JPH01287094A - ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents
ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物Info
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- JPH01287094A JPH01287094A JP63113497A JP11349788A JPH01287094A JP H01287094 A JPH01287094 A JP H01287094A JP 63113497 A JP63113497 A JP 63113497A JP 11349788 A JP11349788 A JP 11349788A JP H01287094 A JPH01287094 A JP H01287094A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は子宮内膜症治療剤として有用なダナゾール（化
学名：１７α−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ
［２，３−ｄ］イソキサゾール−１７−オール）の水に
対する溶解度を高めたダナゾール−シクロデキストリン
包接化合物に関する。
学名：１７α−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ
［２，３−ｄ］イソキサゾール−１７−オール）の水に
対する溶解度を高めたダナゾール−シクロデキストリン
包接化合物に関する。
炙米辺且■
ダナゾールの水に対する溶解度を高めかつ生物学的利用
率を向上させるために、ダナゾールをシクロデキストリ
ンの包接化合物とすることは従来知られていない。
率を向上させるために、ダナゾールをシクロデキストリ
ンの包接化合物とすることは従来知られていない。
特開昭６１−１６１３号公報にはダナゾールの経口用薬
剤組成物が記載されているが、この技術はダナゾールを
ゼラチンなどの胃液に可溶な物質中に含有させるもので
あり、この技術によりダナゾールの生物学的利用率は１
．９１倍増強されたと記載されている。
剤組成物が記載されているが、この技術はダナゾールを
ゼラチンなどの胃液に可溶な物質中に含有させるもので
あり、この技術によりダナゾールの生物学的利用率は１
．９１倍増強されたと記載されている。
発明が解決しようとする課題
ダナゾールの水に対する溶解度は２５°Ｃで０．０５μ
ｆｆ／ｍＩｌでおり、水に極めて難溶性の薬物でおる。
ｆｆ／ｍＩｌでおり、水に極めて難溶性の薬物でおる。
難溶性薬物を生体の消化管から吸収させる場合、その吸
収率は溶解速度が律速となるのが一般的でおる。溶解速
度を上げるためには親水性を増すことも一つの手段であ
る。ダナゾールは水に難溶性の薬物であるので消化管か
らの吸収率が低く、血中濃度を高め臨床効果を上げるた
めに高用量で使用されている。このため、高用旦投与に
よると推察される副作用もわずかながら報告されている
。
収率は溶解速度が律速となるのが一般的でおる。溶解速
度を上げるためには親水性を増すことも一つの手段であ
る。ダナゾールは水に難溶性の薬物であるので消化管か
らの吸収率が低く、血中濃度を高め臨床効果を上げるた
めに高用量で使用されている。このため、高用旦投与に
よると推察される副作用もわずかながら報告されている
。
このような背景から投与量を減らし、副作用を軽減する
ことができる吸収率の高いダナゾール製剤、すなわち水
溶性の製剤が望まれている。
ことができる吸収率の高いダナゾール製剤、すなわち水
溶性の製剤が望まれている。
課題を解決するための手段
本発明者らは消化管からの吸収率の高い、水溶性のダナ
ゾール製剤を得るため研究した結果、ダナゾールをシク
ロデキストリンに包接させることで優れた効果が得られ
ることを見出した。
ゾール製剤を得るため研究した結果、ダナゾールをシク
ロデキストリンに包接させることで優れた効果が得られ
ることを見出した。
本発明で用いるシフロブキス１−リンはβおよびγ−シ
クロデキストリンである。
クロデキストリンである。
ダナゾールのシフロブキス１〜リン包接化合物は飽和水
溶液法、混線法なと通常の方法で製造することができる
。例えば、β−シクロデキストリンを用いる場合は、β
−シクロデキストリンの飽和水溶液中ヘダナゾールを添
加し、５〜９０’Ｃ１好ましくは１０〜６０’Ｃで３０
分〜２４時間、好ましくは１〜５時間撹拌し、溶液を濾
過し、濾液から溶媒を減圧留去または濾液を凍結乾燥し
て製造することができる。γ−シクロデキストリンを用
いる場合は、上記と同様に操作し攪拌後生成した沈澱物
を乾燥して製造することができる。
溶液法、混線法なと通常の方法で製造することができる
。例えば、β−シクロデキストリンを用いる場合は、β
−シクロデキストリンの飽和水溶液中ヘダナゾールを添
加し、５〜９０’Ｃ１好ましくは１０〜６０’Ｃで３０
分〜２４時間、好ましくは１〜５時間撹拌し、溶液を濾
過し、濾液から溶媒を減圧留去または濾液を凍結乾燥し
て製造することができる。γ−シクロデキストリンを用
いる場合は、上記と同様に操作し攪拌後生成した沈澱物
を乾燥して製造することができる。
ダナゾールとβ−シクロデキストリンとの組成比はモル
比で１：６〜１；１０で必り、好ましくは１；７〜１；
９である。ダナゾールとγ−シクロデキストリンどの組
成比はモル比で１：１〜１；４で必り、好ましくは１：
１〜１；２で必る。
比で１：６〜１；１０で必り、好ましくは１；７〜１；
９である。ダナゾールとγ−シクロデキストリンどの組
成比はモル比で１：１〜１；４で必り、好ましくは１：
１〜１；２で必る。
実施例１
ダナゾール１３とβ−シクロデキス１−リン９９とを水
２０（７中で１０°Ｃで６．０ＯＯｒ、 ｌ）、…で１
時間攪拌した俊、言渋を遠心分離し上澄液を濾別し、得
られた濾液を減圧乾燥してダナゾールのβ−シクロデキ
ストリン包接化合物を得た。この包接化合物のダナゾー
ルとβ−シクロデキストリンのモル比は１：８．５であ
った。
２０（７中で１０°Ｃで６．０ＯＯｒ、 ｌ）、…で１
時間攪拌した俊、言渋を遠心分離し上澄液を濾別し、得
られた濾液を減圧乾燥してダナゾールのβ−シクロデキ
ストリン包接化合物を得た。この包接化合物のダナゾー
ルとβ−シクロデキストリンのモル比は１：８．５であ
った。
実施例２
ダナゾール１！７をγ−シクロデキストリンの２５°Ｃ
にお【プる飽和水溶液２００ｄ中に添加し、２５℃で２
４時間強く振盪した後、遠心分離して沈澱物を１が、こ
れを乾燥してダナゾールのγ−シクロデキストリン包接
化合物を得た。この包接化合物のダナゾールとγ−シク
ロデキストリンのモル比は１；１であった。
にお【プる飽和水溶液２００ｄ中に添加し、２５℃で２
４時間強く振盪した後、遠心分離して沈澱物を１が、こ
れを乾燥してダナゾールのγ−シクロデキストリン包接
化合物を得た。この包接化合物のダナゾールとγ−シク
ロデキストリンのモル比は１；１であった。
参考例
実施例１で１ｑられたダナゾールのβ−シクロデキスト
リン包接化合物を用いて下記処方で錠剤を１ｍした。こ
の錠剤は１錠中ダナゾール１ｏｍｇを含有する。
リン包接化合物を用いて下記処方で錠剤を１ｍした。こ
の錠剤は１錠中ダナゾール１ｏｍｇを含有する。
ダナゾールのβ−シクロデキストリン包接化合物１０部
結晶セルロース １部低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース１．５部 ステアリン酸マグネシウム ０．５部本発
明でＩＨられたダナゾールとシクロデキストリンの化合
物は示差走査熱量分析および粉末Ｘ線回υ丁試験の結果
から包接されていることが確認された。
ヒドロキシプロピルセルロース１．５部 ステアリン酸マグネシウム ０．５部本発
明でＩＨられたダナゾールとシクロデキストリンの化合
物は示差走査熱量分析および粉末Ｘ線回υ丁試験の結果
から包接されていることが確認された。
例えば、本発明実施例１で得られた包接化合物は示差走
査熱量分析の結果、ダナゾール特有の２２５°Ｃ付近の
吸熱ピークは消失していることが判明し、また粉末Ｘ線
回折試験の結果、ダナゾール特有の１８．５［２ｅ（’
）］付近の回折線が消失し、包接されていることが確
認された。
査熱量分析の結果、ダナゾール特有の２２５°Ｃ付近の
吸熱ピークは消失していることが判明し、また粉末Ｘ線
回折試験の結果、ダナゾール特有の１８．５［２ｅ（’
）］付近の回折線が消失し、包接されていることが確
認された。
また、ダナゾールとシクロデキストリン包接化合物の溶
解度相図をヒグチらにより確立された溶解度法［アトパ
ンシーズ・イン・アナリチカル・タミス１〜リー・アン
ド・インストルメンテーション、４．１１７（１９６５
）］により求めたところ、図１に示す通りβ−シクロデ
キストリン包接化合物はＡＬ型を、γ−シクロデストリ
ン包接化合物は［３ｓ型を示した。
解度相図をヒグチらにより確立された溶解度法［アトパ
ンシーズ・イン・アナリチカル・タミス１〜リー・アン
ド・インストルメンテーション、４．１１７（１９６５
）］により求めたところ、図１に示す通りβ−シクロデ
キストリン包接化合物はＡＬ型を、γ−シクロデストリ
ン包接化合物は［３ｓ型を示した。
発明の効果
１、水に対する溶解性１
［試験方法］
ダナゾール（平均粒子径１〜２μｍ）、実施例１で得ら
れた包接化合物および実施例２で得られた包接化合物を
それぞれ水２０ｒｄ！へ過剰量添加し、２５°Ｃで２４
時間振盪した。つぎに０．１μｍメンブランフィルタ−
で濾過し、濾液中のダナゾール量を液体クロマトグラフ
法で測定し、溶解度を求めた。
れた包接化合物および実施例２で得られた包接化合物を
それぞれ水２０ｒｄ！へ過剰量添加し、２５°Ｃで２４
時間振盪した。つぎに０．１μｍメンブランフィルタ−
で濾過し、濾液中のダナゾール量を液体クロマトグラフ
法で測定し、溶解度を求めた。
［試験結果］
結果を表１に示す。
表１ 水に対する溶解度
表１から明らかなように本発明のダナゾールのシクロデ
ギストリン包接化合物は水に対する溶解度がダナゾール
の約１，４００〜１５，０００倍上昇している。
ギストリン包接化合物は水に対する溶解度がダナゾール
の約１，４００〜１５，０００倍上昇している。
２、水に対する溶解性２
［試験方法］
参考例の錠剤および市販ダナゾールカプセルの内容物（
ブナゾール１０ｍｇ相当量）について、水または日本薬
局方崩壊試験法の第１液９００威を試験液として用い、
日本薬局方溶出試験法のパドル法により、３７°（：、
、 ５０ｒ、ｐ、ｍの条件で試験を行った。
ブナゾール１０ｍｇ相当量）について、水または日本薬
局方崩壊試験法の第１液９００威を試験液として用い、
日本薬局方溶出試験法のパドル法により、３７°（：、
、 ５０ｒ、ｐ、ｍの条件で試験を行った。
溶出液を０．１μｍメンブランフィルタ−で濾過した後
濾液をメタノールで２倍に希釈し、溶液中のダナゾール
淵度を吸光度法により測定し、溶出曲線を求めた。
濾液をメタノールで２倍に希釈し、溶液中のダナゾール
淵度を吸光度法により測定し、溶出曲線を求めた。
［試験結果］
結果を図２に示す。
図２から明らかなように、市販品ではダナゾールが全く
溶出しないのに対し、参考例の錠剤では１５分以内にダ
ナゾールの９０％以上が）６出しており、包接化合物の
溶出性が優れていることが確認された。
溶出しないのに対し、参考例の錠剤では１５分以内にダ
ナゾールの９０％以上が）６出しており、包接化合物の
溶出性が優れていることが確認された。
３、生物学的利用率１
［試験方法］
雌のピーグル大（体重８〜１４Ｋｆｆ）を薬物投与前１
６時間絶食させ、実施例１の包接化合物を水溶液とし、
ｌＩｏｍ！ （ダナゾール２５ｍｔＪ相当量）を経口投
与し、別にダナゾール（平均粒子停止〜２μｍ）の１％
ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の懸濁液４０７！
（ダナゾール２５ｍＦｊ相当Ｍ）を経口投与して、それ
ぞれ投与俊１５分、３０分、１時間、１時間３０分、２
時間、３時間、４時間、６時間、８時間後に前肢静脈か
ら採血し、液体クロマトグラフ法により、ダナゾールの
血漿中濃度を測定した。
６時間絶食させ、実施例１の包接化合物を水溶液とし、
ｌＩｏｍ！ （ダナゾール２５ｍｔＪ相当量）を経口投
与し、別にダナゾール（平均粒子停止〜２μｍ）の１％
ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の懸濁液４０７！
（ダナゾール２５ｍＦｊ相当Ｍ）を経口投与して、それ
ぞれ投与俊１５分、３０分、１時間、１時間３０分、２
時間、３時間、４時間、６時間、８時間後に前肢静脈か
ら採血し、液体クロマトグラフ法により、ダナゾールの
血漿中濃度を測定した。
゛［試験結果］
結果を表２及び図３に示す。
（ｎ＝２）
表中Ｃｍａｘは最高血漿中濃度を、ＡＵＧは血中Ｓ度−
時間曲線下の面積を示す。
時間曲線下の面積を示す。
表２および図３から明らかなように、実施例１の包接化
合物はダナゾールに比べＣｍａｘで１２倍、ＡＵＧで８
倍の生物学的利用率を示した。
合物はダナゾールに比べＣｍａｘで１２倍、ＡＵＧで８
倍の生物学的利用率を示した。
４、生物学的利用率２
［試験方法］
雌のピーグル大（体重８〜１４Ｋｆｆ）に参考例の錠剤
および市販のダナゾールカプセル（ダナゾール１０（Ｍ
＋、９含有）を経口投与し血中濃度の比較を行った。試
験方法は生物学的利用率１の方法に準じた。
および市販のダナゾールカプセル（ダナゾール１０（Ｍ
＋、９含有）を経口投与し血中濃度の比較を行った。試
験方法は生物学的利用率１の方法に準じた。
採血時間は１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、
４時間、６時間、８時間、１２時間とした。
４時間、６時間、８時間、１２時間とした。
［試験結果コ
結果を表３および図４に示す。
表３ 生物学的利用率に関するパラメーター（ｎ＝８＞
表中Ｃｍａｘ、ＡＵＣは前記の意味を有す。
表３および図４から明らかなように、参考例の錠剤は市
販ダナゾールカプセルに比較し、５〜１０倍の生物学的
利用率の改善を示しており、包接化合物は固体状態にお
いても生物学的利用率が優れていることが確認された。
販ダナゾールカプセルに比較し、５〜１０倍の生物学的
利用率の改善を示しており、包接化合物は固体状態にお
いても生物学的利用率が優れていることが確認された。
上記の通り、本発明のダナゾールのシクロデキストリン
包接化合物は従来の技術では予測し得ない溶解性の向上
と生物学的利用率の改善をもたらし、投与量の大巾な減
少、毒性の軽減が可能な有用な化合物でおる。
包接化合物は従来の技術では予測し得ない溶解性の向上
と生物学的利用率の改善をもたらし、投与量の大巾な減
少、毒性の軽減が可能な有用な化合物でおる。
図１はダナゾールとシクロデキストリンとの溶解度相図
で必る。図中、■印はα−シクロデキストリンを、・印
はＢ−シクロデキストリンを、Ｏ印はγ−シクロデキス
トリンを表す。 図２は参考例の錠剤と市販ダナゾールカプセルの内容物
（ブナゾール１０ｍｇ相当Ｎ）との水および局方第１液
における溶出曲線でおる。図中、Ｑ印は参考例の錠剤を
、・印は市販ダナゾールカプセルの内容物を、−線は水
における溶出曲線を、−一一一一一線は局方第１液にあ
ける溶出曲線を表す。 図３は実施例１の包接化合物とダナゾールとの血禁中濃
度曲線を示す。図中○印は実施例１の包接化合物の水溶
液を、・印はダナゾールの１％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液の懸濁液を表す。 図４は参考例の錠剤と市販ダナゾールカプセル（ブナゾ
ール１ｏｏ 示す。図中、Ｏ印は参考例の錠剤を、・印は市販ダナゾ
ールカプセルを表１。 出願人 東京田辺製薬株式会社 代理人 弁理士 松．山 直 行 ”ｏ 林′トー）ヤヂ々ビ・（々
１ 将品 時間 薗４ 時１間 ｎ＝８
で必る。図中、■印はα−シクロデキストリンを、・印
はＢ−シクロデキストリンを、Ｏ印はγ−シクロデキス
トリンを表す。 図２は参考例の錠剤と市販ダナゾールカプセルの内容物
（ブナゾール１０ｍｇ相当Ｎ）との水および局方第１液
における溶出曲線でおる。図中、Ｑ印は参考例の錠剤を
、・印は市販ダナゾールカプセルの内容物を、−線は水
における溶出曲線を、−一一一一一線は局方第１液にあ
ける溶出曲線を表す。 図３は実施例１の包接化合物とダナゾールとの血禁中濃
度曲線を示す。図中○印は実施例１の包接化合物の水溶
液を、・印はダナゾールの１％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液の懸濁液を表す。 図４は参考例の錠剤と市販ダナゾールカプセル（ブナゾ
ール１ｏｏ 示す。図中、Ｏ印は参考例の錠剤を、・印は市販ダナゾ
ールカプセルを表１。 出願人 東京田辺製薬株式会社 代理人 弁理士 松．山 直 行 ”ｏ 林′トー）ヤヂ々ビ・（々
１ 将品 時間 薗４ 時１間 ｎ＝８
Claims (1)
- （１）ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63113497A JP2575460B2 (ja) | 1988-05-12 | 1988-05-12 | ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63113497A JP2575460B2 (ja) | 1988-05-12 | 1988-05-12 | ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01287094A true JPH01287094A (ja) | 1989-11-17 |
| JP2575460B2 JP2575460B2 (ja) | 1997-01-22 |
Family
ID=14613814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63113497A Expired - Lifetime JP2575460B2 (ja) | 1988-05-12 | 1988-05-12 | ダナゾール−シクロデキストリン包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2575460B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000078A1 (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-07 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services | Molecular encapsulation and delivery of alkanes to living mammalian cells for risk assessment and pharmaceutical application |
| JP2006521403A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | アイバックス コーポレイション | クラドリビンの経口製剤 |
| JP2006526009A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-11-16 | アイバックス コーポレイション | 改良された経口及び経粘膜デリバリーのためのクラドリビン製剤 |
| JP2009531450A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物 |
-
1988
- 1988-05-12 JP JP63113497A patent/JP2575460B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000078A1 (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-07 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services | Molecular encapsulation and delivery of alkanes to living mammalian cells for risk assessment and pharmaceutical application |
| US5321014A (en) * | 1991-06-28 | 1994-06-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells |
| JP2006521403A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | アイバックス コーポレイション | クラドリビンの経口製剤 |
| JP2006526009A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-11-16 | アイバックス コーポレイション | 改良された経口及び経粘膜デリバリーのためのクラドリビン製剤 |
| US8623408B2 (en) | 2003-03-28 | 2014-01-07 | Ares Trading S.A. | Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery |
| JP2009531450A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物 |
| JP2014005309A (ja) * | 2006-03-28 | 2014-01-16 | Javelin Pharmaceuticals Inc | 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物 |
| US8946292B2 (en) | 2006-03-28 | 2015-02-03 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2575460B2 (ja) | 1997-01-22 |
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