PL192969B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnie oraz sposób wytwarzania płynnego preparatu do podawania doustnego - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnie, znamienna tym, ze zawiera: a) substancje aktywna bedaca nie steroidowym srodkiem przeciwzapalnym (typu NSALD) wybrana z grupy obej- mujacej pochodne kwasu propionowego, pochodne kwasu octowego, pochodne kwasu N-fenyloantranilowego, pochodne kwasu bifenylokarboksylowego, kwasowe enolokarboksyamidy, heterocykle diarylowe z podstawnikami metylosulfonylo- wymi lub aminosulfonylowymi i kwasowe sulfonamidy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym substancja aktywna ma taki zakres wielkosci czastek, ze co najmniej 90% czastek jest mniejszych niz 50 µ m, b) fizjologicznie obojetny osrodek dyspersyjny, w którym rozpuszczalnosc substancji aktywnej wynosi mniej niz 500 µ g/ml, c) 0,1 do 5% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu o powierzchni wlasciwej wynoszacej co naj- mniej 50 m 2 /g, który dodany jest do osrodka dyspersyjnego pod dzialaniem sil scinajacych, gdzie szybkosc obrotowa wirni- ka wynosi 15 do 35 m/s, d) 0,05 do 2% wagowych rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy o czystosci farmaceutycznej. 10. Sposób wytwarzania plynnego preparatu do podawania doustnego zawierajacego farmaceutycznie aktywna substancje typu NSALD w postaci stabilizowanej zawiesiny, znamienny tym, ze: i) mieli sie stala substancje aktywna do wytworzenia takiego zakresu wielkosci czastek, w którym co najmniej 90% czastek jest mniejszych niz 50 µ m, ii) zmielona substancje aktywna zawiesza sie w fizjologicznie obojetnym osrodku dyspersyjnym, w którym roz- puszczalnosc substancji aktywnej wynosi mniej niz 500 µ g/ml, iii) do osrodka dyspersyjnego, przy zastosowaniu wysokich sil scinajacych, gdzie szybkosc obrotowa wirnika wynosi 15 do 35 m/s, dodaje sie 0,1 do 5,0% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu, w przeliczeniu na mase zawie- siny gotowej do zastosowania, iv) do osrodka dyspersyjnego dodaje sie 0,05 do 2% wagowych rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, w przeli- czeniu na mase zawiesiny gotowej do zastosowania i v) ewentualnie, do osrodka dyspersyjnego dodaje sie niezaleznie od siebie jedna lub wiecej substancje smakowa, jedna lub wiecej substancje slodzaca, konwencjonalne rozczynniki lub jeden lub wiecej srodek konserwujacy. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnie oraz sposób wytwarzania płynnego preparatu do podawania doustnego zawierającego farmaceutycznie aktywną substancję będącą nie steroidowym środkiem przeciwzapalnym (typu NSALD) w postaci stabilizowanej zawiesiny, w szczególności środka przeciwreumatycznego meloxicam.

Do podawania doustnego stosuje się różnorodne formy leków. Poza stałymi formami o pojedynczej dawce, jak na przykład tabletek, kapsułek o twardej lub miękkiej otoczce, stosuje się również formy płynne, jak na przykład roztwory i syropy, w których aplikowaną dawkę można dostosowywać za pomocą danej objętości płynu.

Zaletą roztworów i syropów jest możliwość ich łatwego i bezpiecznego przyjmowania, nawet przez osoby zwykle mające problemy z przyjmowaniem stałych form o pojedynczej dawce (np. dzieci, osoby starsze). W dziedzinie weterynarii zastosowanie płynnych form leku ma zaletę prostego ustalania dawki.

Należy przy tym zwrócić uwagę, że nawet przy tym samym dawkowaniu i tej samej drodze podawania, aktywność tego samego leku może być różna. Te różnice sprawiają, że wpływ terapeutyczny leku, wykazany w badaniach klinicznych z użyciem określonego sposobu jego przygotowania, nie może być uzyskany przy użyciu tego samego leku, przygotowanego w inny sposób. Tak więc, w trakcie terapii nie można zwyczajnie wymienić jednego preparatu na inny. Takie preparaty, które nie są równorzędne terapeutycznie, określa się jako „nie bioekwiwalentne”. Przy doustnym podawaniu form leków przyjmuje się, że substancja aktywna przygotowana w formie płynnej, a szczególnie w postaci roztworów, najczęściej jest szybciej resorbowana niż z tabletek czy kapsułek i w związku z tym te formy leków nie zawsze są bioekwiwalentne (Bauer K. H.; Fromming K. H.; Fϋhrer C., Pharmazeutische Technologie, 5. Auflage 1997, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, strona 213).

Meloxicam jest środkiem przeciwreumatycznym, należącym do klasy niesteroidowych środków przeciwzapalnych. Nie steroidowe środki przeciwzapalne są substancjami hamującymi cyklooksygenązę, przy czym dla meloxicamu można było wykazać selektywne hamowanie izoenzymu COX-2, co ogranicza ryzyko wystąpienia niepożądanych działań ubocznych w układzie pokarmowym. W celu bezpiecznego podawania meloxicamu i innych substancji aktywnych, na przykład innych nie steroidowych środków przeciwzapalnych, wskazana jest płynna forma podawania leku doustnie jako alternatywa form stałych (kapsułka, tabletka), szczególnie w pediatrii i weterynarii.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na preparat meloxicamu do podawania doustnego w formie płynnej. Kompozycja powinna wykazywać szybkie zadziałanie przy pierwszym użyciu, zwłaszcza w przypadku ostrym. Substancja ta stosowana jest jednak przede wszystkim w terapii długotrwałej. Przy tego typu długotrwałych terapiach, doustna kompozycja płynna powinna byćw stanie równowagi bioekwiwalentnej, tak jak inne kompozycje doustne (tabletka, kapsułka), aby umożliwić wybór terapii doustnej albo przy użyciu kompozycji płynnych, albo stałych. Preparat płynny powinien charakteryzować się równocześnie dobrym smakiem, aby był akceptowany przez dzieci i w ten sposób zapewniał regularne zażywanie i bezpieczeństwo terapii. Preparat płynny nie powinien w szczególności zawierać etanolu, ze względu na to, iż nie można całkowicie wykluczyć szkodliwego wpływu etanolu na dzieci, nawet przy stężeniach nieszkodliwych fizjologicznie i nietoksycznych. Ponadto przy zastosowaniu etanolu istnieje ryzyko nadużywania preparatu przez pacjentów uzależnionych od alkoholu, jak również powrotu do nałogu pacjentów uprzednio uzależnionych. Należy również kontrolować przydatność kompozycji dla pacjentów cukrzycowych. Aby zapewnić dokładne dawkowanie płynnej formy doustnej meloxicamu, powinno się również zapewnić jednorodność preparatu przez dłuższy okres czasu podczas pobierania z opakowania pierwotnego.

Preparat powinien ponadto nadawać się do stosowania u zwierząt. Pożądana jest jedna kompozycja weterynaryjna dla wielu rodzajów zwierząt, które można leczyć środkami przeciwreumatycznymi, w szczególności ssaków. Powinna ona wykazywać odpowiedni zapach i smak, aby zapewnić dobrą akceptację i przez to regularne przyjmowanie i bezpieczeństwo terapii.

Najprostszą możliwością przygotowania płynnej doustnej kompozycji farmaceutycznej substancji aktywnej jest rozpuszczenie substancji w rozpuszczalniku obojętnym fizjologicznie (przede wszystkim woda o jakości farmaceutycznej). Takie podejście jest jednak w wielu przypadkach nieodpowiednie. Aby zapewnić zamierzony atrakcyjny smak płynnej kompozycji doustnej,na przykład meloxicamu, nie można zastosować jego roztworów, ponieważ substancja ta w postaci rozpuszczonej wykazuje nieprzyjemny smak. Smak własny występuje we wszystkich rozpuszczalnikach, jakie można zastosoPL 192 969 B1 wać w roztworach doustnych i nie daje się wystarczająco zamaskować przez dodanie substancji zapachowych i słodzących lub maskujących smak.

Jeśli jednak meloxicam w płynnym preparacie doustnym zawieszony jest w obojętnym fizjologicznie ośrodku dyspersyjnym, a jego rozpuszczalność w zastosowanym ośrodku dyspersyjnym jest bardzo niewielka, nie wyczuwa się żadnego smaku własnego tej substancji. Stąd wynika punkt wyjściowy rozwiązania postawionego zadania. Rozwiązanie to można również odnieść analogicznie do innych substancji aktywnych klasy NSALD. Ponieważ przy stężeniu powyżej 500 μg/ml rozpuszczonego meloxicamu odczuwa się już wyraźnie wyczuwalny, nieprzyjemny smak, rozpuszczalność tej substancji w stosowanych ośrodkach dyspersyjnych, powinna leżeć poniżej tej wartości granicznej.

Problemem w stosowaniu zawiesiny substancji aktywnej jest zapewnienie jednorodności zawiesiny przez dłuższy okres czasu podczas pobierania jej z opakowania pierwotnego (np. butelki szklanej, 100ml), w celu zapewnienia dokładnego dawkowania. Sedymentacji substancji stałych zawieszonych w środowisku płynnym nie daje się jednak zapobiec, a jedynie opóźnić na krótszy lub dłuższy okres czasu. Konwencjonalnym podejściem w celu opóźnienia sedymentacji jest na przykład podwyższenie lepkości ośrodka dyspersyjnego przez odpowiednie dodatki, na przykład przez dodanie organicznych hydrofilowych substancji tworzących koloidy, na przykład eteru celulozy, czy też dwutlenku krzemu jako substancji zagęszczającej. Podniesienie lepkości ośrodka dyspersyjnego ma jednak tę zdecydowaną wadę, że powtórna dyspersja powstającego osadu jest znacznie pogorszona tak, żeprzy zbyt wysokiej lepkości zawiesiny jej rekonstrukcja jest niemożliwa. Ponadto należy zapobiec zbrylaniu zawiesiny, które obserwuje się przy dłuższym jej przechowywaniu, kiedy pojedyncze cząsteczki oddziałują ze sobą pod wpływem siły ciążenia. Z literatury znana jest z zapobiegania zbrylenia na przykład kontrolowana flokulacja takich układów za pomocą adsorpcji jonów określających potencjał (Sucker H., Fuchs P., Speiser P., Pharmaceutische Technologie, 5. Auflage 1991, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, S. 423). Przemysłowe wytwarzanie stabilnych zawiesin przez kontrolowaną flokulację jest jednak ograniczone, ponieważ optymalne właściwości takich systemów suspensyjnych nie są powtarzalne ze względu na zmienność substancji stałych w zawiesinie, a stabilność zawiesiny zależy zasadniczo od zastosowanych środków pomocniczych.

Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnie według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera:

a) substancję aktywną będącą nie steroidowym środkiem przeciwzapalnym (typu NSALD) wybraną z grupy obejmującej pochodne kwasu propionowego, pochodne kwasu octowego, pochodne kwasu N-fenyloantranilowego, pochodne kwasu bifenylokarboksylowego, kwasowe enolokarboksyamidy,heterocykle diarylowe z podstawnikami metylosulfonylowymi lub aminosulfonylowymi i kwasowe sulfonamidy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym substancja aktywna ma taki zakres wielkości cząstek, że co najmniej 90% cząstek jest mniejszych niż 50 μm;

b) fizjologicznie obojętny ośrodek dyspersyjny, w którym rozpuszczalność substancji aktywnej wynosi mniej niż 500 μg/ml;

c) 0,1 do 5% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu o powierzchni właściwej wynoszącej co najmniej 50m²/g, który dodany jest do ośrodka dyspersyjnego pod działaniem sił ścinających, gdzie szybkość obrotowa wirnika wynosi 15 do 35m/s;

d) 0,05 do 2% wagowych rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy o czystości farmaceutycznej.

Korzystnie, stosowaną substancją aktywną jest kwasowy enolokarboksyamid wybrany z grupy obejmującej piroxicam, tenoxicam, lornoxicam i meloxicam i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie, stosowanym rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozyjest hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC) i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).

Korzystnie, kompozycja zawiera rozpuszczalny w wodzie eter celulozy w zawiesinie, w ilości od 0,05 do 0,5% wagowych.

Korzystnie, stosowaną substancją aktywną jest meloxicam, a fizjologicznie dopuszczalnym ośrodkiem dyspersyjnym jest wodny układ buforuo pH w zakresie od 2 do 4.

Korzystnie, fizjologicznie dopuszczalny ośrodek dyspersyjny stanowi mieszaninę fizjologicznie dopuszczalnego wodnego układu buforu o pH w zakresie od 2 do 4 z glicerolem i/lub wodnymi roztworami alkoholi cukrowych, wybranymi z grupy obejmującej sorbit, mannit i ksylit i ich mieszaniny.

Korzystnie, fizjologicznie dopuszczalny ośrodek dyspersyjny stanowi układ buforu wybrany zgrupy obejmującej:

a) dwuwodzian diwodoro(orto)fosforanu(V) sodu/jednowodzian kwasu cytrynowego,

b) glicynę/HCl,

PL 192 969 B1

c) Na-cytrynian/HCl,

d) K-wodór ftalan/HCl,

e) kwas cytrynowy/fosforan

f) cytrynian - fosforan - boran/HCl i

g) bufor Brittona-Robinsona.

Korzystnie, ośrodek dyspersyjny stanowi mieszaninę 30-50% wodnego buforu zawierającego dwuwodzian diwodoro(orto)fosforanu (V) sodu/jednowodzian kwasu cytrynowego, 10-20% glicerolu, 10-20% ksylitu i 20-30% roztworu sorbitu lub mannitu, przy czym roztwór sorbitu lub mannitu stanowi 70% roztwór wodny.

Korzystnie, jako substancję aktywną zawiesina zawiera 0,050 do 3,000 g/118 g meloxicamu, w przeliczeniu na masę gotowego do użytku preparatu i ewentualnie jedną lub więcej substancji smakowych i/lub jedną lub więcej substancji słodzących i/lub konwencjonalne rozczynniki i/lub środki konserwujące, aktywne w zakresie pH.

Sposób wytwarzania płynnego preparatu do podawania doustnego zawierającego farmaceutycznie aktywną substancję typu NSALD w postaci stabilizowanej zawiesiny według wynalazku charakteryzuje się tym, że:

i) mieli się stałą substancję aktywną do wytworzenia takiego zakresu wielkości cząstek, w którym co najmniej 90% cząstek jest mniejszych niż 50 μm;

ii) zmieloną substancję aktywną zawiesza się w fizjologicznie obojętnym ośrodku dyspersyjnym, w którym rozpuszczalność substancji aktywnej wynosi mniej niż 500 μg/ml;

iii) do ośrodka dyspersyjnego, przy zastosowaniu wysokich sił ścinających, gdzie szybkość obrotowa wirnika wynosi 15 do 35 m/s, dodaje się 0,1 do 5,0% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania;

iv) do ośrodka dyspersyjnego dodaje się 0,05 do 2% wagowych rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania; i

v) ewentualnie, do ośrodka dyspersyjnego dodaje się niezależnie od siebie jedną lub więcej substancję smakową, jedną lub więcej substancję słodzącą, konwencjonalne rozczynniki lub jeden lub więcej środek konserwujący.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się substancję aktywną meloxicam i:

i) wytwarza się zakres wielkości cząstek, w którym około 90% cząsteczek jest mniejszych niż 10 μm;

ii) zmieloną substancję aktywna zawiesza się w fizjologicznie dopuszczalnym, wodnym układzie buforu o pH w zakresie od 2 do 4;

iii) do ośrodka dyspersyjnego, przy pomocy mieszalnika z zastosowaniem wysokich sił ścinających, gdzie szybkość obrotowa wirnika wynosi 15 do 35 m/s, dodaje się 0,1 do 5,0% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania;

iv) do ośrodka dyspersyjnego dodaje się jako rozpuszczalny w wodzie eter celulozy od 0,05 do 2% wagowych hydroksyetylocelulozy o czystości farmaceutycznej, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania; i

v) ewentualnie, do ośrodka dyspersyjnego dodaje się niezależnie od siebie jedną lub więcej substancję smakową, jedną lub więcej substancję słodzącą, konwencjonalne rozczynniki lub jeden lub więcej środek konserwujący.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że zawiesinę farmaceutycznej substancji aktywnej typu NSALD można stabilizować przez dodanie niewielkich ilości wysoce rozdrobnionego dwutlenku krzemu w obecności niewielkich ilości hydrofilowych polimerów. Ze względu na niewielkie stężenie wysoce rozdrobnionego dwutlenku krzemu i polimerów hydrofilowych w ośrodku dyspersyjnym, lepkość zawiesiny jest niewielka, a niepożądane podwyższenie lepkości przez podobne do żelifikacji zgęstnienie środka dyspersyjnego, które przeszkadza przy rekonstytucji zawiesiny nie występuje, o ile doda się do ośrodka dyspersyjnego jednocześnie niewielkie ilości rozpuszczalnych polimerów hydrofilowych i dwutlenku krzemu, który wprowadza się do zawiesiny za pomocą wysokich sił tnących. Wystarczająco wysokie siły tnące można wytworzyć przy użyciu odpowiedniego homogenizatora o wysokiej sile tnącej, na przykład mieszarek serii modelowej „Becomix” firmy A. Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D-28616 Stuhr, które dysponują szybkoobrotowymi homogenizatorami pracującymi na zasadzie wirnik-stojan. W tym wypadku szybkość obrotowa wirnika, wynosząca od około 25 do 27 m/s, nadaje się dobrze do wytworzenia wystarczająco wysokich sił tnących i stosowana jest do wprowadzania wysoce rozdrobnionego dwutlenku krzemu do ośrodka dyspersyjnego przez ok. 10-15 min., na przyPL 192 969 B1 kład w mieszarkach Becomix RW 15/ RW 60/ RW 1000. W ten sposób utworzona jest szczególna struktura siloidalna, która składa się z gąbczastego, przeplatanego pustymi przestrzeniami, trójwymiarowego rusztowania, utworzonego z uwodnionego, wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu, na którym może adsorbować substancja aktywna. Właściwy wysoce rozproszony dwutlenek krzemu ma na przykład powierzchnię właściwą co najmniej 50 m²/g, korzystniej 100 do 400 m²/g, a zwłaszcza około 200 m²/g (np. Aerosil^®200).

Przedmiot wynalazku w przykładach realizacji jest odtworzony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia obraz mikroskopowy struktury siloidalnej z zawieszonym meloxicamem o stężeniu 0,5 mg/ml, fig.2 - obraz mikroskopowy struktury siloidalnej z zawieszonym meloxicamem o stężeniu 1,50 mg/ml, fig. 3 - obraz mikroskopowy struktury siloidalnej z zawieszonym meloxicamem o stężeniu 15,0 mg/ml, zaś fig. 4 przedstawia wykres zależności poziomu w osoczu krwi od czasu po doustnym podaniu zawiesiny lub kapsułki, w dawce 15 mg meloxicamu.

Trójwymiarowa struktura siloidalna składa się z usieciowanych, spęczniałych i spójnych włókien SiO2, między którymi znajdują się rozpoznawalne przestrzenie wypełnione środkiem dyspersyjnym. Zawieszone cząsteczki stałej substancji aktywnej, na przykład meloxicamu, zaadsorbowane są przy tym prawie wyłącznie na włóknach SiO2. W ten sposób zawieszone cząsteczki są szybko i całkowicie zwilżone, tak więc, można całkowicie zapobiec aglomeracji cząsteczek leku. W wyniku otrzymuje się zawiesinę substancji aktywnej o znakomitej jednorodności i dokładności dawkowania. Opisana struktura siloidalna nie powoduje żelopodobnego zgęstnienia ośrodka dyspersyjnego, prowadzi natomiast do uzyskania zawiesiny o niskiej lepkości i łatwej do przelewania.

Jednocześnie trójwymiarowa struktura siloidalna funkcjonuje jako stabilizator sedymentacji. Opisana struktura jest bardzo objętościowa i ulega zagęszczeniu nieznacznie i bardzo powoli, nawet pod wpływem sedymentacji. Tak więc, nawet po wielomiesięcznym przechowywaniu objętość struktury siloidalnej zmniejsza się zaledwie o około 20%. Redukcja objętości przez sedymentację nie prowadzi do niepożądanego zbrylania, zaś osad można powtórnie zawiesić przy użyciu nawet bardzo nieznacznych sił mechanicznych (np. bardzo lekkie potrząsanie przyjętej w handlu szklanej butelki, napełnionej doustną zawiesiną meloxicamu). Spowolniona sedymentacja gwarantuje użytkownikowi wystarczający okres czasu na pobieranie jednorodnych, pojedynczych dawek doustnej zawiesiny farmaceutycznej substancji aktywnej według wynalazku z opakowania pierwotnego, dzięki czemu zapewniona jest dokładność dawkowania.

Właściwości doustnej płynnej zawiesiny substancji aktywnej według wynalazku zależą silnie od rozmiarów cząsteczek zawieszonej substancji aktywnej. Aby przy jednorazowym podaniu uzyskać pożądane szybkie zadziałanie, wymagany jest niewielki rozmiar cząsteczek, który zapewnia jak najszybsze rozpuszczenie się substancji aktywnej w przewodzie pokarmowym. W związku z tym w zakresie rozmiarów ziaren substancji aktywnej, odpowiedniej dla zawiesiny według wynalazku, co najmniej 90% cząsteczek jest mniejszych niż 50 μm, korzystniej, jeżeli 50% cząsteczek jest mniejszych niż 10 μm, a zwłaszcza, jeżeli około 90% cząsteczek jest mniejszych niż 10 μm (określone np. przy użyciu dyfraktometrii laserowej). Właściwą jakość drobno zmielonych substancji leczniczych można uzyskać najprościej przez odpowiednie zmielenie grubocząsteczkowego gatunku. Odpowiednimi młynkami do takiego procesu mielenia są przykładowo przyjęte w handlu młynki strumieniowe.

Opisane niewielkie rozmiary ziaren substancji aktywnej w zawiesinie według wynalazku mają ponadto zaletę niskiej szybkości sedymentacji zawieszonych cząsteczek, co wpływa korzystnie na jednorodność opisanej płynnej kompozycji doustnej i tym samym zapewnia wysoką dokładność dawkowania.

Rozpuszczalność substancji aktywnej w odpowiednim dopuszczalnym fizjologicznie ośrodku dyspersyjnym powinna wynosić mniej niż 500 μg/ml. Korzystnie, rozpuszczalność wynosi maksymalnie 50 μg/ml, korzystniej, rozpuszczalność jest maksymalnie 5 μg/ml, a najkorzystniej, maksymalnie 0,5 μg/ml. Dzięki temu zawiesina według wynalazku nie wykazuje żadnego odczuwalnego smaku własnego.

Specjalista może łatwo ustalić dla danej substancji aktywnej typu NSALD właściwy, fizjologicznie dopuszczalny ośrodek dyspersyjny, w którym substancja aktywna wykazuje wymienione powyżej właściwości rozpuszczalności. Dla meloxicamu fizjologicznie dopuszczalny ośrodek dyspersyjny składa się przede wszystkim z wodnego układu buforowego w zakresie pH 2-4.

Doustna zawiesina substancji aktywnej według wynalazku może zawierać jako farmaceutyczną substancję aktywną jeden lub wiele nie steroidowych środków przeciwzapalnych.

PL 192 969 B1

Jako pochodne kwasu propionowego stosowane jako substancja aktywna według wynalazku można wymienić następujące substancje, przy czym lista ta nie oznacza ograniczenia tej klasy związków: ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, kwas tiaprofanowy ifluprofen lub ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.

Jako pochodne kwasu octowego stosowane jako substancja aktywna według wynalazku można wymienić następujące substancje, przy czym lista ta nie oznacza ograniczenia tej klasy związków: indometacyna, sulindac, tolmetin, zomepirac, nabumetone, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, bromfenac, ibufenac, aceclofenac, acemetacin, fentiazac, clidanac, etodolac i oxpinac lub ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.

Jako pochodne kwasu N-fenyloantranilowego stosowane jako substancja aktywna według wynalazku można wymienić następujące substancje, przy czym lista ta nie oznacza ograniczenia tej klasy związków: kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy, kwas nifluminowy i kwas tolfenamowy lub ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.

Jako pochodne kwasu bifenylokarboksylowego stosowane jako substancja aktywna według wynalazku można wymienić następujące substancje, przy czym lista ta nie oznacza ograniczenia tej klasy związków: diflunisal i flufenisal lub ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.

Jako kwasowe enolokarboksyamidy (oxicamy) stosowane jako substancja aktywna według wynalazku można wymienić następujące substancje, przy czym lista ta nie oznacza ograniczenia tej klasy związków: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam i meloxicam lub ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.

Jako kwasowy sulfonamid stosowany jako substancja aktywna według wynalazku można wymienić przykładowo nimesulid, przy czym nie oznacza to ograniczenia do tej klasy związków.

Struktury chemiczne, aktywność farmakologiczna, działania uboczne i dane dotyczące powszechnie przyjętego dawkowania wyżej wymienionych nie steroidowych środków przeciwzapalnych są podane na przykład w Physician's Desk Reference, 35^th Edition, 1981; The Merck Lndex, 12^th Edition, Merck and Company, Rahway, New Jersey (1996); Cutting's Handbook of Pharmacology, 6^th Edition, Ed. T.Z. Csacky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49: 538-550.

Przykładowo, dla następujących nie steroidowych środków przeciwzapalnych jednostka dawkowania może wynosić:100-500 mg dla diflunisalu, 25-100 mg dla zomepiracu sodu, 50-400 mg dla ibuprofenu, 125-500 mg dla naproxenu, 25-100 mg dla flurbiprofenu, 50-100 mg dla fenoprofenu, 10-20 mg dlapiroxicamu, 5-20 mg dla meloxicamu, 125-250 mg dla kwasu mefenaminowego, 100-400 mg dla fenbufenu i 25-50 mg dla ketoprofenu.

Szczególnie korzystnymi doustnymi zawiesinami według wynalazku są te, które zawierają jako substancję aktywną kwasowy enolokarboksyamid, a w szczególności meloxicam.

Meloxicam jest niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym ostrukturze typu kwasu enolowego i wykazuje rozpuszczalność wyraźnie zależną od pH. Minimalna rozpuszczalność w buforowanych systemach wodnych leży przy wartości pH 2-4. Przy tym rozpuszczalność wynosi w tym zakresie pH mniej niż 0,5 μg/ml (Luger P., Daneck K., Engel W., Trummlitz G., Wagner K., Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSALD, Eur. J. Pharm. Sci. 4 (1996), 175-187).

Jako środek dyspersyjny dla płynnej zawiesiny doustnej meloxicamu według wynalazku nadają się więc fizjologicznie dopuszczalne wodne systemy buforowe w zakresie pH 2-4, ich mieszaniny, czy ich mieszaniny z innymi fizjologicznie dopuszczalnymi płynami, które są odpowiednie do dodatkowego poprawienia szczegółowych właściwości zawiesiny meloxicamu, a w szczególności do dostosowywania lepkości środka dyspersyjnego, w celu zmniejszenia szybkości sedymentacji zawieszonych cząsteczek leku, dla zapewnienia atrakcyjnego smaku płynnej kompozycji doustnej oraz dla ułatwienia zwilżania zawieszonych cząsteczek leku.

Jako dalsze fizjologicznie dopuszczalne płyny w znaczeniu opisanego wynalazku nadają się znakomicie glicerol i ewentualnie wodne roztwory alkoholi polihydroksylowych, takich jak sorbit, mannit i ksylit, jak również ich mieszaniny.

Zaletami stosowania takich substancji jest:

- podniesienie lepkości środka dyspersyjnego i przez to zmniejszenie szybkości sedymentacji zawieszonych cząsteczek leku, jak również ułatwienie obchodzenia się przy pobieraniu płynnej kompozycji do dozowników (np. przyjęte w handlu łyżki dozownicze lub specjalne systemy dozownicze, jak np. strzykawki dozownicze) i przy pobieraniu płynnej kompozycji przez dozowanie kroplowe (np. przyjęte w handlu butelkiz kroplomierzem),

-ich lekko słodki smak własny, który zapewnia atrakcyjny smak płynnej kompozycji doustnej,

PL 192 969 B1

- ich dopuszczalność dla pacjentów cukrzycowych i dla zwierząt, które można leczyć środkami przeciwreumatycznymi,

- jak również ułatwienie zwilżania zawieszonych cząsteczek leku.

Odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi systemami buforów wodnych w zakresie pH 2-4 są na przykład bufory takie jak dwuwodzian diwodoro(orto)fosforanu (V) / jednowodzian kwasu cytrynowego, glicyna/HCl (S. P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem. Z. 22, 352 (1909)), Na-cytrynian/HCl (S. P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem. Z., 22, 352 (1909)), K-wodór ftalan/HCl (Clark i Lubs, J. Bact., 2, 1 (1917)) kwas cytrynowy/fosforan (T. C. McLlvaine, J. Biol. Chem., 49, 183 (1921)), cytrynian-fosforan-boran/HCl (Teorell i Stenhagen, Biochem. Z., 299, 416 (1938))orazbufor Brittona-Robinsona (Britton i Welford, J. Chem. Soc.,1, 1848 (1937)).

W celu dalszego poprawienia smaku zawiesina według wynalazku może zawierać jedną lub więcej substancji zapachowych i/lub jedną lub wiele substancji słodzących.

Jako substancje zapachowe można zastosować na przykład sacharozę sodu, sacharynę, cyklamat, acesulfam potasu i taumatynę.

Ponadto można dodać do płynnej zawiesiny doustnej według wynalazku powszechnie przyjęte substancje pomocnicze i/lub środki konserwujące, aktywne w tym zakresie pH, w przypadku meloxicamu jako substancji aktywnej najlepszym jest benzoesan sodowy.

Dzięki wytworzeniu siloidalnej struktury trójwymiarowej i adhezji zawieszonych cząsteczek substancji stałej, można całkowicie zrezygnować z dodania związków powierzchniowo czynnych w celu polepszenia zwilżalności. Związki powierzchniowo czynne mogą mieć negatywny wpływ na zawiesinę, ponieważ mogą częściowo podwyższyć rozpuszczalność substancji stałej w ośrodku dyspersyjnym, co może prowadzić do niepożądanego zwiększania rozmiarów cząsteczek. Ponadto związki powierzchniowo czynne, a w szczególności jonowe związki powierzchniowo czynne, wykazują często potencjalne działanie uczuleniowe i/lub podrażniające błony śluzowe.

W sposobie według wynalazku, etapy (ii) do (v) przeprowadza się preferencyjnie pod próżnią, ponieważ wprowadzenie powierza w wyniku tworzenia piany lub absorpcji powietrza na strukturze siloidalnej zmienia gęstość produkowanej zawiesiny, comożeprowadzićdo niejednorodności.

Przykład

Następujący przepis dotyczy wytwarzania 100 ml płynnej zawiesiny meloxicamu do podawania doustnego. Kompozycja umożliwia wielokrotne pobieranie dawki 7,5 mg meloxicamu w objętości 5 ml z butelki o odpowiedniej wielkości przez nalanie na przyjętą w handlu plastikową łyżkę dozowniczą. Podane są ilości składników odpowiedzialnych za aktywność i wytworzenie struktury siloidalnej zgodnie z wynalazkiem, wszystkie pozostałe składniki mogą być zawarte w kompozycji zgodnie ze wskazówkami podanymi powyżej.

W celu ochrony przed kontaminacją przez bakterie podczas używania (pojemnik wielodawkowy) należy wystarczająco zabezpieczyć preparat za pomocą środka konserwującego, dostosowanego do zakresu pH ośrodka dyspersyjnego (tutaj: benzoesan sodu).

Składnik	Kompozycja A g/100 ml (= g/118 g)	Kompozycja B g/100 ml (= g/118 g)
(1) meloxicam, zmielony w młynku strumieniowym	0,150	1,500
(2) dwutlenek krzemu, wysoce rozproszony	1,000	1,500
(3) hydroksyetyloceluloza	0,100	0,050

Dalszymi składnikami są: roztwór sorbitu 70% (nie krystaliczny), glicerol 85%, ksylit, dwuwodzian diwodoro(orto)fosforanu (V) sodu, jednowodzian kwasu cytrynowego, sacharyna sodu w kryształach, benzoesan sodu oraz smak malinowy D 9599 (kompozycja A) lub smak miodowy 203 108 (kompozycja B). Mieszaninę dopełniono oczyszczoną wodą do końcowej objętości 100 ml, co odpowiada 118 g.

Właściwości fizyko-chemiczne preparatów:

	Kompozycja A	Kompozycja B
pH:	3,5-4,5	3,5-4,5
Gęstość:	1,16-1,20 g/ml (20°C)	1,16-1,20 g/ml (20°C)
Lepkość:	40-150 mPas	60-200 mPas

PL 192 969 B1

Właściwości farmakokinetyczne preparatu

Głównym celem przygotowania płynnej kompozycji doustnej meloxicamu było uzyskanie szybkiego zadziałania przy pierwszym użyciu. Warunkiem tego jest jak najszybsze dostarczenie leku do centralnego układu krwionośnego.

Warunek ten jest spełniony w przypadku kompozycji zgodnej z poprzednio opisanymi przykładami. W bezpośrednim porównaniu między zawiesiną według wynalazku a kapsułką o tej samej dawce, czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu krwi przy jednokrotnym podaniu meloxicamu wynosi tmax = 2 godz. (1,5-5 godz., zawiesina) oraz tmax = 5 godz. (2-6 godz., kapsułka).

Ze względu na pożądaną równorzędność terapeutyczną, w stanie równowagi zawiesina według wynalazku i stała forma doustna powinny wykazywać bioekwiwalencję. I to również można było wykazać w bezpośrednim porównaniu między zawiesiną według wynalazku a kapsułką o tej samej dawce. W stanie równowagi najwyższy poziom w osoczu krwi osiągany jest przy tmax(AS) = 5,0 godz. (5-9 godz., zawiesina), względnie tmax(AS) = 5,0 godz. (3-7 godz., kapsułka). Obraz graficzny wyników badań przedstawiono na fig. 4.

Sposób wytwarzania

Zawiesiny według wynalazku można wytworzyć w procesie wieloetapowego mieszania i homogenizowania. Decydujące dla wytworzenia jednorodnej zawiesiny z opisaną strukturą siloidalną jest zastosowanie mieszarek o wysokiej sile tnącej, które pozwalają na rozprowadzenie stałych cząsteczek substancji aktywnej i wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu w ośrodku dyspersyjnym w przeciągu bardzo krótkiego czasu. Jako szczególnie odpowiednie w tym kontekście sprawdziły się różnej wielkości mieszarki serii modelowej „Becomix” (firma A. Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D-28S16 Stuhr), przy pomocy których można wyprodukować zawiesiny według wynalazku z wsadem wielkości od 2,5 do 1000 kg. Mieszarki te dysponują szybkoobrotowymi mieszadłami opartymi na zasadzie wirnik-stojan, które zapewniają optymalne rozmieszanie i wytworzenie opisanej trójwymiarowej struktury siloidalnej. Wystarczająco silne siły tnące można uzyskać na przykład przy szybkości obrotowej wirnika od 20 do 30 m/s, korzystniej od około 25 do 27 m/s. W mieszarkach typu Becomix RW 60/ RW 1000 stosuje się przy wprowadzaniu wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu do środka dyspersyjnego szybkości obrotowe wirnika około 26 m/s przez ok. 10-15 min.

Etap 1 (mieszanie wstępne)

Substancję aktywną i wysoko rozproszony dwutlenek krzemu zmieszano do uzyskania jednorodności w odpowiednim pojemniku (np. pojemnik VA). Mieszanie wstępne jest wymagane w celu lepszego zwilżenia substancji leczniczej oraz uzyskania wolnego od aglomeratów rozprowadzenia w zawiesinie.

Etap 2 (roztwór polimeru)

W odpowiednim pojemniku (np. mieszarka Becomix) przygotowano większą ilość wody, wessano pod próżnią HEC przy jednoczesnym mieszaniu i homogenizacji, a następnie mieszano pod próżnią przez ok. 10 min. Pozwolono na spęcznienie HEC przez ok. 30 min. w temperaturze pokojowej, a następnie podgrzano pod próżnią do ok. 80°C, utrzymywano tą temperaturę przez ok. 1 godz. i schłodzono do temperatury pokojowej.

Etap 3 (roztwór benzoesanu sodu)

Do niewielkiej ilości wody w odpowiednim naczyniu (np. pojemnik VA) dodano benzoesan sodu i rozpuszczono przez mieszanie.

Etap 4 (mieszanie końcowe)

Do roztworu polimeru dodano roztwór benzoesanu sodu (patrz wyżej) oraz pozostałe składniki przepisu z wyjątkiem substancji zapachowych (wessano pod próżnią). Bezpośrednio potem mieszaninę poddano homogenizacji. Następnie dodano pod próżnią, przy jednoczesnym mieszaniu i homogenizacji, mieszaninę substancji aktywnej/dwutlenku krzemu i mieszaninę homogenizowano pod próżnią przez następne 10 min. Przedstawione wysokie siły tnące charakteryzuje się przykładowo tak, że przy wsadzie 1000 kg w mieszarce typu Becomix RW 1000 zasysa się mieszaninę substancji aktywnej/dwutlenku krzemu do obiegu przy szybkości obrotów wirnika ok. 3500 U/min (odpowiada ok. 26 m/s szybkości obrotowej) i homogenizuje przez 10 min. Na końcu dodano pod próżnią, przy jednoczesnym mieszaniu i homogenizacji, substancję zapachową. Sposób ten wykorzystuje właściwości substancji zapachowych do osłabiania pienienia, co skraca odpowietrzanie zawiesiny (próżnia). Zawiesinę można przelać z mieszarki pod ciśnieniem do dużych pojemników.

Claims (11)

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnie, znamienna tym, że zawiera:

a) substancję aktywną będącą niesteroidowym środkiem przeciwzapalnym (typu NSALD) wybraną z grupy obejmującej pochodne kwasu propionowego, pochodne kwasu octowego, pochodne kwasu N-fenyloantranilowego, pochodne kwasu bifenylokarboksylowego, kwasowe enolokarboksyamidy, heterocykle diarylowe z podstawnikami metylosulfonylowymi lub aminosulfonylowymii kwasowe sulfonamidy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym substancja aktywna ma taki zakres wielkości cząstek, że co najmniej 90% cząstek jest mniejszych niż 50 μm,

b) fizjologicznie obojętny ośrodek dyspersyjny, w którym rozpuszczalność substancji aktywnej wynosi mniej niż 500 μg/ml,

c) 0,1 do 5% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu o powierzchni właściwej wynoszącej co najmniej 50m²/g, który dodany jest do ośrodka dyspersyjnego pod działaniem sił ścinających, gdzie szybkość obrotowa wirnika wynosi 15 do 35m/s,

d) 0,05 do 2% wagowych rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy o czystości farmaceutycznej.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosowaną substancją aktywną jest kwasowy enolokarboksyamid wybrany z grupy obejmującej piroxicam, tenoxicam, lornoxicam i meloxicam i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosowanym rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy jest hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluloza (HPC) i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1albo 3, znamienna tym, że zawiera rozpuszczalny w wodzie eter celulozy w zawiesinie, w ilości od 0,05 do 0,5% wagowych.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosowaną substancją aktywną jest meloxicam, a fizjologicznie dopuszczalnym ośrodkiem dyspersyjnym jest wodny układ buforu o pH w zakresie od 2 do 4.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że fizjologicznie dopuszczalny ośrodek dyspersyjny stanowi mieszaninę fizjologicznie dopuszczalnego wodnego układu buforu o pH w zakresie od 2 do 4 z glicerolem i/lub wodnymi roztworami alkoholi cukrowych, wybranymi zgrupy obejmującej sorbit, mannit i ksylit i ich mieszaniny.

7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że fizjologicznie dopuszczalny ośrodek dyspersyjny stanowi układ buforu wybrany z grupy obejmującej:

a) dwuwodzian diwodoro(orto)fosforanu (V)sodu / jednowodzian kwasu cytrynowego,

b) glicynę/HCl,

c) Na-cytrynian/HCl,

d) K-wodór ftalan/HCl,

e) kwas cytrynowy/fosforan

f) cytrynian -fosforan -boran/HCl i

g) bufor Brittona-Robinsona.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że ośrodek dyspersyjny stanowi mieszaninę 30-50% wodnego buforu zawierającego dwuwodzian diwodoro(orto)fosforanu (V) sodu/jednowodzian kwasu cytrynowego, 10-20% glicerolu, 10-20% ksylitu i 20-30% roztworu sorbitu lub mannitu, przy czym roztwór sorbitu lub mannitu stanowi 70% roztwór wodny.

9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiesina zawiera 0,050 do 3,000 g/118 g meloxicamu, w przeliczeniu na masę gotowego do użytku preparatu i ewentualnie jedną lub więcej substancji smakowych i/lub jedną lub więcej substancji słodzących, i/lub konwencjonalne rozczynniki, i/lub środki konserwujące, aktywne w zakresie pH.

10.Sposób wytwarzania płynnego preparatu do podawania doustnego zawierającego farmaceutycznie aktywną substancję typu NSALD w postaci stabilizowanej zawiesiny, znamienny tym,że:

i) mieli się stałą substancję aktywną do wytworzenia takiego zakresu wielkości cząstek, w którym co najmniej 90% cząstek jest mniejszych niż 50 μm, ii) zmieloną substancję aktywną zawiesza się w fizjologicznie obojętnym ośrodku dyspersyjnym, w którym rozpuszczalność substancji aktywnej wynosi mniej niż 500 μg/ml,

PL 192 969 B1 iii) do ośrodka dyspersyjnego, przy zastosowaniu wysokich sił ścinających, gdzie szybkość obrotowa wirnika wynosi 15 do 35 m/s, dodaje się 0,1 do 5,0% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania, iv) do ośrodka dyspersyjnego dodaje się 0,05 do 2% wagowych rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania i

v) ewentualnie, do ośrodka dyspersyjnego dodaje się niezależnie od siebie jedną lub więcej substancję smakową, jedną lub więcej substancję słodzącą, konwencjonalne rozczynniki lub jeden lub więcej środek konserwujący.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się substancję aktywną meloxicam i:

i) wytwarza się zakres wielkości cząstek, w którym około 90% cząsteczek jest mniejszych niż 10 pm, ii) zmieloną substancję aktywna zawiesza się w fizjologicznie dopuszczalnym, wodnym układzie buforu o pH w zakresie od 2 do 4, iii) do ośrodka dyspersyjnego, przy pomocy mieszalnika z zastosowaniem wysokich sił ścinających, gdzie szybkość obrotowa wirnika wynosi 15 do 35 m/s, dodaje się 0,1 do 5,0% wagowych wysoce rozproszonego dwutlenku krzemu, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania, iv) do ośrodka dyspersyjnego dodaje się jako rozpuszczalny w wodzie eter celulozy od 0,05 do 2% wagowych hydroksyetylocelulozy o czystości farmaceutycznej, w przeliczeniu na masę zawiesiny gotowej do zastosowania i

v) ewentualnie, do ośrodka dyspersyjnego dodaje się niezależnie od siebie jedną lub więcej substancję smakową, jedną lub więcej substancję słodzącą, konwencjonalne rozczynniki lub jeden lub więcej środek konserwujący.