ES2221354T3 - Compuestos biciclicos heteroaromaticos como inhibidores de la proteina tirosina quinasa. - Google Patents

Compuestos biciclicos heteroaromaticos como inhibidores de la proteina tirosina quinasa.

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Abstract

Compuestos bicíclicos heteroaromáticos como inhibidores de la proteína tirosina quinasa. La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que se puede usar para el tratamiento de los trastornos mediados por la proteína tirosina quinasa y en particular tiene propiedades anticancerosas. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las proteínas tirosina quinasas tales como EGFr, c-erbB- 2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, zap 70, y fyn, permitiendo de este modo el tratamiento clínico de los tejidos enfermos en particular. La presente invención contempla, en particular, el tratamiento de las enfermedades malignas humanas, por ejemplo los tumores de pecho, de pulmón de células no pequeñas, ovarios, estómago, y pancreático, especialmente aquellos activados por EGF-R o erbB-2, usando los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos que son altamente activos frente a la proteína tirosina quinasa c-erbB-2 a menudo en preferencia a la quinasa receptora EGF permiten el tratamiento de los tumores activados por c-erbB-2. Sin embargo, los compuestos que son altamente activos frente a ambas quinasas receptoras c-erbB-2 y EGF-R permiten el tratamiento de una gama de tumores más amplia.

Description

Compuestos bicíclicos heteroaromáticos como inhibidores de la proteína tirosina quinasa.
La presente invención se refiere a un compuesto heteroaromático sustituido, a los métodos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso en medicina. En particular, la invención se refiere a un derivado de quinazolina que exhibe la inhibición de la proteína tirosina quinasa.
Las proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de restos específicos de tirosilo en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular y en su diferenciación (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 337-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Las proteínas tirosina quinasas se pueden clasificar ampliamente como quinasas receptoras (por ejemplo, EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, y FGFr) o no receptoras (por ejemplo c-src, Ick, zap70). La activación inapropiada o no controlada de muchas de estas quinasa, es decir, la actividad anómala de las proteínas tirosina quinasas, por ejemplo mediante sobre-expresión o mutación, ha mostrado que da lugar a un crecimiento celular incontrolado.
La actividad anómala de las proteínas tirosina quinasas, tales como c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr y PDGFr ha estado implicada en las enfermedades malignas humanas. Una actividad elevada de EGFr, por ejemplo, he estado implicada en los cánceres de pulmón de células no pequeñas, de vejiga y de cabeza-cuello, y la actividad incrementada de c-erbB-2 en los cánceres de pecho, ovarios, gástrico y pancreático. La inhibición de las proteínas tirosina quinasas por lo tanto debe proporcionar un tratamiento para los tumores tales como los indicados anteriormente.
La actividad anómala de la proteína tirosina quinasa ha estado implicada en una variedad de otros trastornos: soriasis, (Dvir y colaboradores, J. Cell. Biol; 1991, 113, 857-865), fibrosis, ateroesclerosis, restenosis (Buchdunger y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), enfermedades auto-inmunes, alergia, asma, rechazo a los transplantes, (Klausner y Samelson, Cell; 1991, 64, 875-878), inflamación (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446-2454), trombosis (Salari y colaboradores, FEBS; 1990, 263(1), 104-108) y las enfermedades del sistema nervioso (Ohmichi y colaboradores, Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Los inhibidores de las proteínas tirosina quinasas implicados en estas enfermedades, por ejemplo PDGF-R en la restenosis y EGF-R en la soriasis, deberían conducir a nuevas terapias para dichas enfermedades. P56lck y zap 70 están indicados en estados de la enfermedad en los que las células T están hiperactivas, por ejemplo la artritis reumatoide, enfermedad auto-inmune, alergia, asma y rechazo del injerto. El proceso de la angiogénesis ha estado asociado con un cierto número de estados patógenos (por ejemplo génesis de tumores, soriasis, y artritis reumatoide) y esto se ha mostrado que se pueden controlar a través de la acción de un cierto número de tirosina quinasas receptoras (L. K. Shawver, DDT, 1887, 2(2), 50-63).
Es por lo tanto un objeto general de la presente invención proporcionar compuestos adecuados para el tratamiento de los trastornos mediados por la actividad de la proteína tirosina quinasa, y en particular el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
Además del tratamiento de tumores, la presente invención contempla que otros trastornos mediados por la actividad de la proteína tirosina quinasa se puedan tratar eficazmente mediante la inhibición, incluyendo la inhibición preferencial, de la actividad de la proteína tirosina quinasa apropiada.
La inhibición de espectro amplio de la proteína tirosina quinasa puede no siempre proporcionar un tratamiento óptimo de, por ejemplo los tumores, y puede en ciertos casos incluso ser perjudicial para los enfermos puesto que la proteína tirosina quinasa juega un papel esencial en la regulación del crecimiento celular.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar compuestos que inhiben preferentemente las proteínas tirosina quinasas, tales como EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, zap 70, y fyn. Se percibe también que son un beneficio en la inhibición preferencial que implica pequeños grupos de proteínas tirosina quinasas, por ejemplo grupos que incluyen dos o más de c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, Ick y zap 70.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tirosina quinasa que minimiza los efectos secundarios indeseables en el receptor.
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que se puede usar para el tratamiento de los trastornos mediados por la proteína tirosina quinasa y en particular tiene propiedades anticancerosas. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las proteínas tirosina quinasas tales como EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, zap 70, y fyn, permitiendo de este modo el tratamiento clínico de los tejidos enfermos en particular.
La presente invención contempla, en particular, el tratamiento de las enfermedades malignas humanas, por ejemplo los tumores de pecho, de pulmón de células no pequeñas, ovarios, estomago, y pancreático, especialmente aquellos activados por EGF-R o erbB-2, usando los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos que son altamente activos frente a la proteína tirosina quinasa c-erbB-2 a menudo en preferencia a la quinasa receptora EGF permiten el tratamiento de los tumores activados por c-erbB-2. Sin embargo, los compuestos que son altamente activos frente a ambas quinasas receptoras c-erbB-2 y EGF-R permiten el tratamiento de una gama de tumores más amplia.
Más particularmente, la presente invención contempla que los trastornos mediados por la actividad de la proteína tirosina quinasa se pueden tratar eficazmente mediante la inhibición de la proteína tirosina quinasa apropiada de una manera relativamente selectiva, minimizando de este modo los potenciales efectos secundarios.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona el compuesto N-{3-cloro-4-[3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (en lo sucesivo el compuesto de fórmula (I)); o una sal o solvato del mismo, particularmente sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
1
Los solvatos del compuesto de fórmula (I) están incluidos también dentro del alcance de la presente invención.
El documento WO 95/19774 describe inhibidores heterocíclicos de la tirosina quinasa que carecen del sustituyente presente ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo. El documento intermedio WO 98/02434 describe compuestos de una fórmula general que abarcan el compuesto de fórmula (I), pero no muestra la presente combinación de sustituyentes.
El compuesto de fórmula (I) es de particular interés en el contexto de la actividad de c-erbB-2.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en formas tautoméricas diferentes a la mostrada en la fórmula y estas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden comprender las sales de adición de ácido obtenidas a partir de un nitrógeno en el compuesto. Los residuos de actividad terapéutica en el resto obtenido a partir del compuesto de la invención según se define aquí y la identidad de los otros componentes es de menos importancia, aunque para los propósitos terapéuticos y profilácticos es, preferiblemente, farmacéuticamente aceptable al paciente. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas a partir ácidos minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, y los ácidos metanosulfónico y arilsulfónico, por ejemplo, p-toluensulfónico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se define en la presente invención que comprende las etapas de:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
2
en la que Y' es CL'; y L y L' son grupos eliminables,
con un compuesto de fórmula (III)
3
para preparar un compuesto de fórmula (IV)
4
y posteriormente (b) reacción con los reactivos apropiados para sustituir el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo mediante el reemplazo del grupo L' eliminable.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (II) según se definió anteriormente se hace reaccionar con los reactivos apropiados para sustituir el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo mediante el reemplazo del grupo L' eliminable y a continuación el producto obtenido de este modo (de fórmula (V) más adelante) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III) según se definió anteriormente.
En una variante de esta alternativa el compuesto de fórmula (V)
5
en la que L es según se definió anteriormente, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
6
en la que Y' es según se definió anteriormente, con reactivo(s) apropiado(s) para sustituir el grupo eliminable L' por el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo para preparar un compuesto de fórmula (VII)
7
y la reacción posteriormente para incorporar el grupo eliminable L. Por ejemplo, un grupo eliminable de cloro se puede incorporar mediante reacción de una 3,4-dihidro-pirimidona con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina en un disolvente apropiado.
El grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo se puede sustituir, por lo tanto, sobre el sistema de anillo básico mediante el reemplazo de un grupo eliminable adecuado. Esto se puede realizar, por ejemplo, mediante reacción del derivado heteroaril estannano correspondiente con el correspondiente compuesto de fórmula (IV) que lleva el grupo eliminable L' en la posición apropiada sobre el anillo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente que comprende las etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) según se definió anteriormente con reactivo(s) apropiado(s) para preparar un compuesto de fórmula (VIII)
8
en la que Y'' es CT, y T es un grupo funcionalizado apropiadamente;
y (b) posteriormente convertir el grupo T en el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-2-furilo por medio de un o unos reactivo(s) apropiado(s).
En una alternativa, el grupo T representa un grupo furilo que lleva un grupo formilo (CHO).
Cuando T representa un grupo furilo que lleva un grupo formilo el compuesto (de fórmula (VIIIa)) se puede preparar adecuadamente a partir del correspondiente compuesto sustituido con dioxolanilo (de fórmula (VIIIb)), por ejemplo mediante hidrólisis ácida. El compuesto sustituido con dioxolanilo se puede preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un reactivo adecuado para sustituir el grupo eliminable relevante con el sustituyente que lleva el anillo de dioxolanilo. Este reactivo podría ser, por ejemplo, un derivado heteroaril estannano apropiado.
Por lo tanto un procedimiento adecuado puede comprender la reacción de un compuesto de fórmula (VIIIa) en la que T es un grupo furilo que lleva un sustituyente de formilo (es decir, un grupo -CHO) con un compuesto de fórmula CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}. La reacción implica preferiblemente una aminación reductora por medio de un agente reductor apropiado, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio.
Alternativamente, otro procedimiento adecuado puede comprender la oxidación de un compuesto de fórmula (VIIIc) en la que T es un grupo furilo que lleva un sustituyente de fórmula CH_{3}SCH_{2}CH_{2}NHCH_{2} o CH_{3}SOCH_{2}CH_{2}NH
CH_{2}. Los métodos adecuados para la oxidación del compuesto deseado de fórmula (I) será bien conocido por la persona especializada en la técnica pero incluyen, por ejemplo, la reacción con un peróxido orgánico, tal como ácido peracético o ácido metaclorobenzoico, o la reacción con un agente oxidante inorgánico, tal como OXONE®. El compuesto de fórmula (VIIIc) en la que T es un grupo furilo que lleva un sustituyente de fórmula CH_{3}SCH_{2}CH_{2}NHCH_{2} o CH_{3}SOCH_{2}CH_{2}NHCH_{2} se puede preparar mediante una reacción análoga a la descrita anteriormente, a saber la reacción de un compuesto de fórmula (VIIIa) en la que T es un grupo furilo que lleva un sustituyente de formilo (es decir un grupo -CHO) con un compuesto de fórmula CH_{3}SCH_{2}CH_{2}NH_{2} o CH_{3}SOCH_{2}CH_{2}NH_{2} respectivamente.
Alternativamente, se podría usar un esquema análogo a los descritos anteriormente en el que la sustitución del grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-2-furilo sobre el sistema de anillo básico se produce con anterioridad a la reacción de copulación con el compuesto de fórmula (III).
De acuerdo con un procedimiento alternativo adicional el grupo T se convierte en el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo mediante uno de síntesis nueva de un sistema heterocíclico sustituido usando agentes apropiados. Un procedimiento tal implicaría una metodología de síntesis estándar conocida por las personas especializadas en la técnica para componer el sistema de anillo heterocíclico.
Los grupos de protección adecuados, los métodos para su introducción y los métodos para su separación son bien conocidos por las personas especializadas en la técnica. Para una descripción de los grupos de protección y de su uso véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los grupos eliminables adecuados para L y L' son bien conocidos por las personas especializadas en la técnica e incluyen, por ejemplo, halógenos tal como flúor, cloro, bromo y yodo; grupos sulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi y toluen-p-sulfoniloxi; grupos alcoxi; y triflato.
La reacción de copulación a la que se hace referencia anteriormente con el compuesto de fórmula (III) se realiza convenientemente en la presencia de un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol C_{1-4}, tal como isopropanol, un hidrocarburo halogenado, un éter, un hidrocarburo aromático o un disolvente aprótico dipolar tal como acetona, acetonitrilo o DMSO (dimetilsulfóxido) a una temperatura no extrema, por ejemplo desde 0 a 150ºC, adecuadamente 10 a 120ºC, y preferiblemente 50 a 100ºC.
Opcionalmente, la reacción se realiza en la presencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen una amina orgánica tal como trietilamina, o un carbonato, hidruro o hidróxido de metal alcalino-térreo, tal como carbonato, hidruro o hidróxido de sodio o de potasio.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener a partir de este procedimiento en la forma de una sal con el ácido HL, en la que L es según se definió aquí anteriormente, o como la base libre mediante tratamiento de la sal con una base según se definió aquí anteriormente.
Los compuestos de formulas (II) y (III) según se definieron anteriormente, los reactivos para sustituir el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo, y el o los reactivo(s) para convertir el grupo T en el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo bien están disponibles fácilmente o se pueden sintetizar fácilmente por las personas especializadas en la técnica usando métodos convencionales de síntesis orgánica.
La transformación química del sustituyente o sustituyentes apropiados usando los métodos químicos apropiados (véase por ejemplo, J. March "Advanced Organic Chemistry", Edición III, Wiley Interscience, 1985) se puede usar para convertir cualquier compuesto intermedio relevante en otro compuesto intermedio con anterioridad a la reacción final para preparar un compuesto de fórmula (I); esto incluye así su uso para convertir un compuesto de fórmula (III) en un compuesto adicional de fórmula (III) con anterioridad a cualquier reacción posterior.
El compuesto de fórmula (I) y las sales del mismo tienen actividad anti-cancerígena como se demuestra aquí en lo sucesivo mediante la inhibición de las enzimas de la proteína tirosina quinasa c-erbB-2, c-erbB-4 y/o EGF-R y el efecto sobre las líneas de células seleccionadas cuyo crecimiento es dependiente de la actividad de la tirosina quinasa c-erbB-2 o EGF-r.
La presente invención proporciona así también un compuesto de fórmula (I) y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de los trastornos mediados por la actividad de la proteína tirosina quinasa tales como las enfermedades malignas humanas y otros trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento de los trastornos producidos por la actividad anómala de c-erbB-2 y/o EGF-r tales como los cánceres de pecho, ovarios, gástrico, pancreático, de pulmón de células no pequeñas, vejiga, cabeza-cuello, y la soriasis.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y de los tumores malignos.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la soriasis.
Mientras que es posible que el compuesto, las sales o los solvatos de la presente invención sean administrados como el nuevo producto químico, se prefiere presentar los mismos en la forma de una formulación farmacéutica.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipiente farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener por ejemplo 0,5 mg a 1 g, preferiblemente 70 mg a 700 mg, y más preferiblemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de fórmula (I) dependiendo de la situación a tratar, la vía de administración y la edad, peso y estado del paciente.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo mediante la vía oral (incluyendo la bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa o intra-dérmica). Dichas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo mediante llevar en asociación el ingrediente activo con el o los vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, o tabletas; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía transdérmica se pueden presentar como parches discretos previstos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el parche mediante iontoforesis según se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 328 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como un ungüento o crema por vía tópica. Cuando se formula como un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear bien con una base del ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía tópica a los ojos incluyen gotas para los ojos en las que el ingrediente activo esta disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía tópica en la boca incluyen rótulas, pastillas y lavados de bocas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra de la manera en que se toman las inhalaciones, es decir mediante inhalación rápida a través del conducto nasal a partir de un recipiente del polvo mantenido próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es líquido, para su administración como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas o en aceite del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por inhalación incluyen polvos o neblinas de partícula fina que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones para pulverizaciones.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por vía parenteral incluyen disoluciones para inyecciones acuosas y no acuosas estériles que pueden contener anti-oxidantes, soluciones tampones, agentes bacteriostáticos, y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis única o de dosis múltiple, por ejemplo ampollas y viales cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en un estado congelado-seco (liofilizado) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente con anterioridad para su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.
Las formulaciones de una sola dosis preferidas son las que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se ha indicado aquí anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo.
Se debe entender que además de los ingredientes en particular mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para su administración por vía oral pueden incluir agentes de sabor.
El animal que requiere el tratamiento con un compuesto, sal o solvato de la presente invención es usualmente un mamífero, tal como un ser humano.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de la presente invención dependerá de un cierto número de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso del animal, el estado preciso que requiere el tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y será en última instancia a discreción del médico o veterinario que le atiende. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para el tratamiento del crecimiento neoplástico, por ejemplo el carcinoma de colon o de pecho, estará generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día será usualmente desde 70 a 700 mg y esta cantidad se puede proporcionar en una única dosis por día o más usualmente en un cierto número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis), de sub-dosis por día de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato de la presente invención se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto per se. Se contempla que dosis similares serían apropiadas para el tratamiento de los otros estados a los que se ha hecho referencia anteriormente.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales y solvatos se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de los estados antes mencionados. En particular, en la terapia anticancerosa, se contempla su combinación con otros agentes quimio-terapéuticos, hormonales o de anticuerpos. La combinación de terapias de acuerdo con la presente invención comprende así la administración de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente farmacéuticamente activo diferente. El compuesto de fórmula (I) y el otro u otros agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado éstos se pueden efectuar simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto de fórmula (I) y el otro u otros agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Ciertas realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora por vía de ejemplo sólo. Los datos físicos proporcionados para los compuestos que se ponen de ejemplo son consistentes con la estructura asignada a estos compuestos.
Los espectros de ^{1}H RMN se obtuvieron a 500 MHz sobre un espectrofotómetro Bruker AMX500, sobre un espectro-fotómetro Bruker a 300 MHz, sobre un espectrofotómetro Bruker AC250 o Bruker AM250 a 250 MHz y sobre una Unidad Varian más espectrofotómetro RMN a 300 o 400 MHz. Los valores de J se proporcionan en Hz. Los espectros de masa se obtuvieron sobre uno de los siguientes aparatos: VG Micromass Platform (electropulverización positiva o negativa), HP5989A Engine (termopulverización positiva) o un espectrómetro de masa Finnigan-MAT LCQ (colector de iones). La cromatografía en capa fina (tlc) analítica se usó para verificar la pureza de algunos compuestos intermedios que podrían no ser aislados o que eran demasiados inestables para su caracterización, y para seguir el progreso de las reacciones. A menos que se establezca de otro modo, esto se efectuó usando gel de sílice (Merck Sílica Gel 60 F254). A menos que se establezca de otro modo, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos usó Merck Silica Gel 60 (Art. 1.09385, malla 230-400), y el sistema de disolvente establecido bajo presión.
Eter se refiere a éter dietílico.
DMSO se refiere a dimetilsulfóxido.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
HPLC se refiere a cromatografía líquida a alta presión.
Las técnicas preparativas útiles se describen en los documentos WO 96/09294, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 95/19774, WO 96/40142 y WO 97/30034; se describen también en estas publicaciones los compuestos intermedios diferentes a los detallados más adelante.
Procedimientos generales (A) Reacción de una amina con unas especies bicíclicas que contienen un anillo de 4-cloropirimidina
Las especies bicíclicas opcionalmente sustituidas y la amina especificada se mezclaron en un disolvente apropiado (típicamente acetonitrilo a menos que se especifique de otro modo, aunque también se pueden usar etanol, 2-propanol o DMSO), y se calentaron a reflujo. Cuando la reacción se terminó (como se comprobó mediante tlc), la mezcla de reacción se permitió enfriar. La suspensión que se obtiene se diluyó, por ejemplo con acetona, y el sólido se recogió por filtración, se lavó por ejemplo con exceso de acetona, y se secó a 60ºC bajo vacío, proporcionando el producto como una sal de hidrocloruro. Si se requiere la base libre (por ejemplo para su posterior reacción), esto se consiguió mediante tratamiento con una base, por ejemplo trietil-amina; a continuación se efectuó la purificación mediante cromatografía si se requiere.
(B) Reacción de un producto del Procedimiento (A) con un reactivo de heteroaril-estaño
Una mezcla agitada del producto del Procedimiento (A), (que contiene un grupo eliminable adecuado tal como cloro, bromo, yodo o triflato), un heteroaril estannano y un catalizador de paladio adecuado, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) o cloruro de 1,4-bis(difenilfosfino)butano-paladio (II) (preparado como se describe en C. E. Housecroft y colaboradores, Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), junto con otros aditivos apropiados (tales como diisopropiletilamina o cloruro de litio), se calentaron a reflujo en dioxano seco u otro disolvente adecuado (por ejemplo DMF) bajo nitrógeno hasta que se terminó la reacción. La mezcla que se obtiene se purificó generalmente mediante cromatografía sobre sílice.
(C) Separación de un grupo de protección 1,3-dioxolan-2-ilo para liberar un aldehído
El compuesto que contiene el grupo 1,3-dioxolan-2-ilo se suspendió en un disolvente apropiado, por ejemplo THF y se trató con ácido clorhídrico, bien como una disolución acuosa (por ejemplo 2 N) o como una disolución en dioxano (por ejemplo 4 molar) y se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se juzgó que había terminado (por ejemplo mediante tlc o mediante análisis LC/MS). Generalmente la mezcla se diluyó con agua, y el precipitado que se obtiene se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el aldehído.
(D) Reacción de un aldehído con una amina mediante aminación reductora
Un aldehído (tal como el producto del Procedimiento General C) y la amina primaria o secundaria requerida se agitaron juntos en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) que contiene ácido acético glacial (tamices moleculares de 4 \ring{A} pueden estar también presentes) durante cerca de 1 h. A continuación se añadió un agente reductor adecuado, tal como (triacetoxi)borohidruro de sodio y se continuó la agitación bajo nitrógeno hasta que la reacción estaba terminada (según se juzgó mediante hplc o tlc). La mezcla que se obtiene se lavó con una disolución básica acuosa (por ejemplo carbonato de sodio o de potasio) y se extrajo con un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. La fase orgánica secada se evaporó y el residuo se purificó bien mediante cromatografía en columna o mediante cartucho Bond Elut™. Si se desea, el material aislado se convirtió a continuación en la sal de hidrocloruro por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en éter.
Síntesis de compuestos intermedios
4-cloro-6-bromoquinazolina y 4-cloro-6-yodoquinazolina se prepararon según se describe en el documento WO 96/09294.
Las anilinas sustituidas se prepararon en general mediante métodos análogos a los indicados en el documento WO 96/09294 y/o como sigue:
Etapa 1
Preparación de los compuestos nitro precursores
4-nitrofenol (o un compuesto análogo sustituido apropiado, tal como 3-cloro-4-nitrofenol) se trató con una base tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un disolvente apropiado, tal como acetona o acetonitrilo. Se añadió el haluro de arilo o de heteroarilo apropiado y la mezcla de reacción se calentó o se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Purificación A: La mayor parte del acetonitrilo se separó bajo vacío, y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (x 2), y las capas de diclorometano combinadas se combinaron bajo vacío.
Purificación B: separación de material insoluble mediante filtración, seguido por la concentración de la mezcla de reacción bajo vacío, y cromatografía sobre sílice.
Etapa 2
Reducción a la correspondiente anilina
El compuesto nitro precursor se redujo mediante hidrogenación catalítica a presión atmosférica usando 5% de Pt/carbono, en un disolvente adecuado (por ejemplo etanol, THF, o mezclas de los mismos para promover la solubilidad). Cuando la reducción estaba terminada, la mezcla se filtró a través de Harborlite™, se lavó con exceso de disolvente, y la disolución que se obtiene se concentró bajo vacío para proporcionar la anilina deseada. En algunos casos, las anilinas se acidificaron con HCl (por ejemplo en una disolución en dioxano) para proporcionar la sal de hidrocloruro correspondiente.
Una anilina preparada mediante dichos métodos incluye:
3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina; m/z (M + 1)^{+} 252
y, en los casos apropiados, su sal de hidrocloruro.
2-(tributilestannil)-5-(1,3-dioxolan-2-il)furano
J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), página 560.
6-yodo-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)quinazolin-4-il)amina
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento A a partir de (4-)3-fluoro-benciloxi)-3-clorofenil)amina y 4-cloro-6-yodo-quinazolina. ^{1}H RMN (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H); 8,92(s, 1H); 8,58(s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,20-7,33 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); MS m/z 506 (M + 1).
Ejemplo Ejemplo 1
9
N-{3-cloro-4-[(fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina
Se preparó de acuerdo con el Procedimiento D a partir de 5-(4-{3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilino}-6-quinazolinil)furan-2-carbaldehído (0,6 equivalentes) y 2-metanosulfoniletilamina (1 equivalente). ^{1}H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 9,60 (s ancho, 1H); 9,32 (s ancho, 1H); 8,82 (s ancho, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,34-7,23 (m, 4H); 7,17 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,40 (m, 2H, oscurecido por un pico de agua); 3,12 (s, 3H); MS m/z 581 (M + H^{+}).
Datos biológicos
El compuesto de fórmula (I) se ensayó para determinar la actividad inhibitoria de la proteína tirosina quinasa en ensayos de fosforilación en substratos y en ensayos de proliferación celular.
Ensayos de fosforilación en substratos
Los ensayos de fosforilación en substratos usaron estructuras recombinantes expresadas en báculo virus de los dominios intracelulares de c-erbB-2 y c-erbB-4 que son constitutivamente activos y EGFr aislados de las membranas celulares A431 solubilizadas. El método mide la capacidad de las enzimas aisladas para catalizar la transferencia del g-fosfato desde el ATTP sobre los restos de tirosina en un péptido sintético tratado con biotina (Biotin-GluGluGluGlu-TyrPheGluLeuVal). La fosforilación del substrato se detectó mediante el procedimiento siguiente: Se incubó ErbB2 durante 50 minutos a temperatura ambiente con 15 mM de MnCl_{2}, 2 mM de ATP, 0,25 mCi [\gamma-^{33}P] ATP/pocillo, 5 mM de substrato de péptido, y el compuesto de ensayo (diluido desde una disolución madre 10 mM en DMSO, la concentración final en DMSO es 2%) en 50 mM MOPS pH 7,2. La reacción se terminó mediante la adición de 200 ml de PBS que contiene 2,5 mg/ml de perlas de SPA revestidas con estreptavidin (Amersham Inc.), 50 mM de ATP, 10 mM de EDTA y 0,1% de TX-100. Las placas de microvaloración se sellaron y las perlas de SPA se permitieron sedimentar durante al menos seis horas. La señal SPA se midió usando un contador de centelleo placa-pocillo 96 Packard Topcount (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
Los resultados se muestran en la Tabla 1 como el valor IC_{50}.
TABLA 1
Fosforilación del substrato
Ejemplo erbB2 - ensayo (b)
1 < 0,10 \muM
Ensayos celulares: Ensayo de inhibición del crecimiento con azul de metileno
Se cultivaron líneas de células de tumor de pecho (BT474), cabeza-cuello (HN5) y gástrico (N87) humanos en DMEM bajo en glucosa (Life Technologies 12320-032) que contiene 10% de suero fetal bovino (FBS) a 37ºC en un incubador con 90% de aire, 10% de CO_{2} humidificado. La línea celular epitelial mamaria humana transformada con SV40 HB4a se sometió a transfección bien con cDNA H-ras humano (HB4a r4.2) o el CDNA c-erbB2 humano (HB4a c5.2). Los clones de HB4a se cultivaron en RPMI que contiene 10% de FBS, insulina (5 \mug/ml), hidrocortisona (5 \mug/ml), suplementado con el agente de selección de higromicina B (50 \mug/ml). Las células se cosecharon usando tripsina/EDTA, se contaron usando un hemocitómetro, y se cultivaron en placa en 100 ml de los medios apropiados, en las densidades siguientes, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Falcon 3075): BT474 10000 células/pocillo, HN5 3000 células/pocillo, N87 10000 células/pocillo, HB4a c5.2 3000 células/pocillo, y HB4a r4.2 3000 células/pocillo. El día siguiente, el compuesto de fórmula (I) se diluyó en DMEM que contiene 100 mg/ml de gentamicina, a dos veces la concentración final requerida, a partir de disoluciones madre 10 mM en DMSO. 100 ml/pocillo de estas diluciones se añadieron a los 100 ml de medios actualmente sobre las placas de células. Se añadió un medio que contiene 0,6% de DMSO para controlar los pocillos. El compuesto diluido en DMEM se añadió a todas las líneas de células, incluyendo las líneas de células HB4a r4.2 y HB4a c5.2. La concentración final de DMSO en todos los pocillos era del 0,3%. Las células se incubaron a 37ºC, y 10% de CO_{2} durante 3 días. El medio se separó mediante aspiración. La biomasa de células se estimó mediante tinción de las células con 100 \mul por pocillo de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en 50:50 de etanol:agua), e incubación a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Se separó la tinción, y se enjuagaron las placas bajo una corriente suave de agua, y se secaron al aire. Para liberar la tinción de las células se añadió 100 \mul de una disolución de solubilización (1% de N-lauroil-sarcosina, sal de sodio, Sigma L5123, en PBS), y las placas se agitaron suavemente durante aproximadamente 30 minutos. Se midió la densidad óptica a 620 nM sobre un lector de microplaca. Se calculó el porcentaje de inhibición del crecimiento celular con respecto a los pocillos de control tratados con el vehículo. La concentración del compuesto que inhibe el 50% del crecimiento celular (IC_{50}) se interpoló usando una regresión no lineal (Levenberg-Marquadt) y la ecuación, y = V_{max}*(1-(x/(K + x))) + Y2, en la que "K" era igual a la IC_{50}.
La Tabla 2 ilustra la actividad de inhibición del compuesto de la presente invención como los valores IC_{50} en \muM frente a una gama de líneas de células tumorales.
TABLA 2
10

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I)
11
o una sal o solvato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal o el solvato es farmacéuticamente aceptable.
3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
12
en la que Y' es CL'; y L y L' son grupos eliminables adecuados,
con un compuesto de fórmula (III)
13
para preparar un compuesto de fórmula (IV)
14 
\vskip1.000000\baselineskip
y posteriormente (b) reacción con el o los reactivo(s) apropiado(s) para sustituir el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furilo mediante reemplazo del grupo eliminable L'.
4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) de acuerdo con la reivindicación 3 con el o los reactivo(s) apropiado(s) para preparar un compuesto de fórmula (VIII)
15
en la que Y'' es CT; y T es un grupo funcionalizado apropiadamente;
y (b) posteriormente convertir el grupo T en el grupo ({[2-(metanosulfonil)etil]amino}-metil)-2-furilo por medio de reactivo(s) apropiado(s).
5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en forma de dosis unitaria que contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad desde 70 a 700 mg.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de la proteína tirosina quinasa c-erbB-2 y/o EGF-R.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de pecho.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de vejiga o cáncer gástrico
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la soriasis.
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ZA (1) ZA99172B (es)

Families Citing this family (448)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
EP1119567B1 (en) 1998-10-08 2005-05-04 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
BRPI0017548B8 (pt) 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1192151B1 (en) * 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
SK3822002A3 (en) 1999-09-21 2002-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP2003520855A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6462238B2 (en) 2000-05-02 2002-10-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
NZ522568A (en) 2000-06-22 2004-12-24 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
NZ522696A (en) 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
BR0111947A (pt) * 2000-06-30 2003-05-06 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio em um mamìfero, uso de um composto e processo para preparar, um composto
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
CA2422488A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung 4-amino-quinazolines
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
AU2001295791A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PA8535501A1 (es) 2001-01-05 2003-07-28 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
WO2002074294A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Taurine compounds
JP4329003B2 (ja) * 2001-03-23 2009-09-09 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
EP1249451B1 (en) 2001-04-13 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JP4505228B2 (ja) 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
CN1627944A (zh) 2002-01-17 2005-06-15 神经能质公司 取代的喹唑啉－4－基胺类似物作为辣椒辣素调节剂
MXPA04007196A (es) 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
US6924290B2 (en) 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) * 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
WO2003086467A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP1510221A4 (en) * 2002-06-03 2009-04-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF PERSONS EXPRESSING OR ACTIVATING HER2 AND / OR EGFR
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE60327323D1 (de) 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
WO2004055003A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
RS53118B (sr) 2003-02-26 2014-06-30 Sugen Inc. Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
AU2004291709C1 (en) 2003-05-30 2010-03-11 Astrazeneca Uk Limited Process
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
NZ544797A (en) 2003-07-18 2011-04-29 Amgen Fremont Inc Specific antibodies that bind HGF and neutralise binding of HGF to met
EP1653986A4 (en) 2003-08-01 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF P95 ERBB2 EXPRESSIVE CARCINOMA
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
CA2536321A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004012891T2 (de) * 2003-12-18 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1755394A4 (en) * 2004-04-16 2009-08-05 Smithkline Beecham Corp METHOD OF TREATING CANCER
AP2204A (en) 2004-05-06 2011-02-07 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides.
AU2005251722B2 (en) * 2004-06-03 2009-11-12 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CA2569404A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
JP2008501708A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド がんの治療方法
CA2571421A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
RU2342159C2 (ru) 2004-07-16 2008-12-27 Пфайзер Продактс Инк. Комбинированная терапия негематологических злокачественных опухолей с использованием анти-igf-1r-антитела
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
US7947676B2 (en) 2004-12-14 2011-05-24 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents
CN101083995A (zh) * 2004-12-17 2007-12-05 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗方法
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1836203A2 (en) * 2005-01-14 2007-09-26 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
WO2006089290A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
BRPI0609655A2 (pt) 2005-03-31 2010-03-16 Agensys Inc anticorpos e moléculas relacionadas que ligam-se às proteìnas 161p2f10b
ES2601503T3 (es) * 2005-04-19 2017-02-15 Novartis Ag Composición farmacéutica
NZ562234A (en) 2005-04-26 2009-09-25 Pfizer P-cadherin antibodies
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
KR101536506B1 (ko) 2005-09-07 2015-07-14 암젠 프레몬트 인코포레이티드 액티빈 수용체 유사 키나제-1에 대한 인간 모노클로날 항체
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101326182B (zh) * 2005-12-05 2011-09-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007211684A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
ES2318616T3 (es) * 2006-06-01 2009-05-01 Cellzome Ag Metodos para la identificacion de moleculas que interactuan con zap-70 y para la purificacion de zap-70.
US20080112888A1 (en) 2006-06-30 2008-05-15 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
JP2010501572A (ja) * 2006-08-22 2010-01-21 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−アミノキナゾリン誘導体およびその使用方法
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
BRPI0717586A2 (pt) 2006-09-18 2013-10-29 Boehringer Ingelheim Int Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101245050A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
WO2008154469A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline salt compounds
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
RS56743B1 (sr) 2007-08-21 2018-03-30 Amgen Inc Humani c-fms antigen vezujući proteini
PT2185574E (pt) 2007-09-07 2013-08-26 Agensys Inc Anticorpos e moléculas relacionadas que se ligam a proteínas 24p4c12
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
WO2009052379A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
NZ585357A (en) 2007-10-29 2012-02-24 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
AU2009209541A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
CN101965192A (zh) * 2008-03-07 2011-02-02 法马马有限公司 改善的抗肿瘤治疗
NZ587706A (en) 2008-03-18 2012-12-21 Genentech Inc Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
US8252805B2 (en) * 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
EP2358666A1 (en) 2008-11-03 2011-08-24 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
JP2012517426A (ja) 2009-02-09 2012-08-02 アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
SG10201402742YA (en) 2009-03-20 2014-08-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
BR112012003653A2 (pt) 2009-08-21 2016-03-22 Smithkline Beecham Cork Ltd "método de tratar o câncer."
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2775601C (en) 2009-09-28 2017-10-03 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US20120245351A1 (en) * 2009-09-29 2012-09-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
PT2550269E (pt) 2010-03-23 2016-06-20 Scinopharm Taiwan Ltd Processo e intermediários para a preparação de lapatinib
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
NZ602385A (en) 2010-03-29 2014-08-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
WO2011123393A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
EP2572199B1 (en) 2010-05-21 2017-03-08 Novartis AG Combination
JP5858989B2 (ja) 2010-05-21 2016-02-10 ノバルティス アーゲー 組合せ
KR20130088116A (ko) 2010-06-04 2013-08-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012006503A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
SG190362A1 (en) 2010-11-24 2013-06-28 Glaxo Group Ltd Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
MX2013007257A (es) 2010-12-23 2013-10-01 Apotex Pharmachem Inc Un proceso para la preparación de lapatinib y su sal ditosilato.
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CA2825605C (en) 2011-01-31 2019-05-07 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR102061743B1 (ko) 2011-03-04 2020-01-03 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2012122011A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Amino-quinolines as kinase inhibitors
AU2012225232B2 (en) 2011-03-09 2016-05-12 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
EP2685980B1 (en) 2011-03-17 2017-12-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
ES2620644T3 (es) 2011-04-01 2017-06-29 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
JP5997763B2 (ja) 2011-05-19 2016-09-28 フンダシオン セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス カルロス ザ サードＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｃｅｎｔｒｏ Ｎａｃｉｏｎａｌ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ Ｃａｒｌｏｓ ＩＩＩ タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状化合物
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
ES2575710T3 (es) 2011-09-22 2016-06-30 Pfizer Inc Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2013055530A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
PH12014500912A1 (en) 2011-10-28 2014-06-09 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
HK1205522A1 (en) 2011-11-08 2015-12-18 辉瑞公司 Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
RU2014135224A (ru) 2012-01-31 2016-03-27 Смитклайн Бичем (Корк) Лимитед Способ лечения злокачественных опухолей
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2861302A4 (en) 2012-05-14 2016-08-24 Prostagene Llc USE OF CCR5 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
SG11201406550QA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
CA2900652C (en) 2013-02-15 2021-05-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EA029119B1 (ru) 2013-02-19 2018-02-28 Хексаль Аг Фармацевтическая композиция, содержащая n-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль
CN107915751A (zh) 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
TWI630203B (zh) 2013-02-21 2018-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 做為激酶抑制劑的喹唑啉類
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN105705494B (zh) * 2013-07-18 2017-12-15 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN105764511B (zh) 2013-10-04 2019-01-11 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的组合物和方法
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
AU2015209239C1 (en) 2014-01-24 2026-05-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
MX2016012285A (es) 2014-03-24 2017-01-23 Genentech Inc Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf.
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
DK3137460T3 (da) 2014-04-30 2019-12-16 Pfizer Cycloalkyl-bundne diheterocyklusderivater
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016019280A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
JP2017536347A (ja) 2014-10-17 2017-12-07 ノバルティス アーゲー セリチニブとｅｇｆｒ阻害剤の組合せ
JP6559785B2 (ja) * 2014-12-15 2019-08-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｅｇｆｒ及びｐｉ３ｋの小分子阻害剤
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
EP3253739A4 (en) * 2015-02-03 2018-07-18 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN111643479B (zh) 2015-07-01 2023-10-27 加州理工学院 基于阳离子粘酸聚合物的递送系统
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PL3319969T3 (pl) 2015-07-06 2024-06-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Diarylowe polimorfy makrocykliczne
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
LT3733187T (lt) 2015-07-21 2024-12-10 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiralinis diarilo makrociklas ir jo panaudojimas vėžio gydymui
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2017040982A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Her3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
KR20180073674A (ko) 2015-11-02 2018-07-02 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법
US20190256608A1 (en) 2015-12-01 2019-08-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
MX2018006781A (es) 2015-12-03 2018-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap.
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
RU2019105587A (ru) 2016-07-28 2020-08-28 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Макроциклические ингибиторы киназ
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
CA3069232A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11708335B2 (en) 2017-12-18 2023-07-25 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
HUE060711T2 (hu) 2017-12-19 2023-04-28 Turning Point Therapeutics Inc Makrociklusos vegyületek betegségek kezelésére
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
WO2019241327A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
EP3814350A4 (en) 2018-06-27 2022-05-04 Oscotec Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES FOR USE AS AXL INHIBITORS
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3897651A4 (en) * 2018-12-21 2022-09-21 University of Notre Dame du Lac DISCOVERY OF BD-OXIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYCOBACTERIAL DISEASES
WO2020160375A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
KR20220026585A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Il1rap 결합 단백질
EP4725489A2 (en) 2019-08-02 2026-04-15 OneHealthCompany, Inc. Treatment of canine cancers
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
BR112022017425A2 (pt) * 2020-03-02 2022-11-29 Turning Point Therapeutics Inc Usos terapêuticos de compostos macrocíclicos
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US20240239764A1 (en) 2020-12-22 2024-07-18 Mekanistic Therapeutics Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
EP0222839A4 (en) 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
EP0452002A3 (en) 1990-03-30 1992-02-26 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (es) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
JPH10512896A (ja) 1995-11-14 1998-12-08 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー アリールおよびヘテロアリールプリン化合物
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
NZ522568A (en) * 2000-06-22 2004-12-24 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BR0111947A (pt) * 2000-06-30 2003-05-06 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio em um mamìfero, uso de um composto e processo para preparar, um composto
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
CN1625555A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
NO2008017I2 (es) 2011-10-17
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
EE04616B1 (et) 2006-04-17
CN1292788A (zh) 2001-04-25
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
US6713485B2 (en) 2004-03-30
AR066982A2 (es) 2009-09-23
US9199973B2 (en) 2015-12-01
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
EG24743A (en) 2010-07-14
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
YU44800A (sh) 2002-11-15
IL137041A (en) 2006-10-05
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
FR08C0038I1 (es) 2008-11-14
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
US7109333B2 (en) 2006-09-19
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
NZ505456A (en) 2003-06-30
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
AU749549C (en) 2003-03-20
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
OA11444A (en) 2004-04-29
US6727256B1 (en) 2004-04-27
GEP20022678B (en) 2002-04-25
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
LU91475I9 (es) 2019-01-02
US8912205B2 (en) 2014-12-16
BG104668A (en) 2001-04-30
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
TW477788B (en) 2002-03-01
AU2278399A (en) 1999-07-26
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
MY124055A (en) 2006-06-30
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
RS49779B (sr) 2008-06-05
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EE200000411A (et) 2001-12-17
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
IL137041A0 (en) 2001-06-14
AU749549B2 (en) 2002-06-27
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
PT1047694E (pt) 2004-11-30
PT1454907E (pt) 2009-02-18
NO316176B1 (no) 2003-12-22
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
PT1460072E (pt) 2006-07-31
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
ME00757B (me) 2008-06-05
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
CA2317589C (en) 2007-08-07
HU227593B1 (en) 2011-09-28
NO20003561L (no) 2000-09-11
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
ZA99172B (en) 2000-07-11
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
AP1446A (en) 2005-07-19
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
PL341595A1 (en) 2001-04-23
US8513262B2 (en) 2013-08-20
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
AR015507A1 (es) 2001-05-02
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
CN1134438C (zh) 2004-01-14
IS5549A (is) 2000-06-27
IS2276B (is) 2007-09-15
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
BR9906904A (pt) 2000-10-17

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