platyny tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
Korzystnie, liofilizuje się wymieniony kompleks tego fosfolipidu i tego nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu dikarboksylanu platyny.
Bardziej korzystnie, do kompleksu dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
Najbardziej korzystnie, jako wymieniony rozczynnik stosuje się mannitol.
Bardziej korzystnie, do wymienionego kompleksu dodaje się cholesterol lub jego hemibursztynianową pochodną.
Bardziej korzystnie, wymieniony lipidowy kompleks tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
Dzięki rozwiązaniom według wynalazku uzyskuje się rozpuszczalną, farmaceutycznie dopuszczalną postać dawkowania nierozpuszczalnych w wodzie kompleksów platyny, fosfolipidowe kompleksy lub liposomy kompleksów diaminocykloheksan-platyna oraz liofilizowaną, farmaceutycznie dopuszczalną postać dawkowania kompleksów lub liposomów diaminocykloheksan-platynafosfolipid.
Choć wynalazek będzie dalej opisany w odniesieniu do wytwarzania lipidowych kompleksów lub liposomów diaminocykloheksan-malonian platyny i liofilizatów lipidowych kompleksów diaminocykloheksan-malonian platyny, to fachowcy w tej dziedzinie docenią, że przedstawione tu sposoby także nadają się do wytwarzania lipidowych kompleksów lub liposomów i liofilizatów innych kompleksów platyny, które uważa się za nierozpuszczalne w wodzie i nie można ich podawać w postaci zastrzyku lub infuzji.
Zgodnie ze szczególnym rozwiązaniem według wynalazku, opracowano fosfolipidowe kompleksy lub liposomy diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny, które można odtworzyć stosując farmaceutycznie dopuszczalny wodny rozcieńczalnik taki, jak woda do zastrzyków.
Rozpuszczalne fosfolipidowe kompleky DACH-dikarboksylan platyny wytwarza się in situ sposobem obejmującym poddanie reakcji DACH z tetrachloroplatynianem potasu i jodkiem potasu z wytworzeniem DACH-jodku platyny, a następnie poddanie reakcji DACH-jodku platyny z azotanem srebra z wytworzeniem DACH-azotanu platyny. DACH-azotan platyny poddaje się następnie jednoczesnej reakcji z fosfolipidem w roztworze chloroform/etanol i kwasem karboksylowym z wytworzeniem produktu, tj. lipidowego kompleksu DACH-dikarboksylan platyny. Stwierdzono, że karboksylowanie kompleksu platyny znacznie ogranicza jego rozpuszczalność w wodzie. Zgodnie z wynalazkiem, dzięki opóźnieniu karboksylowania do chwili powstania lipidowego kompleksu lub liposomu, rozpuszczalność zespołu platynowego jest utrzymywana, a więc roztwór kompleksu jest dostępny dla utworzenia lipidowego kompleksu lub liposomu.
DACH-Pt-dikarboksylany, stosowane w rozwiązaniach według wynalazku, można także wytwarzać jako liposomy. Liposomy są szeroko opisane w literaturze i ich budowa jest dobrze znana. Według niniejszego wynalazku, liposomy wytwarza się przez utworzenie warstwy aktywnego składnika, w tym przypadku DACH-azotanu Pt i fosfolipidu, dodanie kwasu karboksylowego i odparowanie rozpuszczalnika dla fosfolipidu, np. chloroform/etanol z wytworzeniem warstwy, dodanie wody do zastrzyków i na koniec homogenizację utworzonego liposomu.
Termin „lipidowy kompleks” jest terminem uznawanym w dziedzinie dla otrzymywania związków farmaceutycznych. Lipidowe kompleksy charakteryzuje niekowalencyjne wiązanie pomiędzy lipidem i farmaceutycznym związkiem, które obserwuje się jako zmianę fazy w róż nicowej kalorymetrii skaningowej.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny wodny rozcieńczalnik” dotyczy wody do zastrzyków, solanki i innych znanych wodnych rozczynników.
Termin „rozczynnik liofilizacyjny” odnosi się do substancji, którą dodaje się do roztworu przed liofilizacją w celu wzmożenia właściwości takich jak zabarwienie, struktura, wytrzymałość i objętości placka. Przykłady rozczynników liofilizacyjnych przedstawiono poniżej.
Lipidowe kompleksy kompleksów diaminocykloheksan platyna można wytwarzać według następującego schematu reakcji:
PL 192 633 B1
Jak zilustrowano w pierwszym powyższym etapie, diaminocykloheksan (1), tetrachloropalatynian potasu (2) i jodek potasu (3), w stechiometrycznych ilościach, poddaje się razem reakcji w wodzie, z wytworzeniem układu diaminocykloheksan-jodek platyny (4), który jest tylko słabo rozpuszczalny w wodzie. Roztwór azotanu srebra (5) dodaje się do układu diaminocykloheksan-jodek platyny (3) w celu utworzenia układu diaminocykloheksan-azotan platyny (6). Układ diaminocykloheksan-azotan platyny (6) jest rozpuszczalny w wodzie, lecz nie jest przydatny jako środek przeciwnowotworowy z uwagi na swą nefrotoksyczność. Odpowiedni fosfolipid (7), korzystnie, mieszaninę dimirystoilofosfatydylocholiny i dimirystoilofosfatydyloglicerolu, w roztworze chloroform/etanol, dodaje się do układu diaminacykloheksan-azotan platyny (6) jednocześnie z nadmiarem kwasu dikarboksylowego (8) takiego, jak kwas malonowy (zilustrowany w tym opisie). Po usunięciu rozpuszczalnika chloroform/etanol przez skraplanie z azotem, powstaje układ diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny (9), który jednocześnie jest skompleksowany z fosfolipidem (7). Produkt, układ diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny (9) odwirowuje się następnie i ponownie zawiesza w wodzie do zastrzyków. Z chwilą gdy powyższa procedura jest ukierunkowana na wytwarzanie kompleksów DACH, fachowcy w dziedzinie rozpoznają, że inne ligandy lub środki chelatujące można stosować w celu uzyskania innych kompleksów.
Kwasy karboksylowe przydatne w niniejszym wynalazku do otrzymywania układu diaminocykloheksan-dikarboksylany platyny obejmują kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas azelainowy, kwas suberynowy, kwas sebascynowy, kwas winowy, kwas ftalowy itp. Kwas może być podstawiony lub nie podstawiony. W korzystnym aspekcie wynalazku wybiera się kwas malonowy.
Układy diaminocykloheksan-dikarboksylany platyny przydatne w niniejszym wynalazku mają następującą budowę:
PL 192 633 B1 przy czym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10alkil, C6-C10aryl, C7-C18alkaryl, C7-C18aralkil, lub R1 i R2 mogą tworzyć podstawiony lub nie podstawiony, nasycony lub nienasycony, 4, 5 lub 6-członowy pierścień; lub R1 lub R2 mogą łączyć się z R1 lub R2 przy sąsiednim atomie węgla z wytworzeniem podstawionego lub nie podstawionego, nasyconego lub nienasyconego 4, 5 lub 6-członowego pierścienia; i n oznacza 0-10.
Typowym układem diaminocykloheksan-karboksylan platyny jest diaminocykloheksan-szczawian platyny, diaminocykloheksan-malonian platyny, diaminocykloheksan-bursztynian platyny, diaminocykloheksan-glutaran platyny, diaminocykloheksan-adypinian platyny, diaminocykloheksan-pimelan platyny, diaminocykloheksan-maleinian platyny, diaminocykloheksan-fumaran platyny, diaminocykloheksan-ftalan platyny i diaminocykloheksan-winian platyny. Korzystnym, diaminocykloheksan-dikarboksylanem platyny jest diaminocykloheksan-malonian platyny lub diaminocykloheksan-malonian platyny, w którym malonian jest podstawiony np. grupą alkilową lub podobną taką jak grupa butylowa.
Organiczny rozpuszczalnik stosowany do przygotowania roztworu fosfolipidów musi być kompatybilny z fosfolipidami i nie może destabilizować ich lub azotanowego kompleksu DACH-Pt. Ponadto, lipidy powinny być wystarczająco rozpuszczalne w rozpuszczalniku tak, aby możliwe było wprowadzenie dostatecznej ilości lipidu z wytworzeniem kompleksu przy minimalizacji ilość rozpuszczalnika, który trzeba później usunąć. Najkorzystniejszy jest lotny lub niskowrzący rozpuszczalnik, który można łatwo usuwać z dyspersji lipidowego kompleksu. Najbardziej typowym rozpuszczalnikiem stosowanym do przygotowania tego roztworu jest chloroform, etanol lub chlorek metylenu lub ich mieszaniny. Mieszanina chloroformu i etanolu daje dobre wyniki w niniejszym wynalazku.
Fosfolipidy mają charakter amfipatyczny, tj. cząsteczki mają hydrofobowy ogon taki jak długołańcuchowy węglowodór, i hydrofilową głowę. W wodnym środowisku, takim jak woda lub solanka, ogony ustawiają się w linii w stosunku do siebie, w kierunku od cząsteczek wody, podczas gdy głowy skierowane są do fazy wodnej. To ta własność fosfolipidów sprawia, że są bardzo przydatne do komponowania wysoce nierozpuszczalnych leków takich jak te według niniejszego wynalazku.
Fosfolipidy stosowane według wynalazku wybiera się tak, aby ich temperatura przemiany fazowej była w przybliżeniu równa lub niższa od temperatury ciała lub około 37°C. Reprezentatywne przykłady przydatnych fosfolipidów obejmują syntetyczne fosfolipidy dimirystoilofosfatydylocholiny (DMPC), dimirystoilofosfatydyloglicerolu (DMPG), dipalmitoilofosfatydylocholiny (DPPC), dipalmitoilofosfatydyloglicerolu (DPPG), distearoilofosfatydylocholiny (DSPC) lub distearoilofosfatydyloglicerolu (DSPG) lub ich kombinację. Lnne przykłady fosfolipidów można znaleźć w CRC Handbook of Lipid Bilavers wydanej przez Marsh, M.A., CRC Press (1990). Gdy stosuje się DMPC i DMPG to przy stosunku DMPC do DMPG około 7:3 oddają one własności błony komórkowej.
Roztwór lipidu dodaje się do roztworu DACH-azotan Pt tak, aby wagowy stosunek DACH-azotan Pt do lipidu wynosił około 1:80 do 1:5, korzystnie około 1:80 do 1:10, korzystniej około 1:45 do 1:25.
W niektórych zastosowaniach stwierdzono, ż e pożądane jest dodawanie cholesterolu lub jego hemibursztynianowych pochodnych do lipidowego kompleksu. Przyjmuje się, że cholesterol stwarza warstwy dwucząsteczkowe do ściślejszego upakowania i tym samym powolnego uwalania leku. Takie podejście może być szczególnie pożądane dla preparatów podskórnych, gdy poważna nekroza może być wynikiem zbyt szybkiego podawania leku. Cholesterol dodaje się do roztworu fosfolipidu. Cholesterol można stosować w ilości około 0,5 do 15 części na 100 części fosfolipidu.
W celu usunięcia rozpuszczalnika z kompleksu lipid-DACH-dikarboksylan Pt można stosować dowolne z rozmaitych technik znanych w dziedzinie. Np. rozpuszczalnik taki jak omówiona powyżej mieszanina chloroform/etanol można dogodnie usuwać przez skraplanie z gazem obojętnym takim jak azot.
Fosfolipidowe kompleksy DACH-dikarboksylan platyny można zawieszać w farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynniku takim jak woda do zastrzyków lub kompleks można liofilizować z zastosowaniem farmaceutycznie dopuszczalnego rozczynnika liofilizacyjnego. Jako rozczynnik typowo wykorzystywany jest mannitol lecz można stosować inne rozczynniki, które nie oddziaływują wzajemnie z lekiem lub lipidowym kompleksem. Przykłady powszechnych rozczynników, które także uważa się za przydatne w tym wynalazku, stanowią fosforan sodu lub potasu, kwas cytrynowy, kwas winowy, żelatynę i karbohydraty takie jak laktoza, dekstroza, dekstran, heta-skrobia, itp. Rozczynniki można stosować samodzielnie lub w połączeniu zapewniającym placek o dobrej jakości, który łatwo dysperguje w wodzie po odtworzeniu.
Rozczynniki typowo dodaje się do dyspersji w postaci roztworów w wodzie. Podobnie, pożądane jest zastosowanie stężonych roztworów w celu minimalizacji ilości wody usuwanej przez liofilizację. Ilość rozczynnika reguluje się sposobem dobrze znanym w dziedzinie w celu uzyskania placka, który
PL 192 633 B1 nie rozpada się lub kurczy i jest porowaty tak, aby łatwo się rozpuszczał i miał dobry wygląd. Stwierdzono, że przydatny jest mannitol. Mannitol dodaje się do dyspersji w postaci roztworu o stężeniu około 5 do 150 g/ml. Mannitol dodaje się w ilości około 1 do 100 części wagowych na 1 część kompleksu fosfolipid-DACH-dikarboksylan Pt.
Po usunięciu rozpuszczalników i dodaniu rozczynnika, dyspersję przepuszcza się przez homogenizer (np. Tekmar rotor/stator homogenizer Model T25 lub microfluidics submerged jet homogenizer, Model M11OY). Zgodnie z ogólną zasadą, im mniejsze są wymiary cząstek dyspersji, tym szybciej można osuszyć preparat podczas cyklu liofilizacji. Stwierdzono, że dyspersja o rozkładzie wymiaru cząstek w zakresie od około 10 do 500 nm i przeciętnie około 250 nm jest zadowalająca dla liofilizacji. Optymalny wymiar cząstek może zmieniać się zależnie od sposobu podawania.
Typowy cykl liofilizacji przydatny zgodnie z niniejszym wynalazkiem przedstawiono poniżej. Cykl może zmieniać się zależnie od wyposażenia i dostępnych urządzeń w sposób dobrze znany w dziedzinie.
Homogenizowany preparat można wlać do fiolek o nominalnej objętości 5 do 50 ml. Fiolki umieszcza się w komorze do liofilizacji w temperaturze około 5°C. Wymiar fiolki wybiera się zazwyczaj tak, aby każda fiolka zawierała pojedynczą dawkę układu fosfolipid-DACH-dikarboksylan Pt. Temperaturę komory obniża się do -30°C w czasie jednej godziny, po czym utrzymuje się temperaturę -30 przez około cztery godziny. Ciśnienie w komorze do liofilizacji zmniejsza się następnie w pozostałej części cyklu do 200-250 mikronów ciśnienia. Po zmniejszeniu ciśnienia w komorze, temperaturę podwyższa się powoli do +25°C w czasie 15 godzin i produkt utrzymuje się w temperaturze 25°C przez pięć godzin. Temperaturę podwyższa się następnie do +40°C w czasie 20 minut i utrzymuje w temperaturze 40°C przez dwie godziny. Końcowa zawartość wilgoci w liofilizowanym produkcie wynosi korzystnie poniżej około 5% i typowo około 1 do 2%.
Do podawania dożylnego lub podskórnego, kompleks można odtworzyć stosując wodne rozczynniki takie jak woda, solanka lub inny elektrolit. Liofilizowany produkt z dodatkiem wody daje koloidalną dyspersję lipidowego kompleksu w wodnym roztworze rozczynnika. Ani kompleks ani lipidy nie są rozpuszczalne w wodzie. Koloidalna dyspersja składa się z co najmniej dwóch oddzielnych faz. Pierwsza jest fazą rozproszoną lub wewnętrzną. Druga jest fazą ciągłą lub zewnętrzną. Układy w stanie koloidalnym zawierają jedną lub więcej substancji, które mają co najmniej jeden wymiar w zakresie od 10-100 A do kilku mikronów. Patrz str. 272-4 w rozdziale 19, Disperse Systems, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042. W koloidalnych dyspersjach według niniejszego wynalazku, faza rozproszona lub wewnętrzna zawiera cząstki kompleksu fosfolipid-DACH-dikarboksylan Pt o wymiarze cząstek w zakresie około 10 nm do 1000 nm. W celu wybrania wodnego rozczynnika, zaleca się zastosowanie takiego, który ma ciężar właściwy w przybliżeniu równy lipidowemu kompleksowi (tj. 1,08 g/cm3), aby zminimalizować tendencję do rozdzielania dyspersji.
Liofilizat lipidowego kompleksu można odtworzyć wodą, solanką lub innym farmaceutycznie dopuszczalnym wodnym rozcieńczalnikiem do podawania dożylnego. Po przywróceniu do pierwotnej postaci otrzymuje się dyspersję odpowiednią do zastrzyków. Liofilizat można także podawać doustnie w postaci wodnej dyspersji lub pasty.
Do podawania doustnego, liofilizat można odtworzyć uzyskując doustną dyspersję lub skomponować na pastę. Alternatywnie, liofilizat można umieścić w miękkiej żelatynowej kapsułce do podawania doustnego.
Kompleksy fosfolipid-DACH-dikarboksylan Pt podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości. Dawki dla kompleksu opisano w literaturze. Lek podaje się korzystnie w postaci ciągłej infuzji w czasie 3 do 21 dni stosując programowaną ciągłą infuzyjną pompkę ambulatoryjną. Oczekuje się, że lek będzie podawany z kolonią granulocytową stymulującą czynnik (GCSF).
Podczas gdy kompleks fosfolipid-DACH-dikarboksylan Pt można liofilizować, to kompleksy fosfolipid-DACH-dikarboksylan Pt są farmaceutycznie aktywne i typowo będą komponowane na postać dawkowania do podawania doustnego, dożylnego lub podskórnego bez liofilizacji. W celu zwiększenia trwałości kompleksu można stosować środki pomocnicze takie jak środki przeciwbakteryjne i antyutleniacze.
Liposomy fosfolipidowych kompleksów diaminocykloheksan-dikarboksylany wytwarza się przez dodanie roztworu układu diaminocykloheksan-azotan platyny do odpowiedniego fosfolipidu, dodanie kwasu dikarboksylowego, odparowanie rozpuszczalnika stosowanego dla fosfolipidu z wytworzeniem warstwy liposomu, dodanie wody do zastrzyków i homogenizację utworzonego liposomu.
PL 192 633 B1
Wynalazek będzie obecnie opisany w większych szczegółach w odniesieniu do następujących nieograniczających przykładów.
P r z y k ł a d I
20,0 g K2PtCl4 (tetrachloroplatynian potasu), 54,2 g KI (jodek potasu) i 5,0 g DACH (diaminocykloheksan) rozpuszczono w 600 mI wody i mieszaninę pozostawiono aby reakcja przebiegała przez 1 godzinę. Produkt, DACH-PtI2 wytrą cono z wody.
10,8 g AgNO3 (azotan srebra) rozpuszczono w 170 ml wody. Do tego, mieszając, dodano 17,9 g DACH-PtI2. Reakcja przebiegała przez noc z wytworzeniem DACH-PtNO3.
Do 3,1 ml roztworu DACH-PtNO3 w stężeniu 65 mg/ml, dodawano 0,1 m wodorotlenku sodu aż do pH pomiędzy 5,5 i 5,7.
4200 mg dimirystoilofosfatydylocholiny (DMPS) rozpuszczono w 8,5 ml absolutnego alkoholu. Do tego dodano 1800 mg dimirystoilofosfatydyloglicerolu (DMPG) rozpuszczonego w 5 ml chloroformu.
Wytworzono 13% wagowo/objętość roztwór kwasu malonowego. pH uregulowano do 5,5-5,7 stosując wodorotlenek sodu.
Roztwór lipidu ogrzano do temperatury 40-50°C utrzymując naczynie pod przykryciem. Do tego dodano roztwór DACH-PtNO3. Zawartość mieszano przez 20 minut. Pokrywkę z naczynia usunięto i nastę pnie mieszaninę pozostawiono w celu odparowania rozpuszczalników. Do tego dodano 25 mI 0,9% roztworu chlorku sodu. Pozostałe rozpuszczalniki wypłukano przez skroplenie z azotem. Lipidowy kompleks zawiesiny uzupełniono do objętości 50 ml. Wymiar cząstek zmniejszono stosując homogenizator Tekmar.
P r z y k ł a d 2
Procedurę z przykładu 1 powtórzono z tym, że jako kwas dikarboksylowy stosowano kwas butylomalonowy.
Tabela 1 ilustruje przeciwnowotworową aktywność fosfolipidowych kompleksów DACH-malonian platyny i DACH-butymalonian platyny w porównaniu z Cisplatin i placebo.
Na podstawie szczegółowego opisu wynalazku i w odniesieniu do jego korzystnych rozwiązań, stanie się oczywiste, że możliwe są modyfikacje i zmiany bez odchodzenia od zakresu wynalazku określonego w załączonych zastrzeżeniach.
Claims (26)
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ż e zawiera lipidowy kompleks lub liposom fosfolipidu i nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu dikarboksylanu platyny, przy czym wymieniony dikarboksylan platyny stanowi diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny o wzorze
PL 192 633 B1 w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10alkil, C6-C10aryl, C7-C18alkaryl, C7-C18aralkil, lub R1 i R2 mogą tworzyć nasycony lub nienasycony, 4, 5 lub 6-członowy pierścień; lub R1 lub R2 mogą łączyć się z R1 lub R2 sąsiadującego atomu węgla z dalszym wytworzeniem nasyconego lub nienasyconego, 4, 5 lub 6-członowego pierścienia, a n oznacza 0-10.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e wymieniony układ diaminocykloheksandikarboksylan platyny jest wybrany z grupy obejmującej diaminocykloheksan-szczawian platyny, diaminocykloheksan-malonian platyny, diaminocykloheksan-bursztynian platyny, diaminocykloheksanglutaran platyny, diaminocykloheksan-adypinian platyny, diaminocykloheksan-pimelan platyny, diaminocykloheksan-maleinian platyny, diaminocykloheksan-fumaran platyny, diaminocykloheksan-ftalan platyny i diaminocykloheksan-winian platyny.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako wymieniony układ diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny zawiera diaminocykloheksan-malonian platyny.
4. Kompozycja wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e wymieniony fosfolipid wybrany jest z grupy obejmującej dimirystoilofosfatydylocholinę, dimirystoilofosfatydyloglicerol, dipalmitoilofosfatydylocholinę, dipalmitoilofosfatydyloglicerol, distearoilofosfatydylocholinę, distearoilofosfatydyloglicerol i dowolną ich kombinację.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako wymieniony fosfolipid zawiera mieszaninę dimirystoilofosfatydylocholiny i dimirystoilofosfatydyloglicerolu.
6. Kompozycja wed ł ug zastrz. 5, znamienna tym, ż e wymieniona dimirystoilofosfatadylocholina występuje w tej mieszaninie w stosunku wagowym do wymienionego dimirystoilofosfatydyloglicerolu około 7:3.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e wymieniony lipidowy kompleks tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
8. Kompozycja wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e jako wymieniony lipidowy kompleks zawiera liofilizat tego fosfolipidu i tego kompleksu dikarboksylanu platyny.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera także farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako wymieniony rozczynnik zawiera mannitol.
11. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera także cholesterol lub jego hemibursztynianową pochodną.
12. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że wymieniony lipidowy kompleks tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kompleks diaminocykloheksan-malonian platyny i dimirystoilo fosfatydylocholina (DMPC) oraz dimirystoilofosfatydyloglicerol (DMPG), przy czym stosunek DMPC: DMPG wynosi około 7:3.
14. Sposób wytwarzania rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego, lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i nierozpuszczalnego w wodzie układu diaminocykloheksandikarboksylan platyny, znamienny tym, że reakcji poddaje się równocześnie układ diaminocykloheksan-azotan platyny z fosfolipidem i kwasem dikarboksylowym, przy czym dikarboksylan platyny stanowi diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny o wzorze
PL 192 633 B1 ο
w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10alkil, C6-C10aryl, C7-C18alkaryl, C7-C18aralkil, lub R1 i R 2 mogą tworzyć, nasycony lub nienasycony, 4, 5 lub 6-członowy pierścień; lub R1 lub R2 mogą łączyć się z R1 lub R2 sąsiadującego atomu węgla z dalszym wytworzeniem, nasyconego lub nienasyconego, 4, 5 lub 6-członowego pierścienia, a n oznacza 0-10.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako wymieniony dikarboksylan platyny stosuje się układ diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny wybrany z grupy obejmującej diaminocykloheksan-szczawian platyny, diaminocykloheksan-malonian platyny, diaminocykloheksan-bursztynian platyny, diaminocykloheksan-glutaran platyny, diaminocykloheksan-adypinian platyny, diaminocykloheksan-pimelan platyny, diaminocykloheksan-maleinian platyny, diaminocykloheksan-fumaran platyna, diaminocykloheksan-ftalan platyny i diaminocykloheksan-winian platyny.
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako wymieniony kwas dikarboksylowy stosuje się kwas wybrany spośród takich jak kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas adypinowy, kwas pimelinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas azelainowy, kwas suberynowy, kwas sebascynowy, kwas winowy i kwas ftalowy.
17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako wymieniony układ diaminocykloheksandikarboksylan platyny stosuje się diaminocykloheksan-malonian platyny.
18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się fosfolipid wybrany z grupy obejmującej dimirystoilofosfatydylocholinę, dimirystoilofosfatydyloglicerol, dipalmitoilofosfatydylocholinę, distearoilofosfatydyloglicerol i dowolną ich kombinację.
19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako wymieniony fosfolipid stosuje się mieszaninę dimirystoilofosfatydylocholiny i dimirystoilofosfatydyloglicerolu.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że wymienioną dimirystoilofosfatydylocholinę stosuje się w stosunku wagowym względem tego dimirystoilofosfatydyloglicerolu wynoszącym około 7:3.
21. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że wymieniony kompleks tego fosfolipidu i tego nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu dikarboksylanu platyny tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
22. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że liofilizuje się wymieniony kompleks tego fosfolipidu i tego nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu dikarboksylanu platyny.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że do kompleksu dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako wymieniony rozczynnik stosuje się mannitol.
25. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że do wymienionego kompleksu dodaje się cholesterol lub jego hemibursztynianową pochodną.
26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że wymieniony lipidowy kompleks tworzy koloidalną dyspersję po odtworzeniu z zastosowaniem fizjologicznie dopuszczalnego wodnego rozcieńczalnika.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3737797P | 1997-02-05 | 1997-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334940A1 PL334940A1 (en) | 2000-03-27 |
| PL192633B1 true PL192633B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=21894020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334940A PL192633B1 (pl) | 1997-02-05 | 1998-01-28 | Kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i układu diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6287593B2 (pl) |
| EP (1) | EP0975329B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002513396A (pl) |
| KR (1) | KR100578705B1 (pl) |
| CN (2) | CN1191067C (pl) |
| AT (1) | ATE284204T1 (pl) |
| AU (1) | AU749220B2 (pl) |
| BR (1) | BR9815445A (pl) |
| CA (1) | CA2279279C (pl) |
| DE (1) | DE69828038T2 (pl) |
| DK (1) | DK0975329T3 (pl) |
| EA (1) | EA002630B1 (pl) |
| ES (1) | ES2234094T3 (pl) |
| HK (1) | HK1054201B (pl) |
| HU (1) | HUP0001266A3 (pl) |
| IL (1) | IL131008A (pl) |
| NO (1) | NO993750L (pl) |
| NZ (1) | NZ337502A (pl) |
| PL (1) | PL192633B1 (pl) |
| PT (1) | PT975329E (pl) |
| UA (1) | UA71540C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998033481A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051246A1 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antitumor agents |
| US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| US9186322B2 (en) * | 2002-08-02 | 2015-11-17 | Insmed Incorporated | Platinum aggregates and process for producing the same |
| JP2006525368A (ja) * | 2003-05-02 | 2006-11-09 | アロネックス，ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 脂質白金錯体およびその使用方法 |
| WO2004105732A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex |
| CA2526289A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising 5-fluorouracil or a derivative thereof and a liposomal platinum complex |
| EP1631278A4 (en) * | 2003-05-20 | 2006-09-20 | Aronex Pharmaceuticals Inc | COMBINATION SCHEMOTHERAPY WITH CAPECITABIN AND A LIPOSOMAL PLATINUM COMPLEX |
| JP2007504177A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | プリヴァ−ラケマ，エー．エス． | 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用 |
| EP1734937A1 (en) * | 2004-03-26 | 2006-12-27 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Nanoparticle formulations of platinum compounds |
| WO2006084248A2 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Antigenics, Inc. | Compositions comprising a platinum complex, lipid, and surfactant |
| US9107824B2 (en) | 2005-11-08 | 2015-08-18 | Insmed Incorporated | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
| CA2631243A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Wyeth | Liposomal compositions |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| IN2012DN02576A (pl) * | 2009-09-21 | 2015-08-28 | Jw Pharmaceutical Corportion | |
| WO2012006101A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | The General Hospital Corporation | Blood substitutes and uses thereof |
| CN102276674A (zh) * | 2011-06-24 | 2011-12-14 | 天津大学 | 用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖铂配合物及其制备方法 |
| CN102286049A (zh) * | 2011-06-24 | 2011-12-21 | 天津谷堆生物医药科技有限公司 | 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法 |
| CN102286050A (zh) * | 2011-06-24 | 2011-12-21 | 天津大学 | 用于肿瘤靶向治疗的含葡萄糖铂配合物及其制备方法 |
| CN102716145A (zh) * | 2012-06-20 | 2012-10-10 | 天津谷堆生物医药科技有限公司 | 含糖铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途 |
| EP2874605A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-05-27 | Onyx Therapeutics, Inc. | Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors |
| DK2892524T3 (da) | 2012-09-04 | 2021-01-25 | Eleison Pharmaceuticals LLC | Forebyggelse af pulmonalt kræfttilbagefald med lipid-komplekseret cisplatin |
| US10039716B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-08-07 | Mallinckrodt Llc | Liposomal cisplatin compositions for cancer therapy |
| CN104546722B (zh) * | 2015-02-10 | 2017-05-24 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 米铂脂质体和制法 |
| CN109678910B (zh) * | 2016-01-25 | 2021-09-07 | 沈阳药科大学 | 一种化合物及其应用以及一种铂类配合物及其脂质体 |
| JP2020500020A (ja) | 2016-11-14 | 2020-01-09 | ノバルティス アーゲー | 融合誘導性タンパク質ｍｉｎｉｏｎに関連する組成物、方法、および治療上の使用 |
| CN114652680A (zh) * | 2020-12-24 | 2022-06-24 | 沈阳药科大学 | 制备脂质体的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0113508A1 (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-18 | Inco Research & Development Center, Inc. | Hydrophobic platinum compounds and their preparation |
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| US4927571A (en) * | 1987-05-18 | 1990-05-22 | Liposome Technology, Inc. | Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension |
| CA1339034C (en) * | 1988-08-22 | 1997-04-01 | Paul A. Tremblay | Platinum complexes of single isomer neoalkyl acids |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| JPH03200795A (ja) * | 1989-12-28 | 1991-09-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | 脂質親和性白金錯体及びそれを含有する製剤 |
| US5843475A (en) * | 1996-12-06 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes |
-
1998
- 1998-01-28 CN CNB021504555A patent/CN1191067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 ES ES98903358T patent/ES2234094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 AT AT98903358T patent/ATE284204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 DK DK98903358T patent/DK0975329T3/da active
- 1998-01-28 US US09/341,988 patent/US6287593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 EA EA199900715A patent/EA002630B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 UA UA99094920A patent/UA71540C2/uk unknown
- 1998-01-28 BR BR9815445-1A patent/BR9815445A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 WO PCT/US1998/000035 patent/WO1998033481A1/en not_active Ceased
- 1998-01-28 CA CA002279279A patent/CA2279279C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 AU AU60154/98A patent/AU749220B2/en not_active Ceased
- 1998-01-28 CN CN98807276A patent/CN1096263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 JP JP53288498A patent/JP2002513396A/ja not_active Ceased
- 1998-01-28 NZ NZ337502A patent/NZ337502A/en unknown
- 1998-01-28 KR KR1019997007031A patent/KR100578705B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 EP EP98903358A patent/EP0975329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 DE DE69828038T patent/DE69828038T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 IL IL13100898A patent/IL131008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 HU HU0001266A patent/HUP0001266A3/hu unknown
- 1998-01-28 PL PL334940A patent/PL192633B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 PT PT98903358T patent/PT975329E/pt unknown
-
1999
- 1999-08-03 NO NO993750A patent/NO993750L/no unknown
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106511.4A patent/HK1054201B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192633B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i układu diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny | |
| EP0616529B1 (en) | Drug formulations for parenteral use | |
| PL183040B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna nierozpuszczalnych w wodzie kamptotecyn | |
| JPH02115126A (ja) | エトポシド溶液 | |
| JPH0136445B2 (pl) | ||
| JP2758297B2 (ja) | リポソーム調製物 | |
| MXPA99007110A (en) | Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes | |
| WO2013026989A2 (fr) | Liposome comprenant au moins un derive de cholesterol | |
| EA003936B1 (ru) | Препараты эстрамустинфосфата и сульфоалкиловых эфиров циклодекстринов для парентерального применения | |
| HK1029059B (en) | Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes | |
| EP1227795B1 (en) | Lipid complex of alkycyclines | |
| JPH01287094A (ja) | ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 | |
| AU2013203682B2 (en) | Liposome comprising at least one cholesterol derivative | |
| KR20000073825A (ko) | 클라리스로마이신-함유 건조리포좀 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100128 |