PL192746B1 - Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej - Google Patents

Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej

Info

Publication number
PL192746B1
PL192746B1 PL341595A PL34159599A PL192746B1 PL 192746 B1 PL192746 B1 PL 192746B1 PL 341595 A PL341595 A PL 341595A PL 34159599 A PL34159599 A PL 34159599A PL 192746 B1 PL192746 B1 PL 192746B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
methanesulfonyl
compound
ethyl
amino
Prior art date
Application number
PL341595A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341595A1 (en
Inventor
Malcolm Clive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192746(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL341595A1 publication Critical patent/PL341595A1/xx
Publication of PL192746B1 publication Critical patent/PL192746B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe bicykliczne heteroaromatyczne zwiazki o wzorze (I) lub jego sól lub solwat; w którym Y oznacza CR 1 i V oznacza N; lub Y oznacza CR 1 i V oznacza CR 2 ; R 1 oznacza grupe CH 3SO 2CH 2CH 2NHCH 2-Ar-, w której Ar jest wybrana sposród furanu i tiazolu, z których kazda moze ewentualnie byc podstawiona przez jeden lub dwa atomy chlorowca, C 1-4 alkil lub C 1- 4 alkoksyl; R 2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-4alkoksy; lub R 2 oznacza atom chlorowca; R 3 oznacza grupe wybrana z grupy obejmujacej benzyl, chlorowce-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyl, benzoil, pirydylometyl, pirydylometoksy, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl; R 4 gdy jest obecny, oznacza atom chlorowca lub grupe C 1-4 alkoksy; gdzie jeden (a) R 3 oznacza grupe 3-fluorobenzyloksy; i/lub (b) R 4 jest wybrany sposród atomu chlorowca i jest podstawiony w pozycji -3 pierscienia fenylowego i atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są serie podstawionych związków heteroaromatycznych, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie w medycynie. W szczególności, przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny i pirydopirymidyny, które wykazują hamowanie białkowej kinazy tyrozynowej. Opisano również sposoby otrzymywania tych związków.
Białkowe kinazy tyrozynowe katalizują fosforylację specyficznych reszt tyrozylowych w różnych białkach biorących udział w regulacji wzrostu i różnicowania komórki(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.1,1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Białkowe kinazy tyrozynowe można ogólnie sklasyfikować jako kinazy receptorowe (np. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) i niereceptorowe (np. c-src, Ick, zap70). Wykazano, że niewłaściwa lub niekontrolowana aktywacja wielu z tych kinaz, tj. nieprawidłowa aktywność białkowej kinazy tyrozynowej, np. przez nadekspresję lub mutację, prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórki.
Nieprawidłowa aktywność białkowych kinaz tyrozynowych, takich jak c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr odpowiada za procesy złośliwe u człowieka. Podwyższona aktywność EGFr odpowiada za rozwój nowotworów nie drobnokomórkowych płuc, nowotworów pęcherza, głowy i szyi, natomiast zwiększona aktywność c-erbB-2 odpowiada za nowotwory piersi, jajników, żołądka i trzustki. Hamowanie białkowych kinaz tyrozynowych powinno więc być przydatne w leczeniu nowotworów takich jak te wymienione powyżej.
Nieprawidłowa aktywność białkowej kinazy tyrozynowej odpowiada także za wiele innych schorzeń: łuszczycę, (Dvir et al, J. Cell Biol; 1991, 113, 657-S65), włóknienie, miażdżycę naczyń, restenozę, (Buchdunger i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), choroby autoimmunologiczne, alergie, astmę, odrzucanie przeszczepu (Klausner i Samelson, Cell; 1991, 64, 875-878), zapalenie (Berkois, Krew; 1992, 79(9), 2446-2454), zakrzepicę (Salari i in., FEBS; 1990, 263(1), 104-108) i choroby układu nerwowego (Ohmichi i in., Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Inhibitory specyficznych białkowych kinaz tyrozynowych odpowiadających za te choroby, np. PDGF-R w restenozie i EGF-R w łuszczycy, powinny prowadzić do powstania nowych sposobów leczenia tych chorób. P561ck i zap 70 są wskazane w stanach chorobowych, w których występuje nadaktywność komórek T, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobach autoimmunologicznych, alergiach, astmie i reakcji odrzucania przeszczepu. Proces angiogenezy wiąże się z wieloma stanami chorobowymi (np. powstawaniem guzów, łuszczycą, reumatoidalnym zapaleniem stawów) jest kontrolowany poprzez działanie licznych receptorowych kinaz tyrozynowych (L.K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50-63).
Tak więc przedmiotem według niniejszego wynalazku jest w ogólności wytworzenie związków odpowiednich do leczenia chorób, które są wywoływane działaniem białkowej kinazy tyrozynowej oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do leczenie tych powyżej wymienionych schorzeń w szczególności.
Bułgarski opis patentowy (odpowiednik WO 95/19774) ujawnia heterocykliczne inhibitory kinazy tyrozynowej o wzorze:
W którym A do E oznaczają azot lub węgiel i co najmniej jeden z A do E jest azotem; lub dwa 1 sąsiadujące atomy razem są N, O lub S; R1 oznacza atom wodoru lub alkil i n oznacza 0, 1lub 2; m oznacza 0 do 3 i R2 obejmuje ewentualnie podstawioną grupę alkilową, alkoksy, cykloalkoksy, lub dwie grupy R2 razem tworzą formę karbocykliczną lub heterocykliczną. Te związki inhibitują receptor
PL 192 746 B1 kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu naskórkowego i sugerują zastosowanie włącznie z leczeniem raka, łuszczycy, choroby nerek, zapalenia trzustki i skurczy.
Ponadto związki ujawnione w tym opisie patentowym ( lub odpowiadającym mu WO 95/19774) nie wprowadzają podstawnika R1 jak zdefiniowano dla podstawnika R1 w związkach o wzorze (I) według niniejszego wynalazku.
Do leczenia nowotworów, związki według niniejszego wynalazku znajdują zastosowanie w innych schorzeniach, które są mediowane przez aktywność białkowej kinazy tyrozynowej, i skutecznie mogą być stosowane do leczenia przez jej hamowanie, w tym selektywne hamowanie działania odpowiedniej białkowej kinazy tyrozynowej.
Hamowanie szerokiego spektrum białkowej kinazy tyrozynowej nie zawsze musi dawać optymalny efekt terapeutyczny w leczeniu, np. guzów, i w pewnych przypadkach może nawet być szkodliwe. Wynika to stąd, że białkowe kinazy tyrozynowe pełnią zasadniczą rolęw normalnej regulacji wzrostu komórki.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, które selektywnie hamują białkowe kinazy tyrozynowe, takie jak EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70 i fyn. Stwierdzono także korzyść płynącą z selektywnego hamowania tylko małych grup białkowej kinazy tyrozynowej, np. grupy zawierającej dwie lub więcej c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, Lek i zap70.
Następnym przedmiotem według niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków do leczenia chorób związanych z białkową kinazą tyrozynową, które zmniejsza niepożądane efekty uboczne u biorcy.
Przedmiotem wynalazku są heterocykliczne związki, które są stosowane w leczeniu chorób mediowanych przez białkową kinazę tyrozynową i w szczególności te, które wykazują właściwości przeciwnowotworowe. Bardziej szczegółowo, związki według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami białkowych kinaz tyrozynowych takich jak EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 i fyn, przez to umożliwiają kliniczną kontrolę szczególnych zmienionych chorobowo tkanek.
Niniejszy wynalazek dotyczy w szczególności zastosowania do wytwarzania leku do leczenia związków według niniejszego wynalazku, do leczenia nowotworów u ludzi, np. guzów sutka, nie drobnokomórkowych nowotworów płuc, jajników, żołądka i trzustki, szczególnie wywoływanych przez EGF-R lub erbB-2. Na przykład, wynalazek obejmuje związki, które wykazują wysoką aktywność przeciw białkowej kinazie tyrozynowej c-erbB-2, często preferencyjnie w stosunku do kinazy receptora EGF, co pozwala na leczenie guzów wywoływanych przez c-erbB-2. Ponad to, wynalazek obejmuje także związki, które posiadają wysoką aktywność przeciw receptorom zarówno kinazy c-erbB-2 i EGF-R, co umożliwia leczenie szerszego zakres guzów.
Bardziej szczegółowo, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, zaburzenia mediowane przez aktywność białkowej kinazy tyrozynowej mogą być skutecznie leczone przez odpowiednie hamowanie aktywności białkowej kinazy tyrozynowej w relatywnie selektywny sposób, przy zminimalizowanych efektach ubocznych, przy zastosowaniu związków według wynalazku.
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek obejmuje związek o wzorze (I)
lub jego sól lub solwat;
w którym 1
Y oznacza CR1i V oznacza N; 12 lub Y oznacza CR1i V oznacza CR2;
PL 192 746 B1 1
R1 oznacza grupę CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, w której Ar jest wybrana spośród furanu i tiazolu, z których każda może ewentualnie być podstawiona przez jeden lub dwa atomy chlorowca, C1-4alkil lub C1-4alkoksyl;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkoksy; lub R2 oznacza atom chlorowca;
3
R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej benzyl, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyl, benzoli, pirydylometyl, pirydylometoksy, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl;
R4 gdy jest obecny, oznacza atom chlorowca lub grupę C1-4alkoksy;
gdzie albo (a) R3 oznacza grupę 3-fluorobenzyloksy; i/lub (b) R4 jest wybrany spośród atomu chlorowca i jest podstawiony w pozycji -3 pierścienia fenylowego i atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. Niniejszy wynalazek obejmuje także solwaty związków o wzorze (I).
Definicje dla Y i V zatem zwiększają liczbę możliwych zasadowych układów pierścieniowych związków o wzorze (I). W szczególności związki mogą zawierać następujące zasadowe układy pierścieniowe:
1
Wyraźnie widać, że dla związków zawierających zasadowy układ pierścieniowy (2) grupa R1 może znajdować się w pozycji 6; związki, takie związki są szczególnie interesujące w kontekście aktywności c-erbB-2.
Układy pierścieniowe (2) i (6) są najkorzystniejsze.
Grupy alkilowe zawierające trzy lub więcej atomów węgla mogą być prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne; korzystnie są one prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Odnośniki do specyficznej grupy alkilowej takiej jak „butyl odnoszą się tylko do izomeru prostołańcuchowego (n-). Odnośniki do innych rodzajowych terminów takich jak alkoksyl, alkiloamino itp. są interpretowane analogicznie.
1
Odpowiednie znaczenia dla różnych grup wyszczególnionych powyżej w ramach definicji R1, 2 4 5
R2, R4 i R5 są następujące:
chlorowco oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, korzystniej fluoru lub chloru;
C1-4alkil oznacza np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl; korzystnie oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl, korzystniej metyl;
C1-4alkoksy oznacza np. metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, secbutoksy lub tert-butoksy; korzystnie oznacza metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy lub butoksy; korzystniej oznacza metoksy;
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu Y oznacza CR1 i V oznacza CR2 (układ pierścieniowy (2) powyżej).
1
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu Y oznacza CR1 i V oznacza N (układ pierścieniowy (6)powyżej).
2
W korzystnym rozwiązaniu R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkoksyl.
W korzystniejszym rozwiązaniu R2 oznacza atom wodoru lub metoksy. 22
W następnym korzystnym rozwiązaniu R2 oznacza atom chlorowca; bardziej korzystnie R2 oznacza atom fluoru.
W korzystnym rozwiązaniu grupa Ar jest podstawiona przez jeden atom chlorowca, grupę C1-4alkilową lub C1-4alkoksylową.
W korzystniejszym rozwiązaniu grupa Ar jest podstawiona przez grupę C1-4alkilową.
PL 192 746 B1
W następnym korzystniejszym rozwiązaniu grupa Ar nie zawiera żadnych ewentualnych podstawników.
W najbardziej korzystniejszym rozwiązaniu Ar oznacza niepodstawiony furan lub tiazol.
W najkorzystniejszym rozwiązaniu Ar oznacza niepodstawiony furan lub tiazol.
Boczny łańcuch CH3SO2CH2CH2NHCH2 może być przyłączony w dowolnej odpowiedniej pozycji grupy Ar. Podobnie, grupa R1 może być przyłączona do atomu węgla w dowolnej odpowiedniej pozycji grupy Ar.
W korzystnym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza furan z bocznym łańcuchem CH3SO2CH2CH2NHCH2 w pozycji 4 pierścienia furanowego i wiązanie przy atomie węgla z grupą R1 znajduje się w pozycji 2 pierścienia furanowego.
W innym korzystnym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza furan boczny łańcuch CH3SO2CH2CH2NHCH2 znajduje się w pozycji 3 pierścienia furanowego i wiązanie do atomu węgla niosącego grupę R1 wychodzi z pozycji 2 pierścienia furanowego.
W najkorzystniejszym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza furan boczny łańcuch CH3S2CH2CH2NHCH2 znajduje się w pozycji 5 pierścienia furanowego i wiązanie do atomu węgla niosącego grupę R1 wychodzi z pozycji 2 pierścienia furanowego.
W następnym najkorzystniejszym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza tiazol z bocznym łańcuchem CH3SO2CH2CH2NHCH2 w pozycji 2 pierścienia tiazolowego i wiązanie do atomu węgla niosącego grupę R1 wychodzi z pozycji 4 pierścienia tiazolowego.
W korzystnym rozwiązaniu R3 oznacza benzyl, pirydylometyl, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl.
W korzystniejszym rozwiązaniu R3 oznacza benzyloksy, fluorobenzyloksy (szczególnie 3-fluorobenzyloksy), benzyl, fenoksy i benzenosulfonyl.
3
W następnym korzystniejszym rozwiązaniu R3 oznacza bromobenzyloksy (szczególnie 3-bromobenzyloksy).
W następnym korzystnym rozwiązaniu R4 nie występuje.
W następnym korzystnym rozwiązaniu R4 jest wybrana spośród takich jak atom chlorowca lub grupę C1-4alkoksy; szczególnie chloro, fluoro lub metoksy.
W korzystniejszym rozwiązaniu pierścień R4 oznacza atom chlorowca, szczególnie 3-fluoro.
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z R4 oznacza metoksyfenyl lub fluorofenyl.
W bardziej szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z podstawnikiem (podstawnikami) R3i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksyfenyl.
W innym bardziej szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z podstawnikiem (podstawnikami) R3i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-metoksyfenyl.
W innym bardziej szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z podstawnikiem (podstawnikami) R3 i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-trifluorometylofenyl, (benzyloksy)-3-fluorofenyl lub (3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenyl.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-5 4-ylo)-aminę;
(4-(3-fluorobenzyloksyfenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)-metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-aminę;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę,
N-[4-(benzyloksy)-3-fluorofenylo]-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]aminojmetylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
PL 192 746 B1
N-(3-fluoro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
N-(3-chloro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Inne korzystne związki według niniejszego wynalazku to są (wymienione w listach 1 do 9):
Lista 1 (4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-5-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-benzenosulfonyl-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-5-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
Lista 2 (4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
Lista 3 (4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluoro-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
PL 192 746 B1
Lista 4 (4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
Lista 5 (4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
Lista 6
N-(4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
Lista 7
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
Lista 8
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
Lista 9
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
PL 192 746 B1
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-(4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluoro-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku to:
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-(5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-(3-fluoro-4-benzyloksyfenylo)-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]aminojmetylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-chloro-4-benzyloksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Niektóre związki o wzorze (I) mogą występować w postaci stereoizomerów (np. zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla lub wykazują izomerię cis-trans). Zakres niniejszego wynalazku obejmuje poszczególne stereoizomery (enancjomery i diastereoizomery) i ich mieszaniny. Podobnie, zakres niniejszego wynalazku obejmuje także związki o wzorze (I) występujące w formach tautomerycznych innych niż te pokazane we wzorze.
Sole związków według niniejszego wynalazku obejmują sole addycyjne z kwasami przy atomie azotu związku o wzorze (I). Aktywność terapeutyczną nadaje grupa pochodząca od zdefiniowanego tu związku według wynalazku, a tożsamość innego składnika jest mniej ważna, chociaż dla celów terapeutycznych i profilaktycznych korzystnie jest on farmaceutycznie dopuszczalny dla pacjenta. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy, i kwasów organicznych, takich jak winowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy, jabłkowy, mlekowy, fumarowy, benzoesowy, glikolowy, glukonowy, bursztynowy metanosulfonowy i arylosulfonowy, np. kwas p-toluenosulfonowy.
Związki według wynalazku o zdefiniowanym powyżej wzorze (I) wytwarza się w procesie, który obejmuje etapy:
(a) reakcji związku o wzorze (II)
Y'
II (II) w którym
Y' oznacza CL'i V oznacza N;
2 lub Y' oznacza CL'i V oznacza CR2;
PL 192 746 B1 2 w którym R2 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i L i L' oznaczają odpowiednie grupy opusz-
w którym R3 iR4 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, otrzymując związek o wzorze (IV)
1 i następnie (b) reakcji z odpowiednim reagentem (reagentami) w celu podstawienia grupy R1 przez zastąpienie grupy opuszczającej L'; i, jeśli to pożądane, (c) następnie przekształcenie związku o wzorze (I) i otrzymanie innego związku o wzorze (I), z użyciem odpowiednich reagentów.
Alternatywnie, związek o zdefiniowanym powyżej wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednimi reagentami w celu podstawienia grupy R1 przez zastąpienie grupy opuszczającej L' i tym samym otrzymanie produktu (o poniższym wzorze (V)), który poddaje się reakcji ze związkiem o zdefiniowanym powyżej wzorze (III), a następnie, jeśli to pożądane, przekształca się związek o wzorze (I) i otrzymanie innego związku o wzorze (I).
W tym wariancie alternatywnym, związek o wzorze (V)
w którym Y, V i L mają powyżej zdefiniowane znaczenia, można wytworzyć na drodze reakcji związku o wzorze (VI)
w którym V ' i Y' mają powyżej zdefiniowane znaczenia, z odpowiednimi reagentami, w celu podstawienia grupy R1 przez grupę opuszczającą L', aby otrzymać związek o wzorze (VII)
PL 192 746 B1
a potem reakcji wprowadzającej grupę opuszczającą L. Na przykład, chlorowiec jako grupę opuszczającą można wprowadzić na drodze reakcji odpowiedniego 3,4-dihydropyrimidonu z tetrachlorkiem węgla/trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku.
Grupę R1 można więc podstawić zasadowym układem pierścieniowym przez zastąpienie odpowiedniej grupy opuszczającej, np. na drodze reakcji odpowiedniej pochodnej arylocyny lub heteroarylocyny z odpowiednim związkiem o wzorze (IV) przeprowadzając grupę opuszczającą L' w odpowiednią pozycję w pierścieniu.
Według kolejnego aspektu niniejszego wynalazku przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o zdefiniowanym powyżej wzorze (I), obejmujący etapy:
(a) poddania związku o zdefinowanym powyżej wzorze (IV) reakcji z odpowiednim reagentem (reagentami) w celu otrzymania związku o wzorze (VIII)
w którym
R3 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia;
Y oznacza CT i V oznacza N;
lub Y oznacza CT i V oznacza CR2;
w którym R2 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i T oznacza odpowiednią grupę funkcyjną; i (b) późniejsze przekształcenie grupy T do grupy R1 z zastosowaniem odpowiedniego reagentu (reagentów); i, jeśli to pożądane, (c) dalsze przekształcenie związku o wzorze (I), i otrzymanie innego związku o wzorze (I), z zastosowaniem odpowiednich reagentów.
Alternatywnie, grupa T może oznaczać zdefiniowaną powyżej grupę Ar zawierającą grupę formylową (CHO).
Gdy T oznacza grupę Ar zawierającą formyl, związek (o wzorze (VIIIa)) można odpowiednio wytworzyć z odpowiednio podstawionego związku dioksolanylu (o wzorze (VIIIb)), np. metodą hydrolizy kwasowej. Podstawiony związek dioksolanylowy można wytworzyć na drodze reakcji związku o wzorze (IV) z odpowiednim reagentem w celu podstawienia stosownej grupy opuszczającej podstawnikiem zawierającym pierścień dioksolanylowy. Tym reagentem może np. być odpowiednia cynowa pochodna heteroarylowa.
Zatem odpowiedni sposób obejmuje reakcję związku o wzorze (VIIIa), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik formylowy (tj. grupę -CHO) ze związkiem o wzorze CH3SO2CH2CH2NH2. Reakcja korzystnie obejmuje redukcyjne aminowanie, z zastosowaniem odpowiedniego środka redukującego, np. triacetoksyborowodorku sodu.
Alternatywnie, inny odpowiedni sposób obejmuje utlenianie związku o wzorze (VIIIc), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik o wzorze CH3SCH2CH2NHCH2 lub CH3SOCH2CH2NHCH2. Odpowiednie metody utleniania do pożądanego związku o wzorze (I) są dobrze znane fachowcom w dziedzinie lecz obejmują, np. reakcję z nadtlenkiem organicznym, takim jak kwas nadoctowy lub kwas metachlorobenzoesowy, lub reakcję z nieorganicznym czynnikiem utleniającym, takim jak Oksone®. Związek o wzorze (VIIIc), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik o wzorze CH3SCH2CH2NHCH2 lub CH3SOCH2CH2NHCH2 można wytworzyć metodą reakcji analogicznej do
PL 192 746 B1 opisanej powyżej, mianowicie reakcji związku o wzorze (VIIIa), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik formylowy (tj. grupę -CHO) odpowiednio ze związkiem o wzorze CH3SCH2CH2NH2 lub CH3SOCH2CH2NH2.
Alternatywnie, można stosować schemat analogiczny do opisanego powyżej, w którym podstawienie grupy R1 w zasadowym układzie pierścieniowym ma miejsce przed reakcją sprzęgania ze związkiem o wzorze (III).
1
Według następnego alternatywnego sposobu grupa T przekształca się do grupy R1 metodą syntezy de novo podstawionego heterocyklicznego systemu z zastosowaniem odpowiednich środków. Taki sposób wymaga podstawowej metodologii syntetycznej znanej fachowcowi w dziedzinie tworzenia heterocyklicznego układu pierścieniowego.
Np. T może oznaczać grupę chlorowcoketonową jak pokazano w związku o wzorze (IX) w poniższym Schemacie 1, który, sprzężony z odpowiednim N-zabezpieczonym tioamidem [związek o wzorze (XI) w Schemacie 2], daje w efekcie N-zabezpieczony amino-podstawiony układ tiazolowy o wzorze (X).
Schemat 1 przedstawia syntezę, np. syntezę pochodnych posiadających podstawiony pierścień tiazolowy jako podstawnik R1:
hydrolysis (Xlb) alkyltin /Pd catalyst
Br2or NBS
2M NaOH/Me (1:1)
Hal
IVa) thioamide
0°C, DMF
PL 192 746 B1
Schemat 1 w którym Hal' oznacza atom chlorowca (korzystnie atom jodu) i P' w związku o wzorze (XI) oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak trifluorokarbonyl.
Reagent sprzęgający, odpowiednio podstawień tioamid, odpowiedni do otrzymywania tiazolowego układu pierścieniowego, można wytworzyć według Schematu 2:
W Schemacie 2 zabezpieczająca grupa trifluorokarbonylowa w związkach o wzorze (XIV), (XV) i (XVIa) jest równoważna grupie P' w Schemacie 1.
Alternatywnie, można stosować schemat analogiczny do opisanego powyżej, w którym podstawienie grupy R1 w zasadowym układzie pierścieniowym ma miejsce przed reakcją sprzęgania ze związkiem o wzorze (III).
Inne podstawione tioamidy wytwarza się stosując sposoby analogiczne do pokazanego powyżej.
Na ogół, grupa R2 występuje jako podstawnik w zasadowym układzie pierścieniowym przed 12 wprowadzeniem grupy R1 lub grupy anilinowej. Gdy R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, w pewnych okolicznościach może być konieczne zabezpieczanie grupy przed przeprowadzeniem etapami reakcji wprowadzania podstawników R1 i anilino. Należy zwłaszcza wymienić sytuację, gdy R2 oznacza grupę hydroksy; odpowiednie grupy zabezpieczające zapewniające nie zakłócenie późniejszych etapów reakcji obejmują grupę 2-metoksyetoksymetyloeterową (MEM) lub rozbudowaną przestrzennie sililową grupę zabezpieczająca taką jak tert-butylodifenylosilil (TBDPS).
Odpowiednie grupy zabezpieczające, metody ich wprowadzania i metody ich usuwania są dobrze znane fachowcom w dziedzinie. W celu opisania grup zabezpieczających i ich zastosowania patrz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organie Synthesis, wydanie 2, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Odpowiednie grupy opuszczające dla L i L' są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i obejmują, np. atomy chlorowca takie jak fluor, chlor, brom i jod; grupy sulfonyloksy takie jak metanosulfonyloksy i tolueno-p-sulfonyloksy; grupy alkoksylowe; i trifluorometanosulfonian.
Reakcję sprzęgania, przedstawioną powyżej, ze związkiem o wzorze (III) dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika, np. C1-4alkanolu, takiego jak izopropanol, chlorowcowanego węglowodoru, eteru, węglowodoru aromatycznego lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak aceton, acetonitryl lub DMSO, w temperaturze nie ekstremalnej, np. od 0 do 150°C, zwłaszcza 10 do 120°C, korzystnie 50 do 100°C.
Ewentualnie, reakcję prowadzi się w obecności zasady. Przykłady odpowiednich zasad obejmują organiczną aminę taką jak trietyloamina, lub wodorowęglan lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, taki jak wodorowęglan lub wodorotlenek sodu lub potasu.
Związek o wzorze (I) można otrzymać tym sposobem w formie soli z kwasem HL, w którym L ma uprzednio zdefiniowane tu znaczenie, lub w postaci wolnej zasady, metodą traktowania soli zasadą, mającą uprzednio zdefiniowane tu znaczenie.
1
Związki o zdefiniowanych powyżej wzorach (II) i (III), reagenty do podstawienia grupy R1 i reagent (reagenty) do przekształcenia grupy T do grupy R1 są albo łatwo dostępne albo można je łatwo zsyntetyzować przez fachowca w dziedzinie, typowymi metodami syntezy organicznej.
PL 192 746 B1
Jak wskazano powyżej, wytworzony związek o wzorze (I) można przekształcić w inny związek o wzorze (I) metodą chemicznego przekształcenia odpowiedniego podstawnika lub podstawników, stosując odpowiednie metody chemiczne (patrz np. J.March „Advanced Organic Chemistry, wydanie III, Wiley Interscience, 1985).
Podobnie chemiczne przekształcenia wymienione powyżej można także stosować do przekształcenia dowolnego stosownego związku pośredniego w inny związek pośredni, przed końcową reakcją otrzymywania związku o wzorze (I); obejmuje to także ich zastosowanie do przekształcania jednego związku o wzorze (III) w następny związek o wzorze (III) przed każdą późniejszą reakcją.
Związki o wzorze (I) i ich sole wykazują aktywność przeciwnowotworową, jak wykazano w dalszej części opisu, przez hamowanie białka kinazy tyrozynowej c-erbB-2, c-erbB-4 i/lub enzymów EGF-R i ich wpływu na wybrane linie komórkowe, których wzrost zależy od aktywności c-erbB-2 lub EGF-r kinazy tyrozynowej.
Niniejszy wynalazek obejmuje także związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, które są zastosowane w leczeniu, a szczególnie w leczeniu zaburzeń, wynikających z nieprawidłowej aktywności białek kinazy tyrozynowej, takich jak ludzkie nowotwory i inne zaburzenia wymienione powyżej. Związki według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia zaburzeń spowodowanych przez nieprawidłową aktywność c-erbB-2 i/lub EGF-r takich jak nowotwory, rak sutka, nie drobnokomórkowy rak płuc, jajnika, żołądka, trzustki, płuca, pęcherza, głowy i szyi i łuszczyca. Kolejny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do leczenia.
Kolejny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia raka i guzów nowotworowych.
Kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzaniu leku do leczenia łuszczycy.
Chociaż możliwe jest podawanie związków, soli lub solwatów według niniejszego wynalazku w postaci nowej substancji chemicznej jako takiej, korzystnie jest przygotowanie ich w postaci preparatu farmaceutycznego.
Według następnego aspektu niniejszego wynalazku przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający co najmniej jeden związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, razem z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub rozczynnikami.
Preparaty farmaceutyczne mogą występować w postaci pojedynczej dawki zawierającej wstępnie określoną ilość aktywnego składnika na pojedynczą dawkę, takie dawki mogą zawierać np. 0,5 mg do 1g, korzystnie 70 mg do 700 mg, korzystniej 5 mg do 100 mg związku o wzorze (I), zależnie od leczonego stanu, sposobu podawania oraz wieku, wagi i stanu pacjenta.
Preparat farmaceutyczny można podawać dowolną odpowiednią metodą, np. doustnie (w tym podpoliczkowo lub podjęzykowo), doodbytniczo, donosowo, miejscowo (w tym podpoliczkowo, podjęzykowo lub przezskórnie), dopochwowo lub pozajelitowe (w tym podskórnie, domięśniowo, dożylnie lub doskórnie). Takie preparaty można wytworzyć dowolną metodą znaną w dziedzinie farmacji, np. metodą asocjacji aktywnego składnika z nośnikiem (nośnikami) lub rozczynnikiem (rozczynnikami).
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doustnego mogą występować w postaci oddzielnych jednostek takich jak kapsułki lub tabletki; proszki lub granulki; roztwory lub zawiesiny wodne lub ciecze niewodne; jadalne miękkie lub sztywne pianki; lub ciekłe emulsje typu olej w wodzie lub emulsje ciekłe typu woda w oleju.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania przezskórnego mogą występować w postaci oddzielnych plastrów mogących pozostawać w bezpośrednim kontakcie z naskórkiem odbiorcy przez dłuższy czas. Np. aktywny składnik można dostarczać z plastra metodą jontoforezy jak ogólnie opisano w Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania miejscowego można komponować w postaci maści, kremów, zawiesin, lotionów, proszków, roztworów, past, żeli, sprajów, aerozoli lub olejów.
Dla leczenia oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. ust i skóry, preparaty korzystnie nakłada się miejscowo w postaci maści lub kremów. W postaci maści, aktywny składnik można stosować z parafinową lub mieszalną z wodą bazą maści. Alternatywnie, aktywny składnik można komponować w krem z bazą kremową typu olej w wodzie lub woda w oleju.
PL 192 746 B1
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do miejscowego podawania do oka obejmują krople do oczu, w których składnik aktywny rozpuszcza się lub zawiesza w odpowiednim nośniku, szczególnie w rozpuszczalniku wodnym.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania miejscowego do ust obejmują pastylki do ssania, pastylki i płyny do płukania jamy ustnej.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doodbytniczego mogą występować w postaci czopków lub w postaci enem.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania donosowego, w których nośnikiem jest ciało stałe obejmujące gruboziarnisty proszek mający wymiar cząstki np. w zakresie 20 do 500 mikronów, podaje się przez wciągnięcie nosem, tj. przez gwałtowny wdech nosem proszku z pojemnika trzymanego blisko nosa. Odpowiednie preparaty, w których nośnik jest ciekły, do podawania w postaci donosowego spraju lub w postaci kropli do nosa, obejmują wodne lub olejowe roztwory aktywnego składnika.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania inhalacyjnego obejmują drobnocząsteczkowe pyły lub mgły, które można wytwarzać z zastosowaniem różnych typów ciśnieniowych pojemników z aerozolami, spryskiwaczy lub insuflatorów z odmierzaniem dawki.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania dopochwowo mogą występować w postaci pesariów, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub sprajów.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne roztwory do iniekcji, zawierające przeciwutleniacze, bufory, substancje bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone, które dopasowują preparat do izotoniczności z krwią zamierzonego odbiorcy; i wodne i niewodne sterylne zawiesiny, zawierające środki zawieszające i środki zagęszczające. Preparaty mogą występować w pojemnikach dawki jednostkowej lub wielodawkowych, np. szczelnych ampułkach i fiolkach, i można je przechowywać w postaci zliofilizowanej, wymagającej tylko dodania sterylnego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Takie roztwory na poczekaniu do iniekcji i zawiesiny można wytworzyć ze sterylnych proszków, granulek i tabletek.
Korzystne preparaty do jednostkowego dawkowania zawierają dzienną dawkę lub część dawki, opisaną powyżej, lub odpowiednią ilość aktywnego składnika.
Zrozumiałe jest, że oprócz składników wyszczególnionych powyżej, preparaty zawierają inne środki mające typowe w dziedzinie działanie, stosowne do ich postaci, np. preparaty do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowe.
Zwierzęciem wymagającym leczenia związkiem, jego solą lub solwatem według niniejszego wynalazku jest zazwyczaj ssak, taki jak człowiek.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku, jego soli lub solwatu według niniejszego wynalazku, będzie zależała od licznych czynników, obejmujących np. wiek i wagę zwierzęcia, konkretny stan wymagający leczenia i jego zaawansowanie, własności preparatu i sposób podawania, i osąd lekarza prowadzącego lub weterynarza. Jednakże, skuteczna ilość związku według niniejszego wynalazku, do leczenia wzrostu nowotworowe go, np. raka okrężnicy lub sutka, na ogół będzie mieścić się w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg masy ciała odbiorcy (ssaka) na dzień i bardziej typowo w zakresie od 1 do 10 mg/kg masy ciała na dzień. Tak więc, dla 70 kg dorosłego ssaka, faktyczna ilość na dzień powinna zazwyczaj wynosić od 70 do 700 mg i tę ilość można podać w pojedynczej dawce na dzień lub bardziej typowo w kilku (np. dwu, trzech, czterech, pięciu lub sześciu) dawkach podzielonych na dzień tak, aby ogółem dzienna dawka była taka sama. Skuteczną ilość soli lub solwatu według niniejszego wynalazku można określić jako skuteczną ilość związku per se. Wynika z tego, że podobne dawki byłyby odpowiednie do leczenia innych stanów przedstawionych powyżej.
Związki według niniejszego wynalazku i ich sole oraz solwaty można stosować same lub w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi do leczenia stanów wymienionych powyżej. W szczególności w leczeniu przeciwnowotworowym, możliwe jest połączenie z innymi środkami chemioterapeutycznymi, hormonalnymi lub przeciwciałami. Taka terapia łączona obejmuje zatem podawanie co najmniej jednego związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu i co najmniej jednego innego farmaceutycznie aktywnego środka. Związek (związki) o wzorze (I) i inne farmaceutycznie aktywne środek (środki) można podawać razem lub oddzielnie, i oddzielnie można jepodawać jednocześnie lub osobno w dowolnej kolejności. Ilości związku (związków) o wzorze (I) i innego farmaceutycznie aktywnego środka (środków) i względny czas podawania wybiera się tak, aby osiągnąć pożądany, połączony efekt terapeutyczny.
PL 192 746 B1
Przykłady tylko ilustrują pewne rozwiązania według niniejszego wynalazku. Fizyczne dane podane dla przedstawionych przykładowo związków potwierdzają przypisaną tym związkom budowę.
Widmo 1H NMR otrzymano na spektrofotometrze Bruker AMX500 przy częstotliwości 500 MHz i 300 MHz, na spektrofotometrze Bruker AC250 lub Bruker AM250 przy częstotliwości 250 MHz i na spektrofotometrze Varian Unity Plus NMR przy częstotliwości 300 lub 400 MHz. Wartości J podano w Hz. Widma masowe otrzymano na jednym spośród następujących spektrometrów masowych: VG Micromass Platform (elektrorozpylanie dodatnie lub ujemne), HP5989A Engine (termorozpylanie dodatnie) lub Finnigan-MAT LCQ (pułapka jonowa). Analityczna chromatografia cienkowarstwowa (TLC) użyta do sprawdzania czystości niektórych związków pośrednich, których nie można było wydzielić lub które były zbyt nietrwałe do wykonania pełnej charakterystyki i do badania postępu reakcji. Jeśli nie zaznaczono tego inaczej, stosowano żel krzemionkowy (Merck Silica Gel 60 F254). Jeśli nie zaznaczono tego inaczej, w kolumnowej chromatografii do oczyszczania pewnych związków użyto Merck Silica Gel 60 (Produkt nr 1,09385, 230-400 mesh) i określony układ rozpuszczalników pod ciśnieniem.
Petrol odnosi się do eteru naftowego, frakcji wrzącej w temperaturze 40-60°C lub w temperaturze 60-80°C.
Eter odnosi się do eteru dietylowego.
DMSO odnosi się do dimetylosulfotlenku.
THF odnosi się do tetrahydrofuranu.
HPLC odnosi się do wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej.
NMM odnosi się do N-metylomorfoliny
Przydatne techniki preparatywne opisano w opisach patentowych nr WO96/09294, nr WO97/03069, nr WO97/13771, 25 nr WO95/19774, nr WO96/40142 i nr WO97/30034; w tych publikacjach opisano także odpowiednie związki pośrednie, inne niż wyszczególnione poniżej.
Dla związków z wyszczególnionymi zasadowymi układami pierścieniowymi (1) do (6) powyżej, sposoby ich wytwarzania opisane w odniesieniu do dotychczasowego stanu wiedzy lub zamieszczone w postaci szczegółowych doświadczeń poniżej można odpowiednio przystosować dla innych zasadowych układów pierścieniowych.
Metody ogólne (A) Reakcja aminy ze związkami bicyklicznymi zawierającymi pierścień 4-chloropirymidynowy lub 4-chloropirydynowy
Ewentualnie podstawione związki bicykliczne i wyspecyfikowaną aminę zmieszano w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj acetonitrylu, jeśli nie zaznaczono tego inaczej, chociaż można także stosować etanol, 2-propanol lub DMSO) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Gdy reakcja zakończyła się (co oszacowano metodą TLC), mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczono, np. acetonem, i ciało stałe zebrano przez odsączenie, przemyto, np. nadmiarem acetonu, i osuszono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt w formie chlorowodorku. Jeśli wymagane było zastosowanie wolnej zasady (np. w kolejnej reakcji), to uzyskiwano ją działając zasadą np. trietyloaminą; i jeśli to było konieczne, następnie przeprowadzano oczyszczanie metodą chromatografii.
(B) Reakcja produktu otrzymanego według Metody (A) z odczynnikiem heteroarylocynowym
Mieszaninę produktu otrzymanego według Metody (A), (zawierającego odpowiednią grupę opuszczającą taką jak chlorek, bromek, jodek lub trifluorometanosulfonian), a wodorku heteroarylocyny i odpowiedniego katalizatora palladowego, takiego jak chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) lub chlorek 1,4-bis(difenylofosfino)butanopalladu (II) (wytworzonego zgodnie z opisem według C.E. Housecroft'a i in., Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), razem z innymi odpowiednimi substancjami dodatkowymi (takimi jak diizopropyletyloamina lub chlorek litu), mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w suchym dioksanie lub innym odpowiednim rozpuszczalniku (np. DMF), w atmosferze azotu, aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę na ogół oczyszczano metodą chromatografii na krzemionce.
(C) Usuwanie 1,3-dioksolan-2-ylowej grupy zabezpieczającej w celu otrzymania wolnej formy aldehydu
Związek zawierający 1,3-dioksolan-2-yl zawieszono w odpowiednim rozpuszczalniku np. THF i potraktowano kwasem chlorowodorowym, albo w postaci roztworu wodnego (np. 2N) lub w postaci roztworu w dioksanie (np. 4M) i mieszano w temperaturze otoczenia, aż do potwierdzonego zakończenia reakcji (np. metodą TLC lub analizy LC/MS). Na ogół mieszaninę rozcieńczano wodą i uzyskany osad zbierano przez odsączenie, przemywano wodą i osuszano, uzyskując aldehyd.
PL 192 746 B1 (D) Reakcja aldehydu z aminą na drodze redukcyjnego aminowania
Aldehyd (taki jak produkt otrzymany według Metody ogólnej C) i wymaganą pierwszorzędową lub drugorzędową aminę mieszano razem w odpowiednim rozpuszczalniku (takim jak dichlorometan) zawierającym lodowaty kwas octowy (ewentualnie także sita molekularne 4I) przez około 1 godzinę. Następnie dodano odpowiedni środek redukujący, taki jak (triacetoksy)borowodorek sodu i dalej mieszano w atmosferze azotu aż do zakończenia reakcji (co oszacowano metodą HPLC lub TLC). Uzyskaną mieszaninę przemyto wodnym zasadowym roztworem (np. węglanem sodu lub potasu) i ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem np. dichlorometanem. Osuszoną fazę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono albo metodą kolumnowej chromatografii lub z zastosowaniem modułu Bond Elut™. Jeśli było to pożądane, wydzieloną substancję następnie przekształcano w chlorowodorek np. działając eterowym roztworem chlorowodoru.
(E) Sekwencja reakcji otrzymywania odpowiednio podstawionych tioamidów
E-1 Reakcja aminosiarczku z chloroacetonitrylem
Do mieszanej mieszaniny aminosiarczku i odpowiedniej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu lub węglan sodu, w odpowiednim rozpuszczalnika (zazwyczaj acetonitrylu, chociaż można stosować również DMF lub dioksan) dodano kroplami chloro-acetonitryl. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia reakcji, ciało stałe odsączono i przesącz zatężono, uzyskując odpowiedni aminonitryl.
E-2 Zabezpieczenie aminonitrylu trifluoroacetamidem
Roztwór aminonitrylu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej A) i zasady aminowej, takiej jak trietyloamina lub NMM, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. dichlorometanie), ochłodzono do temperatury 0°C i dodano kroplami bezwodnik kwasu trifluorooctowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalniklem (np. dichlorometanem), warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii, uzyskując odpowiedni trifluoroacetamid.
E-3 Utlenianie cyjanosiarczku
Do mieszanego roztworu siarczku (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej E-1) w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj metanol/woda (2:1), chociaż można stosować dichlorometan) ochłodzono do temperatury 0°C, dodano środek utleniający (zazwyczaj okson, chociaż można stosować MCPBA). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną zatężono wcelu usunięcia rozpuszczalników organicznych, rozcieńczonowodąi ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem (np. dichlorometanem). Warstwę organiczną osuszono i zatężono, uzyskując odpowiedni cyjanosulfon.
E-4 Wytwarzanie tioamidów
Do roztworu cyjanosulfonu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej E-3) i organicznej zasady (np. trietyloaminy) w THF dodano gazowy siarkowodór. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji.
Mieszaninę zatężono i rozcierano z heksanem, uzyskując tioamid.
(F) Sekwencja reakcji otrzymywania ewentualnie podstawionego tiazolu
F-1 Reakcja wodorku winylocyny z produktem otrzymanym według Metody A
Mieszaną mieszaninę ewentualnie podstawionych bicyklicznych związków 4-anilinopirymidyny, wodorku tributylo(1-etoksywinylo)cyny (1 do 5 równoważników molowych) i odpowiedniego katalizatora palladowego (0,03 do 0,1 równoważnika molowego), takiego jak chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) lub tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj acetonitrylu, chociaż można stosować DMF lub dioksan) aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę zatężono i na ogół oczyszczano przez rozcieranie z eterem dietylowym, uzyskując odpowiedni bicykliczny pirymidynowinyloeter.
F-2 Reakcja produktu otrzymanego według Metody F-1 z odczynnikiem bromującym
Bicykliczny pirymidynowinyloeter (taki jak produkt otrzymany według Metody ogólnej F-1) i 1 równoważnik odczynnika bromującego, takiego jak N-bromosukcynoimid lub brom, mieszano w temperaturze 0°C, w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj 10% wodnym roztworze THF lub dichlorometanu), aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, lub w przypadku bromu ciało stałe odsączono, uzyskując odpowiedni a-bromoketon.
PL 192 746 B1
F-3 Reakcja produktu otrzymanego według Metody F-2 z produktem otrzymanym według Metody E-4
Mieszaną mieszaninę a-bromoketonu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej F-2) i tioamidu otrzymanego według Metody E-4 w stosunku molowym 1:1 ogrzewano w temperaturze 70-100°C, w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj DMF, chociaż można stosować acetonitryl i THF), aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę przemyto wodnym roztworem zasady (np. węglanu sodu) i ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem np. octanem etylu. Osuszoną warstwę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, uzyskując odpowiedni trifluoroacetamidoaminotiazol.
F-4 Usuwanie trifluoroacetamidowej grupy zabezpieczającej w celu otrzymania wolnego aminotiazolu
Mieszaninę zabezpieczonego trifluoroacetamidem aminotiazolu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej F-3) w mieszaninie 2M NaOH/metanol (1:1) mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę zatężono, wylano do wody i ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem np. mieszaniną 10% MeOH/dichlorometan. Osuszoną warstwę organiczną zatężono, następnie rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/MeOH (1:1) i potraktowano mieszaniną 4M HCl/dioksan. Uzyskane ciało stałe odsączono, uzyskując odpowiedni chlorowodorek aminy.
Synteza związków pośrednich
N-5-[N-tert-butoksykarbonylo)amino]-2-chloropirydyna
Mieszany roztwór kwasu 6-chloro-nikotynowego (47,3 g), azydek difenylofosforylu (89,6 g) i trietyloaminy (46 ml) w t-butanolu (240 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 2,5 godziny. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Syropowatą pozostałość wylano do 3 l szybko mieszanego 0,33 N wodnego roztworu węglanu sodu. Osad mieszano przez 1 godzinę i odsączono. Ciało stałe przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C, uzyskując tytułowy związek (62 g) w postaci jasnobrunatnego ciała stałego; temperatura topnienia 144-146°C. dH [2H6]-DMSO 8,25(1H, d), 7,95(1H, bd), 7,25(1H, d), 6,65(1H, szeroki s), 1,51(9H, s); m/z (M+1)+ 229.
Tę substancję można następnie przekształcić w odpowiednio podstawiony pirydopirymidynowy związek pośredni, stosując metody według opisu patentowego nr WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, str. 1823-1835, i J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1996, str. 2221-2226. Specyficzne związki otrzymane takimi metodami obejmują 6-chloro-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-on i 4,6-dichloro-pirydo[3,4-d]pirymidynę.
Kwas 2-amino-4-fluoro-5-jodo-benzoesowy
Do energicznie mieszanego roztworu dichlorometanu (700 ml), metanolu (320 ml) i kwasu 2-amino-4-fluorobenzoesowy (33,35 g, 215 mmoli) dodano stały wodorowęglan sodu (110 g, 1,31 mmola), a następnie porcjami dodano dichlorojodek benzylotrimetyloamoniowy (82,5 g, 237 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 46 godzin i przesączono w celu usunięcia części nierozpuszczalnych. Pozostającą stałą pozostałość przemy to200 ml dichlorometanu. Przesącz zatężono i ponownie rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (1 I) i 0,2 N roztworu wodorotlenku sodu (1I) 1:1, wprowadzono do rozdzielacza o objętości 2 l i ekstrahowano. Warstwę organiczną przemyto dodatkowymi 200 ml wody. Warstwy wodne połączono i zakwaszono 2N kwasem chlorowodorowym. Uzyskany osad zebrano przez odsączenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, uzyskując 6,5 g (77%) tytułowego związku. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,04(d, 1H), 7,1(s, szeroki, 2H), 6,63(d, 1H). ESI-MS m/z 280 (M-1).
Bezwodnik kwasu 4-fluoro-5-jodo-izatynowego
Bezwodny dioksan (0,5 l), kwas 2-amino-4-fluoro-5-jodobenzoesowy (46 g, 164 mmoli) i trichlorometylochloromrówczan (97,4 g, 492 mmoli) dodano do jednoszyjnej kolby o objętości 1 l zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną. Roztwór umieszczono w atmosferze bezwodnego azotu, mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i wylano do 1 l heksanów. Ciało stałe zebrano przez odsączenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, przemyto dodatkowym 0,5 l heksanów i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, uzyskując 45,5 g (90%) tytułowego związku. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 11,86(s, 1H), 8,24(d, 1H), 6,84(d, 1H). ESI-MS m/z 308 (M+1).
4-chloro-6-bromochinazolinę i 4-chloro-6-jodochinazolinę wytworzono według opisu patentowego nr WO96/09294.
4-hydroksy-6-jodo-7-fluorochinazolina
PL 192 746 B1
Dimetyloformamid (0,5 l), bezwodnik kwasu 4-fluoro-5-jodo-izatynowego (45 g, 147 mmoli) i octan formamidyny (45,92 g, 441 mmoli), połączono w jednoszyjnej kolbie o objętości 1 l zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne. Mieszaninę umieszczono w atmosferze bezwodnego azotu i ogrzewano w temperaturze 110°C przez 6 godzin, pozostawiono do ochłodzenia, a następnie zatężono do jednej trzeciej pierwotnej objętości na wyparce obrotowej. Uzyskaną mieszaninę wylano na 3 l wody z lodem. Uzyskany stały osad zebrano przez odsączenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Ciało stałe przemyto dodatkowym 1 l wody destylowanej, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C, uzyskując 38,9 g (91%) tytułowego związku. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,43(s, 1H), 8,46(d, 1H), 8,12(s, 1H), 7,49(d, 1H). ESI-MS m/z 291 (M+1).
Chlorowodorek 4-chloro-6-jodo-7-fluoro-chinazoliny
Chlorek tionylu (0,6 1), 4-hydroksy-6-jodo-7-fluorochinazolinę (36 g, 124 mmoli) i dimetyloformamid (6 ml) połączono w jednoszyjnej kolbie o objętości 1 l zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne. Mieszaninę umieszczono w atmosferze bezwodnego azotu i ostrożnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, a następnie zatężono do zawiesistej żółtawej pozostałości. Do tej pozostałości dodano dichlorometan (0,1 l) i toluen (0,1 l). Mieszaninę zatężono do suchej masy. Tę procedurę powtórzono jeszcze dwukrotnie. Do uzyskanego ciała stałego dodano 0,5 l suchego dichlorometanu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, odsączono i pozostające ciała stałe przemyto minimalna ilością dichlorometanu. Przesączę dichlorometanu połączono, zatężono do ciała stałego i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, uzyskując 28,6 g (67%) tytułowego związku. 1H NMR (400MHz, CDCl3 d6) d:9,03(s, 1H), 8,76(d, 1H),7,69(d, 1H). ESI-MSm/z309(M+1).
2-bromo-4-(1 ,3-dioksolan-2-ylo)tiazol
2-bromotiazolo-4-karbaldehyd (6,56 g, 34,17 mmola) [A.T. Ung, S.G.Pyne/Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998) 1395-1407) i glikol etylenowy (5,72 ml, 102,5 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w toluenie (50 ml), stosując naczynie Dean-Stark'a, przez 18 godzin. Produkt zatężono i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (15% octan etylu/heksan), uzyskując produkt w postaci żółtego ciała stałego (6,03 g); m/z 236,238.
4-(1,3-dioksolan-2-ylo)-5-(tributylocyno)tiazol
Do 2-bromo-4-(l,3-dioksolan-2-ylo)tiazolu (6,4 g, 27,14 mmola) mieszanego w temperaturze 18°C, w suchym THF (38 ml), w atmosferze azotu dodano 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie (16,6 ml, 29,78 mmola). Po 30 minutach, w tej temperaturze, dodano kroplami chlorek tributylocyny (7,35 ml, 27,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 0° i dodano wodę (20 ml). Produkt ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość roztarto z izoheksanem (3 x 100 ml) i roztwory macierzyste zdekantowano, połączono i zatężono, uzyskując brunatny olej (11,88 g); m/z 444-450.
Podstawione aniliny na ogół wytworzono metodami analogicznymi do wymienionych w opisie patentowym nr WO96/09294 i/lub następująco:
Etap 1: Wytwarzanie prekursorowych nitro-związków
4-nitrofenol (lub odpowiedni podstawiony analog, taki jak 3-chloro-4-nitrofenol) potraktowano zasadą, taką jak węglan potasu lub wodorotlenek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton lub acetonitryl. Dodano odpowiedni halogenek arylu lub heteroarylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano lub mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Oczyszczanie A: większość acetonitrylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (x 2) i połączone warstwy dichlorometanu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Oczyszczanie B: po usunięciu nierozpuszczalnej substancji przez odsączenie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce.
Etap 2: Redukcja do odpowiedniej aniliny
Prekursorowy nitro-związek zredukowano metodą katalitycznego uwodornienia pod ciśnieniem atmosferycznym, stosując 5% Pt/węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. etanolu, THF, lub ich mieszaninach w celu zwiększenia rozpuszczalności). Po zakończeniu redukcji, mieszaninę przesączono przez Harborlite™, przemyto nadmiarem rozpuszczalnika i uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żądaną anilinę. W niektórych przypadkach aniliny zakwaszono HCl (np. w roztworze w dioksanie), uzyskując odpowiedni chlorowodorek.
Aniliny wytworzone takimi metodami obejmują:
4-(3-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z(M+1)+ 218
PL 192 746 B1
3-chloro-4-(2-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z (M+1)+ 252
3-chloro-4-(3-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z (M+1)+ 252
3-chloro-4-(4-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z (M+1)+ 252
4-benzylooksy-3-chloroanilinę; m/z (M+1)+ 234 i, w odpowiednich przypadkach, ich chlorowodorki.
4-(tributylocyno)tiazolo-2-karbaldehyd
4-bromo-2-(tributylocyno)tiazol (T.R. Kelly i F. Lang, Tetrahedron Lett., 36, 9293, (1995)) (15,0 g) rozpuszczono w THF (150 ml) w atmosferze azotu, ochłodzono do temperatury -85°C i potraktowano t-BuLi (1,7 M, w pentanie, 43 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -85°C przez 30 minut i następnie strzykawką dodano N-formylomorfolinę (8,4 g). Po wymieszaniu w temperaturze -85°C przez 10 minut, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (4x 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą, osuszono (NaSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na krzemionce, eluując 10% eter/i-heksan, dała tytułowy związek w postaci żółtego oleju. dH [2H6]DMSO 10,03(1H, s), 8,29(1H, s), 1,55(6H, q), 1,21-1,37(6H, m), 1,09-1,20(6H, m), 0,85(9H, t).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-3-chlorofenylo)-chinazolin-4-ylo)amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-3-chlorofenylo)aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83(s, 1H); 8,92(s, 1H); 8,58(s, 1H); 8,09(d, 1H); 8,00(d, 1H); 7,61(d, 1H); 7,52(d, 1H); 7,44(m, 1H); 7,20-7,33(m, 3H); 7,15(m, 1H); 5,21(s, 2H). MS m/z 506 (M+1).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-3-fluorofenylo)-chinazolin-4-ylo)amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-3-fluorofenylo) aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83(s, 1H); 8,92(s, 1H); 8,57(3, 1H); 8,08(d, 1H); 7,85(d, 1H); 7,53(d, 1H); 7,50(d, 1H); 7,43(m, 1H); 7,30-7,20(m, 3H); 7,15(m, 1H); 5,20(s, 2H); MS m/z 490(M+1).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-3-metoksyfenylo)-chinazolin-4-ylo)amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-3-metoksyfenylo) aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11,29 (szeroki s, 10H; 9,14(3, 1H); 8,87(3, 1H); 8,32(d, 1H); 7,62(d, 1H); 7,42(m, 1H); 7,34(d,1H); 7,29-7,22(m,3H); 7,18-7,08(m,2H); 5,15(s,2H); 3,80(s,3H). MS m/z 502 (M+1).
6-jodo-(4-benzylooksy-3-fluorofenylo)-chinazolin-4-ylo)-amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z 4-benzylooksy)-3-fluorofenyloaminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny.
1H NMR (DMSO-d6) 9,82(s, 1H); 8,93(s, 1H); 8,57(s, 1H); 8,09(d, 1H); 7,84(d, 1H); 7,51(m, 2H); 7,44(d, 2H); 7,37(m, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,24(m, 1H); 5,18(s, 2H). MS m/z 472 (M+1).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-chinazolin-4-ylo) amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny.
1H NMR (DMSO-d6) 9,77(s, 1H); 8,92(s, 1H); 8,50(s, 1H); 8,06(d, 1H); 7,66(d, 2H); 7,50(d, 1H); 7,42(m, 1H); 7,30-7,25(m, 2H); 7,14(m, 1H); 7,03(d, 2H); 5,13(s, 2H). MS m/z 472 (M+1)
6-(5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-furano-2-ylo)-7-metoksy-chinazolin-4-ylo-(4-benzenosulfonylo)fenyloamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody B z 4-(4-benzenosulfonylo)fenylo-7-metoksychinazolin-4-ylo-aminy i 5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-2-(tributylocyno)furanu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10,36(s, 1H), 8,74(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,10(d, 2H), 7,93(m, 4H), 7,62(m, 3H), 7,32(s, 1H), 7,04(d, 1H), 6,68(d, 1H), 5,99(s, 1H), 4,09(m, 2H), 4,04(s, 3H) , 3,95(m, 2H). ESI-MS m/z 530(M+1).
(6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-amina
4,6-dichloropirydo [3,4-d]pirymidynę (1 g) i 4-(3-fluorobenzylooksy) anilinę (1,08 g)w acetonitrylu (70 ml) poddano razem reakcji według Metody A. Produkt zebrano przez odsączenie w postaci żółtego ciała stałego (1,86 g); m/z 381 (6-(5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-amina (6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-aminę (1,85 g) i 5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-2-tributylocyno)-furan (3,62 g) w dioksanie (40 ml) poddano razem reakcji według
Metody B. Mieszaninę zatężono i pozostałość zawieszono w dichlorometanie, przesączono przez
PL 192 746 B1
Celit® i rozpuszczalnik odparowano. Gumowatą pozostałość następnie roztarto z heksanem, uzyskując beżowe ciało stałe (1,74 g); m/z 485 (M+1)+.
5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenyloamino)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-3-karbaldehyd (6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-aminę (1 g) i 5-(tributylocyno)-furano-3-karbaldehyd (J. Org. Chem. (1992), 57(11), 3126-31) (1,84 g) w dioksanie (35 ml) poddano razem reakcji według Metody B. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość zawieszono w dichlorometanie. Mieszaninę przesączono przez Celit® i następnie zatężono. Pozostałość roztarto z heksanem, uzyskując beżowe ciało stałe (1 g); m/z 441 (M+1)+.
5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenyloamino)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd (6-(5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-furano-2-ylo)-pirydo [3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy) -fenylo)-aminę (500 mg) potraktowano kwasem według Metody C. Produkt zebrano przez odsączenie w postaci beżowego ciała stałego (251 mg); m/z 441(M+1)+.
(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(5-(2-(metylotio)-etyloaminometylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-amina (5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd (125 mg) i (metylotio) etyloaminę (0,08 ml) w dichlorometanie (5ml) poddano razem reakcji według Metody D. Oczyszczanie z zastosowaniem modułu Bond Elut™ dało żółty olej (80 mg); m/z 516(M+1)+.
Inne odpowiednie związki pośrednie wytworzone metodami analogicznymi do opisanych powyżej obejmują takie jak:
(4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pi-rymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo)-6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-fluorofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo)-6-chloro-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
5-((4-benzyloksy-3-chlorofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-benzyloksy-3-bromofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenyloamino)-pirydo[3,4-d]-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-benzyloksy-3-fluorofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karboksaldehyd;
5-((4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenyloamino)-pirydo-[3,4-d]-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
5-(4-[4-benzyloksy-3-chlorofenyloamino]-7-fluoro-chinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-[4-benzyloksy-3-bromofenyloamino]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
PL 192 746 B1
Przykłady wykonania
P r z y k ł a d 1
Dichlorowodorek (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonylo-etyloamino)metylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-aminy (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(5-(2-(metylotio)-etyloaminometylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-amina (80 mg) w metanolu (9 ml) i wodzie (3 ml) potraktowano Oksonem™ (153 mg) i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór węglan sodu i dichlorometan. Osuszoną fazę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono z zastosowaniem modułu Bond Elut™, a następnie przekształcono w chlorowodorek, uzyskując żółte ciało stałe (69 mg). dH [2H6]DMSO 9,8(1H, szeroki s), 9,4(1H, s), 9,3(1H, s), 8,7(1H, s), 7,8(2H, d), 7,3-7,4(2H, m), 7,0-7,3(5H, m), 6,8(1H, d), 5,3(2H, s), 4,4(2H, s), 3,5-3,7(4H, m), 3,1(3H, s); m/z 548 (M+1)+.
Przykład 2
Dichlorowodorek (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonylo-etyloamino)-metylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-aminy
5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-pirydo[3,4-pirymidyn-6-ylo)-furano-3-karbaldehyd(300mg) i 2-metanosulfonylo-etyloaminę (335 mg) w dichlorometanie (15 ml) poddano razem reakcji według Metody D. Oczyszczanie z zastosowaniem modułu Bond Elut™, a następnie konwersja w chlorowodorek, dały żółte ciało stałe (110 mg). dH [2H6]DMSO 9,8(2H, szeroki s), 9,3(1H, s), 9,0(1H, s), 8,8(1H,
s), 8,2(1H, s), 8,0(1H, s), 7,1-7,8(7H, m), 7,0(1H, s), 5,2(2+H, s), 4,1-,3(4H, szeroki m), 3,3-3,5(2H, szeroki s) (ukryty pod pikiem H2O), 3,2(3H, s); m/z 548(M+1)+.
Przykład 3
PL 192 746 B1
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metano-sulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{4-(3-fluorobenzylooksy)anilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaIdehydu (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloaminy (1 równoważnik). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,40(s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,30(d, 1H); 7,86(d, 1H); 7,75(d, 2H); 7,43(m, 1H); 7,30-7,21(m, 3H); 7,15(m, 1H); 7,07(d, 2H); 6,80(d, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,40(s, 2H); 3,65(m, 2H); 3,40(m, 2H); 3,11(s, 3H); MS m/z 547 (M+1).
P r z yk ł a d 4
N-{4-((3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-(3-metoksy-4-(3-fluorobenzylooksy)anilino)-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehydu (0,6 równoważnika) i 2-metano-sulfonyloetyloaminy (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,22(s, 1H); 8,78(s, 1H); 8,31(d, 1H); 7,88(d, 1H); 7,50-7,08(m, 8H); 6,84(d, 1H); 5,13(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,80(s, 3H); 3,60(m, 2H); 3,40(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,10 (s, 3H); MS m/z 577 (M+1).
P r z y k ł a d 5
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-(4-3-fluorobenzylooksy)-3-metoksypheny)chinazolin-4-yloaminy (1 równoważnik), wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamidu (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,40(s, 1H); 8,79(sf 1H); 8,76(d, 1H); 8,38(s, 1H); 7,89(d, 1H); 7,50(3, 1H); 7,40(t, 1H); 7,34(m, 1H); 7,27(d, 1H); 7,22(d, 1H); 7,08(d, 1H); 7,03(t, 1H); 5,19(s, 2H); 4,81(s, 2H); 3,85(m, 2H); 3,75(m, 2H); 3,10(s, 3H); MS m/z 594 (M+1)+, 592 (m-1)-.
PL 192 746 B1
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-(4-3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-chinazolin-4-yloaminy (1 równoważnik) i wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminomety-lotioamidu (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,44(s, 1H); 8,79(s, 1H); 8,76(d, 1H); 8,37(s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,53(d, 1H); 7,46(d, 2H); 7,38(m, 2H); 7,32(d, 1H); 7,24(d, 1H); 5,21(s, 2H); 4,82(s, 2H); 3,85(m, 2H); 3,77(m, 2H); 3,10(s, 3H); MS m/z 564 (M+1)+, 562 (m-1)-.
P r z y k ł a d 7
N-[4-(benzylooksy)-3-fluorofenylo]-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-(4-benzylooksy)-3-fluorofenylo)chinazolin-4-yloaminy i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamidu (1 równoważnik), wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamid (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,41(s, 1H); 8,77(d, 1H); 8,75(s, 1H); 8,36(s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,71(d, 2H); 7,60(m, 1H); 7,40(m, 1H); 7,23(m, 1H); 7,11(d, 2H); 7,03(m, 1H); 5,17(s, 2H); 4,81(s, 2H); 3,85(m, 2H); 3,76(m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 564 (M+1)+, 562 (m-1)-.
PL 192 746 B1
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-fluoro-4-(3-fluorobenzylooksy)anilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehydu (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloaminy (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,61(szeroki s, 2H); 9,28(szeroki s, 1H); 8,80(s, 1H); 8,34(d, 1H); 7,87(m, 2H); 7,59(d, 1H); 7,44(m, 1H); 7,2-7,38(m, 4H); 7,18(m, 1H); 6,83(s, 1H); 5,25(s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,60(m, 2H); 3,45(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,16(s, 3H); MS m/z 565 (M+1).
P r zykład 9
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-4-(1-benzylo-1H-indazol-5-ylo)chinazolin-4-yloaminy (1 równoważnik), wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamidu (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,28(s, 1H); 8,78(s, 1H); 8,74(d, 1H); 8,31(s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,63(m, 1H); 7,54(m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,37(m, 1H); 7,25(m, 2H); 7,05(m, 1H); 5,24(s, 2H); 4,77(s, 2H); 3,81(m, 2H); 3,72(m, 2H); 3,10(s, 3H); MS m/z 582 (M+1)+, 580 (m-1)-
P r z y k ł a d 10
PL 192 746 B1
N-(3-fluoro-4-benzylooksyfenylo)-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)-etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-fluoro-4-benzylooksyanilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehyd (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloamina (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) d 8,83(s, 1H); 8,35(d, 1H); 7,89(d, 1H); 7,83(d, 1H); 7,59(d, 1H); 7,48-7,31(m, 7H); 7,26(s, 1H); 6,83(d, 1H); 5,21(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,60(m, 2H); 3,44(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,12 (s, 3H); MS m/z 547 (M+H+).
P r zy k ł a d 11
N-(3-chloro-4-benzylooksyfenylo)-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)-etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-chloro-4-benzylooksyanilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehydu (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloaminy (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) d 9,71(szeroki s, 2H); 9,45 (szeroki s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,36(d, 1H); 7,98(d, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,49-7,44(m, 2H); 7,40(m, 2H); 7,35-7,30(m, 2H); 7,28(d, 1H); 6,83(d, 1H); 5,25(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,62(m, 2H); 3,44(m, 2H); 3,12 (s, 3H); MS m/z 563 (M+H+).
P r zy k ł a d 12
N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-chloro-4-(3-fluorobenzylooksy)-anilino}6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehyd (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloamina (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) d 9,60(szeroki s, 1H); 9,32(szeroki s, 1H); 8,82(szeroki s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,0(s, 1H); 7,88(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,45(m, 1H); 7,34-7,23(m, 4H); 7,17(m, 1H); 6,83(d, 1H); 5,27(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,59(m, 2H); 3,40(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,12(s, 3H); MSm/z 581 (M+H+).
Dalsze przykłady
Związki w powyższych Listach l do 9 i ich chlorowodorki, w miarę potrzeby, wytwarza się technikami analogicznymi, stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
Dane biologiczne
Związki według niniejszego wynalazku testowano pod kątem aktywności hamowania białkowej kinazy tyrozynowej w testach fosforylacji substratu i proliferacji komórkowych.
PL 192 746 B1
Test fosforylacji substratu
Test fosforylacji substratu wykorzystuje rekombinowane konstrukcje o ekspresji bakulowirusowej, zawierające wewnątrzkomórkowe domeny c-erbB-2 i c-erbB-4, które są konstytucyjnie aktywne i EGFr wydzielone z rozpuszczonych błon komórkowych A431. Metoda mierzy zdolność wydzielonych enzymów do katalizowania przeniesienia g-fosforanu z ATP na reszty tyrozynowe w biotynylowanych syntetycznych peptydach (Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). Fosforylację substratową wykrywano wykorzystując następujące dwie procedury: a) c-ErbB-2, c-ErbB4 lub EGFr inkubowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej z 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptydu, a związek testowy (rozpuszczony, 5mM roztwór podstawowy w DMSO, końcowe stężenie DMSO wynosi 2%) w buforze 40mM HEPES, pH 7,4. Reakcja zatrzymywano przez dodając EDTA (końcowe stężenie 0,15mM) i próbkę przenoszono na 96 studzienkową płytkę pokrytą streptawidyną. Płytkę przemyto i określono poziom fosfotyrozyny w peptydzie z zastosowaniem znakowanych europem przeciwciał antyfosfotyrozynych, natomiast do kwantyfikacji stosowano metodę szybkiej fluorescencji b) EcbB2 inkubowano 33 przez 50 minut w temperaturze pokojowej z dodatkiem 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mCi [y-33P] ATP/studzienkę, 5 mM substratu peptydowego i związku testowego (rozcieńczonego z zastosowaniem 10mM roztworu wyjściowego w DMSO, końcowe stężenie DMSO wynosi 2%) w 50 mM MOPS o pH 7,2. Reakcję zakończono przez dodanie 200 mlPBS zawierającego 2,5 mg/ml kulki SPA pokryte streptawidyną (Amersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA i 0,1 %TX-100. Płytki do mikromiareczkowania uszczelniono i kulki SPA pozostawiono w osadzie na co najmniej sześć godzin. Sygnał SPA zmierzono stosując licznik scyntylacyjny płytki 96-studzienkowej Packard Topcount (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
Wyniki przedstawiono w tabelach 1A (przykłady 1 i 2)i 1B (przykłady 3 do 12) jako wartości
IC50.
T a b e l a 1A
Fosforylacja substratu
Przykład ErbB2-test (b) EGF-r-test (a)
1 +++ +++
2 ++
T a b e l a 1B
Fosforylacja substratu
Przykład erbB2-test (b)
3 +++
4 +++
5 ++
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
PL 192 746 B1
Wartości IC50 Symbol
0,01-0,10 mM ++
0,10-1,0 mM +
Nie określono ND
Testy komórkowe: Test na hamowanie rozwoju z zastosowaniem błękitu metylenowego
Linie komórkowe ludzkich guzów piersi (BT474), głowy i szyi (HN5) i żołądka (N87) hodowano w DMEM o małej zawartości glukozy (Life Technologies 12320-032) zawierającym 10% bydlęcą surowicę płodową (FBS) w temperaturze 37°C w nawilżanym inkubatorze zawierającym 10% CO2, 90% powietrza. Linie komórkowe HB4a ludzkiego nabłonka gruczołów sutkowych transformowane SV40 transfekowano albo ludzkim cDNA H-ras (HB4a R4,2) lub ludzkim cDNA c-erbB2 (HB4a c5,2). Klony HB4a hodowano w RPMI zawierającym 10% FBS, insulinę (5 mg/ml), hydrokortyzon (5 mg/ ml), wzbogaconym środkiem selekcyjnym hygromycyną B (50 mg/ml). Komórki zbierano stosując układ trypsyna/EDTA, zliczono stosując hemocytometr i umieszczono w 100 ml odpowiedniego ośrodka, w następujących gęstościach, na 96-studzienkowej tkankowej płytce hodowlanej (Falcon 3075): BT474 10000 komórek/studzienkę, HN5 3000 komórek/studzienkę, N87 10000 komórek/studzienkę, HB4a c5,2 3000 komórek/studzienkę, HB4a R4,2 3000 komórek/studzienkę. Następnego dnia, związki rozcieńczono w DMEM zawierającym 100 mg/ml gentamycyny, o stężeniu dwukrotnie większym od końcowego wymaganego stężenia, korzystając z 10mM roztworu podstawowego w DMSO. Do 100 ml ośrodka znajdującego się na komórkowych płytkach dodano (rozcieńczając) 100 ml/studzienkę. Ośrodek zawierający 0,6% DMSO dodano do studzienek kontrolnych. Związki rozcieńczone w DMEM dodano do wszystkich linii komórkowych, w tym HB4a R4,2 i HB4a c5. Końcowe stężenie DMSO we wszystkich studzienkach wynosiło 0,3%. Komórki inkubowano w temperaturze 37°C, 10% CO2 przez 3 dni. Ośrodek usunięto przez zasysanie. Biomasę komórkową zliczano metodą barwienia komórkowego za pomocą błękitu metylenowego w ilości 100 ul na studzienkę (Sigma M9140, 0,5% w 50:50 etanol:woda), i inkubację w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut. Barwnik usunięto i płytki przepłukano łagodnym strumieniem wody i osuszono powietrzem. Aby uwolnić barwnik z komórek dodano 100 ml roztworu rozpuszczalnikowego (1% sól sodowa N-lauroilosarkozyny, Sigma L5125, w PBS) i płytki wytrząsano łagodnie przez około 30 minut. Gęstość optyczną przy długości fali 620 nM zmierzono na czytniku mikropłytkowym. Procentowy stopień hamowania wzrostu komórek obliczono w stosunku do studzienki kontrolnej. Stężenie związku, które hamuje w 50% wzrost komórek (LC50) interpolowano metodą regresji nieliniowej (Levenberg-Marquardt) i stosując równanie, y = Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2, w którym „K równoważne jest LC50.
Tabela 2 ilustruje aktywność hamowania związków według niniejszego wynalazku wyrażoną jako wartości 1059 w mM w odniesieniu do szeregu nowotworowych linii komórkowych.
T a b e l a 2
Przykład Proliferacja komórkowa
1 2 3 4 5 6
HB4a erbB2 HB4a ras BT474 HN5 N87
1 +++ + +++ +++ +++
2 +++ + +++ +++ +++
3 +++ ++ +++ +++ +++
4 +++ ++ +++ +++ +++
5 +++ - +++ +++ +++
6 +++ - +++ +++ +++
7 +++ - +++ +++ +++
PL 192 746 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6
8 +++ ++ +++ +++ +++
9 +++ - +++ +++ +++
10 +++ ++ +++ +++ +++
11 +++ + +++ +++ +++
12 +++ - +++ ++ +++
Wartości LC50 Symbol
< 5 M +++
5-25 mM ++
25-50 mM +
> 50 mM -
Nie określone ND
Główne metabolity:
Homogenaty wątrobowe S-9 (5 mg/ml stężenie białkowe) przygotowane z wątrób pochodzących od wielu samców szczurów Sprague Dawley i wielu wątrób ludzkich (XenoTech, LLC, Kansas City, 10 KS) inkubowano na płytkach polipropylenowych 96-studzienkowych z reprezentatywnymi związkami wybranymi z przykładów 1 do 40 (10 mM) przy całkowitej objętość wynoszącej 0,5 ml. Wyjściowe roztwory tych związków przygotowano w DMSO w stężeniu 1 mM w celu utrzymania mniej niż 1% końcowego stężenia DMSO dla każdej reakcji. Enzymatyczne inkubacje prowadzono w obecności kofaktorów (5,71 mM NADPH, 7,14 mM 6-fosforan glukozy, 7,14 mM UDPGA, 47,1 mM chlorek potasu i 11,4 mM chlorek magnezu w 0,1 M fosforanie potasu jako buforze, pH 7,4). Kontrolne próbki zasysano z próbek reakcyjnych w czasie zero i umieszczano natychmiast w dwóch objętościach acetonitrylu chłodzonego lodem. Płytki z próbkami reakcyjnymi inkubowano przez 60 minut w inkubatorze z wstrząsaniem w temperaturze 37°C, zaopatrywanym w tlen. Reakcje zatrzymywano dodając 2 objętości acetonitrylu chłodzonego lodem. Wszystkie próbki worteksowano i odwirowano przy 2000 g przez 10 minut. Nadsącz usunięto i zanalizowano metodą LC-MS. Identyfikację metabolitów przeprowadzono metodą HPLC w odwróconym układzie faz sprzężoną ze spektroskopią masową z wyłapywaniem jonów.

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe bicykliczne heteroaromatyczne związki o wzorze (I) lub jego sól lub solwat; w którym
    PL 192 746 B1 1
    Y oznacza CR1 i V oznacza N;
    lubY oznacza CR1 i V oznacza CR2;
    R1 oznacza grupę CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, w której Ar jest wybrana spośród furanu i tiazolu, z których każda może ewentualnie być podstawiona przez jeden lub dwa atomy chlorowca, C1-4alkil lub C1-4alkoksyl;
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkoksy; lub R2 oznacza atom chlorowca;
    3
    R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej benzyl, chlorowce-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyl, benzoil, pirydylometyl, pirydylometoksy, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl;
    R4 gdy jest obecny, oznacza atom chlorowca lub grupę C1-4alkoksy;
    gdzie jeden (a) R3 oznacza grupę 3-fluorobenzyloksy;
    i/lub (b) R4 jest wybrany spośród atomu chlorowca i jest podstawiony w pozycji -3 pierścienia fenylowego i atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. 22
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę metoksy; lub R2 oznacza atom fluoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2 w którym grupa Ar oznacza niepodstawiony furan lub tiazol.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo w którym R3 oznacza benzyl, pirydylometyl, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo w którym grupa R4 nie występuje.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 albo w którym grupa fenylowa razem z podstawnikiem/podstawnikami R3 i R4 oznacza (3-fluorobenzyloksy)fenyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo w którym grupa fenylowa razem z podstawnikiem/podstawnikami R3 i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-fluorofenyl lub 3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród takich jak:
    (4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonylo-etyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
    (4-{3-fluorobenzyloksy-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonylo-etyloamino)-metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-{5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]aminojmetylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-{3-fluoro-4-{(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród takich jak:
    N-[4-(benzyloksy)-3-fluorofenylo]-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-(3-fluoro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-(3-chloro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina;
    i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związek według zastrz. 8, wybrany z N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy;
    i jego sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    PL 192 746 B1
  11. 11. Preparat farmaceutyczny zawierający związek aktywny znamienny tym, że jako związek aktywny zawiera co najmniej jeden związek o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki są takie jak to określono w zastrzeżeniu 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, razem z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub rozczynnikami.
  12. 12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że jest w postaci dawki jednostkowej, która zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat w ilości od 70 do 700 mg.
  13. 13. Zastosowanie związku o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki mają takie znaczenie jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia wywołanego przez aktywność c-erbB-2 i/lub EGF-R białka kinazy tyrozynowej.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że korzystnym związkiem jest N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    i jego sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka i guzów nowotworowych.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka sutka.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka płuc nie drobnokomórkowych komórek.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka pęcherza lub raka żołądka.
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia łuszczycy.
PL341595A 1998-01-12 1999-01-08 Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej PL192746B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341595A1 PL341595A1 (en) 2001-04-23
PL192746B1 true PL192746B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341595A PL192746B1 (pl) 1998-01-12 1999-01-08 Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej

Country Status (47)

Country Link
US (11) US6727256B1 (pl)
EP (3) EP1047694B1 (pl)
JP (2) JP3390741B2 (pl)
KR (1) KR100569776B1 (pl)
CN (1) CN1134438C (pl)
AP (1) AP1446A (pl)
AR (2) AR015507A1 (pl)
AT (3) ATE322491T1 (pl)
AU (2) AU749549C (pl)
BG (1) BG64825B1 (pl)
BR (1) BR9906904B1 (pl)
CA (1) CA2317589C (pl)
CO (1) CO4820390A1 (pl)
CY (3) CY1105618T1 (pl)
CZ (1) CZ298047B6 (pl)
DE (4) DE69940128D1 (pl)
DK (3) DK1460072T3 (pl)
EA (1) EA002455B1 (pl)
EE (1) EE04616B1 (pl)
EG (1) EG24743A (pl)
ES (3) ES2319119T3 (pl)
FR (1) FR08C0038I2 (pl)
GB (1) GB9800569D0 (pl)
GE (1) GEP20022678B (pl)
HR (2) HRP20000469B1 (pl)
HU (1) HU227593B1 (pl)
IL (2) IL137041A0 (pl)
IS (1) IS2276B (pl)
LU (1) LU91475I2 (pl)
MA (1) MA26596A1 (pl)
ME (1) ME00757B (pl)
MY (1) MY124055A (pl)
NL (1) NL300360I2 (pl)
NO (2) NO316176B1 (pl)
NZ (1) NZ505456A (pl)
OA (1) OA11444A (pl)
PE (1) PE20000230A1 (pl)
PL (1) PL192746B1 (pl)
PT (3) PT1047694E (pl)
RS (1) RS49779B (pl)
SI (3) SI1460072T1 (pl)
SK (1) SK285405B6 (pl)
TR (1) TR200002015T2 (pl)
TW (1) TW477788B (pl)
UA (1) UA66827C2 (pl)
WO (1) WO1999035146A1 (pl)
ZA (1) ZA99172B (pl)

Families Citing this family (448)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
EP1119567B1 (en) 1998-10-08 2005-05-04 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
BRPI0017548B8 (pt) 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1192151B1 (en) * 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
SK3822002A3 (en) 1999-09-21 2002-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP2003520855A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6462238B2 (en) 2000-05-02 2002-10-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
NZ522568A (en) 2000-06-22 2004-12-24 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NZ522696A (en) 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
BR0111947A (pt) * 2000-06-30 2003-05-06 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio em um mamìfero, uso de um composto e processo para preparar, um composto
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
CA2422488A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung 4-amino-quinazolines
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
AU2001295791A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PA8535501A1 (es) 2001-01-05 2003-07-28 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
WO2002074294A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Taurine compounds
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
EP1249451B1 (en) 2001-04-13 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JP4505228B2 (ja) 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
CN1627944A (zh) 2002-01-17 2005-06-15 神经能质公司 取代的喹唑啉－4－基胺类似物作为辣椒辣素调节剂
MXPA04007196A (es) 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
US6924290B2 (en) 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) * 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
WO2003086467A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP1510221A4 (en) * 2002-06-03 2009-04-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF PERSONS EXPRESSING OR ACTIVATING HER2 AND / OR EGFR
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE60327323D1 (de) 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
WO2004055003A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
RS53118B (sr) 2003-02-26 2014-06-30 Sugen Inc. Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
AU2004291709C1 (en) 2003-05-30 2010-03-11 Astrazeneca Uk Limited Process
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
NZ544797A (en) 2003-07-18 2011-04-29 Amgen Fremont Inc Specific antibodies that bind HGF and neutralise binding of HGF to met
EP1653986A4 (en) 2003-08-01 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF P95 ERBB2 EXPRESSIVE CARCINOMA
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
CA2536321A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004012891T2 (de) * 2003-12-18 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1755394A4 (en) * 2004-04-16 2009-08-05 Smithkline Beecham Corp METHOD OF TREATING CANCER
AP2204A (en) 2004-05-06 2011-02-07 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides.
AU2005251722B2 (en) * 2004-06-03 2009-11-12 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CA2569404A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
JP2008501708A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド がんの治療方法
CA2571421A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
RU2342159C2 (ru) 2004-07-16 2008-12-27 Пфайзер Продактс Инк. Комбинированная терапия негематологических злокачественных опухолей с использованием анти-igf-1r-антитела
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
US7947676B2 (en) 2004-12-14 2011-05-24 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents
CN101083995A (zh) * 2004-12-17 2007-12-05 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗方法
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1836203A2 (en) * 2005-01-14 2007-09-26 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
WO2006089290A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
BRPI0609655A2 (pt) 2005-03-31 2010-03-16 Agensys Inc anticorpos e moléculas relacionadas que ligam-se às proteìnas 161p2f10b
ES2601503T3 (es) * 2005-04-19 2017-02-15 Novartis Ag Composición farmacéutica
NZ562234A (en) 2005-04-26 2009-09-25 Pfizer P-cadherin antibodies
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
KR101536506B1 (ko) 2005-09-07 2015-07-14 암젠 프레몬트 인코포레이티드 액티빈 수용체 유사 키나제-1에 대한 인간 모노클로날 항체
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101326182B (zh) * 2005-12-05 2011-09-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007211684A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
ES2318616T3 (es) * 2006-06-01 2009-05-01 Cellzome Ag Metodos para la identificacion de moleculas que interactuan con zap-70 y para la purificacion de zap-70.
US20080112888A1 (en) 2006-06-30 2008-05-15 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
JP2010501572A (ja) * 2006-08-22 2010-01-21 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−アミノキナゾリン誘導体およびその使用方法
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
BRPI0717586A2 (pt) 2006-09-18 2013-10-29 Boehringer Ingelheim Int Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101245050A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
WO2008154469A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline salt compounds
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
RS56743B1 (sr) 2007-08-21 2018-03-30 Amgen Inc Humani c-fms antigen vezujući proteini
PT2185574E (pt) 2007-09-07 2013-08-26 Agensys Inc Anticorpos e moléculas relacionadas que se ligam a proteínas 24p4c12
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
WO2009052379A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
NZ585357A (en) 2007-10-29 2012-02-24 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
AU2009209541A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
CN101965192A (zh) * 2008-03-07 2011-02-02 法马马有限公司 改善的抗肿瘤治疗
NZ587706A (en) 2008-03-18 2012-12-21 Genentech Inc Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
US8252805B2 (en) * 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
EP2358666A1 (en) 2008-11-03 2011-08-24 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
JP2012517426A (ja) 2009-02-09 2012-08-02 アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
SG10201402742YA (en) 2009-03-20 2014-08-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
BR112012003653A2 (pt) 2009-08-21 2016-03-22 Smithkline Beecham Cork Ltd "método de tratar o câncer."
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2775601C (en) 2009-09-28 2017-10-03 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US20120245351A1 (en) * 2009-09-29 2012-09-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
PT2550269E (pt) 2010-03-23 2016-06-20 Scinopharm Taiwan Ltd Processo e intermediários para a preparação de lapatinib
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
NZ602385A (en) 2010-03-29 2014-08-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
WO2011123393A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
EP2572199B1 (en) 2010-05-21 2017-03-08 Novartis AG Combination
JP5858989B2 (ja) 2010-05-21 2016-02-10 ノバルティス アーゲー 組合せ
KR20130088116A (ko) 2010-06-04 2013-08-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012006503A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
SG190362A1 (en) 2010-11-24 2013-06-28 Glaxo Group Ltd Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
MX2013007257A (es) 2010-12-23 2013-10-01 Apotex Pharmachem Inc Un proceso para la preparación de lapatinib y su sal ditosilato.
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CA2825605C (en) 2011-01-31 2019-05-07 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR102061743B1 (ko) 2011-03-04 2020-01-03 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2012122011A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Amino-quinolines as kinase inhibitors
AU2012225232B2 (en) 2011-03-09 2016-05-12 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
EP2685980B1 (en) 2011-03-17 2017-12-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
ES2620644T3 (es) 2011-04-01 2017-06-29 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
JP5997763B2 (ja) 2011-05-19 2016-09-28 フンダシオン セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス カルロス ザ サードＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｃｅｎｔｒｏ Ｎａｃｉｏｎａｌ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ Ｃａｒｌｏｓ ＩＩＩ タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状化合物
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
ES2575710T3 (es) 2011-09-22 2016-06-30 Pfizer Inc Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2013055530A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
PH12014500912A1 (en) 2011-10-28 2014-06-09 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
HK1205522A1 (en) 2011-11-08 2015-12-18 辉瑞公司 Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
RU2014135224A (ru) 2012-01-31 2016-03-27 Смитклайн Бичем (Корк) Лимитед Способ лечения злокачественных опухолей
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2861302A4 (en) 2012-05-14 2016-08-24 Prostagene Llc USE OF CCR5 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
SG11201406550QA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EA029119B1 (ru) 2013-02-19 2018-02-28 Хексаль Аг Фармацевтическая композиция, содержащая n-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль
CN107915751A (zh) 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
TWI630203B (zh) 2013-02-21 2018-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 做為激酶抑制劑的喹唑啉類
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN105705494B (zh) * 2013-07-18 2017-12-15 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN105764511B (zh) 2013-10-04 2019-01-11 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的组合物和方法
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
AU2015209239C1 (en) 2014-01-24 2026-05-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
MX2016012285A (es) 2014-03-24 2017-01-23 Genentech Inc Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf.
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
DK3137460T3 (da) 2014-04-30 2019-12-16 Pfizer Cycloalkyl-bundne diheterocyklusderivater
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016019280A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
JP2017536347A (ja) 2014-10-17 2017-12-07 ノバルティス アーゲー セリチニブとｅｇｆｒ阻害剤の組合せ
JP6559785B2 (ja) * 2014-12-15 2019-08-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｅｇｆｒ及びｐｉ３ｋの小分子阻害剤
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
EP3253739A4 (en) * 2015-02-03 2018-07-18 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN111643479B (zh) 2015-07-01 2023-10-27 加州理工学院 基于阳离子粘酸聚合物的递送系统
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PL3319969T3 (pl) 2015-07-06 2024-06-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Diarylowe polimorfy makrocykliczne
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
LT3733187T (lt) 2015-07-21 2024-12-10 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiralinis diarilo makrociklas ir jo panaudojimas vėžio gydymui
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2017040982A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Her3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
KR20180073674A (ko) 2015-11-02 2018-07-02 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법
US20190256608A1 (en) 2015-12-01 2019-08-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
MX2018006781A (es) 2015-12-03 2018-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap.
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
RU2019105587A (ru) 2016-07-28 2020-08-28 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Макроциклические ингибиторы киназ
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
CA3069232A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11708335B2 (en) 2017-12-18 2023-07-25 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
HUE060711T2 (hu) 2017-12-19 2023-04-28 Turning Point Therapeutics Inc Makrociklusos vegyületek betegségek kezelésére
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
WO2019241327A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
EP3814350A4 (en) 2018-06-27 2022-05-04 Oscotec Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES FOR USE AS AXL INHIBITORS
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3897651A4 (en) * 2018-12-21 2022-09-21 University of Notre Dame du Lac DISCOVERY OF BD-OXIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYCOBACTERIAL DISEASES
WO2020160375A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
KR20220026585A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Il1rap 결합 단백질
EP4725489A2 (en) 2019-08-02 2026-04-15 OneHealthCompany, Inc. Treatment of canine cancers
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
BR112022017425A2 (pt) * 2020-03-02 2022-11-29 Turning Point Therapeutics Inc Usos terapêuticos de compostos macrocíclicos
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US20240239764A1 (en) 2020-12-22 2024-07-18 Mekanistic Therapeutics Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
EP0222839A4 (en) 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
EP0452002A3 (en) 1990-03-30 1992-02-26 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
JPH10512896A (ja) 1995-11-14 1998-12-08 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー アリールおよびヘテロアリールプリン化合物
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
NZ522568A (en) * 2000-06-22 2004-12-24 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BR0111947A (pt) * 2000-06-30 2003-05-06 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio em um mamìfero, uso de um composto e processo para preparar, um composto
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
NO2008017I2 (pl) 2011-10-17
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
EE04616B1 (et) 2006-04-17
CN1292788A (zh) 2001-04-25
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
US6713485B2 (en) 2004-03-30
AR066982A2 (es) 2009-09-23
US9199973B2 (en) 2015-12-01
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
EG24743A (en) 2010-07-14
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
YU44800A (sh) 2002-11-15
IL137041A (en) 2006-10-05
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
FR08C0038I1 (pl) 2008-11-14
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
US7109333B2 (en) 2006-09-19
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
NZ505456A (en) 2003-06-30
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
AU749549C (en) 2003-03-20
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
OA11444A (en) 2004-04-29
US6727256B1 (en) 2004-04-27
GEP20022678B (en) 2002-04-25
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
LU91475I9 (pl) 2019-01-02
US8912205B2 (en) 2014-12-16
BG104668A (en) 2001-04-30
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
TW477788B (en) 2002-03-01
AU2278399A (en) 1999-07-26
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
MY124055A (en) 2006-06-30
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
RS49779B (sr) 2008-06-05
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EE200000411A (et) 2001-12-17
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
IL137041A0 (en) 2001-06-14
AU749549B2 (en) 2002-06-27
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
PT1047694E (pt) 2004-11-30
PT1454907E (pt) 2009-02-18
NO316176B1 (no) 2003-12-22
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
PT1460072E (pt) 2006-07-31
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
ME00757B (me) 2008-06-05
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
CA2317589C (en) 2007-08-07
HU227593B1 (en) 2011-09-28
NO20003561L (no) 2000-09-11
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
ZA99172B (en) 2000-07-11
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
AP1446A (en) 2005-07-19
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
PL341595A1 (en) 2001-04-23
US8513262B2 (en) 2013-08-20
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
AR015507A1 (es) 2001-05-02
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
CN1134438C (zh) 2004-01-14
IS5549A (is) 2000-06-27
IS2276B (is) 2007-09-15
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
BR9906904A (pt) 2000-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2317589C (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US7312330B2 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
CZ8799A3 (cs) Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1031883B (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1806348A2 (en) Pyrido (2,3-D)Pyrimidines as inhibitors of cellular proliferation