PL194087B1 - Pochodna adenozyny, jej zastosowanie i kompozycjafarmaceutyczna - Google Patents

Pochodna adenozyny, jej zastosowanie i kompozycjafarmaceutyczna

Info

Publication number
PL194087B1
PL194087B1 PL99345089A PL34508999A PL194087B1 PL 194087 B1 PL194087 B1 PL 194087B1 PL 99345089 A PL99345089 A PL 99345089A PL 34508999 A PL34508999 A PL 34508999A PL 194087 B1 PL194087 B1 PL 194087B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
purin
tetrahydrofuran
diol
chloro
tert
Prior art date
Application number
PL99345089A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345089A1 (en
Inventor
David Edmund Bays
Richard Peter Charles Cousins
Hazel Joan Dyke
Colin David Eldred
Brian David Judkins
Martin Pass
Andrew Michael Kenneth Pennell
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL345089A1 publication Critical patent/PL345089A1/xx
Publication of PL194087B1 publication Critical patent/PL194087B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna adenozyny, wybrana z grupy obejmujacej: (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydro-piran-4-yloamino)-puryn- -9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol; ester etylowy kwasu 4-{9-[5S-(5-tert-butylo-[1,3,4]-oksadiazol-2-ilo)-3R,4S-dihydroksy-tetrahy- drofuran-2R-ylo]-9H-puryn-6-yloamino}-piperydyno-1-karboksylowego; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-izopropylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydro-piran-4-yloamino)-puryn- -9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol; ester etylowy kwasu 4-{9-[5S-(5-cyklopropylo-[1,3,4]-oksadiazol-2-ilo)-3R,4S-dihydroksytetra- hydrofuran-2R-ylo]-9H-puryn-6-yloamino}piperydyno-1-karboksylowego; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)puryn- -9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylooksazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)puryn-9-ylo]tetrahydro- -furano-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)puryn- -9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)puryn-9-ylo]- tetrahydrofurano-3,4-diol; 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)tetrahydrofuran-2-ylo]- -9H-puryn-6-ylo}amino)piperydyno-1-karboksylan etylu; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-izopropylo-1,2,4-(oksadiazol-5- -ilo)-tetrahydrofurano-3,4-diol; ............... PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna adenozyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Nowa pochodna adenozyny według wynalazku jest agonistą przy receptorze dla adenozyny A1, w związku z czym znajduje zastosowanie w medycynie.
Publikacje z tej dziedziny obejmują opis patentowy nr WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S), który ujawnia pochodne adenozyny do leczenia niedokrwienia mięśnia sercowego i mózgu oraz padaczki; opis patentowy nr WO98/04126 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.), który ujawnia pochodne adenozyny posiadające właściwości przeciwnadciśnieniowe, chroniące serce, przeciwniedokrwienne i przeciwlipolityczne; i opis patentowy nr WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S), który ujawnia N,9-dwupodstawione pochodne adeniny, podstawione w pozycji 4' przez niepodstawiony oksazolil lub izoksazolil oraz zastosowanie takich związków do leczenia zaburzeń z udziałem cytokin u ludzi.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna adenozyny, wybrana z grupy obejmującej:
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
ester etylowy kwasu 4-{9-[5S-(5-tert-butylo-[1,3,4]-oksadiazol-2-ilo)-3R,4S-dihydroksy-tetrahydrofuran-2R-ylo]-9H-puryn-6-yloamino}-piperydyno-1-karboksylowego;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-izopropylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
ester etylowy kwasu 4-{9-[5S-(5-cyklopropylo-[1,3,4]-oksadiazol-2-ilo)-3R,4S-dihydroksytetrahydrofuran-2R-ylo]-9H-puryn-6-yloamino}piperydyno-1-karboksylowego;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylooksazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)tetrahydrofuran-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}amino)piperydyno-1-karboksylan etylu;
(2R,3R,43,5S)-2-[6-(3,4-difluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-izopropylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]-5-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5-izopropylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-cyklopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-{6-[(1,1-dioksydotetrahydro-2H-tiopiran-4-ylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}amino)-piperydyno-1-karboksylan etylu;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(5-izopropylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
PL 194 087 B1 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-metyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-propyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-({2-chloro-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}-amino)piperydyno-1-karboksylan etylu;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[3-(hydroksy-metylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,53)-2-[6-(2-chloroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(piperydyn-4-yloamino)-9H-puryn-9ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoizoksazol-5-ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahy-drofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(propylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(izopropylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(etylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-pirydyn-3-yloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(4-hydroksybutylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]tetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-cyklopropyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
PL 194 087 B1 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-{6-[(1-butyrylopiperydyn-4-ylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]-piperydyno-1-karboksylan izopropylu;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroacetylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]-piperydyno-1-karboksylan metylu;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-[(2-chloro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[2-metoksy-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo]-2-metoksy-9H-puryn-6-ylo}-amino)piperydyno-1-karboksylan etylu;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[6-(2-fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol; i (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5-izopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
lub jej sól.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej wyszczególnioną pochodną adenozyny.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci tabletki lub kapsułki.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej wyszczególnionej pochodnej adenozyny do wytwarzania leku do leczenia pacjenta cierpiącego na zaburzenie, w którym korzystne jest zmniejszanie stężenia osoczowego wolnego kwasu tłuszczowego lub zmniejszanie częstości akcji serca, a zwłaszcza leku do leczenia pacjenta cierpiącego ze skłonnością do choroby wieńcowej, choroby naczyń obwodowych lub udaru albo cierpiącego na ból, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) albo bezdech periodyczny we śnie.
Pochodne adenozyny według wynalazku oraz związki odniesienia ujawnione w niniejszym opisie, będące agonistami przy receptorze dla adenozyny A1, można przedstawić ogólnym wzorem (I)
PL 194 087 B1
w którym X oznacza O lub CH2;
2
R2 oznacza C1-3alkil, C1-3alkoksyl, atom chlorowca lub atom wodoru;
3
R3 oznacza atom H, fenyl (ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca), 5 lub 6 członowy heteroaryl, C1-6alkoksyl, C1-6alkil-O(CH2)n, w którym n oznacza 0-6, C3-7cykloalkil, C1-6hydroksyalkil, atom chlorowca lub prostołancuchowy lub rozgałęziony C1-6alkil, C1-6alkenyl lub C1-6alkinyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów chlorowca;
Y i Z oznaczają atom O, N, CH lub N(C1-6alkiI);
W oznacza CH, O, N, S lub N(C1-6alkiI);
i przy czym co najmniej jeden spośród W i Z oznacza heteroatom (i gdy Y, Z i/lub W oznaczają atom N, obecność lub brak dodatkowego atomu H jest oczywisty dla fachowca w dziedzinie), z ograniczeniem, że gdy W oznacza CH, Z oznacza atom N i Y oznacza atom O, R3 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu H;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom H lub prostołancuchowy lub rozgałęziony C1-6alkil;
1
R1 oznacza atom wodoru lub grupę wybraną spośród takich grup jak:
(1) alifatyczna, heterocykliczna grupa o 4 do 6 członowych pierścieniach zawierających co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród takich jak O, N lub S, ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej -(C1-3) alkil, -CO2-(C1-4) alkil, -CO(C1-3alkiI), -S(=O)n-(C1-3alkiI), -CONRaRb (w którym Ra i Rb niezależnie oznaczają atom H lub C1-3alkiI) i =O; przy czym w wymienionym pierścieniu heterocyklicznym znajduje się atom siarki, który jest ewentualnie podstawiony przez (=O)n, w którym n oznacza 1 lub 2;
(2) skondensowany, bicykliczny pierścień aromatyczny
w którym B oznacza 5 lub 6 członową, heterocykliczną grupę aromatyczną zawierającą 1 lub więcej atomów O, N lub S, przy czym pierścień bicykliczny jest przyłączony do atomu azotu we wzorze (I) poprzez atom pierścienia A i pierścień B jest ewentualnie podstawiony przez -CO2-(C1-3alkiI);
(3) fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak:
-atom chlorowca, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-cyjano, -(O)n-(C1-6)alkil (ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów chlorowca), -(alk)n-nitro, -(O)m-(alk)n-CO2RC, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc i -(alk)n-NRcRd, w których mi n oznaczają 0 lub 1i alk oznacza C1-6alkilen lub C2-6alkenyl; i (4) fenyl podstawiony przez 5 lub 6 członową, heterocykliczną grupę aromatyczną, która jest ewentualnie podstawiona przez C1-3alkil lub NRGRd;
każdy Rc i Rd może niezależnie oznaczać atom wodoru lub C1-3alkil, lub jako część grupy
NRcRd, Rc i Rd razem z atomem azotu mogą tworzyć 5 lub 6 członowy pierścień heterocykliczny ewen6
PL 194 087 B1 tualnie zawierający inne heteroatomy, który może ewentualnie być podstawiony następnie przez jedną lub więcej grup C1-3alkilowych;
Re oznaczą C1-3alkil;
z ograniczeniem, że gdy oba R4 i R5 oznaczają atom H, R2 oznacza atom chlorowca, R3 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, cyklopropylu, CH(OH)CH3 lub C1-3alkoksylu;
oraz ich sole.
Korzystny jest związek o wzorze (Ic)
w którym X oznacza O lub CH2;
2
R2 oznacza C1-3alkil, C1-3alkoksyl, atom chlorowca lub atom wodoru;
3
R3 oznacza atom H, fenyl (ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca), 5 lub 6 członowy heteroaryl, C1-6alkoksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów chlorowca, C3-7cykloalkil, C1-6hydroksyalkil lub atom chlorowca;
Y i Z oznaczają atom O, N, CH;
W oznacza CH, O, N, S;
i przy czym co najmniej jeden spośród W i Z oznacza heteroatom (i gdy Y, Z i/lub W oznaczają atom N, obecność lub brak dodatkowego atomu H jest oczywisty dla fachowca w tej dziedzinie), z ograniczeniem, że gdy W oznacza CH, Z oznacza atom N i Y oznacza atom O, R3 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu H;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom H lub prostołańcuchowy łańcuch lub rozgałęziony C1-6alkil;
1
R1 oznacza grupę wybraną spośród takich grup jak:
(I) alifatyczna, heterocykliczna grupa o 4 do 6 członowych pierścieniach zawierających co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród takich jak O, N lub S, ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej -(C1-3)alkil, -CO2-(C1-4)alkil, -CO (C1-3alkiI), -S(=O)n-(C1-3alkiI), -CONRaRb (w którym Ra i Rb niezależnie oznaczają atom H lub C1-3alkiI) i =O; przy czym w wymienionym pierścieniu heterocyklicznym znajduje się atom siarki, który jest ewentualnie podstawiony przez (=O)n, w którym n oznacza 1 lub 2;
(2) skondensowany, bicykliczny pierścień aromatyczny
w którym B oznacza 5 lub 6 członową, heterocykliczną grupę aromatyczną zawierającą 1 lub więcej atomów O, N lub S, przy czym pierścień bicykliczny jest przyłączony do atomu azotu we wzorze (I) poprzez atom pierścienia A i pierścień B jest ewentualnie podstawiony przez -CO2-(C1-3alkiI);
(3) fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak:
PL 194 087 B1
- atom chlorowca, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-cyjano, -(O)n-(C1-6)alkil (ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej atomów chlorowca), -(alk)n-nitro, -(O)m-(alk)n-CO2Rc, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)nC c d
-NHCORC i -(alk)n-NRcRd, w których min oznaczają 0 lub 1i alk oznacza C1-6alkilen lub C2-6alkenyl;
(4) fenyl podstawiony przez 5 lub 6 członową, heterocykliczną grupę aromatyczną, która jest ewentualnie podstawiona przez C1-3alkil lub NRcRd;
każdy Rc i Rd może niezależnie oznaczać atom wodoru lub C1-3alkil, lub jako część grupy NRcRd, Rci Rd razem z atomem azotu mogą tworzyć 5 lub 6 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie zawierający inne heteroatomy, który może ewentualnie być podstawiony następnie przez jedną lub więcej grup C1-3alkilowych;
Re oznacza C1-3alkil;
z ograniczeniem, żegdy oba R4 i R5 oznaczają atom H, R2 oznacza atom chlorowca, R3 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, cyklopropylu, CH(OH)CH3, C1-3alkoksylu;
oraz jego sole.
Pochodne adenozyny według wynalazku oraz związki odniesnienia, w dalszej części opisu będą nazywane związkami o wzorze (I).
Dogodnie, agoniści adenozyny A1 o powyższym wzorze ogólnym (I) wykazują większą aktywność przy receptorze dla adenozyny A1 niż przy innych podtypach receptora dla adenozyny, szczególnie A3. Dokładniej związki wykazują słabą lub brak aktywności agonisty przy receptorze A3.
Należy rozumieć, że gdy R1 i/lub R2 w związkach o wzorze (I) zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to wynalazek obejmuje wszystkie diastereoizomery związków o wzorze (I)i ich mieszaniny. W przeciwnym razie stereo-chemiczna konfiguracja związków według wynalazku odpowiada przedstawionej powyższym wzorem (I).
Stosowany tu termin „alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil. Przykłady odpowiednich grup alkilowych dla R1 i R2 obejmują metyl, etyl, n-propyl, 1-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl i 2,2-dimetylopropyl.
Stosowany tu termin „alkilen oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen zawierający 1-6 atomów węgla np. metylen.
Stosowany tu termin „C2-6alkenyl oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenyl zawierający 2 do 6 atomów węgla. Allil jest przykładem odpowiedniego C2-6alkenylu.
Termin „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
1
Alifatyczna grupa heterocykliczna zdefiniowana dla R1 oznacza cykliczną grupę o 4-6 atomach węgla, w której jeden lub więcej atomów węgla zastąpiono przez heteroatomy niezależnie wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu lub atom siarki. Grupa ta może ewentualnie być podstawiona zgodnie z podaną powyżej definicją.
1
Termin aromatyczna grupa heterocykliczna zdefiniowany dla R1 odnosi się do aromatycznego, mono lub bicyklicznego układu pierścieniowego zawierającego od 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden lub więcej atomów węgla zastąpiono przez heteroatomy niezależnie wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i atom siarki, ten układ pierścieniowy może ewentualnie być podstawiony zgodnie z podaną powyżej definicją.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują te pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych, nieorganicznych i organicznych kwasów. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, tolueno-p-sulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Szczególnie odpowiednią, farmaceutycznie dopuszczalną sól związków o wzorze (I) stanowi chlorowodorek. Inne kwasy takie jak szczawiowy, chociaż same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być przydatne jako związki pośrednie w otrzymywaniu związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Przykłady grup heterocyklicznych zawierających W, Y i Z obejmują izoksazole, oksadiazole, pirazole, oksazole, triazole i tiadiazole.
Korzystne grupy heterocykliczne zawierające W, Y i Z obejmują izoksazole oraz 1,2,4- i 1,3,4-oksadiazole.
R2 korzystnie oznacza atom wodoru, metyl, metoksyl lub atom chlorowca, korzystniej atom wodoru lub atom chloru.
PL 194 087 B1 1
Alternatywnie, R1 może oznaczać podstawioną lub niepodstawioną, alifatyczną grupę heterocykliczną, podstawnik jest wybrany z grupy obejmującej -CO2-(C1-4) alkil.
Dogodnie, alifatyczna grupa heterocykliczna jest niepodstawiona lub, gdy podstawnikiem jest -CO2(C1-4) alkil, heteroatom oznacza atom N i podstawnik jest bezpośrednio przyłączony do wymienionego atomu azotu pierścienia.
Korzystnie, heterocykliczny pierścień jest 6 członowy i korzystniej zawiera tylko jeden heteroatom O, N lub S. Najkorzystniej, gdy heterocykliczny pierścień jest niepodstawiony, heteroatom oznacza atom O. Najkorzystniej, gdy heterocykliczny pierścień jest podstawiony, heteroatom oznacza atom N.
1
Alternatywnie, R1 może oznaczać fenyl, który jest podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród takich jak OH, alkil, szczególnie C1-4alkil i atom chlorowca. Korzystnie, fenyl jest dwupodstawiony w pozycjach 2,4. Korzystnie, oba podstawniki oznaczają atom chlorowca, dokładniej atom fluoru i chloru. Na przykład szczególnie korzystna kombinacja obejmuje 2-fluoro i 4-chloro.
Korzystnie R4 i R5 oznaczają atom wodoru.
Zrozumiałe jest, że niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie kombinacje poszczególnych i korzystnych grup wymienionych powyżej.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako inhibitory lipolizy tj. zmniejszają stężenia osoczowe wolnego kwasu tłuszczowego. Związki można zatem stosować w leczeniu hiperlipidemii. Ponadto, w konsekwencji swojej aktywności przeciwlipolitycznej, związki wykazują zdolność do obniżania podwyższonych poziomów glukozy, insuliny i ciął ketonowych we krwi i zatem mogą być przydatne w leczeniu cukrzycy. Ponieważ środki przeciwlipolityczne wykazują aktywność hipolipidemiczną i hipofibrynogenemiczną, związki mogą także wykazywać aktywność przeciwmiażdżycową. Aktywność przeciwlipolityczną związków według wynalazku wykazano jako ich zdolność do obniżania stężenia niezestryfikowanego kwasu tłuszczowego (NEFA) u wygłodzonych szczurów, dawkując je doustnie zgodnie ze sposobem opisanym przez P. Strong'a i in. w Clinical Science (1993), 84, 663-669.
Oprócz ich działania przeciwlipolitycznego, związki według wynalazku mogą niezależnie wpływać na funkcje serca przez zmniejszanie częstości akcji serca (tętna) i przewodzenia. Związki można zatem stosować w leczenu wielu zaburzeń sercowo-naczyniowych, np. arytmii serca, szczególnie po zawale serca i dusznicy bolesnej.
Ponadto, związki według wynalazku są przydatne jako środki chroniące serce, o zastosowaniu w leczeniu choroby wieńcowej serca. Stosowany tu termin „choroba wieńcowa serca obejmuje uszkodzenie związane zarówno z niedokrwieniem mięśnia sercowego jak i poreperfuzyjne, np. związanego z wszczepianiem przepływu omijającego wieńcowego (CABG), przezskórną angioplastyką wieńcową światła naczynia (PTCA), kardiopelegią, ostrym zawałem serca, rozpuszczeniem skrzepu, trwałą i przejściową anginą i zabiegami chirurgicznymi na mięśniu sercowym, w tym w szczególności przeszczepem serca. Związki według wynalazku ponadto są przydatne do leczenia uszkodzeń niedokrwiennych innych organów. Związki według wynalazku mogą także znaleźć zastosowanie w leczeniu innych zaburzeń powstałych w wyniku uogólnionej choroby miażdżycowej np. choroby naczyń obwodowych (PVD) i udaru.
Związki mogą także hamować uwalnianie reniny i zatem znajdować zastosowanie w leczeniu nadciśnienia i niewydolności serca. Związki mogą także być przydatne jako środki działające na OUN (np. jako środki nasenne, uspokajające, przeciwbólowe i/lub przeciwdrgawkowe znajdujące szczególnie zastosowanie w leczeniu padaczki).
Ponadto, związki według wynalazku mogą znajdować zastosowanie w leczeniu bezdechu periodycznego we śnie.
Związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami są przydatne jako środki przeciwbóIowe. Są one więc przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólowi. Można je stosować do poprawiania stanu pacjenta, zazwyczaj człowieka, cierpiącego z powodu bólu. Można je stosować do łagodzenia bólu u pacjenta. Zatem, związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako wstępny środek przeciwbólowy do leczenia ostrego bólu takiego jak ból mięsniowoszkieletowy, ból pooperacyjny i ból chirurgiczny, przewlekłego bólu takiego jak przewlekły ból zapalny (np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RA) i zapaleniu kości i stawów (OA), ból neuropatyczny (np. nerwoból poopryszczkowy (PHN), nerwoból nerwu trójdzielnego, neuropatie związane z cukrzycą i ból utrzymywany współczulnie) oraz bólu związanego z rakiem i bólu włókien mięśniowych. Związek o wzorze (I) można także stosować w leczeniu lub zapobieganiu bólowi związanemu z migreną, bólowi głowy napięciowemu oraz gromadnym bólom głowy
PL 194 087 B1 i bólowi związanemu z zaburzeniami czynnościowymi jelita (np. zespół nadwrażliwości jelita grubego), bólowi klatki piersiowej pochodzenia niesercowego i niestrawności pochodzenia niewrzodowego.
Ponadto, przy podawaniu miejscowym, związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność przeciwbólową i przeciwzapalną i zatem są przydatne w licznych przewlekłych bólowych stanach zapalnych takich jak OA, RA i stanach neuropatycznych takich jak ból włókien mięśniowych i PHN.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest wyżej wyszczególniona pochodna adenozyny lub jej fizjologicznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu i w szczególności w leczeniu ludzi lub zwierząt cierpiących na zaburzenia, w których korzystne jest zmniejszanie stężenia osoczowego wolnego kwasu tłuszczowego lub zmniejszanie tętna i przewodzenia, lub u których terapia wymaga leczenia choroby wieńcowej serca, choroby naczyń obwodowych lub udaru, lub cierpiących na zaburzenie CUN, bezdech periodyczny we śnie lub ból.
Tak więc, pochodne adenozyny według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia człowieka lub zwierzęcia cierpiącego na zaburzenie, w którym korzystne jest zmniejszanie stężenia osoczowego wolnego kwasu tłuszczowego lub zmniejszanie tętna i przewodzenia, lub cierpiących na skłonność do choroby wieńcowej serca, choroby naczyń obwodowych lub udar, lub cierpiących na zaburzenie CUN lub cierpiących na bezdech periodyczny we śnie lub cierpiących na ból, który to sposób obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej ilości pochodnej adenozyny według wynalazku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Według kolejnego aspektu, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej wyszczególnionej pochodnej adenozyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia człowieka lub zwierzęcia cierpiącego na zaburzenie, w którym korzystne jest zmniejszanie stężenia osoczowego wolnego kwasu tłuszczowego lub zmniejszanie tętna i przewodzenia, lub cierpiących na skłonność do choroby wieńcowej serca, choroby naczyń obwodowych lub udar, lub cierpiących na zaburzenie CUN lub cierpiących na bezdech periodyczny we śnie lub cierpiących na ból.
W odniesieniu do powyżej wymienionego leczenia niedokrwienia stwierdzono, że szczególnie nieoczekiwanie, nie tylko podawanie pochodnej adenozyny według wynalazku przed niedokrwieniem zapewnia zabezpieczenie przed zawałem serca, lecz zabezpieczenie uzyskuje się jeśli tę pochodną adenozyny podaje się po wystąpieniu niedokrwienia i przed poreperfuzją. Oznacza to, że pochodne adenozyny według wynalazku są odpowiednie nie tylko w przypadku domniemanego lub spodziewanego wystąpienia niedokrwienia, np. w chirurgii mięśnia sercowego, ale także w przypadkach nagłego lub nieoczekiwanego niedokrwienia, np. podczas ataku serca i dusznicy bolesnej chwiejnej.
Należy rozumieć, że leczenie dotyczy leczenia objawowego lub profilaktyki, jak również łagodzenie rozpoznanych objawów.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera, jako aktywny składnik, wyżej wyszczególnioną pochodną adenozyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z farmaceutycznym nośnikiem i/lub rozczynnikiem do zastosowania w leczeniu, i w szczególności w leczeniu ludzi i zwierząt cierpiących na zaburzenie, w którym korzystne jest zmniejszanie stężenia osoczowego wolnego kwasu tłuszczowego lub zmniejszanie tętna i przewodzenia, lub cierpiących na skłonność do choroby wieńcowej serca, choroby naczyń obwodowych lub udaru, lub cierpiących na zaburzenie OUN, bezdech periodyczny we śnie lub ból.
Sposób przygotowywania kompozycji farmaceutycznej, obejmuje zmieszanie wyżej wyszczególnionej pochodnej adenozyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub rozczynnikiem.
Kompozycje według wynalazku można komponować do podawania miejscowo, doustnie, podpoliczkowo, pozajelitowo lub doodbytniczo lub w postaci odpowiedniej do podawania inhalacyjnie lub wziewnie. Korzystne jest podawanie doustne. Kompozycje mogą być przystosowane do przedłużonego uwalniania.
Do podawania miejscowo, kompozycję farmaceutyczną można stosować w postaci opatrunku przezskórnego.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnie mogą zawierać typowe rozczynniki takie jak środki wiążące, np. substancja kleista skrobii lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub skrobia kukurydziana; lubrikanty, np. stearynian magnezu lub kwas stearynowy; substancje dezintegrujące, np. skrobia ziemniaczana, sól sodowa kroskarmelozy lub sól sodowa glikolanu skrobii; lub środki zwilżające takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki można pokrywać metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą występować w postaci np. wodnych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, lub mogą wystę10
PL 194 087 B1 pować jako suchy produkt do roztwarzania wodą lub innym odpowiednim rozczynnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe mogą zawierać typowe dodatki takie jak środki zawieszające, np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub karboksymetyloceluloza; środki zawieszające, np. monooleinian sorbitolu; niewodne rozczynniki (które mogą obejmować oleje jadalne), np. glikol propylenowy lub alkohol etylowy; i środki konserwujące, np. D-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbinowy. Jeśli to konieczne preparaty mogą także zawierać sole buforujące, środki smakowe, barwiące i słodzące (np. mannitoI).
Do podawania podpoliczkowo kompozycje mogą występować w postaci tabletek lub pastylek do ssania przygotowanych w typowy sposób.
Pochodne adenozyny według wynalazku można komponować do podawania pozajelitowo jako zastrzyk typu bolus lub ciągły wlew i mogą one występować w jednostkowej postaci dawkowania w ampułkach, lub w pojemnikach wielodawkowych wraz ze środkiem konserwującym. Kompozycje mogą przybierać postać zawiesin, roztworów lub emulsji w oleistych lub wodnych rozczynnikach i mogą zawierać środki takie jak zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, aktywny składnik może występować w postaci proszku do roztwarzania z odpowiednim rozczynnikiem, np. sterylną, nie zawierającą pirogenów wodą, przed użyciem.
Pochodne adenozyny według wynalazku można także przygotowywać w postaci czopków np. zawierających typowe substancje bazowe czopków takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Proponowana dawka pochodnej adenozyny według wynalazku do podawania człowiekowi (w przybliżeniu o masie ciała 70 kg) wynosi 1 mg do 2 g, korzystnie 1 mg do 100 mg, aktywnego składnika w dawce jednostkowej, którą można podawać np. 1 do 4 razy dziennie. Należy rozumieć, że może być konieczne dokonanie rutynowych zmian dawkowania, zależnie od wieku i stanu pacjenta. Dawkowanie będzie także zależeć od sposobu podawania.
Według kolejnego aspektu przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej wyszczególnionej pochodnej adenozyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia ludzi i zwierząt cierpiących na zaburzenie, w którym korzystne jest zmniejszanie stężenia osoczowego wolnego kwasu tłuszczowego lub zmniejszanie tętna i przewodzenia, lub cierpiących lub podatnych na chorobę wieńcową serca, chorobę naczyń obwodowych (PVD) lub udar, lub cierpiących na zaburzenie OUN, bezdech periodyczny we śnie lub ból.
Związki o wzorze (I) i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można wytworzyć sposobami opisanymi w dalszej części opisu. W poniższym opisie, grupy R1, R2 i R3 mają znaczenia zdefiniowane dla związków o wzorze (I), jeśli nie zaznaczono tego inaczej.
Według pierwszego ogólnego sposobu A, związek o wzorze (I) można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (II)
w którym L oznacza grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca (np. atom chloru) lub grupę łączącą zdolną do wiązania do nośnika polimerycznego w fazie stałej (np. żywicy polistyrenowej) i np. może oznaczać -SO2C1-4alkilen oraz P1 i P2 oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-6alkil lub odpowiednią grupę zabezpieczającą (np. acetyl lub grupę zabezpieczającą,
2 1 w której P1 i P2 razem tworzą grupę alkilidynową), reakcji ze związkiem o wzorze R1NH2 lub jego solą, w warunkach zasadowych. Podstawnik grupy 4'-heterocyklicznej można zabezpieczyć jeśli to konieczne, patrz np. sposób Bb i V opisane w dalszej części opisu.
Związki o wzorze (II) można stosować do wytwarzania związków o wzorze (I) bezpośrednio na drodze reakcji z grupą R1NH2, bez lub w obecności rozpuszczalnika takiego jak alkohol (np. niższy
PL 194 087 B1 alkanol taki jak izopropanol, t-butanol lub 3-pentanoI), eter (np. tetrahydrofuran lub dioksan), podstawiony amid (np. dimetyloformamid), chlorowcowany węglowodór (np. chloroform), aromatyczny węglowodór (np. toluen), dimetylosulfotlenek (DMSO) lub acetonitryl, korzystnie w podwyższonej temperaturze (np. do temperatury wrzenia rozpuszczalnika), w obecności odpowiedniego związku wychwytującego kwas, np. nieorganicznej zasady takiej jak węglan sodu, cezu lub potasu, lub organicznej zasady takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub pirydyna, ewentualnie w obecności katalizatora palladowego (np. octanu palladu) i ligandu fosfinowego (np. R-(+)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1-1'binaftylu).
Ewentualnie, gdy co najmniej jeden spośród Y, Z i W oznacza N, alkilowanie można prowadzić na atomie N przy Y, Z lub W na dowolnym, odpowiednim etapie syntezy, patrz np. sposób X opisany w dalszej części opisu.
Przed lub po powyższych reakcjach można, gdy jest to konieczne, można usuwać in situ grupy 1 2 1 2 zabezpieczające P1 i P2. Na przykład gdy P1 i P2 oznaczają acetyl, można zastosować aminę taką jak amoniak lub tert-butyloamina w rozpuszczalniku takim jak metanol, lub gdy P1 i P2 oznaczają grupy alkilidynowe hydrolizę kwasową, np. z zastosowaniem kwasu trifluoro-octowego (TFA). Konwersja grup zabezpieczających P1 i P2 może wystąpić na dowolnym etapie otrzymywania związków o wzorze (II), np. gdy P1 i P2 oznaczają acetyl, związki o wzorze (II) można wytworzyć ze związków, w których P1 i P2 razem oznaczają alkilidynową grupę zabezpieczającą, metodą katalizowanego przez kwas usunięcia alkilidynowej grupy zabezpieczającej np. z zastosowaniem chlorowodoru w metanolu, a następnie metodą acylowania in situ np. z bezwodnikiem octowym, w obecności zasady takiej jak pirydyna, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan.
W innym przypadku, konwersja grup zabezpieczających P1 i P2 może nastąpić na dowolnym etapie wytwarzania związków o wzorze (II).
Dla fachowców w dziedzinie będzie oczywiste, że w wytwarzaniu związków o wzorach (II) lub (I) 4'-heterocykl może powstać na dowolnym etapie. Np. heterocykle można wytworzyć z kwasu karboksylowego lub acetylenu jako substancji wyjściowych przed dodaniem pierścienia purynowego (patrz Schematy 1, 1a i 2) lub heterocykle można utworzyć po dodaniu pierścienia purynowego (patrz Schematy 3,4i 5 i sposób W).
Związki o wzorze (II), w którym X=O można wytworzyć przez poddanie związków o wzorze (III)
3 w którym P3 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. acetyl, lub podstawnik taki jak 1 2 3
C1-3alkil, i P1, P2 i R3 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, reakcji ze związkami o wzorze (IV)
2 w którym Li R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenia.
Reakcję dogodnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, w obecności środka sililującego takiego jak trifluorometanosulfonian trimetylosililu i zasady takiej jak diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU). Alternatywnie, związek o wzorze (IV) można najpierw sililować z zastosowaniem odpowiedniego środka sililującego np. heksametylodisilazany, a następnie przeprowadzić reakcję sililowanego związku pośredniego ze związkiem o wzorze (III) i odpowiednim kwasem Lewisa np. trifluorometanosulfonianem trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak acetonitryl.
Związki o wzorze (IV) są albo znane w dziedzinie lub można je wytworzyć ze znanych związków, stosując metody analogiczne do stosowanych do otrzymywania znanych związków o wzorze (IV).
PL 194 087 B1
Jak opisano powyżej, związki o wzorze (III) można wytworzyć z alternatywych, zabezpieczonych związków przez zastąpienie alternatywnych grup zabezpieczających P1 i P2 przez inne grupy P1 i P2. Oznacza to wymianę jednej grupy zabezpieczającej na inną i jest oczywiste dla fachowców w dziedzinie. Związki o wzorze (III) można wytworzyć np. na drodze następujących syntez:
Związki o wzorze (III) można wytworzyć, np. gdy heterocykl określony przez opisane powyżej grupy W, Y i Z oznacza izoksazol (ewentualnie podstawiony), według następujących schematów reakcji.
Ogólne warunki dla Etapów 1-4 są znane fachowcom w dziedzinie. Ponadto należy rozumieć, że reagenty i warunki wymienione w Schemacie 1 są przykładowymi warunkami i alternatywne reagenty i warunki umożliwiające uzyskanie takiego samego przekształcenia chemicznego mogą być znane fachowcom w dziedzinie. R4 i R5 razem oznaczają alkilidynową grupę zabezpieczającą (grupy zabezpieczające). P6 oznacza C1-4alkil. R3ma uprzednio zdefiniowane znaczenie.
Chociaż schemat 1 przedstawia wytwarzanie związków o wzorze (III), w których heterocykl oznacza izoksazol, dla fachowca w dziedzinie będzie oczywiste, że do otrzymywania związków o wzorze (III) z innymi heterocyklami, z substancji wyjściowych o charakterze kwasu karboksylowego, takich jak związek o wzorze (IIIa), można zastosować inne metody standardowe np. patrz sposób Q opisany w dalszej części opisu.
Alternatywny sposób syntezy związków o wzorze (III) przedstawiono w Schemacie 1a.
PL 194 087 B1
Schemat la
HO
HO OH AcO OAc
Ogólne warunki dla Etapów 1-5 w Schemacie 1a są znane fachowcom w dziedzinie. R3, P4, P5 i P6 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia.
Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze (III), gdy Y = N, Z = NH, W = CH i R3 = H lub ich tautomerów. P1, P2 i P6 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia.
Następny sposób (B) obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I)w inny związek o wzorze (I) przez zmodyfikowanie grup R1, R2 i/lub R3.
PL 194 087 B1
Wszystkie związki o wzorach (III) to nowe związki pośrednie i stanowią one kolejny aspekt niniejszego wynalazku.
1
Związki o wzorze R1NH2 obejmują albo związki znane w dziedzinie lub można je wytworzyć ze znanych związków, stosując typowe procedury.
Specyficzne izomery optyczne związku o wzorze (I) można otrzymać typowymi metodami np. przez syntezę z odpowiedniej asymetrycznej substancji wyjściowej, stosując dowolne z opisanych tu sposobów lub, gdy jest to odpowiednie, metodą rozdzielenie mieszaniny izomerów związku o wzorze (I) typowymi metodami, np. krystalizacji frakcyjnej lub chromatografii.
Według trzeciego sposobu (C) związki o wzorze (I) można wytworzyć ze związków o wzorach (V) lub (VI):
w których R1, R2, X, L, P1 iP2 oznaczają grupy o uprzednio zdefiniowanych znaczeniach.
Także związki o wzorze (VI) można wytworzyć ze związków o wzorze (V) analogicznymi metodami do opisanych dla powyższego sposobu (A).
Synteza związków o wzorach (I)z odpowiednich kwasów o wzorach (V) i (VI) z zastosowaniem typowych technik syntetycznych będzie oczywista dla fachowcy w dziedzinie.
Na przykład gdy W = O, Y = N i Z = Nw powyższym wzorze 1, co oznacza 1,3,4-oksadiazol, syntezę prowadzi się według schematu reakcji 3. J oznacza grupę opuszczającą Lo uprzednio zdefiniowanym znaczeniu lub grupę NHR1. R2, X, P1 i P2 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia.
PL 194 087 B1
Związki o wzorze (I), gdy Z = O, Y = N i W = N(co oznacza 1,2,4-oksadiazoI) można wytworzyć ze związków o wzorach (V) lub (VI) najpierw przeprowadzając aktywację grupy karboksylowej związku o wzorze (V) lub (VI), a następnie reakcję z amidooksymem o wzorze HO-N=C(R3)NH2, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydro-furan lub chloroform, w obecności zasady takiej jak pirydyna lub di-izopropyloetyloamina, a następnie cyklizację w temperaturze 20°C-150°C, w rozpuszczalniku takim jak toluen, tetrahydro-furan (THF) lub chloroform (patrz schemat 4). Metody aktywacji karboksylu obejmują reakcję z chlorkiem kwasowym takim jak chlorek piwaloilu lub bezwodnikiem kwasu w obecności zasady takiej jak trzeciorzędowa amina np. di-izopropyloetyloamina lub z chlorkiem tionylu w dimetyloformamidzie (DMF). Można także stosować środki aktywujące stosowane w chemii peptydów takie jak 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina (EEDQ) lub 1-hydroksybenzo-triazol i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu. Grupy zabezpieczające hydroksyl można usunąć w warunkach znanych fachowcom w dziedzinie. Na przykład grupę acetonidową można usunąć metodą traktowania kwasem (w temperaturze 0°C-150°C) takim jak kwas trifluorooctowy, odpowiednio w temperaturze 0-20°C, lub kwas octowy, odpowiednio w temperaturze 50-150°C.
W Schemacie 4 R2, R3, X, J, P1 i P2 mają powyżej zdefiniowane znaczenia.
Alternatywnie, związek o wzorze (II) można wytworzyć ze związku o wzorze (VII), np. patrz sposób U omówiony w dalszej części opisu. Dla fachowców w dziedzinie będzie oczywiste, że analogiczne sposoby do sposobu U można stosować do otrzymywania związków o wzorze (I) z innymi 4'-heterocyklami, patrz np. sposób M omówiony w dalszej części opisu.
Według ogólnego sposobu D związek o wzorze (I) można wytworzyć ze związku o wzorze (V), jak przedstawiono w Schemacie 5, a następnie usunąć grupy zabezpieczające P1 i P2, jak to opisano
PL 194 087 B1 uprzednio w sposobie A. Dla fachowców w dziedzinie będzie oczywiste, że analagiczne metody do przedstawionych w Schemacie 5 można stosować do otrzymywania związków o wzorze (I) z innymi 4'-heterocyklami, stosując alternatywne syntezy heterocykli. W Schemacie 5 R1, R3, J, P1 i P2 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia.
Schemat 5
J
Etap 1
p’o' op2 /l-hydroksybenzotriazol/ chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu/ dimetyloformamid
_ Modyfikacja grup zabezpieczających ** zgodnie z wymaganiami
Wynalazek zilustrowano poprzez zamieszczone poniżej związki pośrednie i przykłady o nieograniczającym charakterze.
Pełne dane eksperymentalne podano poniżej dla metod A-Z, Bb i Cc; dane dla pozostałych przykładów, uzyskane metodami analogicznymi, przedstawiono w tabeli 1.
Standardowe warunki analizy HPLC są następujące:
Standardowa, zautomatyzowana kolumna do preparatywnej HPLC, warunki i eluent
Zautomatyzowaną, preparatywną, wysokosprawną chromatografie cieczową (zautomatyzowana preparatywną HPLC) prowadzono stosując kolumnę Supelco ABZ+ 5 m, 100 mm x 22 mm - średnica wewnętrzna, eluowano mieszaniną rozpuszczalników składającą się z i) 0,1% kwasu mrówkowego w wodzie i ii) 0,05% kwasu mrówkowego w acetonitrylu, eluent wyrażono jako procentową zawartość ii) w mieszaninie rozpuszczalników, przy szybkości Er przepływu 4 ml na minutę. Jeśli nie zaznaczono tego inaczej, eluent stosowano w gradiencie 0-95% (ii) przez 18,5 minuty.
Układ LC/MS
Zastosowano cztery Alternatywne układy chromatografii cieczowej/spektroskopii masowej (1C/MS):
Układ A:
W tym układzie zastosowano kolumnę ABZ+PLUS,3,3 cm x 4,6 mm - średnica wewnętrzna, eluując rozpuszczalnikami: A -0,1%, objętościowo, kwas mrówkowy + 0,077%, wagowo, octan amonu w wodzie; i B - mieszanina acetonitryl: woda 95:5 + 0,05%, objętościowo, kwas mrówkowy, przy szybPL 194 087 B1 kości przepływu 1 ml na minutę. Zastosowano następujący gradient: 100% A przez 0,7 minuty; mieszanina A+B, w gradiencie 0-100% B w czasie 3,5 minuty; 100% B przez 3,5 minuty; ponownie 100% A w czasie 0,3 minuty.
Układ B:
W tym układzie zastosowano kolumnę ABZ+PLUS, 3,3 cm x 2,0 mm - średnica wewnętrzna, eluując rozpuszczalnikami: A - 0,1%, objętościowo, kwas mrówkowy + 0,077%, wagowo, octan amonu w wodzie; i B - acetonitryl:woda 95:5 + 0,05%, objętościowo, kwas mrówkowy, przy szybkości przepływu 0,8 ml na minutę. Zastosowano następujący gradient: mieszanina A+B, w gradiencie 0 - 100%B w czasie 3,5 minuty; 100% B przez 1,5 minuty; ponownie 100% A w czasie 0,5 minuty.
Układ C:
W tym układzie zastosowano kolumnę ABZ + PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm - średnica wewnętrzna, eluując rozpuszczalnikami: A - 0,1%, objętościowo, kwas mrówkowy + 0,077%, wagowo, octan amonu w wodzie; i B - mieszanina 95% acetonitryl:woda + 0,05%, objętościowo, kwas mrówkowy, przy szybkości przepływu 3 ml na minutę. Zastosowano następujący gradient: 100% A przez 0,7 minuty; mieszanina A+B, w gradiencie 0 - 100% B w czasie 3,7 minuty; 100% B przez 0,9 minuty; ponownie 100% A w czasie 0,2 minuty.
Układ D:
W tym układzie zastosowano kolumnę ABZ + PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm - średnica wewnętrzna kolumna, eluując rozpuszczalnikami: A - 0,1%, objętościowo, kwas mrówkowy w wodzie; i B -mieszanina 95% acetonitryl:woda + 0,07%, objętościowo, kwas mrówkowy, przy szybkości przepływu 1,5 ml na minutę. Zastosowano następujący gradient: 100% A przez 0,2 minuty; mieszanina A+B, w gradiencie 0 -100% B w czasie 3,3 minuty; 100% B przez 1 minutę; ponownie 100% A w czasie 0,2 minuty.
We wszystkich układach LC/MS użyto spektrometr mikromasowy „platforma, z trybem jonizacji z elektrorozpylaniem, przełączaniem jonów dodatnich i ujemnych, zakresem 80-1000 jednostek masy atomowej.
Szybką chromatografię prowadzono albo na żelu krzemionkowym Merck'a (Merck 9385) lub na pakowanych jednostkowo wkładach żelu krzemionkowego (Biotage).
Wszystkie temperatury podano w °C.
P r z y k ł a dy
Tabela 1
1 2 3 4
Numer przykładu Nazwa Opis szczegółowy (uwaga 1) Dane charakterystyczne
Związ. odn. 1* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2R-hydroksy- cyklopent-(R)-yloamino)-puryn-9-ylo]-5- (5-izopropylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)- tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu A TLC SiO2 (CH2Cl2:MeOH:880NHa 90:10:1) Rt=0,39 Znaleziono: C-52,9; H-5,9; N-22,7. C19H23N7O5, dane obliczone: C-52,9; H-5,8; N-22,7.
Związ. odn. 2* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-cyklopentyloamino- puryn-9-ylo)-5-(5-fenylo- [1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-tetrahydro- furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu A TLC SiO2 (CH2Cl2:MeOH:880NH3 94:6:1) Rt=0110 Znaleziono: C-57,1; H-5,3; N-21,0. C22H23N7O41 dane obliczone: C-57,2; H-5,3; N-21,2.
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
3 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo- [11314]oksadiazol-2-ilo)-5-t6- (tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9- ylo]-tetrahydro-furano-3,4-diol Patrz poniżej (sposób A) Patrz poniżej (sposób A)
4 ester etylowy kwasu 4-{9-[5S-(5-tert- butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3R,4S- dihydroksy-tetrahydrofuran-2R-ylo]-9H- puryn-6-yloamino}piperydyno-1- karboksylowego Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =2,55 minuty Widmo masowe m/z 517 [MH+].
6 (2Si3Si4Ri5R)-2-(5-izopropylo-[1i3i4]- oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydro-piran- 4-yloamino)-puryn-9-ylo]-tetrahydro- furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =2,24 minuty Widmo masowe m/z 432 [MH+],
Związ. odn. 7* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo-[1,3,4]- oksadiazol-2-ilo)-5-(6-cyklopentylo- amino-puryn-9-ylo)-tetrahydrofurano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =2,61 minuty Widmo masowe m/z 430 [MH+].
Związ. odn. 8* mrówczan (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tertbutylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[2chloro-6-(tetrahydropiran-4-yloamino)puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diolu Patrz poniżej (sposób B) Patrz poniżej (sposób B)
Związ. odn. 9* mrówczan (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tertbutylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-(2chloro-6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-3,4-diolu Metoda analogiczna do sposobu B LC/MS (Układ A) Rt =4,35 minuty Widmo masowe m/z 464 [MH+].
Związ. odn. 10* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-cyklopropylo-[1,3,4]- oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(2S-hydroksy- cyklopent-(S)-yloamino)-puryn-9-ylo]- tetrahydrofurano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,32 minuty Widmo masowe m/z 430 [MH+].
Związ. odn. 11* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-cyklopentyloamino- puryn-9-ylo)-5-(5-cyklopropylo-[1,3,4]- oksadiazol-2-ilo)-tetrahydrofurano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,44 minuty Widmo masowe m/z 414 [MH+].
12 ester etylowy kwasu 4-{9-[5S-(5-cyklo- propylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-3R,4S- dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-ylo]-9H- puryn-6-yloamino}piperydyno-1- karboksylowego Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,57 minuty Widmo masowe m/z 501 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 13* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-cyklopentyloamino- puryn-9-ylo)-5-(5-cyklopentyl- [1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-tetrahydro- furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,74 minuty Widmo masowe m/z 442 [MH+],
14 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo-[1,3,4]- oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoro- fenyloamino)-puryn-9-ylo]-tetrahydro- furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =2,99 minuty Widmo masowe m/z 490 [MH+].
Związ. odn. 15* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-cyklopentyloamino- puryn-9-ylo)-5-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo- tetrahydrofurano-3,4-diol Patrz poniżej (sposób C) Patrz poniżej (sposób C)
16 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylo-oksazol-2-ilo)- 5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn- 9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol Patrz poniżej (sposób D) Patrz poniżej (sposób D)
Związ. odn. 17* (2S,3S,4R,5R)-2-(6-cyklopentyloamino- puryn-9-ylo)-5-(5-cyklopropylo- [1,3,4]tiadiazol-2-ilo)-tetrahydrofurano- 3,4-diol Patrz poniżej (sposób E) Patrz poniżej (sposób E)
Związ. odn. 18* trifluorooctan (2R,3R,4S,5R)-2-(6izopropyloamino-puryn-9-ylo)-5-(5metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-tetrahydrofurano-3,4-diolu Patrz poniżej (sposób F) Patrz poniżej (sposób F)
Związ. odn. 19* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropylo-[1,2,4]- oksadiazol-5-ilo)-5-[6-(2S-hydroksy- cyklopent-(S)-yloamino)-puryn-9-ylo]- tetrahydrofurano-3,4-diol Patrz poniżej (sposób G) LC/MS (Układ B) Rt =2,37 minuty Widmo masowe m/z 430 [MH+].
Związ. odn. 20* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-fenylo- [1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-5-[6- (tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9- ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G TLC SiO2 (CH2CG EtOH:8SONHa) 100:8:1 Rt=0,5. Znaleziono:C-54,8; H-4,9; N-20. Obliczono: C-55,3; H-5,3; N-19,6.
Związ. odn. 21* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butylo-[1,2,4]- oksaiazol-5-ilo)-5-[6-(2S-hydroksy- cyklopent-(S)-yloamino)-puryn-9-ylo]- tetrahydrofurano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,57 minuty Widmo masowe m/ z 446 [MH+].
22 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropylo-[1,2,4]- oksadiazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4- yloamino)-puryn-9-ylo]-tetrahydro- furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,39 minuty Widmo masowe m/z 430 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 23* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(tetrahydropiran-4- yioamino)-puryn-9-yio]-5-(3-tiazoi-5-yi- [1,2,4]oksadiazoi-5-iio)-tetrahydro- furano-3,4-diol Metoda anaiogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,29 minuty Widmo masowe m/z 473 [MH+],
Związ. odn. 24* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-metyio- [11214]oksadiazol-5-ilo)-5-t6- (tetrahydropiran-4-yioamino)-puryn-9- ylo]-tetrahydro-furano-3,4-dioi Metoda anaiogiczna do sposobu G 1HNMR d (DMSO) 8i42(1HiSiCH)i 8,20(1H,brs,CH), 7,82(1H,brd,NH), 6,18 (1H,d,CH), 6,02(1H,brd,OH), 5,90(1H,brd,OH), 5,22 (1H,d,CH), 4,38(1H,brs,CH), 3,94(2H,brd,2xCH ekwatoriainy), 3,42(2H,t,2xCH aksjainy), 2,40(3H,s,CH3), 1,90-1,60(4H,2xm, 2xCH2). Znaieziono: C-50,6; H-5,2; N-24,3. Obiiczono: C-50,6; H-5,25; N-24,3.
Związ. odn. 25* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3-fiuoro-4-hydroksy- fenyioamino)-puryn-9-yio]-5-(3-metyio- [1,2,4]oksadiazoi-5-iio)-tetrahydro- furano-3,4-dioi Metoda anaiogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt=2,53 minuty Widmo masowe m/z 430 [MH+].
Związ. odn. 26* ester etyiowy kwasu 4-{9-[5R-(5-tert-bu- tyio-[1,2,4]oksadiazoi-3-iio)-3R,4S- dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-yio]-9H- puryn-6-yioamino}piperydyno-1- karboksyiowego Patrz ponżej (sposób H) LC/MS (Układ B) Rt =2,76 minuty Widmo masowe m/z 517 [MH+].
Związ. odn. 27* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butyio-izoksazoi- 5-iio)-5-[6-(2S-hydroksy-cykiopent-(S)- yioamino)-puryn-9-yio]tetrahydro-furano- 3,4-dioi Patrz poniżej (sposób I) Patrz poniżej (sposób I)
28 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butyio-izoksazoi- 5-iio)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yioamino)- puryn-9-yio]-tetrahydro-furano-3,4-dioi Patrz poniżej (sposób I) Patrz poniżej (sposób I)
Związ. odn. 29* (2R,3R,4S,5R)-2-(2H-pirazoi-3-iio)-5-(6- tetrahydropiran-4-yioamino-puryn-9-yio)- tetrahydro-furano-3,4-dioi Patrz poniżej (sposób J) Patrz poniżej (sposób J)
Związ. odn. 30* (2R,3R,4S,5R)-2-(5-tert-butyio-2H- pirazoi-3-iio)-5-(6-cykiopentyioamino- puryn-9-yio)-tetrahydro-furano-3,4-dioi Patrz poniżej (sposób K) Patrz poniżej (sposób K)
Związ. odn. 31* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1S-hydroksymetyio- 2-fenyio-etyioamino)-2-metoksy-puryn-9- -yio]-5-(3-etyio-izoksazoi-5-iio)- tetrahydro-furano-3,4-dioi Patrz poniżej (sposób L) Patrz poniżej (sposób L)
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 32* (1S,2R,3S,5R)-3-(cyklopropylo- [1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-5-[2S-hydroksy- cyklopent-(S)-yloamino)-puryn-9-ylo]- cyklopentano-1,2-diol Patrz poniżej (sposób M) Patrz poniżej (sposób M)
Związ. odn. 33* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(tert-butyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-(3-cyklopropylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,91 minuty Widmo masowe m/z 402 [MH+].
Związ. odn. 34* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)-5-[6-(izopropylo- amino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano- 3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,54 minuty Widmo masowe m/z 388 [MH+].
Związ. odn. 35* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R,2R)-2-hydro- ksycyklopentylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)- 5-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)- tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,32 minuty Widmo masowe m/z 404 [MH+],
Związ. odn. 36* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-metylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydro-2H- tiopiran-4-yloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,54 minuty Widmo masowe m/z 420 [MH+].
Związ. odn. 37* 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5- (3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5- ilo)tetrahydro-furan-2-ylo]-9H-puryn-6- ylo}-amino)piperydyno-1-karboksylan etylu Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,56 minuty Widmo masowe m/z 475 [MH+].
Związ. odn. 38* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(izobutyloamino)-9H- puryn-9-ylo]-5-(3-metylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,51 minuty Widmo masowe m/z 376 [MH+].
Związ. odn. 39* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopentyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-(3-metylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,47 minuty Widmo masowe m/z 388 [MH+].
Związ. odn. 40* (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(cyklopropylome- tylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}-5-(3-metylo- 1.2.4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano- 3.4- diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2,41 minuty Widmo masowe m/z 374 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 41* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopropyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-(3-metylo-1,2,4-oksa- diazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda anaogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2117 minuty Widmo masowe m/z 360 [MH+].
Związ. odn. 42* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoroanilino)-9H- puryn-9-ylo]-5-(3-metylo-1,2,4-oksa- diazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2171 minuty Widmo masowe m/z 414 [MH+].
Związ. odn. 43* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-difluoroanilino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-(3-metylo-1,2,4-oksa- diazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt =2175 minuty Widmo masowe m/z 432 [MH+].
Związ. odn. 44* (2S13S14R15R)-2-t3-(tert-butylo)-11214- oksadiazol-5-ilo]-5-{6- [(cyklopropylometylo)amino]-9H-puryn-9- ylo^etrahydrofurano^^-diol Metoda analogiczna do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2177 minuty Widmo masowe m/z416[MH+].
Związ. odn. 45* (2S13S14R15R)-2-[3-(tert-butylo)-l1214- oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(izobutyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-314-diol Patrz PONIŻEJ (sposób N) LC/MS (Układ C) Rt =2186 minuty Widmo masowe m/z 418 [MH+].
Związ. odn. 46* 2-t(9-{(2R13R14S15S)-5-t3-(tert-butylo)- l^^-oksadiazol^-ilo]^^- dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)amino]-N-metylo- etanosulfonamid Metoda analogiczna do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2154 minuty Widmo masowe m/z 483 [MH+].
Związ. odn. 47* (2S13S14R15R)-2-[3-(tert-butylo)-l1214- oksadiazol-5-ilo]-5-{6-[(l1l- dioksydotetrahydro-2H-tiopiran-4-ylo)- amino]-9H-puryn-9-ylo}-tetrahydro- furano^^-diol Metoda analogiczna do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2151 minuty Widmo masowe m/z 494 [MH+].
Związ. odn. 48* (2S13S14R15R)-2-[3-(tert-butylo)-l1214- oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydro- furano^^-diol Metoda analogiczna do sposobu O LC/MS (Układ C) Rt =3120 minuty Widmo masowe m/z 490 [MH+].
Związ. odn. 49* (2S13S14R15R)-2-[3-(tert-butylo)-l1214- oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(214- difluoroanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-314-diol Patrz poniżej (sposób O) LC/MS (Układ C) Rt =3103 minuty Widmo masowe m/z 474 [MH+].
Związ. odn. 50* (2S13S14R15R)-2-[3-(tert-butylo)-l1214- oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(314- difluoroanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-314-diol Metoda analogiczna do sposobu O LC/MS (Układ C) Rt =3132 minuty Widmo masowe m/z 474 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 51* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopropyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-(3-izopropylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2,39 minuty Widmo masowe m/z 388 [MH+].
Związ. odn. 52* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(izobutyloamino)-9H- puryn-9-ylo]-5-(3-izopropylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2,74 minuty Widmo masowe m/z 404 [MH+].
Związ. odn. 53* (2R,3R,4S,5S)-2-{6- [(cyklopropylometylo)amino]-9H-puryn-9ylo}-5-(3-izopropylo-1,2,4-oksadiazol-5ilo)tetrahyd ro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2,65 minuty Widmo masowe m/z 402 [MH+].
Związ. odn. 54* 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5- (3-izopropylo-1,2,4-oksadiazol-5- ilo)tetrahydro-furan-2-ylo]-9H-puryn-6- ylo}amino)-N-metyloetanosulfonamid Metoda analogiczna do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2,58 minuty Widmo masowe m/z 469 [MH+],
Związ. odn. 55* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-difluoroanilino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-(3-izopropylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu O LC/MS (Układ C) Rt =2,96 minuty Widmo masowe m/z 460 [MH+].
56 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difluoroanilino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-(3-izopropylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu O LC/MS (Układ C) Rt =3,20 minuty Widmo masowe m/z 460 [MH+].
Związ. odn. 57* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-fluoro-2- metyloanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- izopropylo-1,2,4-oksadiazol-5- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu O LC/MS (Układ C) Rt =3,05 minuty Widmo masowe m/z 456 [MH+].
Związ. odn. 58* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(di-metyloamino)- 1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(tetrahydro- 2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G TLC SiO2 (Cl2CH2:EtOH:880NHa 95:5:0,5) Rf= 0,2 Znaleziono: C-49,75; H-5,90; N-25,2. C18H24N8O5, dane obliczone: C-49,5; H-5,65; N-25,6
Związ. odn. 59* (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)- bicyklo[2,2,1]hept-2-yloamino]-9H-puryn- 9-ylo}-5-(3-cyklopropylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4- diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,81 minuty Widmo masowe m/ z 440 [MH+]
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 60* 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-cyklopropylo1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-3,4dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo]-9Hpuryn-6-ylo}amino)piperydyno-1karboksylan etylu Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,57 minuty Widmo masowe m/z 501 [MH+].
Związ. odn. 61* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)-1,2,4- osadiazol-5-ilo]-5-[6-(izopropyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,69 minuty Widmo masowe m/z 404 [MH+]
62 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-5- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =3,05 minuty Widmo masowe m/z 474 [MH+]
Związ. odn. 63* 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5- (3-i-zopropylo-1,2,4-oksadiazol-5- ilo)tetrahydrofuran-2-ylo]-9H-puryn-6- ylo}amino)piperydyno-1-karboksylan etylu Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,73 minuty Widmo masowe m/z 503 [MH+]
Związ. odn. 64* (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)- bicyklo[2,2,1]hept-2-yloamino]-9H-puryn- 9-ylo}-5-(3-izopropylo-1,2,4-oksadiazol- 5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ A) Rt =4,27 minuty Widmo masowe m/z 442 [MH+]
Związ. odn. 65* 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-cyklopropylo- 1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-3,4- dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo]-9H- puryn-6-ylo}amino)-N-metylo- etanosulfonamid Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,33 minuty Widmo masowe m/z 467 [MH+].
Związ. odn. 66* mrówczan (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6(1-etylo-propyloamino)-puryn-9-ylo]-5-(3propylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydrofurano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu L LC/MS (Układ A) Rt =4,68 minuty Widmo masowe m/z 451 [MH+]
67 (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-4H- 1,2,4-triazol-3-ilo]-5-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro- furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu F LC/MS (Układ C) Rt =3,01 minuty Widmo masowe m/z 489 [MH+].
68 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5- izopropylo-4H-1,2,4-triazol-3- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu F LC/MS (Układ C) Rt =2,89 minuty Widmo masowe m/z 475 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 69* 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5- (3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5- ilo)tetrahydro-furan-2-ylo]-9H-puryn-6- ylo}-amino)-N-metyloetano-sulfonamid Metoda analogiczna do sposobu G Analiza: C15H20N8O6S Znaleziono % C-40,93; H-4,72; N-24,89 Dane obliczone % C-40,9; H-4,63; N-25,24 m/z [M+H] 441
Związ. odn. 70* (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(trans-4- hydroksycykloheksylo)amino]-9H-puryn- 9-ylo}-5-(5-metylo-1,3-oksazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu D m/z [M+H] 417
Związ. odn. 71* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-metylo-1,2,4- oksadiazol-5-ilo)-5-(6-{[(1R)-1-metylo-2- fenyloetylo]-amino}-9H-puryn-9-ylo)- tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G Analiza: C21H23N7O4 Znaleziono % C-56,41; H-5,32; N-21,78 Dane obliczone % C-56,49; H-5,42; N-21,96
Związ. odn. 72* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylo-1,3-oksazol-2- ilo)-5-{6-[(trans-4-hydro- ksycykloheksylo)amino]-9H-puryn-9- ylo}tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu D Analiza: C20H26N6O5 Znaleziono % C-54,5; H-6,0; N-18,8 Dane obliczone % C-55,8; H-6,1; N-19,5 m/z [M+H] 432
Związ. odn. 73* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylo-1,3-oksazol-2- ilo)-5-[6-(3-fluoro-4-hydroksyanilino)-9H- puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu D Analiza: C20H19FN6O5 Znaleziono % C-53,6; H-4,65; N-18,1 Dane obliczone % C-53, 2; H-4,5; N-18,6 m/z [M+H] 443
Związ. odn. 74* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3-fluoroanilino)-9H- puryn-9-ylo]-5-(5-metylo-1,3-oksazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu D m/z [M+H] 413
Związ. odn. 75* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylo-1,3-oksazol-2- ilo)-5-(6-{[(1S,2R)-2-flu- orocyklopentylo]amino}-9H-puryn-9- ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu D m/z [M+H] 419
Związ. odn. 76* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-fluoroanilino)-9H- puryn-9-ylo]-5-(5-metylo-1,3-oksazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu D. Patrz poniżej (sposób P), synteza związku pośredniego. Rt = 0,18 (dichlorometan: etanol : : 880 amoniak 100:10:1) m/z [M+H] 413
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 77* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)-1,2,4- oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(tetrahydro-2H- piran-4-yloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ A) Rt =2,53 minuty Widmo masowe m/ z 446 [MH+].
Związ. odn. 78* (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)- bicyklo[2,2,1]hept-2-yloamino]-9H-puryn- 9-ylo}-5-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol- 5-ilo]tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ A) Rt =3,03 minuty Widmo masowe m/ z 456 [MH+].
Związ. odn. 79* 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo)1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-3,4dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9Hpuryn-6-ylo)amino]piperydyno-1karboksylan etylu Metoda analogiczna do sposobu G LC/MS (Układ A) Rt =2,77 minuty Widmo masowe m/z 4517 [MH+].
Związ. odn. 80* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)-amino]-N-metyloetano- sulfonamid Metoda analogiczna do sposobu I LC/MS (Układ B) Rt =3,76 minuty Widmo masowe m/z 482 [MH+].
Związ. odn. 81* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[(1S,2S)-2- fluorocyklopentylo]-amino}-9H-puryn-9- ylo)-tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu I LC/MS (Układ B) Rt =4,20 minuty Widmo masowe m/z 447 [MH+].
Związ. odn. 82* 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-3,4dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-9Hpuryn-6-ylo)-amino]piperydyno-1-karboksylan etylu Metoda analogiczna do sposobu I LC/MS (Układ B) Rt = 4,06 minuty Widmo masowe m/z 516 [MH+].
Związ. odn. 83* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-5-[6- (cyklopentyloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Metoda analogiczna do sposobu I LC/MS (Układ B) Rt =4,18 minuty Widmo masowe m/z 429 [MH+].
Związ. odn. 84* 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-etylo-1,3- oksazol-2-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydro- furan-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}amino)-N,N- dimetyloetanosulfonamid Patrz poniżej (sposób Q) Widmo masowe m/z [MH]+=468.
Związ. odn. 85* 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-etylo-1,3- oksazol-2-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydro- furan-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}amino)-N- metyloetanosulfonamid Metoda analogiczna do sposobu Q Widmo masowe m/z [MH]+=454.
PL 194 087 B1
c.d. tabeii 1
1 2 3 4
Związ. odn. 86* 4-({2R,3R,4S,5S)-5-(5-etyio-1,3-oksazoi2-iio)-3,4-dihydroksy-tetrahydro-furan-2yio]-9H-puryn-6-yio}amino)-piperydyno1-karboksyian etyiu Anaiogicznie do sposobu Q Widmo masowe m/z [MH]+=488
Związ. odn. 87* (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(2,3- dihydroksypropyio)amino]-9H-puryn-9- yio}-5-(5-etyio-1,3-oksazoi-2- iio)tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Q Widmo masowe m/z [MH]+=407.
Związ. odn. 88* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-difiuoroaniiino)- 9H-puryn-9-yio]-5-(5-etyio-1,3-oksazoi-2- iio)tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Q Widmo masowe m/z [MH]+=445.
Związ. odn. 89* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etyio-1,3-oksazoi-2- iio)-5-(6-{[(1S,2S)-2-hydroksycykiopenty- io]amino}-9H-puryn-9-yio)tetrahydro- furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Q Widmo masowe m/z [MH]+=417.
Związ. odn. 90* 2S,3S,4R,5R)-2-(5-etyio-1,3-oksazoi-2- iio)-5-{6-[(SR)-tetrahydro-furan-3- yioamino]-9H-puryn-9-yio}tetrahydro- furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Q Widmo masowe m/z [MH]+=403.
Związ. odn. 91* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R)-2-metoksy-1- metyioetyio]amino}-9H-puryn-9-yio)-5-(5- metyio-1,3,4-oksadiazoi-2-iio)tetrahydro- furano-3,4-dioi Metoda anaiogiczna do sposobu C Znaieziono: C-46,7; H-5,3; N-23,6, C16H21N7O5 dane obiiczone: C-46,9; H-5,7; N-23,95.
Związ. odn. 92* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cykiopentyioamino)- 9H-puryn-9-yio]-5-(3-metyio-1,2,4- oksadiazoi-5-iio)tetrahydro-furan-3,4-dioi Patrz poniżej (sposób R) TLC SiO2 (octan etyiu: metanoi 19:1) Rt =0,30 NMR (DMSO) 8,43 (1H,S,CH); 8,20 (1H,br.s,CH); 7,79 (1H,br.d,NH); 6,45 (2H,v.br.s,2xOH); 6,16 (1H,d,CH); 5,24 (1H,d,CH); 4,89 (1H,t,CH); 4,73 (1H,t,CH); 4,58 (1H,br.m,CH); 2,42 (3H,s,Me); 2,10-1,50 (8H,m,4xCH2)
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 93* (2R13R14S15S)-2-(6-{[(1R12R)-2- hydroksy-cyklopentylo]amino}-9H-puryn- 9-ylo)-5-(5-fenylo-11314-oksadiazol-2- ilo)tetrahydro-furano-314-diol Metoda analogiczna do sposobu A TLC SiO2 (CH2Cl2:MeOH: 880NH3 92:8:013) Rf= 0114 Znaleziono: C-55J; H-511; N-2015. C22H23N7O51 dane obliczone: 01557; H-511; N-2017.
Związ. odn. 94* (2R13R14S15S)-2-{6-[rel-(1S15S16R)-bi- cyklo[31210]hept-6-yloamino]-9H-puryn-9- ylo}-5-(3-metylo-11214-oksadiazol-5- ilo)tetrahydro-furano-314-diol Metoda analogiczna do sposobu G Znaleziono: C-547; H-57; N-22165. C19H23N7O4 015MeOH1 dane obliczone: C-547; H<9; N-2218.
Związ. odn. 95* (2R13R14S15S)-2-{6-[rel-(1S12S14R)- bicyklo[21211]hept-2-yloamino]-9H-puryn- 9-ylo}-5-(3-metylo-11214-oksadiazol-5- ilo)tetrahydro-furano-314-diol Metoda analogiczna do sposobu G Znaleziono: C-54A H-57; N-23J. C19H23N7O4 014H2O1 dane obliczone: CM25; H-57; N-2313.
Związ. odn. 96* (2R13R14S15S)-2-{6-[rel-1S12R14R)- bicyklo[21211]hept-2-yloamino]-9H-puryn- 9-ylo}-5-[5-(tert-butylo)-11314-oksadiazol- 2-ilo]tetrahydro-furano-314-diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =3118 minuty Widmo masowe m/z 544 [MH+].
Związ. odn. 97* (2R13R14S15S)-2-{6-[rel-(1S12R14R)bicyklo [21211]hept-2-yloamino]-9Hpuryn-9-ylo}-5-(5-izopropylo-11314oksadiazol-2-ilo)tetrahydro-furano-314diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =2166 minuty Widmo masowe m/z 442 [MH+].
Związ. odn. 98* 4-({9-[(2R13R14S15S)-314-dihydroksy-5- (5-izopropylo-11314-oksadiazol-2- ilo)tetrahydro-furan-2-ylo]-9H-puryn-6- ylo}amino)piperydyno-1-karboksylan etylu Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt=2147 minuty Widmo masowe m/z 503 [MH+].
Związ. odn. 99* 2-[(9-{(2R13R14S15S)-5-[5-(tert-butylo)- 11314-oksadiazol-2-ilo]-314- dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)amino]-N-metyloeta- nosulfonamid Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt=2^2 minuty Widmo masowe m/z 483 [MH+].
Związ. odn. 100* (2S13S14R15R)-2-[5-(tert-butylo)-11314- oksadiazol-2-ilo]-5-(6-{[(1R12R)-2- fluorocyklopentylo]amino}-9H-puryn-9- ylo)tetrahydro-furano-314-diol Metoda analogiczna do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =2163 minuty Widmo masowe m/z 448 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 101* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)-1,2,4- oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(tetrahydro-2H- piran-4-yloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,53 minuty Widmo masowe m/z 446 [MH+].
Związ. odn. 102* (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)- bicyklo[2,2,1]hept-2-yloamino]-9H-puryn- 9-ylo}-5-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol- 5-ilo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =3,03 minuty Widmo masowe m/z 456 [MH+].
Związ. odn. 103* 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo)1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-3,4dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9Hpuryn-6-ylo)amino]piperydyno-1karboksylan etylu Analogicznie do sposobu G LC/MS (Układ B) Rt =2,77 minuty Widmo masowe m/z 517 [MH+].
Związ. odn. 104* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)-amino]-N-metyloetano- sulfonamid Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ A) Rt =3,76 minuty Widmo masowe m/z 482 [MH+].
Związ. odn. 105* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[(1S,2S)-2- fluorocyklopentylo]amino}-9H-puryn-9- ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ A) Rt=4,20 minuty Widmo masowe m/z 447 [MH+].
Związ. odn. 106* 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tertbutylo)izoksazol-5-ilo]-3,4dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-9Hpuryn-6-ylo)-amino]piperydyno-1karboksylan etylu Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ A) Rt =4,06 minuty Widmo masowe m/z 516 [MH+].
Związ. odn. 107* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[6- (cyklopentyloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ A) Rt=4,18 minuty Widmo masowe m/z 429 [MH+].
108 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-cyklopropylo-1,3,4- oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(tetrahydro-2H- piran-4-yloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt=2,28 minuty Widmo masowe m/z 430 [MH+].
Związ. odn. 109* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-cyklopentyl-1,3,4- oksadiazol-2-ilo)-5-(6-{[(1S,2S)-2- hydroksy-cyklopentylo]amino}-9H-puryn- 9-ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,59 minuty Widmo masowe m/z 458 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 110* 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-cyklopentyl1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-3,4dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo]-9Hpuryn-6-ylo}amino)piperydyno-1karboksylan etylu Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,82 minuty Widmo masowe m/z 529 [MH+].
Związ. odn. 111* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-cyklopentyl-1,3,4- oksadiazol-2-ilo)-5-(6-{[(1R,2R)-2- fluorocyklopentylo]amino}-9H-puryn-9- ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt=2,93 minuty Widmo masowe m/z 460 [MH+].
Związ. odn. 112* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5- cyklopropylo-1,3,4-oksadiazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt=2,84 minuty Widmo masowe m/z 474 [MH+].
Związ. odn. 113* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5- cyklopentyl-1,3,4-oksadiazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ B) Rt =3,05 minuty Widmo masowe m/z 502 [MH+].
Związ. odn. 114* (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(2-fluoroanilino)- 9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt=2,86 minuty Widmo masowe m/z 456 [MH+].
Związ. odn. 115* (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(2,3- difluoroanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,96 minuty Widmo masowe m/z 474 [MH+].
116 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =3,05 minuty Widmo masowe m/z 490 [MH+].
Związ. odn. 117* (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(4-fluoro-2- metyloanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ D) Rt =2,86 minuty Widmo masowe m/z 470 [MH+].
Związ. odn. 118* mrówczan (2R,3R,4S,5R)-2-{2-chloro-6[(1-etylopropylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}5-(5-etylo-izoksazol-3-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diolu Patrz poniżej (sposób S). LC/MS (Układ C) Rt=3,41 minuty Widmo masowe m/z 437 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
119 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tertbutylo)izoksazol-5-ilo]-5-{6-[(1,1 -dioksydotetrahydro-2H-tiopiran-4ylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu I (ostatnie 2 etapy w odwrotnej kolejności) LC/MS (Układ C) Rt=2,61 minuty Widmo masowe m/z 493 [MH+].
Związ. odn. 120* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-5-[6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu I (ostatnie 2 etapy w odwrotnej kolejności) LC/MS (Układ C) Rt=3,29 minuty Widmo masowe m/z 489/491 [MH+].
Związ. odn. 121* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-5-[6-(4-fluoro-2- metyloanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L ostatnie 2 etapy w odrotnej kolejności) LC/MS (Układ C) Rt=3, 09 minuty Widmo masowe m/z 469 [MH+].
Związ. odn. 122* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-5-[6-(2-chloroanilino)-9H- puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu 1 (ostatnie 2 etapy w odrotnej kolejności) LC/MS (Układ C) Rt=3,25 minuty Widmo masowe m/z 471/473 [MH+].
Związ. odn. 123* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-butylo)- 1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)amino]-N-etyloeta- nosulfonamid Analogicznie do sposobu T LC/MS (Układ C) Rt=2,52 minuty Widmo masowe m/z 497 [MH+].
Związ. odn. 124* (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]-5-(6-{[2- ylosulfonylo)etylo]amin}-9H-puryn-9- ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ C) Rt=2,45 minuty Widmo masowe m/z 482 [MH+].
Związ. odn. 125* (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]-5-(6-{[2- (butylosulfonylo)-etylo]amino}-9H-puryn- 9-ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ C) Rt =2,6 minuty Widmo masowe m/z 510 [MH+].
Związ. odn. 126* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-butylo)- 1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)amino]-N-(3- metylofenylo)etanosulfonamid Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ C) Rt=2,79 minuty Widmo masowe m/z 559 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 127* 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5- (5-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydro- furan-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}amino)-N- metyloetano-sulfonamid Sposób V Widmo masowe m/z 440 [MH+]. TLC SiO2 (dichlorometan : etanol : amoniak 50:8:1) Rf =0,21.
Związ. odn. 128* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-butylo)- 1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)amino]-N-fenylo- etanosulfonamid Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ C) Rt=2,7 minuty Widmo masowe m/z 545 [MH+].
Związ. odn. 129* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopentyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(metoksymetylo)- 1.2.4- oksadiazol-5-ilo]tetrahydro-furano- 3.4- diol Analogicznie do sposobu G Analiza: znaleziono (%) : C-49,5; H-5,4; N-21,9. Dane obliczone dla C18H23N7O51,2H2O: C-49,3; H-5,8; N-22,3.
Związ. odn. 130* trifluorooctan (2R,3R,4S,5R)-2-[6(cyklopentyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5(1,5-dimetylo-1H-1,2,4-triazol-3ilo)tetrahydro-furano-3,4-diolu Sposób X Analiza: znaleziono (%) : C-44,4; H-4,8; N-20,4. Dane obliczone dla C18H24N8O3 CF3CO2H 1,5 H2O: C-44,4; H-5,2; N-20,7.
Związ. odn. 131* (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylo-1,3,4- oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(izopropyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]-tetrahydro-furano-3,4- diol Ze związku pośredniego 17, analogicznie do sposobu C Analiza: znaleziono (%): C-50,0; H-5,7; N-24,7. C16H21N7O4 0,1CH2Cl2 0,1H2O, dane obliczone: C-50,1; H-5,6; N-25,4. TLC SiO2 (dichlorometan: metanol: amoniak 94:6:1) Rf =0,21.
Związ. odn. 132* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2- hydroksy-cyklopentylo]amino}-9H-puryn- 9-ylo)-5-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A Analiza: znaleziono (%) : C-48,9; H-5,4; N-21,8, C17H21N7O5 0,9H2O 0,4EtOAc, dane obliczone: C-49,1; H-5,8; N-21,6. TLC SiO2 (octan etylu:metanol 7:1) Rf =0,45.
Związ. odn. 133* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(metylo)-1,2,4- oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro- furan-3,4-diol Analogicznie do sposobu G LC/MS (Układ C) Rt=2,91 minuty Widmo masowe m/ z 448 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeii 1
1 2 3 4
Związ. odn. 134* mrówczan (2R,3R,4S,5S)-2-{2-chioro-6[(1-etyiopropyio)amino]-9H-puryn-9-yio}5-(3-cykiopropyio-1,2,4-oksadiazoi-5iio)tetrahydro-furano-3,4-dioiu (1:2) Anaiogicznie do sposobów B i R LC/MS (Układ C) Rt=3,22 minuty Widmo masowe m/z 450 [MH+].
135 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyioizoksazoi-5-iio)- 5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yioamino)- 9H-puryn-9-yio]tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt=2,46 minuty Widmo masowe m/z417[MH+].
Związ. odn. 136* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyioizoksazoi-5-iio)- 5-(6-{[(1S,2S)-2- hydroksycykiopentyio]amino}-9H-puryn9-yio)tetrahyd rofurano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,51 minuty Widmo masowe m/z417[MH+].
Związ. odn. 137* N-etyio-2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3- etyioizoksazoi-5-iio)-3,4- dihydroksytetrahydro-furan-2-yio]-9H- puryn-6-yio}amino)etano-suifonamid Anaiogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt=2,53 minuty Widmo masowe m/z 468 [MH+].
138 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3etyioizoksazoi-5-iio)-3,4dihydroksytetrahydro-furan-2-yio]-9Hpuryn-6-yio}amino)-piperydyno-1karboksyian etyiu Anaiogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt=2,74 minuty Widmo masowe m/z 488 [MH+].
139 (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyio)-4H- 1,2,4-triazoi-3-iio]-5-[6-(tetrahydro-2H- piran-4-yioamino)-9H-puryn-9- yio]tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu F LC/MS (Układ C) Rt=2,30 minuty Widmo masowe m/z 445 [MH+].
Związ. odn. 140* (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(4-chioro-2- fiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-5-(4H- 1,2,4-triazoi-3-iio)tetrahydro-furano-3,4- dioi Anaiogicznie do sposobu F LC/MS (Układ C) Rt=2,47 minuty Widmo masowe m/z 433 [MH+].
141 (2R,3S,4R,5R)-2-(5-izopropyio-4H-1,2,4- triazoi-3-iio)-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4- yioamino)-9H-puryn-9-yio]tetrahydro- furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu F LC/MS (Układ C) Rt=2,21 minuty Widmo masowe m/z 431 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 142* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-amino-2-chloro-9H- puryn-9-ylo)-5-(5-metylo-1,3-oksazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Q Analiza: znaleziono (%) ; C-43,73; H-3,32; N-23,04. C13H131N6O4Cl 0,1CF3CO2H), dane obliczone: C-43,54; H-3,63; N-23,08. Widmo masowe m/z 353 [MH+].
143 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5- metylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Q LC/MS (Układ C) Rt =3,19 minuty Widmo masowe m/z 482 [MH+].
144 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- metyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano- 3,4-diol Sposób Wb LC/MS (Układ C) Rt =2,95 minuty Widmo masowe m/z 447 [MH+].
145 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- propyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano- 3,4-diol Analogicznie do sposobu Wb LC/MS (Układ C) Rt =3,23 minuty Widmo masowe m/z 475 [MH+].
Związ. odn. 146* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo) izoksazol-5-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)-amino]-N-izopropylo- etanosulfonamid Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ C) Rt =32,75 minuty Widmo masowe m/z 510 [MH+].
147 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro- 2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5- (3-etyloizoksazol-5-ilo)-tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,83 minuty Widmo masowe m/z 451/453 [MH+].
148 4-({2-chloro-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3etyloizoksazol-5-ilo)-3,4dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo]-9Hpuryn-6-ylo}amino)piperydyno-1karboksylan etylu Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,10 minuty Widmo masowe m/z 522/524 [MH+].
Związ. odn. 149* (2R,3R,4S,5S)-2-(2-chloro-6-{[(1S,2S)-2- hydroksycyklopentylo]amino}-9H-puryn- 9-ylo)-5-(3-etylo-izoksazol-5- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,81 minuty Widmo masowe m/z 451/453 [MH+]
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 150* (2R,3R,4S,5S)-2-(2-chloro-6-{[2-(etylo- sulfonylo)etylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)- 5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,75 minuty Widmo masowe m/z 487/489 [MH+]
Związ. odn. 151* (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etylo- izoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,33 minuty Widmo masowe m/z 495/497 [MH+]
152 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etylo- izoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,23 minuty Widmo masowe m/z 495 [MH+].
153 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano- 3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,08 minuty Widmo masowe m/z 461/463 [MH+]
154 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2- chloroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano- 3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,22 minuty Widmo masowe m/z 477 [MH+].
Związ. odn. 155* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2- hydroksy-cyklopentylo]amino}-9H-puryn- 9-ylo)-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5- ilo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu V LC/MS (Układ C) Rt =2,25 minuty Widmo masowe m/z 419 [MH+].
156 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5- [3-(hydroksymetylo)-izoksazol-5- ilo]tetrahydro-furan-2-ylo}-9H-puryn-6- ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu Analogicznie do sposobu V LC/MS (Układ C) Rt =2,46 minuty Widmo masowe m/z 490 [MH+].
157 (2S,3S,4R,5R)-2-[3- (hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]-5-[6- (tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H- puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu V LC/MS (Układ C) Rt =2,20 minuty Widmo masowe m/z 419 [MH+].
158 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano- 3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,10 minuty Widmo masowe m/z 461 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
159 (2R13R14S15S)-2-[6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano- 314-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2199 minuty Widmo masowe m/z 461 [MH+].
160 (2S13S14R15R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)- 5-[6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-314-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2181 minuty Widmo masowe m/z 427 [MH+].
161 (2R13R14S15S)-2-[6-(2-chloroanilino)-9H- puryn-9-ylo]-5-(3-etylo-izoksazol-5- ilo)tetrahydro-furano-314-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2198 minuty Widmo masowe m/z 443 [MH+].
162 (2S13S14R15R)-2-[5-(tert-butylo)-11314- oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(piperydyn-4- yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro- furano-314-diol Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt=2111 minuty Widmo masowe m/z 445 [MH+].
163 mrówczan (2R13R14S15R)-2-{2-chloro-6t(1-etylopropylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}5-(5-etyloizoksazol-3-ilo)tetrahydrofurano-314-diol Sposób S LC/MS (Układ C) Rt =3141 minuty Widmo masowe m/z 437 [MH+].
164 (2S13S14R15R)-2-(3-bromoizoksazol-5- ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H- puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-314-diol Sposób W LC/MS (Układ C) Rt =3122 minuty Widmo masowe m/z 511 [MH+].
Związ. odn. 165* (2R13R14S15S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(315- difluorofenylo)izoksazol-5-ilo]-tetrahydro- furano-314-diol Analogicznie do sposobu W LC/MS (Układ C) Rt =3155 minuty Widmo masowe m/z 545 [MH+].
166 (2S13S14R15R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1- (metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}- 9H-puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-314-diol Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt =2169 minuty Widmo masowe m/z 522 [MH+].
167 (2S13S14R15R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(propy- losulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H- puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-314-diol Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt =2190 minuty Widmo masowe m/z 550 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
168 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1- (izopropylosulfony-lo)piperydyn-4- ylo]amino}-9H-puryn-9- ylo)tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt =2,87 minuty Widmo masowe m/z 550 [MH+].
169 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(etylo- sulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H- puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt =2,77 minuty Widmo masowe m/z 536 [MH+].
170 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(4- chloro-2-fluoro-anilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ C) Rt=3,60 minuty Widmo masowe m/z 524 [MH+].
171 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(2- chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]- tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ C) Rt =3,50 minuty Widmo masowe m/z 524 [MH+].
Związ. odn. 172* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-2- chloro-9H-puryn-6-ylo)amino]-N- etyloetanosulfonamid Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ C) Rt =2,94 minuty Widmo masowe m/z 530 [MH+].
Związ. odn. 173* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-3,4-di- hydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-2-chloro- 9H-puryn-6-ylo)amino]-N- izopropyloetanosulfonamid Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ C) Rt =3,04 minuty Widmo masowe m/z 544 [MH+].
174 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6- (tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H- puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ C) Rt =2,96 minuty Widmo masowe m/z 479 [MH+].
175 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- pirydyn-3-yloizoksazol-5-ilo)tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu W LC/MS (Układ C) Rt=3,02 minuty Widmo masowe m/z 510 [MH+].
176 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(4- hydroksybutylo)-izoksazol-5- ilo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu W LC/MS (Układ C) Rt =3,35 minuty Widmo masowe m/z 505 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
Związ. odn. 177* 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo)- izoksazol-5-ilo]-3,4- dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H- puryn-6-ylo)amino]-N- etyloetanosulfonamid Analogicznie do sposobu I LC/MS (Układ C) Rt =2,65 minuty Widmo masowe m/z 496 [MH+].
Związ. odn. 178* (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopentyloamino)- 9H-puryn-9-ylo]-5-[5-(trifluorometylo)- 1.3.4- oksadiazol-2-ilo]tetrahydrofurano- 3.4- diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ C) Rt =2,80 minuty Widmo masowe m/z 442 [MH+].
Związ. odn. 179* (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2- hydroksycyklopentylo]amino}-9H-puryn- 9-ylo)-5-[5-(trifluorometylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ C) Rt =2,48 minuty Widmo masowe m/z 458 [MH+].
180 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5- [5-(trifluorometylo)-1,3,4-oksadiazol-2- ilo]tetrahydro-furan-2-ylo}-9H-puryn-6- ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu Analogicznie do sposobu A LC/MS (Układ C) Rt =2,74 minuty Widmo masowe m/z 529 [MH+].
181 2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5- metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Cc LC/MS (Układ C) Rt =2,77 minuty Widmo masowe m/z 448 [MH+].
182 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3- cyklopropyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu W LC/MS (Układ C) Rt =3,15 minuty Widmo masowe m/z 473 [MH+].
183 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-{6-[(1-buty- rylopiperydyn-4-ylo)amino]-9H-puryn-9- ylo}-tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt =2,74 minuty Widmo masowe m/z 514 [MH+].
184 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tertbutylo)izoksazol-5-ilo]-3,4dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-9Hpuryn-6-ylo)amino]piperydyno-1karboksylan izopropylu Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt =3,10 minuty Widmo masowe m/z 530 [MH+].
185 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert- butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(2,2,2- trifluoroacetylo)piperydyn-4-ylo]amino}- 9H-puryn-9-ylo)tetrahydro-furano-3,4- diol Analogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt=3,05 minuty Widmo masowe m/z 540 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeii 1
1 2 3 4
186 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tertbutyio)izoksazoi-5-iio]-3,4-dihydroksytetrahydro-furan-2-yio}-9Hpuryn-6-yio)amino]piperydyno-1karboksyian metyiu Anaiogicznie do sposobu Y LC/MS (Układ C) Rt =2,73 minuty Widmo masowe m/z 502 [MH+].
187 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chioro-2- fiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-5-[3- (hydroksymetyio)izoksazoi-5- iio]tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu V LC/MS (Układ C) Rt =2,67 minuty Widmo masowe m/z 463 [MH+].
188 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chioro-4- fiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-5-[3- (hydroksymetyio)izoksazoi-5- iio]tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu V LC/MS (Układ C) Rt =2,56 minuty Widmo masowe m/z 463 [MH+].
189 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fiuoroaniiino)-9Hpuryn-9-yio]-5-[3-( hydroksymetyio)izoksazoi-5-yio]tetrahydrofurano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =2,40 minuty Widmo masowe m/z 429 [MH+].
190 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chioroaniiino)-9Hpuryn-9-yio]-5-[3-( hydroksymetyio)izoksazoi-5-iio]tetrahydrofurano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =2,54 minuty Widmo masowe m/z 445 [MH+].
Związ. Odn. 191* (2R,3R,4S,5S)-2-(2-chioro-6-{[(1S,2S)-2- hydroksycykiopentyio]amino}-9H-puryn- 9-yio)-5-[3-(hydroksymetyio)izoksazoi-5- iio]tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =2,32 minuty Widmo masowe m/z 453/455 [MH+]
192 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chioro-6-(tetrahydro- 2H-piran-4-yiamino)-9H-puryn-9-yio]-5- [3-(hydroksymetyio)izoksazoi-5- iio]tetrahydro-furano-3,4-dioi Anaiogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =2,32 minuty Widmo masowe m/z 453/455 [MH+]
Związ. odn. 193* 2-[(2-chioro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-di- hydroksy-5-[3-(hydro- ksymetyio)izoksazoi-5-iio]tetrahydro- furan-2-yio}-9H-puryn-6-yio)-amino]-N- etyioetano-suifonamid Anaiogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =2,32 minuty Widmo masowe m/z 504/506 [MH+],
194 4-[(2-chioro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[3-(hydroksymetyio)izoksazoi-5-iio]tetrahydrofuran-2-yio}-9H-puryn-6-yio)amino]piperydyno-1-karboksyian etyiu Anaiogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =2,60 minuty Widmo masowe m/z 524 [MH+],
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
195 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3(hydroksymetylo)izoksazol-5ilo]tetrahydro-fu rano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =3,10 minuty Widmo masowe m/z 497 [MH+].
196 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3(hydroksymetylo)izoksazol-5ilo]tetrahydro-fu rano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =3,02 minuty Widmo masowe m/z 497/499 [MH+].
197 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3- (hydroksymetylo)-izoksazol-5- ilo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Bb LC/MS (Układ C) Rt =2,72 minuty Widmo masowe m/z 463 [MH+].
198 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)- 5-[2-metoksy-6-(tetrahydro-2H-piran-4- yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,57 minuty Widmo masowe m/ z 447 [MH+].
199 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3- etyloizoksazol-5-ilo)-3,4- dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo]-2- metoksy-9H-puryn-6- ylo}amino)piperydyno-1-karboksylan etylu Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,75 minuty Widmo masowe m/z 518 [MH+].
Związ. odn. 200* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)- 5-(6-{[(1S,2S)-2-hydro- ksycyklopentylo]amino}-2-metoksy-9H- puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,66 minuty Widmo masowe m/z 447 [MH+].
Związ. odn. 201* (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)5-(6-{[2-(etylosulfonylo) etylo]amino}-2metoksy-9H-puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,42 minuty Widmo masowe m/z 483 [MH+].
202 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4- fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9- ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,12 minuty Widmo masowe m/z 491 [MH+].
203 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)- 5-[6-(2-fluoroanilino)-2-metoksy-9H- puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =2,95 minuty Widmo masowe m/z 457 [MH+].
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
204 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9- ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro- furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu L LC/MS (Układ C) Rt =3,20 minuty Widmo masowe m/z 491 [MH+].
Związ. odn. 205* (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)-1,2,4- oksadiazol-5-ilo]-5-[6- (cyklopropyloamino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu N LC/MS (Układ C) Rt =2,53 minuty Widmo masowe m/z 402 [MH+].
206 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4- oksadiazol-2-ilo]-5-[2-chloro-6-(4-chloro- 2-fluoroanilino)-9H-puryn-9- ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Cc LC/MS (Układ C) Rt =3,32 minuty Widmo masowe m/z 524 [MH+].
207 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2- fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5- izopropylo-1,3,4-oksadiazol-2- ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol Analogicznie do sposobu Z LC/MS (Układ C) Rt =2,96 minuty Widmo masowe m/z 476 [MH+].
*) Przykłady związków odniesienia, które nie są objęte zastrzeżeniami;
Uwaga: W powyższej tabeli1, numery pochodnych adenozyny według wynalazku zanaczono pogrubionymi cyframi.
Szczegółowy opis sposobu (A)
Związek pośredni 1
N'-(2,2-dimetylo-propionylo)-hydrazyd kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo-[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego
Kwas (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowy (2,5 g) zawieszonego w 1,2-dimetoksymetanie (100 mI) potraktowano hydrazydem kwasu 2,2-dimetylo-propionowego (1,1 g) i 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliną (EEDQ) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu kwasu cytrynowego (250 mI) i ekstrahowano octanem etylu; warstwy organiczne przemyto kwasem cytrynowym i solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Biotage), eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan o proporcji 65:35, dało tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (1,92 g).
LC/MS (System B); Rt 2,49 minuty.
Widmo masowe m/z 439 [MH+].
Związek pośredni 2
9-[6S-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo]-6-chloro-9H-puryna
N'-(2,2-dimetylo-propionylo)-hydrazyd kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (1,5 g) rozpuszczono w chlorku tionylu (15 mI) i roztwór napromieniowywano w piecu mikrofalowym z mocą 150 W przez 7 minut. Nadmiar chlorku tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który rozpuszczono w suchym acetonitrylu (6 mI) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan o proporcji 35:65-40:60, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,645 g).
PL 194 087 B1
LC/MS (Układ B): Rt 2186 minuty.
Widmo masowe m/z 421 tMH+].
Związek pośredni 3 (2S13S14R15R)-2-(5-tert-butylo-t11314]oksadiazol-2-ilo)-5-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydrofura-no-314-diol
9-t6S-(5-tert-butylo-t11314]oksadiazol-2-ilo)-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aS)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo]-6-chloro-9H-purynę (0164 g) potraktowano mieszaniną kwasu trifluorooctowego z wodą o proporcji 10:1 (9 mI)1 w temperaturze 0°C przez 5 godzin i mieszaninę pozostawiono do odstania w chłodziarce (2°) przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości (około 1 mI)1 wylano oziębionego lodem wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (3x50 mI). Warstwy organiczne przemyto solanką1 osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując surowy produkt (371 mg).
LC/MS (Układ B) Rt 2142 minuty.
Widmo masowe m/z 381 tMH+].
P r z y k ł a d3 (2S13S14R15R)-2-(5-tert-butylo-t11314]oksadiazol-2-ilo)-5-(6-(tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-314-diol (2S13S14R15R)-2-(5-tert-butylo-t11314]oksadiazol-2-ilo)-5-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydrofurano-314-diol (41 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z chlorowodorkiem 4-aminotetrahydropiranu (59 mg)1 diizopropyloetyloaminą (0111 mI)1 i izopropanolem (5 mI) przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym1 eluując mieszaniną octan etylu:metanol 100:0-90:101 uzyskując tytułowy związek (37 mg).
LC/MS (Układ B) Rt 2131 minuty.
Widmo masowe m/z 446tMH+].
Szczegółowy opis sposobu (B)
Związek pośredni 4
2-chloro-N-(tetrahydropiran-4-ylo)-adenozyna
Mieszaninę estru 4R-acetoksy-5R-acetoksymetylo-2R-(216-dichloro-puryn-9-ylo)-tetrahydrofuran-3R-ylowego kwasu octowego (10 g)1 diizopropyloetyloaminy (517 mI) i chlorowodorku 4-aminotetrahydropiranu (2102 g)1 w izopropanolu (200 mI) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Ochłodzoną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono ponownie w metanolu (200 mI) i gazowy amoniak barbotowano poprzez roztwór przez 2 godziny. Mieszaninę mieszano w temperaturze 22°C przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując brunatne oleiste ciało stałe. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 9385)1 eluując mieszaniną DCM:EtOH: 880NH3 o proporcji do 75:8:1 do 50:8:1 DCM:Et-OH: 880NH31 dało tytułowy związek w postaci jasnobrunatnego1 oleistego ciała stałego (7181 g).
LC/MS (Układ B) Rt 2124 minuty.
Widmo masowe m/z 3166tMH+].
Związek pośredni 5 {6R-(2-chloro-6-(tetrahydro-piran-4-yloamino)-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aR)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo}-metanol
Roztwór 2-chloro-N-(tetrahydropiran-4-ylo)-adenozyny (7181 g) w acetonie (500 mI) potraktowano 212-dimetoksy-propanem (1417 mI) i kwasem p-toluenosulfonowym (318 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 22°C przez noc. Wytrącił się biały osad. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (700 mI) i wodny roztwór wodorowęglanu sodu (500 mI). Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2x250 mI)1 osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując jasnobrunatną piankę (7 g). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 9385)1 eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan o proporcji 4:11 dało tytułowy związek w postaci jasnożółtej pianki (517 g).
LC/MS (Układ B) Rt 2168 minuty.
Widmo masowe m/z 426tMH+].
PL 194 087 B1
Związek pośredni 6
Kwas (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-chloro-6-(tetrahydro-piran-4-yloamino)-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylotetrahydro-furo[3,4-d][1,3]-dioksolo-4-karboksylowy
Roztwór {6R-[2-chloro-6-(tetrahydro-piran-4-yiamino)-puryn-9-ylo]-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d]-[1,3]dioksol-4R-ilo}-metanolu (2,5 g) w octanie etylu (90 mI) potraktowano nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (60 mI) i mieszaninę dwufazową mieszano intensywnie w temperaturze 0°C. Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 5 minut, dodano bromek potasu (70 mg), a następnie 2,2,6,6-tetra-metylo-1-piperydynylooksyl, wolny rodnik (TEMPO) (4,6 mg). Do ochłodzonej, mieszanej mieszaniny wkroplono świeżo wytworzony wodorowęglan sodu (185 mg) w wodnym roztworze podchlorynu sodu (3,2 mI) i wodę, w czasie 15 minut. Mieszaninę mieszano przez następne 20 minut, w temperaturze 0°C. Następne dwukrotnie dodano bromek potasu, TEMPO, i świeżo wytworzony wodorowęglan sodu/wodny roztwór podchlorynu sodu w tych samych ilościach jak poprzednio, każdorazowo mieszając w temperaturze 0°C przez 15-20 minut. Mieszaninę wylano do octanu etylu (400 mI), wytrząsano z siarczynem sodu (10 g), rozcieńczono wodą (300 mI), wytrząsano i warstwy organiczną i wodną rozdzielono. Warstwę wodną zakwaszono do uzyskania wartości 100 pH 1-2 dodając 2N roztwór kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu (2x300 mI). Warstwy organiczne połączono z uzyskanymi z drugiej identycznej reakcji i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt w postaci kremowej pianki (4,47 g).
LC/MS (Układ B) Rt 2,81 minuty.
Widmo masowe m/z 440 [MH+].
Związek pośredni 7
N'-(2,2-dimetylo-propionylo)-hydrazyd kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-chloro-6-(tetrahydro-piran-4-yloamino)-puryn-9-ylo]-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego
Diizopropyloetyloaminę (0,487 mI) dodano do mieszanego roztworu kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-chloro-6-(tetrahydro-piran-4-yloamino)-puryn-9-ylo]-2,2-dimetylo-tetrahydrofuro-[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (350 mg) w suchym tetrahydrofuranie (8 mI), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Po 5 minutach dodano chlorek piwaloilu (0,098 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Dodano hydrazyd kwasu 2,2-dimetylo-propionowego w tetrahydrofuranie (2 mI), w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuowano w temperaturze 0-22°C przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy octan etylu (2x30 mI) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (30 mI). Warstwy organiczne przemyto solanką (50 mI), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destylowano azeotropowo z dichlorometanem (10 mI), uzyskując tytułowy związek w postaci kremowego ciała stałego (357 mg).
LC/MS (Układ B) Rt 2,76 minuty.
Widmo masowe m/z 538 [MH+].
Związek pośredni 8 {9-[6S-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2,2-dimetylotetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo]-2-chloro-9H-puryn-6-ylo}-(tetrahydro-piran-4-ylo)-amina
N'-(2,2-dimetylo-propionylo)-hydrazyd kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-chloro-6-(tetrahydro-piran4-yloamino)-puryn-9-ylo]-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (150 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (1,2 mI) i roztwór ochłodzono do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Do ochłodzonego, mieszanego roztworu dodano tlenochlorek fosforu (0,039 mI). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, i w temperaturze 22°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, dodano więcej tlenochlorku fosforu (0,026 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, i w temperaturze 22°C przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy octan etylu (2x30 mI) i wodny roztwór wodorowęglanu sodu (30 mI). Warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółty olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 30-100% octanu etylu w cykloheksanie, dało tytułowy związek (60 mg).
LC/MS (Układ A) Rt 4,41 minuty.
Widmo masowe m/z 520 [MH+].
P r z y k ł a d8 (odnośnik)
Mrówczan (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-(2-chloro-6-(tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-3,4-diolu
PL 194 087 B1 {9-t6S-(5-tert-butylo-t11314]oksadiazol-2-ilo)-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aS)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo]-2-chloro-9H-puryn-6-ylo}-(tetrahydropiran-4-ylo)-aminę (60 mg) rozpuszczono w mieszaninie kwas trifluorooctowy:woda o proporcji 10:1 (2 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze 22°C przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i destylowano azeotropowo z toluenem (2x6 mI). Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (w gradiencie 5-90% (ii) w czasie 1815 minuty)1 uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (37 mg).
LC/MS (Układ A) Rt 3186 minuty.
Widmo masowe m/z 480 tMH+].
Szczegółowy opis sposobu (C)
Związek pośredni 9
Ester metylowy kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylotetrahydro-furot314-d]t113]-dioksolo-4-karboksylowego
Roztwór kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydrofurot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego (31018 g) i 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-112-dihydrochinoliny (2166 g) w metanolu (120 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 mI). Roztwór przemyto 015M wodnym roztworem kwasu cytrynowego (3x25 mI) i solanką (50 mI)1 osuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując białą piankę. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym1 eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan (1:1)1 dało tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (2132 g). TLC SiO2 (CH2Cl2:MeOH:880 NH3 94:6:1) Rf=0162.
Związek pośredni 10
Hydrazyd kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydrofurot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydro-furo-t314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego (0148 g) i hydratu hydrazyny (0129 mI) w metanolu (10 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 28 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej1 mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zatężono dwukrotnie z dichlorometanu (2x20 mI)1 uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0149 g).
NMR (DMSO) 914 (1H1brs1NH)1 8132 (1H1s1CH)1 8120 (1H1s1CH)1 7190 (1H1brd1NH)1 6135 (1H1brs1CH)1 5128 (2H1brm12xCH)1 4165 (1H1brs1CH)1 4150 (1H1brm1CH)1 4120 (2H1brs1NH2)1 210-115 (11H12xm+s14xCH2+CH3).
Związek pośredni 11
Cyklopentylo-t9-(212-dimetylo-6S-t11314]oksadiazol-2-ilo-tetrahydro-(3aR16aS)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-ylo]-amina
Mieszaninę hydrazydu kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydro-furo-t314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego (015 g) i ortomrówczan trietylu (5 ml1 4145 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin; po oziębieniu roztwór zatężono1 uzyskując brunatny olej. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym1 eluując mieszaniną octan etylu: cykloheksan (3:1)1 dało tytułowy związek w postaci kremowej pianki (01157 g).
TLC SiO2 (Octan etylu:cykloheksan1 3:1) Rf= 0117.
P r z y k ł a d15 (odnośnik) (2R13R14S15S)-2-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-5-t11314]-oksadiazol-2-ilo-tetrahydro-furano314-diol
Kwas trifluorooctowy (115 mI) i wodę (0115 mI) dodano do cyklopentylo-t9-(212-dimetylo-6S-t11314]oksadiazol-2-ilo-tetrahydro-(3aR16aS)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-ylo]-aminy (01157 g)1 w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Uzyskany roztwór wylano do 8% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (10 mI) i ekstrahowano octanem etylu (4x20 mI); warstwy organiczne osuszono (MgSO4)1 przesączono i zatężono do suchej masy1 uzyskując jasnokremową piankę (01148 g). Dodano metanol (20 mI) i ciało stałe odsączono1 uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0146 g).
TLC SiO2 (octan etylu) Rf=0113.
Znaleziono: C-50177; H-5114; N-25153%.
PL 194 087 B1
C16H19N7O4 0,2 MeOH 0,1 H2O, dane obliczone: C 50,99; H-5,3; N-25,7%.
Szczegółowy opis sposobu (D)
Związek pośredni 12 (2-okso-butylo)-amid kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego
Roztwór kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (1,3 g), w suchym tetrahydrofuranie (30 mI) ochłodzono do temperatury 3°C przed dodaniem trietyloaminy (1,07 mI). Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze 3°C dodano chlorek trimetyloacetylu (0,56 mI) i zawiesinę mieszano przez 40 minut w temperaturze 3°C. Tę zawiesinę dodano do mieszanej mieszaniny chlorowodorku 2-oksobutyloaminy w acetonitrylu (50 mI), zawierającej trietyloaminę (2,3 mI). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez noc i podzielono pomiędzy octan etylu (150 mI) i 10% wodny roztwór chlorku sodu (100 mI). Następnie oddzieloną fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x100 mI) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (70 mI), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciemnoczerwoną gumę (1,83 g). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 7734), eluując mieszaniną dichlorometan:etanol:amoniak 880 (250:8:1), dało tytułowy związek w postaci żółtobrunatnej pianki (1,11 g).
NMR d (CDCl3) 8,68 (1H,S,CH), 8,27 (1H,s,CH), 6,73 (1H,brt,NH), 6,30 (1H,d,CH), 5,64 (1H,dd,CH), 5,46 (1H,dd,CH), 4,80 (1H,d,CH), 3,76 (2H,ABX,CH2), 2,26 (2H,q,CH2), 1,65 (3H,s,CH3), 1,42 (3H,s,-CH3), 0,99 (3H,t,CH3).
Związek pośredni 13
6-chloro-9-[6S-(5-etylo-oksazol-2-ilo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol4R-ilo]-9H-puryna
Tlenochlorek fosforu (1,43 g) dodano do mieszanego roztworu (2-okso-butylo)-amidu kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (1,05 g), w acetonitrylu (60 mI). Roztwór mieszano w temperaturze wrzenia przez 5,5 godziny przed odstaniem w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanie kontynuowano w temperaturze wrzenia przez następne 4,5 godziny i mieszaninę ochłodzono i podzielono pomiędzy octan etylu (150 mI) i 8% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (100 mI). Następnie oddzieloną fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (1x100 mI) i połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując czerwoną gumę (1,8 g). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 7734), eluując mieszaniną dichlorometan: etanol: amoniak (250:8:1) dało tytułowy związek w postaci żółtej gumy (0,86 g).
TLC SiO2 (CH2Cl2:EtOH:888NH3 100:8:1) Rf=0,5.
Związek pośredni 14 (2R,3R,4S,55)-2-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(5-etylo-oksazol-2-ilo)-tetrahydro-furano-3,4-diol
Do ochłodzonej (0°) 6-chloro-9-[6S-(5-etylo-oksazol-2-ilo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo]-9H-puryny (0,85 g) dodano zimną (0°C) mieszaninę kwasu trifluorooctowego (8,2 mI) i wody (0,8 mI). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin przed przechowywaniem w chłodziarce przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółtą pozostałość, którą destylowano azeotropowo z mieszaniną dichlorometan: etanol : : amoniak (75:8:1) (3x40 mI), uzyskując żółtą ciecz (4 mI). Tę ciecz rozcieńczono etanolem (5 mI) i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 7734), eluując mieszaniną dichlorometan:ethanot: amoniak (100:8:1) do (50:8:1), uzyskując tytułowy diol w postaci jasnożółtego ciała stałego (0,355 g).
NMR d (DMSO) 9,00 (1H,s,CH), 8,85 (1H, S,CH), 6,99 (1H, wyraźny t, CH), 6,1-5,9 (2H,2xbrs,2xOH),5,05 (1H, d, CH), 4, 89 (1H, t, CH), 4,70 (1H,t,CH), 2,7 (2H,dq,CH2), 1,20 (5H, t, CH3).
P r z y k ł a d 16 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etylo-oksazol-2-ilo)-5-(6-(tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-3,4-diol
Do roztworu (2R,3R,4S,5S)-2-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(5-etylo-oksazoi-2-ylo)-tetrahydro-furano3,4-diolu (0,19 g), w izopropanolu (15 mI) dodano diizopropyloetyloaminę (0,3 mI) i chlorowodorek 4-aminotetrahydropiranu (0,135 g). Po wymieszaniu w temperaturze wrzenia przez 16 godzin dodano następną porcję diizopropyloetyloaminy (0,2 mI) i chlorowodorku 4-aminotetrahydropiranu (60 mg). Mieszanie kontynuowano w temperaturze wrzenia przez następne 20 godzin, następnie mieszaninę ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółtą gumę (0,8 g). Oczyszczanie
PL 194 087 B1 metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 7734) z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan: etanol: amoniak (250 : 8 : 1)-(100 : 8 : 1)1 dało związek tytułowy w postaci białej pianki (01182 g).
Widmo masowe m/z 417 tMH+].
NMR d (CDCl3) 8127 (1H1s1CH)1 8113 (1H1 S1CH)1 6172 (1H1 S1CH)1 616-612 (1H1vbrs1-OH)1 6121 (1H1 d1 CH)1 5198 (1H1brd1NH)1 51311 (1H.d.CH)1 4179 (2H1m12xCH)1 4140 (1H1brS1CH)1 4102 (2H1brd12xCH ekwatorialny)1 3157 (2H1 t1 2xCH aksjalny)1 2166 (2H1q1CH2)1 2107 (2H1brd1 2xCH ekwatorialny)1 1163 (2H1brq12xCH aksjalny)1 1123 (3H1 t1 CH3).
Szczegółowy opis sposobu (E)
P r z y k ł a d 17 (odnośnik) (2S13S14R15R)-2-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-5-(5-cyklopropylo-t11314]tiadiazol-2-ilo)-tetrahydro-furano-314-diol
N'-t6R-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylotetrahydro-(3aS16aR)-furot314-d]t113]dioksolo-4S-karbonylo]-hydrazyd kwasu cyklopropanokarboksylowego (12 mg) ogrzewano w temperaturze 80°C z reagentem Lawesson'a (19 mg) w acetonitrylu (2 mI) przez 8 godzin. Dodano następną porcję reagentu Lawesson'a (40 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondelut)1 eluujac mieszaniną octan etylu: cykloheksan 20:80 - 100:0 i mieszaniną octan etylu:metanol 98:2 - 95:51 uzyskując zabezpieczony produkt (31 mg). Tę substancję potraktowano kwasem trifluorooctowym (1mI) i wodą (011 mI) i roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc (19 godzin). Mieszaninę wylano do oziębionego lodem wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (15 mI) i ekstrahowano octanem etylu (3x15 mI). Warstwy organiczne przemyto solanką1 osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując bezbarwną gumę. Oczyszczanie metodą automatycznej HPLC (w gradiencie 30-60% (ii) w czasie 20 minut) dało tytułowy związek (1133 mg).
LC/MS (Układ A) Rt 410 minuty.
Widmo masowe m/z 430 tMM+].
Szczegółowy opis sposobu (F)
Związek pośredni 15
Kwas (3aS14S16R16aR)-6-(6-izopropyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydro-furot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowy
Mieszaninę kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydro-furot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego (5182 g) i izopropyloaminy (7127 mI) w izo-propanolu (20 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin1 ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (75 mI) i kwas cytrynowy (015M1 75 mI). Warstwy rozdzielono i fazę organiczną przemyto roztworem kwasu cytrynowego (2x50 mI). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (50 mI) i solanką (80 mI)1 osuszono (MgSO4)1 przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując tytułowy związek w postaci jasnobrunatnej pianki (4149 g).
TLC SiO2 (octan etylu) Rf = 0135.
Związek pośredni 16
Ester metylowy kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-izopropyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydro-furot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego
Mieszaninę kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-izopropyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydrofurot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego (4182 g) i 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-112-dihydrochinoliny (EEDQ1 3136 g) w metanolu (150 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 60 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej1 roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (100 mI) i roztwór kwasu cytrynowego (015M1 75 mI). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4x25 mI) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (50 mI) i solanką (75 mI)1 osuszono (MgSO4)1 przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym1 eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan (1:1)1 uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3176 g).
TLC SiO2 (octan etylu:cykloheksan 1:1) Rf = 0120.
Związek pośredni 17
Hydrazyd kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-izopropyloamino-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydrofurot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego
PL 194 087 B1
Mieszaninę estru metylowego kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-izopropyloamino-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo-[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (3,76 g) i hydratu hydrazyny (1,26 mI) w metanolu (140 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcierano z octanem etylu, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,3 g).
Znaleziono: C-51,5; H-6,5; N-23,6%,
C16H23N7O4 0,4 EtOAc, dane obliczone: C-51,0; H-6,4; N-23,8%.
P r z y k ł a d 18 (odnośnik)
Trifluorooctan (2R,3R,4S,5R)-2-(6-izopropyloamino-puryn-9-ylo)-5-(5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-tetrahydro-furano-3,4-diolu
Mieszaninę hydrazydu kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-izopropyloamino-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d]-[1,3]dioksolo-4-karboksylowego (0,5 g), chlorowodorku acetimidanu etylu (0,24 g) i trietyloaminy (0,55 mI) w etanolu (10 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 9385), eluując mieszaniną octan etylu: metanol (9:1), uzyskując białe ciało stałe (0,37 g), które potraktowano kwasem trifluorooctowym (3,6 mI) i wodą (0,36 mI); mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 6 godzin. Uzyskany roztwór zatężono do suchej masy, dodano toluen i mieszaninę zatężono ponownie do suchej masy. Uzyskaną pozostałość roztarto z octanem etylu, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,41 g).
NMR (DMSO) 8,71(1H,brs,NH), 8,40-8,20(2H,s+brs2xCH), 6,11(1H,d,CH), 5,00(1H,d,CH), 4,73 (1H,t,CH), 4,44(2H,t+brm,2xCH), 2,42(3H,s,CH3), 1,27(6H,d,2xCH3).
Znaleziono: C-42,9; H-4,45; N-23,5%,
C15H20N6O3 dane obliczone: C-43,0; H-4,4; N-23,6%.
Szczegółowy opis sposobu (G)
Związek pośredni 18
6-chloro-9-[6S-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo]-9H-puryna
Zawiesinę kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (4,17 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (80 mI) ochłodzono w atmosferze azotu do temperatury 5°C. Do zawiesiny dodano diizopropyloetyloaminę (4,68 mI). Po 10 minutach dodano chlorek piwaloilu (1,65 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny. Mieszaninę ponownie ochłodzono do temperatury 5°C, wkroplono oksym cyklopropyloamidu (1,47 g), łaźnię oziębiającą usunięto i mieszanie kontynuowano w temperaturze 22°C przez 18 godzin. Chlorowodorek diizopropyloetyloaminy odsączono i przemyto tetrahydrofuranem (100 mI). Przesącz ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 godzin, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Mega Bondelut), eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan (3:1), uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (1,99 g).
LC/MS (Układ B): Rt=2,91 minuty.
Widmo masowe m/z 405 (MH+).
Związek pośredni 19 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-tetrahydrofurano-3,4-diol
Roztwór 6-chloro-9-[6S-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d]-[1,3]dioksol-4R-ilo]-9H-puryna (1,99 g) w zimnej mieszaninie kwas trifluorooctowy:woda (9:1; 25 mI) utrzymywano w temperaturze 4°C przez 20 godzin. Uzyskany roztwór zalkalizowano w łaźni lodowej nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 mI), ekstrahowano octanem etylu (3x70 mI) i ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany brunatny olej oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Mega Bondelut), eluując mieszaniną dichlorometan:metanol (10:1), uzyskując tytułowy związek (1,29 g) w postaci białego ciała stałego.
LC/MS (Układ B): Rt=2,42 minuty.
Widmo masowe m/z 365 (MH+).
PL 194 087 B1
P r z y k ł a d 19 (odnośnik) (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-5-[6-(2S-hydroksy-cyklopent-(S)-yloamino)-puryn-9-ylo]-tetrahydro-furano-3,4-diol
Do roztworu (2R,3R,4S,5S)-2-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diolu (50 mg) w izopropanolu (5 mI) dodano diizopropylo etyloaminę (0,072 mI) i chlorowodorek trans-(1S,2S)-2-amino-cyklopentanolu (37,8 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono metodą ekstrakcji, w fazie stałej (5 g, wkład firmy Varian Mega Bondelut, faza związana grupami aminopropylowymi), eluując (i) CHCl3, (ii) mieszaniną octan etylu:cykloheksan (1:1), (iii) octan etylu, (iv) dichlorometan, (v) mieszaniną dichlorometan:metanol (20:1), (vi) mieszaniną dichlorometan:metanol (10:1) i (vii) metanol, uzyskując tytułowy związek (47,3 mg).
LC/MS (Układ B): Rt=2,37 minuty.
Widmo masowe m/z 430 (MH+).
Szczegółowy opis sposobu (H)
Związek pośredni 20
Ester etylowy kwasu 4-[9-(6S-karboksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino]-piperydyno-1-karboksylowego
Mieszaninę 4-amino-piperydynokarboksylanu etylu (1,80 mI), kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (2,0 g) i diizopropyloetyloaminy (2,74 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia w izopropanolu (100 mI) przez 70 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (100 mI) i mieszaninę zakwaszono do uzyskania wartości pH 4 (kwas cytrynowy). Mieszaninę szybko ekstrahowano dichlorometanem (3x50 mI) i ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (2,56 g).
LC/MS (Układ B): Rt=2,62 minuty.
Widmo masowe m/z 477.
Związek pośredni 21
Ester etylowy kwasu 4-[9-(6S-karbamoilo-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino]-piperydyno-1-karboksylowego
Ochłodzony (0°C) roztwór estru etylowego kwasu 4-[9-(6S-karboksy-2,2-dimetylo-tetrahydro(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]-dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino]-piperydyno-1-karboksylowego (2,56 g) w bezwodnym dichlorometanie (50 mI) potraktowano trietyloaminą (0,82 mI) i chlorkiem piwaloilu (0,73 mI). Przez roztwór barbotowano amoniak przez 70 minut. Mieszaninę zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskująć surowy produkt, który rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą (3x70 mI). Ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci jasno pomarańczowego ciała stałego (1,97 g).
LC/MS (Układ B): Rt=2,54 minuty.
Widmo masowe m/z 476(MH+).
Związek pośredni 22
Ester etylowy kwasu 4-[9-(6R-cyjano-2,2-dimetylo-(3aR,6aR)-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino]-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór estru etylowego kwasu 4-[9-(6S-karbamoilo-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino]-piperydyno-1-karboksylowego (1,97 g) w bezwodnym acetonitrylu (40 mI) potraktowano 4-dimetyloaminopirydyną (1,01 g). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono tlenochlorek fosforu (1,93 mI).
Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 7 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który rozpuszczono w wodzie (50 mI) i ekstrahowano octanem etylu (3x70 mI). Ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci jasno pomarańczowego ciała stałego (1,91 g).
LC/MS (Układ A): Rt=4,09 minuty.
Widmo masowe m/z 458 (MH+).
PL 194 087 B1
Związek pośredni 23
Ester etylowy kwasu 4-{9-t6R-(N-hydroksykarbamoimidoilo)-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aR)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino}-piperydyno-1-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 4-t9-(6R-cyjano-212-dimetylo-(3aR16aR)-tetrahydro-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino]-piperydyno-1-karboksylowego (110 g) i hydroksyloaminę (50%; 0129 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia w etanolu (25 mI) przez 9 godzin. Po oziębieniu1 mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość współzatężono z toluenem (50 mI)1 uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (1125 g).
LC/MS (Układ A) : Rt=3182 minuty.
Widmo masowe m/z 490 (MH+).
Związek pośredni 24
Ester etylowy kwasu 4-{9-t6R-(5-tert-butylo-t11214]oksadiazol-3-ilo)-212-dimetylo-tetrahydro(3aR16aR)-furot314-d]-t113]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-yloamino}-piperydyno-1-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 4-{9-t6R-(N-hydroksykarbamoimidoilo)-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aR)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo]-9H-puryn-6-yloamino}-piperydyno-1-karboksylowego (110 g) mieszano z kwasem piwalowym (15 mI) i bezwodnikiem piwalowym (0149 mI)1 w temperaturze otoczenia1 przez 2 godziny1 następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 9 godzin. Po oziębieniu1 pozostałość potraktowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 mI) i ekstrahowano octanem etylu (4x100 mI). Ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter dietylowy (100 mI). Utworzony brunatny osad odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując surowy produkt. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Mega Bondelut)1 eluując octanem etylu1 dało tytułowy związek w postaci jasnopomarańczowego oleju (01360 g).
LC/MS (Układ b): Rt=3113 minuty.
Widmo masowe m/z 557(MH+).
P r z y k ł a d 26 (odnośnik)
Ester etylowy kwasu 4-{9-t5R-(5-tert-butylo-t11214]oksadiazol-3-ilo)-3R14S-dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-ylo]-9H-puryn-6-yloamino}-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór estru etylowego kwasu 4-{9-t6R-(5-tert-butylo-t11214]oksadiazol-3-ilo)-212-dimetylotetrahydro-(3aR16aR)-furot314-d]t113]dioksol-4R-ilo]-9H-puryn-6-yloamino}-piperydyno-1-karboksylowego (360 mg) w zimnej mieszaninie kwas trifluorooctowy:woda (9:1; 5 mI) ochłodzono do temperatury 0°C przez 20 godzin. Uzyskany roztwór zobojętniono przez dodanie oziębionego lodem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (70 mI)1 ekstrahowano octanem etylu (3x50 mI) i ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Preparatywną HPLC prowadzono stosując kolumnę Supelcosil LC-ABZ (wymiar 2112 mm x 10 cm) przy przepływie 8 ml/min (eluując A: 011% kwas trifluorooctowy/woda1 B: 0101% kwas trifluorooctowy w mieszaninie acetonitryl/woda o proporcji 95:5) (w gradiencie 15-95% B w czasie 25 minut)1 uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (619 mg).
LC/MS (Układ B): Rt=2176 minuty.
Widmo masowe /D/z517 (MH+).
Szczegółowy opis sposobu (I)
Związek pośredni 25
Metoksy-metylo-amid kwasu (3aS14S16R16aR)-6-metoksy-212-dimetylo-tetrahydro-furot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowego
Kwas (3aS14S16R16aR)-metoksy-212-dimetylo-tetrahydro-furot314-d]t113]dioksolo-4-karboksylowy (11 g) rozpuszczono w dichlorometanie (100 mI) i dodano porcjami karbonylodiimidazol (8147 g)1 w czasie 10 minut1 w temperaturze 22°C i roztwór mieszano w temperaturze 22°C przez 015 godzin. Chlorowodorek N1O-dimetylohydroksyloaminy (1215 g) rozpuszczono w wodzie (50 mI) i dodano 10N roztwór wodorotlenku sodu (20 mI)1 i roztwór ekstrahowano dichlorometanem (3x50 mI). Ekstrakty dichlorometanowe osuszono (Na2SO4) i przesączono1 i roztwór dodano do powyższego roztworu. Po wymieszaniu przez 3 dni roztwór przemyto 015M roztworem kwasu cytrynowego (200 mI)1 8% roztworem wodorowęglanu sodu (200 mI)1 osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (1412 g).
TLC: SiO2 (eter) Rf = 0133.
PL 194 087 B1
Związek pośredni 26
1-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d]-[1,3]dioksol-4S-ilo)-4,4-dimetylopent-2-yn-1-on
3,3-dimetylo-1-butyn (10 g) w THF (90 mI) dodano powoli do 3,0M roztworu chlorku metylomagnezowego w THF (50 mI), w atmosferze azotu, w temperaturze 0-5°C i mieszano w temperaturze 0-5°C przez 5 godzin. Dodano metoksy-metylo-amid kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetylotetrahydro-furo-[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (14,17 g) w THF (20 mI) w czasie 20 minut, w temperaturze 0-5°C i roztwór mieszano w temperaturze 0-5°C przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano dodając 30% roztwór chlorku amonu (150 mI) i 2M roztwór kwasu chlorowodorowego (15 mI) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x150 mI). Połączone fazy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (150 g), eluując mieszaniną cykloheksan:eter dietylowy (2:1), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (4,01 g).
TLC: SiO2 (eter) Rf = 0,55.
Związek pośredni 27
1-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d]-[1,3]dioksol-4S-ilo)-4,4-dimetylopentano-1,3-diono-3-oksym
1-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo-[3,4-d][1,3]dioksol-4S-ilo)-4,4-dimetylopent-2-yn-1-on (573 mg) rozpuszczono w metanolu (6 mI) i dodano 50% roztwór wodny hydroksyloaminy (0,19 mI). Po odstaniu w temperaturze 23°C przez 5 godzin, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą (10 mI) i ekstrahowano octanem etylu (2x15 mI). Ekstrakty osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,635 g).
TLC: SiO2 (mieszanina cykloheksan-Et2O 3:2) Rf=0,16.
Związek pośredni 28
Ester 4R-acetoksy-2S-(3-tert-butyloizoksazol-5-ilo)-5-metoksy-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego
1-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4S-ilo)-4,4-dimetylopentano-1,3-diono-3-oksym (632 mg) rozpuszczono w metanolu (15 mI) i dodano stężony kwas chlorowodorowy (1 mI). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 20 godzin, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (10 mI) i dodano 4-dimetyloaminopirydynę (1 mg) i bezwodnik octowy (2 mI). Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze 22°C przez 3 godziny i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 mI), przemyto 8% roztworem wodorowęglanu sodu (50 mI), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtej gumy (575 mg).
Widmo masowe m/z 342 (MH+).
Związek pośredni 29
Ester 4R-acetoksy-5S-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-2R-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego
6-chloropurynę (1,36 g), toluen (20 mI) i heksametylodisilazan (10 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 2 godziny, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość współzatężono z suchym toluenem (12 mI) i przeniesiono do suchego acetonitrylu (20 mI) i dodano ester 4R-acetoksy-2S-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-5-metoksytetrahydrofuran-3R-ylowy kwasu octowego (1,01 g) i trifluorometanosulfonian trimetylosililu (1,8 mI) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 5 godzin. Roztwór ochłodzono i wylano do 8% roztworu wodorowęglanu sodu (150 mI) i ekstrahowano octanem etylu (2x100 mI). Ekstrakty połączono, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (200 g), eluując mieszaniną cykloheksan:eter (1:1-1:4), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki (0,953 g).
LCMS (system A) Rt=4,35 minuty.
P r z y k ł a d 27 (odnośnik) (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-5-(6-(2S-hydroksy-cyklopent-(S)-yloamino)-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-3,4-diol
PL 194 087 B1
Ester 4R-acetoksy-5S-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-2R-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (70 mg) i chlorowodorek trans-(1S,2S)-2-aminocyklo-pentanolu (62 mg) rozpuszczono w izopropanolu (10 mI) i dodano diizopropyloetyloaminę (0,16 mI) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworem amoniaku (7 mI) i pozostawiono do odstania przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce (5 g) eluując mieszaniną octan etylu:metanol (10:1). Następnie oczyszczanie metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC dało tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (40 mg).
LCMS (system A): Rt=3,81 minuty.
Widmo masowe: m/z 445 (MH+).
P r z y k ł a d 28 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yloamino)-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-3,4-diol
Ester 4R-acetoksy-5S-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-2R-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (70 mg) i chlorowodorek 4-aminotetrahydropiranu (62 mg) rozpuszczono w izopropanolu (10 mI) i dodano diizopropyloetyloaminę (0,16 mI) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (7 mI) i pozostawiono do odstania przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji w fazie stałej (wkład z żelem krzemionkowym z grupami aminopropylowymi firmy Varian Bondelut), eluując mieszaniną octan etylu:metanol (10:1). Następnie oczyszczanie metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC dało tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (31 mg).
LCMS (system A): Rt=3,78 minuty.
Widmo masowe m/z 445(MH+).
Szczegółowy opis sposobu (J)
Związek pośredni 30 (E)-3-dimetyloamino-1-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4S-ilo)-propenon
1-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo-[3,4-d][1,3]dioksol-4S-ilo)-etanon (0,62 g) rozpuszczono w toluenie (25 mI) i dodano dimetyloacetal dimetyloformamidu (5 mI) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 17 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (30 g), eluując octanem etylu, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej gumy (0,102 g).
Widmo masowe m/z 272(MH+).
Związek pośredni 31
5-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d]-[1,3]dioksol-4R-ilo)-1H-pirazol (E)-3-dimetyloamino-1-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4S-ilo)-propenon (102 mg) rozpuszczono w metanolu (15 mI) i dodano hydrat hydrazyny (0,5 mI) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując eterem dietylowym, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (47 mg).
Widmo masowe m/z 241(MH+).
Związek pośredni 32
Ester 4R-acetoksy-2R-(1-acetylo-1H-pirazol-3-ilo)-5R-metoksy-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego
5-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo-[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo)-1H-pirazol (1,66 g) rozpuszczono w metanolu (120 mI), potraktowano stężonym kwasem chlorowodorowym (1 mI), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 22 godziny, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (80 mI), dodano bezwodnik octowy (4 mI) i roztwór pozostawiono do odstania przez 3 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przeniesiono do octanu etylu (200 mI) i przemyto kolejno 0,5M roztworem kwasu cytrynowego (100 mI), 6% roztworem wodorowęglanu sodu (100 mI)
PL 194 087 B1 i solanką (100 mI). Fazę organiczną osuszono (Na2SO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan:eter dietylowy (2:1 -1:1), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (646 mg).
Widmo masowe m/z 327(MH+), 344(MH+).
Związek pośredni 33
Ester 4R-acetoksy-5R-(1-acetylo-1H-pirazol-3-ilo)-2R-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego
6-chloropurynę (1 g) zawieszono w toluenie (40 mI), dodano heksametylodisilazan (10 mI) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie pozostałość współodparowano z toluenem (10 mI). Pozostałość rozpuszczono w suchym acetonitrylu (40 mI), dodano ester 4R-acetoksy-2R-(1-acetylo-1H-pirazol-3-ilo)-5R-metoksy-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (645 mg), DBU (1 mI) i trifluorometanosulfonian trimetylosililu (1 mI) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 godziny. Ochłodzony roztwór wylano do 8% roztworu wodorowęglanu sodu (150 mI) i ekstrahowano octanem etylu (2x100 mI). Połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując mieszaninę, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną eter:cykloheksan (3:1), uzyskując tytułowy związek (42 mg).
Widmo masowe m/z 449/451 (MH+).
Związek pośredni 34 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(2H-pirazol-3-ilo)-tetrahydro-fu-rano-3,4-diol
Ester 4R-acetoksy-5-(1-acetylo-1H-pirazol-3-ilo)-2R-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furan-3Rylowy kwasu octowego (42 mg) rozpuszczono w metanolu (3 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano tertbutyloaminę (0,2 ml) i roztwór pozostawiono do odstania przez 25 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (35 mg).
Widmo masowe m/z 323/325 (MH+).
P r z y k ł a d 29 (odnośnik) (2R,3R,4S,5R)-2-(2H-pirazol-3-ilo)-5-(6-tetrahydro-piran-4-yloamino-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-3,4-diol (2R,3R,4S,5R)-2-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(2H-pirazol-3-ilo)-tetrahydro-furano-3,4-diol (35 mg) rozpuszczono w izo-propanolu (3 ml), dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,12 ml) i chlorowodorek tetrahydro-piran-4-yloaminy (46 mg) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 11 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml) i dodano 8% roztwór wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie żel krzemionkowy (3 g). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wprowadzono do kolumny do szybkiej chromatografii z wypełnieniem z żelu krzemionkowego w dichlorometanie. Elucja mieszaniną di-chlorometan:metanol (4:1) dała tytułowy związek w postaci bezbarwnej, lepkiej gumy (5,2 mg).
LCMS (system A) Rt=3,34 minuty.
Widmo masowe m/z 388 (MH+).
Szczegółowy opis sposobu (K)
Związek pośredni 35
Metoksy-metylo-amid kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloropuryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego
Kwas (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowy (35,88 g) rozpuszczono w dichlorometanie (300 mI) i potraktowano 1,1'-karbonylodiimidazolem (20,5 g) oziębiając w lodzie. Roztwór mieszano w temperaturze 22°C przez 1 godzinę, dodano chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (12,3 g) i pirydynę (15 mI) i mieszanie w temperaturze 22°C kontynuowano przez 24 godziny. Roztwór przemyto 0,5M roztworem kwasu cytrynowego (250 mI) i 8% roztworem wodorowęglanu sodu (200 mI), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (26,4 g).
LCMS (system A) Rt=3,77 minuty.
Widmo masowe m/z 384/386(MH+).
PL 194 087 B1
Związek pośredni 36
Metoksy-metylo-amid kwasu (3aS14S16R16aR)-212-dimetylo-6-(6-tiokso-116-dihydro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furo[314-d][113]-dioksolo-4-karboksylowego
Metoksy-metylo-amid kwasu (3aS14S16R16aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-212-dimetylo-tetrahydrofuro[314-d][113]dioksolo-4-karboksylowego (2313 g) zawieszono w etanolu (250 mI) i potraktowano siarczkiem sodu (10 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 godziny1 ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w wodzie (250 mI) zakwaszono dodając 015M roztwór kwasu cytrynowego (około 40 mI)1 przesączono i przesączony osad przemyto wodą (250 mI) i izopropanolem (100 mI) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (1613 g).
LC/MS (system A) Rt=3153 minuty.
Widmo masowe m/z 382 (MH+).
Związek pośredni 37 {9-[6R-(5-tert-butylo-2H-pirazol-3-ilo)-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aR)furo[314-d][113]dioksol-4R-ilo)-9H-puryn-6-ylo}-cyklopentyloamina
Metoksy-metylo-amid kwasu (3aS14S16R16aR)-212-dimetylo-6-(6-tiokso-116-dihydro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furo[314-d][113]dioksolo-4-karboksylowego (1 g) rozpuszczono w N1N-dimetyloformamidzie (DMF) (25 mI) z ogrzewaniem i przesączono na gorąco. Przesącz potraktowano diizopropyloetyloaminą (015 mI) i żywicą Merrifield'a (forma chlorometylowa1 2 g1 018 mmol/g1 1% usieciowania) i mieszaninę wytrząsano przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i przesączoną żywicę przemyto DMF (2x15 mI)1 dichlorometanem (2x15 mI) i eterem (3x15 mI). Powyższą żywicę dodano do roztworu chlorku 313-dimetylo-1-butynylomagnezowego (wytworzonego metodą traktowania 313-dimetylo-1-butynu [2 ml] 310M roztworem chlorku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie (THF) [4 ml] w THF [25 ml] w temperaturze 22°C przez 17 godzin) w THF1 w temperaturze 0-5°C i mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 6 godzin. Dodano 2M roztwór kwasu chlorowodorowego (6 mI) i THF (12 mI) i po 10 minutach wytrząsania żywicę przesączono i przemyto THF (2x15 mI) i eterem (2x15 mI). Żywicę zawieszono ponownie w DMF (25 mI)1 dodano hydrat hydrazyny (2 mI) i mieszaninę wytrząsano przez 17 godzin. Mieszaninę przesączono1 przemyto DMF (30 mI)1 dichlorometanem (2x10 mI) i eterem (3x10 mI)1 zawieszono ponownie w dichlorometanie (15 mI)1 potraktowano kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym (57-81%1 0150 g) i wytrząsano w temperaturze 22°C przez 17 godzin. Żywicę odsączono i przemyto dichlorometanem (3x10 mI) i eterem (2x10 mI). Pozostałość THF (10 mI) potraktowano cyklopentyloaminą (88 l) i di-izopropyloetyloaminą (0116 mI) i mieszaninę wytrząsano w temperaturze 22°C przez 17 godzin. Mieszaninę przesączono1 przemyto mieszaniną THF:metanol (3:112x10 mI) i przesącz i popłuczyny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC dało tytułowy związek (20 mg).
LC/MS (system A) Rt=4148 minuty.
Widmo masowe m/z 468 (MH+).
P r z y k ł a d30 (odnośnik) (2R13R14S15R)-2-(5-tert-butylo-2H-pirazol-3-ilo)-5-(6-cyklo-pentyloamino-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-314-diol {9-[6R-(5-tert-butylo-2H-pirazol-3-ilo)-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aR)-furo[314-d][113]dioksol-4R-ilo]-9H-puryn-6-ylo}-cyklopentyloaminę (20 mg) rozpuszczono w mieszaninie kwas trifluorooctowy : woda (9:11 4 mI) i mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze 0-5°C przez 17 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura łaźni < 30°C) i reakcję zatrzymano dodając 2M roztwór węglanu sodu (15 mI). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x15 mI) i połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondelut)1 eluując mieszaniną octan etylu:metanol (9:1)1 uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (19 mg).
LC/MS (system A) Rt=410 minuty.
Widmo masowe m/ z 428 (MH+).
Szczegółowy opis sposobu (L)
Związek pośredni 38
3-etylo-5-(6R-metoksy-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aR)-furo-[314-d][113]dioksol-4S-ilo)-izoksazol
Do mieszanej mieszaniny 4R-etynylo-6R-metoksy-212-dimetylo-tetrahydro-(3aR16aR)-furo-[314-d][113]dioksolu [odsyłacz literaturowy: Helv. Chim. Acta 19801 631 1181-1189.] (01271 g) i izocyjanianu
PL 194 087 B1 fenylu (0,328 mI) w suchym toluenie (1,5 mI), w atmosferze azotu, dodano mieszaninę 1-nitropropanu (0,134 mI) i trietyloaminy (0,038 mI) w suchym toluenie (1mI) w czasie 5 minut. Podczas dodawania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze od 73°C do 82°C przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez żel krzemionkowy, starannie przemyto eterem i następnie 40% roztworem octanu etylu w cykloheksanie. Usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało jasnobrunatne ciało stałe (0,487 g), które poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan 20:80-30:70, uzyskując tytułowy związek w postaci klarownego oleju (0,329 g).
TLC (cykloheksan-octan etylu 3:2) Rf= 0,49.
Związek pośredni 39a
Ester 4R,5S-diacetoksy-2S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego i związek pośredni 39b
Ester 4R,5R-diacetoksy-2S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego
Roztwór 3-etylo-5-(6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4S-ilo)-izoksazolu (0,355 g) w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (5 mI) i wody (0,05 mI) mieszano w temperaturze pokojowej przez 27 godzin i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destylowano azeotropowo z toluenem (3x), rozpuszczono w suchym dichlorometanie (10 mI) w atmosferze azotu i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 4-(N,N-dimetyloamino)pirydynę (0,048 g), trietyloaminę (8,3 mI), a następnie bezwodnik octowy (2,49 mI). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej przez noc. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatną ciecz (1,34 g). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan 20:80-40:60, dało ester 4R,5S-diacetoksy-2S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (0,192 g) w postaci jasnobrunatnego oleju, a następnie ester 4R,5R-di-acetoksy-2S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (0,16 g) w postaci jasnobrunatnego oleju.
Związek pośredni 39a SiO2
TLC (mieszanina cykloheksan:octan etylu 3:2), Rf = 0,28.
Związek pośredni 39b SiO2
TLC (mieszanina cykloheksan:octan etylu 3:2), Rf = 0,22.
Związek pośredni 40
Ester 4R-acetoksy-2R-(2,6-dichloro-puryn-9-ylo)-5S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego
Do mieszaniny estru 4R,5S-diacetoksy-2S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowego kwasu octowego i estru 4R,5R-diacetoksy-2S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowego kwasu octowego (0,909 g) w suchym acetonitrylu (5 mI), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu dodano 2,6-dichloropurynę (0,779 g), DBU (0,692 mI), a następnie triflat trimetylosililu (0,99 mI). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin i reakcję zatrzymano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 mI). Ekstrakcja octanem etylu (3x40 mI) dała brunatną ciecz (3,54 g). Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan 40:60-50:50, dało tytułowy związek w postaci kremowo-białej pianki (0,798 g). TLC SiO2 (mieszanina cykloheksan:octan etylu 2:3), Rf = 0,25.
Związek pośredni 41
Ester 4R-acetoksy-2R-(2-chloro-6-(1S-hydroksymetylo-2-fenylo-etyloamino)-puryn-9-ylo)-5S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego
Ester 4R-acetoksy-2R-(2,6-dichloro-puryn-9-ylo)-5S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (151 mg), (S)-fenyloalaninol (53 mg) i diizopropyloetyloaminę (67 l) rozpuszczono w izopropanolu (2 mI) i ogrzewano w temperaturze 50°C przez 7,5 godziny. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy. (260 mg)
LC/MS (system) Rt=4,63 minuty.
Widmo masowe m/z 585/587.
P r zy k ł a d31 (odnośnik) (2R,3R,4S,5S)-2-(6-(1S-hydroksymetylo-2-fenylo-etyloamino)-2-metoksy-puryn-9-ylo)-5-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furano-3,4-diol
Ester 4R-acetoksy-2R-[2-chloro-6-(1S-hydroksymetylo-2-fenylo-etyloamino)-puryn-9-ylo]-5S-(3-etylo-izoksazol-5-ilo)-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (259 mg) dodano do 25% roztworu
PL 194 087 B1 metanolanu sodu w metanolu (4 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 22°C przez 8 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:metanol (10:1), uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtej gumy (101 mg).
LC/MS (system A) Rt= 4,04 minuty.
Widmo masowe m/z 497 (MH+).
Szczegółowy opis sposobu (M)
Związek pośredni 42
Kwas (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetylo-6-(6-okso-1,6-dihydro-puryn-9-ylo)-cyklopenta[1,3]dioksolo-4-karboksylowy
Nadmanganian potasu (3,0 g) i wodorotlenek potasu (1,0 g) w wodzie (60 mI) mieszano razem w temperaturze pokojowej przez noc i następnie roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Powoli dodawano [3aS-(3a,4,6,6a)]1,9-dihydro-9-[tetrahydro-6-(hydroksymetylo)-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta1,3-dioksol-4-ilo]-6H-puryn-6-on (2,92 g), tak aby temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymywała się poniżej 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano pirosiarczynem sodu (4,2 g). Ostrożnie dodano kwas chlorowodorowy (5M) w celu uregulowania wartości pH do około 3,5. Roztwór przechowywano w temperaturze 4°C przez noc i uzyskany osad zebrano, przemyto zimną wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego (1,82 g).
Widmo masowe m/z 321 (MH+).
Związek pośredni 43
6-Chloro-9-(2,2-dimetylo-6S-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-tetrahydro-(3aS,6aR)-cyklopenta[1,3]dioksol-4R-ilo]-9H-puryna
Kwas (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetylo-6-(6-okso-1,6-dihydro-puryn-9-ylo)-cyklopenta[1,3]dioksolo-4-karboksylowy (118 mg) w bezwodnym chloroformie (4,5 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia z dimetyloformamidem (29 l) i chlorkiem tionylu (108 l) przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej nadmiar rozpuszczalnika i reagenty usunięto przez odparowanie i pozostałość rozpuszczono w bezwodnym chloroformie (1,5 mI). Mieszaninę dodano do ochłodzonego (0°C) roztworu cyklopropyloamidooksymu (110 mg) i pirydyny (41 l) w chloroformie (2,5 mI). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po oziębieniu mieszaninę zatężono do suchej masy i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu/cykloheksan (40:60). Po zatężeniu tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej gumy(56 mg).
Widmo masowe m/z 403 (MH+).
Związek pośredni 44 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-cyklopentano-1,2-diol
6-chloro-9-[2,2-dimetylo-6S-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-tetrahydro-(3aS,6aR)-cyklopenta[1,3]dioksol-4R-ilo]-9H-purynę (50 mg) potraktowano zimną (0°C) mieszaniną kwas trifiuorooctowy:woda (2 ml; 9:1). Mieszaninę przechowywano w temperaturze 4°C przez noc i zatężono do suchej masy. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej gumy (60 mg).
Widmo masowe m/z 363(MH+).
P r z y k ł a d32 (odnośnik) (1S,2R,3S,5R)-3-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-5-(2S-hydroksy-cyklopent-(S)-yloamino-puryn-9-ylo)-cyklopentano-1,2-diol (1R,2S,3R,5S)-3-(6-chloro-puryn-9-ylo)-5-(3-cyklopropylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-cyklopentano-1,2-diol (57 mg) w izopropanolu (5 mI) potraktowano chlorowodorkiem trans-(1S,2S)-2-aminocyklopentanolu (34 mg) i diizopropyloetyloamina (85 ml) w temperaturze wrzenia przez noc. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano i pozostałość oczyszczono metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC. Tytułowy związek otrzymano w postaci prawie bezbarwnego szkła (15 mg).
LC/MS (Układ C): Rf=2,4 minuty.
Widmo masowe m/z 428 (MH+).
Szczegółowy opis sposobu (N)
Związek pośredni 45
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloksy)-9H-puryna
PL 194 087 B1
Do roztworu kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1.3] dioksolo-4-karboksylowego (10 g) w dimetyloformamidzie (200 mI) dodano 1-hydroksybenzotriazol (3,96 g) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (5,62 g). Dodano t-butyloacetamidooksym (3,40 g) w dimetyloformamidzie (30 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 24 godziny, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez następne 36 godzin. Uzyskaną mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 20°C, zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 mI) i ekstrahowano octanem etylu (2x150 mI). Warstwy organiczne przemyto solanką (300 mI), osuszono (MgSO4), zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcierano z eterem, uzyskując żółte ciało stałe (11,08 g). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu: cykloheksan (3:7), dało tytułowy związek (4,75 g) w postaci białego ciała stałego.
LC/MS (Układ C): Rt=3,46 minuty.
Widmo masowe m/z 520[MH+].
Związek pośredni 46
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1.3] dioksol-4-ilo}-N-izobutylo-9H-puryno-6-amina
Do roztworu 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloksy)-9H-puryny (50 mg) w dimetylosulfotlenku (0,4 mI) dodano diizopropyloetyloaminę (0,1 mI) i izobutyloaminę (0,038 mI). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą oczyszczono metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (14 mg) w postaci białej substancji.
LC/MS (system C): Rt=3,38.
Widmo masowe m/z 458[MH+].
P r z y k ł a d45 (odnośnik) (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(izobutyloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol
Roztwór 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo}-N-izobutylo-9H-puryno-6-aminy (14 mg) w zimnej mieszaninie kwas trifluorooctowy:woda (9:1; 1 mI) utrzymywano w temperaturze 4°C przez 18 godzin. Uzyskany roztwór zalkalizowano w łaźni lodowej nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 mI), ekstrahowano octanem etylu (2x20 mI), ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (7,66 mg) w postaci białego ciała stałego.
LC/MS (Układ C): Rt=2,85 minuty.
Widmo masowe m/z 418 [MH+].
Szczegółowy opis sposobu (O)
Związek pośredni 47
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1.3] dioksol-4-ilo}-N-(2,4-difluorofenylo)-9H-puryno-6-amina
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1.3] dioksol-4-ilo}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloksy)-9H-purynę (50 mg) rozpuszczono w 2,4-difluoroanilinie (0,4 mI) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 96 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C i podzielono pomiędzy dichlorometan (25 mI) i 1M roztwór kwasu chlorowodorowego (15 mI). Następnie oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (1x25 mI) i połączone ekstrakty organiczne zatężono do suchej masy pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC dało tytułowy związek (18,3 mg) w postaci ciemnopurpurowej gumy.
LC/MS (Układ C); Rt=2,85 minuty.
Widmo masowe m/z 418[MH+].
P r z y k ł a d49 (odnośnik) (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)-1,2,4-oksadiazol-5-ilo]-5-[6-(2,4-difluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol
Roztwór 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butylo)-1,2,4-ok.-sadiazol-5-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo}-N-(2,4-difluorofenylo)-9H-puryno-6-aminy (18,3 mg) w zimnej mieszaninie kwas trifiuorooctowy:woda (9:1; 1 mI) utrzymywano w temperaturze 4°C przez 18 godzin.
PL 194 087 B1
Uzyskany roztwór zalkalizowano w łaźni lodowej dodając nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (20 mI), ekstrahowano octanem etylu (2x20 mI), ekstrakty osuszono (MgSO4) i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (14,3 mg) w postaci purpurowego ciała stałego.
LC/MS (Układ C): Rt=3,03 minuty.
Widmo masowe m/z 474 [MH+].
Szczegółowy opis sposobu (P)
Związek pośredni 48 (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-N-(2-hydroksy-propylo)-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksyamid
Chlorek tionylu (4,3 mI) dodano do mieszanego roztworu kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-chloropuryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (10,0 g), w chloroformie (100 mI). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 60 minut. Po oziębieniu do 20°C rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość destylowano azeotropowo z toluenem (2x50 mI). Zawiesinę pozostałości w chloroformie (50 mI) wkroplono w równej proporcji z roztworem 1-amino-2-propanolu (2,3 mI) i diizopropyloetyloamina (5,1 mI) w chloroformie (50 mI), w czasie 10 minut, do chloroformu (50 mI) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 18 godzin. Dodano bufor fosforanowy (pH 6,5, 100 mI) i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano chloroformem (50 mI). Połączone warstwy chloroformowe osuszono siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białej pianki (6,63 g).
Widmo masowe m/z 398 [MH+].
Związek pośredni 49 (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-N-(2-oksopropylo)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksyamid
Do mieszaniny (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-N-(2-hydroksypropylo)-2,2-dimetylotetrahydrofuro-[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksyamidu (6,60 g) i sproszkowanych 4L sit molekularnych (10 g) w dichlorometanie (165 mI) w temperaturze 0°C, dodano kwas octowy (3,0 mI), a następnie porcjami dodano dichromian pirydyniowy (9,36 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut i następnie w temperaturze 20°C przez 2 godziny. Dodano izopropanol (10 mI) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano żel krzemionkowy (Merck 9385, 9,9 g) i octan etylu (165 mI) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 15 minut. Mieszaninę przesączono przez celit i placek filtracyjny przemyto octanem etylu (300 mI). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatne ciało stałe. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną di-chlorometan:metanol (100:3) dało jasnobrunatną piankę. Następne oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (Merck 9385), eluując octanem etylu, a następnie mieszaniną octan etylu:metanol (100:2) dało tytułowy związek w postaci białej pianki (4,6 g).
TLC SiO2 (octan etylu:metanol 100:20) Rf=0,4.
Szczegółowy opis sposobu (Q)
Związek pośredni 50
3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-hydroksybutylo)-6-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksyamid
Do roztworu kwasu furo[3,4-d]-1,3-dioksolo-b-D-rybofuranozowego (5,0 g) w dichlorometanie (50 mI) dodano karbonylodiimidazol (4,83 g), mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze 20°C i dodano 1-amino-2-butanol (2,45 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 20°C przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono eterem (50 mI) i przemyto nasyconym roztworem kwasu cytrynowego (100 mI) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 mI). Warstwy rozdzielono i warstwy organiczne zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem; uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:1 octan etylu:cykloheksan, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (3,81 g). +
Widmo masowe m/z 290[MH+].
Związek pośredni 51 (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetylo-N-(2-oksobutylo)-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksyamid
PL 194 087 B1
Do roztworu (3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-hydroksybutylo)-6-metoksy-2,2-dimetylotetrahydrofuro-[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksyamidu (3,81 g) w bezwodnym dichlorometanie (115 mI), zawierającego sproszkowane 4L sita molekularne (5,7 g), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, dodano porcjami kwas octowy (2,59 mI) i dichromian potasu (7,93 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut i w temperaturze 20°C przez następne 2 godziny. Reakcję zatrzymano dodając izopropanol (40 mI) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, dodano żel krzemionkowy (Merck 9385) (40 g) i octan etylu (100 mI) i mieszaninę mieszano przez następne 30 minut. Tę mieszaninę przesączono poprzez urządzenie filtracyjne „harborlite® i przesącz zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą kolumnowej szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan o proporcji 2:1, uzyskując tytułowy związek (1,91 g).
1H NMR d 7,405 (1H,brt,-NH), 5,125 (1H,brs,CH), 5,095 (1H,dd,CH), 4,655 (1H,brs,CH), 4,565 (1H,d,CH), 4,155 (2H,m,CH2), 3,555 (3H,s,OMe), 2,505 (2H,q,CH2), 1,505 (3H,s,-Me), 1,355 (3H,s, -Me), 1,105 (3H,t,-CH3).
Związek pośredni 52
2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetylotetrahydrofuro-[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]-5-etylo-1,3-oksazol
Do roztworu (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetylo-N-(2-oksobutylo)tetrahydrofuro[3,4-d]-[1,3]dioksolo-4-karboksyamidu (740 mg) w suchym toluenie (10 mI), w atmosferze azotu, dodano tlenochlorek fosforu (1,44 mI) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C, reakcję zatrzymano dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (30 mI), mieszaninę mieszano energicznie przez 30 minut i ekstrahowano octanem etylu (4x50 mI); warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (30 mI), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą kolumnowej szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan:octan etylu o proporcjach 5:1 do 7:2, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (0,83 g).
Widmo masowe m/z 270 [MH+].
Związek pośredni 53
Octan (2S,3R,4R,5S)-2,4-bis(acetyloksy)-5-(5-etylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydro-furan-3-ylu
Do 2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetylotetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]-5-etylo1,3-oksazolu (0,33 g) dodano mieszaninę kwas trifiuorooctowy:woda o proporcji 9:1 (3,56 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 3,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pomarańczowo-brunatny olej. Tę substancję rozpuszczono w pirydynie (7 mI), w atmosferze azotu, dodano bezwodnik octowy (2,76 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 22°C przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono octanem etylu (50 mI) i przemyto 1M HCl (50 mI), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3x50 mI) i solanką (50 mI); warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano do suchej masy, uzyskując tytułowy związek w postaci brunatno-pomarańczowego oleju (0,854 g) Widmo masowe m/z 342 [MH+].
Związek pośredni 54
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-2-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-5-(5-etylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydro-furan-3-ylu
Do 6-chloropuryny (0,854 g) dodano 1,1,1,3,3,3-heksa-metylodisilazan (4 mI) i toluen (15 mI) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość destylowano azeotropowo z toluenem (1x8 mI) i mieszaninę zatężono do suchej masy. Do pozostałości dodano octan (2S,3R,4R,5S)-2,4-bis(acetyloksy)-5-(5-etylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydro-furan-3-ylu (0,854 g) w acetonitrylu (20 mI), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (0,624 mI) i 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (0,374 mI). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 18 godzin i w temperaturze 80°C przez 3 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia. Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu (40 mI) i ekstrahowano dichlorometanem (4x40 mI); warstwy organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan:octan etylu o proporcjach 4:1 i następnie 3:2, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (355 mg).
Widmo masowe m/z 436 [MH+].
PL 194 087 B1
P r z y k ł a d84 (odnośnik)
2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-etylo-1,3-oksazol-2-ilo)-3,4-hydroksytetrahydro-furan-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}amino)-N,N-dimetylo-etanosulfonamid
Do roztworu octanu (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-2-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-5-(5-etylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydro-furan-3-ylu (50 mg) w izopropanolu (5 mI) dodano N,N-di-izopropyloetyloaminę (0,120 mI) i chlorowodorek N,N-dimetylo-2-aminoetanosulfonamidu (86 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu, przez 48 godzin i następnie ochłodzono. Dodano roztwór metanol/amoniak (4 mI), mieszaninę wytrząsano i pozostawiono do odstania przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy produkt (8,6 mg).
Widmo masowe m/z 468 [MH+].
Szczegółowy opis sposobu (R)
Związek pośredni 55
N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetylo-6-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]-9H-puryn-6-ylo}-N-cyklopentyloamina
Mieszaninę kwasu (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cyklopentyloamino-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karboksylowego (0,2 g), 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny (146 mg), oksymu aldehydu octowego (76 mg) i dimetoksyetanu (DME, 25 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 dni i następnie ochłodzono do temperatury 22°C. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano octan etylu (40 mI). Uzyskaną zawiesinę przemyto 0,5M roztworem kwasu cytrynowego (3x20 mI) i wodne popłuczyny ekstrahowano octanem etylu (2x20 mI). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (20 mI) i solanką (30 mI) i osuszono (MgSO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan (1:1), uzyskując tytułowy związek (63 mg).
NMR (CDCl3) d 8,03 (1H,brS,heterocykliczny CH); 7,84 (1H, s,heterocykliczny CH); 6,29 (1H,brS,CH); 5,84 (1H,dd,CH); 5,64 (1H, d, CH); 5,48 (1H, d, CH); 4,56 (1H,brs,CH); 2,19 (3H, s, Me); 1,85-1,5 (9H,m+s,6x1/2CH2+Me); 1,45 (3H,s,Me); 1,25-0,85 (2H,m, 2x1/2CH2).
P r z y k ł a d 39 (odnośnik) (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopentyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)te-trahydro-furano-3,4-diol
Mieszaninę N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetylo-6-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]-9H-puryn-6-ylo}-N-cyklopentyloaminy (63 mg), kwasu trifluorooctowego (1mI) i wody (0,1 mI) mieszano w temperaturze 0°C przez 6 godzin i następnie rozcieńczono octanem etylu (20 mI). Mieszaninę zobojętniono dodając roztwór wodorowęglanu sodu i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x10 mI). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (8 mI) i solanką (10 mI) i osuszono (MgSO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:metanol (19:1), uzyskując tytułowy związek w postaci białej pianki (42 mg).
TLC SiO2 (octan etylu:metanol 19:1) Rf = 0,30.
NMR (DMSO) d 8,43(1H,s,CH); 8,20 (1H,br.s,CH); 7,79 (1H,br.d,NH); 6,45 (2H,v.br.s,2xOH); 6,16 (1H,d,CH); 5,24 (1H,d,CH); 4,89 (1H,t,CH); 4,73 (1H,t,CH); 4,58 (1H,brm,CH); 2,42 (3H,s,Me); 2,10-1,50 (8H,m,4xCH2).
Szczegółowy opis sposobu (S)
Związek pośredni 56
1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetylotetrahydrofuro-[3,4-d][1,3]dioksol-4-ilo]pent-1-yn-3-ol
Roztwór 4R-etynylo-6R-metoksy-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioksolu (1,5 g) w tetrahydro-furanie (20 mI) ochłodzono do temperatury -78°C przez 15 minut w atmosferze azotu. Strzykawką dodano roztwór aldehydu propionowego (1,09 mI) w tetrahydrofuranie (0,5 mI) i mieszanie prowadzono jeszcze przez 5 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 22°C i mieszano przez dalsze 16 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany pomarańczowy olej podzielono pomiędzy eter i wodny roztwór chlorku amonu. Warstwy organiczne przemyto następnie wodnym roztworem chlorku amonu, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółty olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondelut), eluując (i) cykloheksanem, (ii) dichlorometanem, (iii) eterem, (iv) octanem etylu dało tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (1,33 g).
PL 194 087 B1
TLC SiO2 (mieszanina eter:cykloheksan 1:1) Rf = 0139.
Związek pośredni 57
1-[(3aR14R16R16aR)-6-metoksy-212-dimetylotetrahydrofuro-[314-d][113]dioksol-4-ylipent-1-yn-3-on
Roztwór 1-[(3aR14R16R16aR)-6-metoksy-212-dimetylotetrahydrofuro[314-d][113]dioksol-4-ilo]pent-1-yn-3-olu (113 g) w dichlorometanie (100 mI) dodano do mieszanej zawiesiny di-tlenku manganu (60 g) w dichlorometanie1 w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny1 przesączono przez warstwę siarczanu magnezu (50 g) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (550 mg).
NMR d (CDCl3) 5107 (1H1s1CH); 4197 (1H1 d1 CH); 4193 (1H1 s1CH); 4168 (1H1d1CH); 3141 (3H1 s1OMe); 2158 (2H1 q1 CH2); 1147 (3H1 s1Me); 1131 (3H1s1Me); 1114 (3H1 t1 Me).
Związek pośredni 58
1-oksym 1-[(3aR14R16R16aR)-6-metoksy-212-dimetylotetrahydro-furo[314-d][113]dioksol-4-ilo]pentano-113-dionu
Mieszaninę 1-[(3aR14R16R16aR)-6-metoksy-212-dimetylotetrahydro-furo[314-d][113]dioksol-4-ilo]pent-1-yn-3-onu (550 mg) i hydroksyloaminy (50% roztwór w wodzie) (012 mI) w etanolu (10 mI) mieszano przez noc w temperaturze 22°C. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (554 mg).
NMR d (CDCl3) 81361 5131 (1H1 2xd1 CH); 5100 (1H1 d1 CH); 4192 (1H1d1CH); 4165 (1H12xd.CH); 31401 3135(3H12x s1OMe); 3103-2185 (2H12x AB.CHs); 1192 (2H1m1 CH2); 11501 1134 (6H1 2xs12x Me); 1103 (3H12x t. Me).
Związek pośredni 59 (3R14S15R)-5-(5-etyloizoksazol-3-ilo)tetrahydro-furan-21314-triol
1-oksym 1-[(3aR14R16R16aR)-6-metoksy-212-dimetylotetrahydrofuro[314-d][113]dioksol-4-ilo]pentano-113-dionu (015 g) rozpuszczono w wodnym roztworze kwasu octowego (18 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując brunatny olej1 który destylowano azeotropowo z toluenem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład żelu krzemionkowego firmy Varian Bondelut)1 eluując (i) dichlorometanem1 (ii) eterem1 (iii) octanem etylu1 (iv) metanolem1 dało tytułowy związek (150 mg).
TLC SiO2 (eter) Rf=0117.
Związek pośredni 60
Octan (2R13R14R)-415-bis(acetyloksy)-2-(5-etyloizoksazol-3-ilo)tetrahydro-furan-3-ylu
Izomer 1 (3R14S15R)-5-(5-etyloizoksazol-3-ylo)tetrahydro-furan-21314-triol (150 mg) rozpuszczono w pirydynie (4 mI) i mieszaninę potraktowano bezwodnikiem octowym (01983 mI). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 22°C przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując brunatny olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład SiO2 firmy Varian Bondelut)1 eluując (i) dichlorometanem1 (ii) eterem (iii) octanem etylu1 dało tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (142 mg).
TLC SiO2 (eter) Rf=0153.
Związek pośredni 61
Octan (2R13R14R15R)-4-(acetyloksy)-2-(216-dichloro-9H-puryn-9-ylo)-5-(5-etyloizoksazol-3-ilo)-tetrahydro-furan-3-ylu
Izomer 1 octanu (2R13R14R)-415-bis(acetyloksy)-2-(5-etyloizoksazol-3-ilo)tetrahydro-furan-3-ylu (193 mg) rozpuszczono w acetonitrylu (5 mI) i potraktowano kolejno 216-dichloropuryną (213 mg)1 118-diazabicyklo[51410]undek-7-enem (DBU) (01186 mI) i trifluorometanosulfonianem trimetylosililu (TM-SOTf) (01225 mI) poprzez strzykawkę1 w czasie 5 minut. Klarowny żółty roztwór mieszano w temperaturze 22°C przez 40 godzin1 w temperaturze 60°C przez 21 godzin i w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano więcej DBU (01186 mI) i TMSOTf (01225 mI). Po wymieszaniu w temperaturze 22°C przez 36 godzin żółtą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez noc i w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskane brunatne oleiste ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą (20 ml1 3:1). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem1 uzyskując brunatne oleiste ciało stałe. Pozostałość roztarto z dichlorometanem i białe ciało stałe usunięto przez filtrację. Odparowanie przesączu dało brązowe ciało stałe. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionPL 194 087 B1 kowym, eluując mieszaniną eter:cykloheksan (1:1) dało tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (161 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=3,34 minuty.
Widmo masowe m/z 470, 472[MH+], [MH+2+].
Związek pośredni 62
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-{2-chloro-6-[(1-etylo-propylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}-5-(5-etyloizoksazol-3-ilo)-tetrahydro-furan-3-ylu
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-(2,6-dichloro-9H-puryn-9-ylo)-5-(5-etyloizoksazol-3-ilo)tetrahydro-furan-3-ylu (125 mg) rozpuszczono w izopropanolu (5 mI) i roztwór potraktowano diizopropyloetyloaminą (0,06 mI), a następnie 1-etylopropyloaminą (0,044 mI). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i 1M roztwór kwasu chlorowodorowego. Warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondelut), eluując (i) di-chlorometanem, (ii) eterem i (iii) octanem etylu, dało tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (108 mg).
TLC SiO2 (eter) Rf= 0,26.
P r z y k ł a d163 (odnośnik)
Mrówczan (2R,3R,4S,5R)-2-{2-chloro-6-[(1-etylopropylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}-5-(5-etyloizoksazol-3-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diolu
Mieszaninę octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-{2-chloro-6-[(1-etylopropylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}-5-(5-etylo-izoksazol-3-ilo)tetrahydrofuran-3-ylu (30 mg) i 2-morfolino-etyloaminy (0,037 mI) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 godziny w dimetylosulfotlenku (0,5 mI), Ogrzewanie kontynuowano przez 60 godzin w temperaturze 90°C. Oczyszczanie metodą preparatywnej HPLC (w gradiencie 5-95% (ii) w czasie 18,25 min) dało tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (6 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=3,41 minuty.
Widmo masowe m/z 437 [MH+].
Szczegółowy opis sposobu (T)
Związek pośredni 63
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-butylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1.3] dioksol-4-ilo}-N-(4-chloro-2-fluorofenylo)-9H-puryno-6-amina
9-[6S-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo]-6-chloro-9H-purynę (2,8 g) potraktowano 4-chloro-2-fluoro-aniliną (4,48 mI), octanem palladu (146 mg) i (R)-2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftylem (620 mg) w suchym toluenie (34 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut (reakcję prowadzono w siedmiu porcjach). Dodano węglan cezu (3,08 g, w siedmiu porcjach) i mieszaniny ogrzewano w temperaturze 86-96°C przez 16 godzin. Mieszaniny połączono i podzielono pomiędzy wodę (200 mI) i dichlorometan (3x120 mI). Warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatny olej (8,7 g). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu: cykloheksan o proporcji 30:70 dało białawe ciało stałe (2,35 g).
LC/MS (Układ C) Rt=3,41 minuty.
Widmo masowe m/z 530 [MH+].
P r z y k ł a d14 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-puryn-9-ylo]-tetrahydro-furano-3,4-diol
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-butylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1.3] dioksol-4-ilo}-N-(4-chloro-2-fluorofenylo)-9H-puryno-6-aminę (2,35 g) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (20 mI) i wodzie (2 mI) z oziębianiem w łaźni lodowej i mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez 17 godzin. Mieszaninę wylano powoli do oziębionego lodem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (400 mI) i ekstrahowano octanem etylu (3x200 mI), Warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci bardzo gładkiego ciała stałego (2,30 g).
LC/MS (Układ C) Rt=3,04 minuty.
Widmo masowe m/z 490[MH+].
Szczegółowy opis sposobu (U)
PL 194 087 B1
Związek pośredni 64
9-[6S-(5-tert-butylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2,2-dimetylo-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo]-6-chloro-9H-puryna
Kwas 1-deoksy-1-(1,6-dihydro-6-okso-9H-puryn-9-ylo)-2,3,-O-(1-metyloetyloidene)-b-D-rybo-furanowego1 (0,4 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 mI), dodano diizopropylo-etyloaminę (0,075 mI) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. Następnie do mieszaniny dodano chlorek piwaloilu (0,016 mI) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Trifluorooctan t-butylo-hydrazydu (0,36 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie, ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano diizopropyloetyloaminą (0,24 mI); Następnie ten roztwór dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania aż do 20°C i mieszano przez 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, eluując mieszaniną 5% metanol w dichlorometanie), uzyskując odpowiedni diacylohydrazyd (0,41 g).
Związek pośredni, diacylhydrazyd, (30 mg) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (3 mI) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano tlenochlorek fosforu (45 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość, oczyszczono by zautomatyzowanej preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (20 mg).
1R.A. Olsson i in. J. Med. Chem., 1986, 29, 1683.
Szczegółowy opis sposobu (V)
Związek pośredni 65
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-{3-[(acetyloksy)metylo]-izoksazol-5-ilo}-2-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)tetrahydro-furan-3-ylu
Do 6-chloropuryny (1,08 g) dodano 1,1,1,3,3,3-heksa-metylodisilazan (20 mI) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C, w atmosferze azotu, przez 2,5 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, rozpuszczalnik usunięto pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość destylowano azeotropowo z bezwodnym toluenem (2x2,5 mI) i mieszaninę zatężono do suchej masy, uzyskując białawe ciało stałe. Do tego ciała stałego dodano ester 4R-acetoksy-2S-(3-acetoksymetylo-izoksazol-5-ilo)-5R-metoksy-tetrahydro-furan-3R-ylowy kwasu octowego (450 mg) w bezwodnym acetonitrylu (15 mI) w atmosferze azotu, mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano trifluorometanosulfonian trimetylosililu (1,4 mI). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania aż do 20°C w czasie 20 minut, następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (40 mI) i ekstrahowano octanem etylu (3x70 mI); warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (50 mI), osuszono (MgSO4) i zatężono do suchej masy, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą kolumnowej szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu: cykloheksan o proporcji 1:1, uzyskując tytułowy związek w postaci klarownego oleju (310 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=2,76 minuty.
Widmo masowe m/z 480/482 [MH+]/[MH+2+].
P r z y k ł a d155 (odnośnik) (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-hydroksycyklopentyloamino}-9H-puryn-9-ylo)-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]-tetrahydro-furano-3,4-diol
Do roztworu octanu (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-{3-[(acetyloksy)metylo]izoksazol-5-ilo}-2-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)tetrahydro-furan-3-ylu (20 mg) w alkoholu izopropylowym (2 mI) dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,043 mI) i chlorowodorek 2-hydroksycyklopentyloaminy (11,4 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C, w atmosferze azotu, przez 18 godzin, ochłodzono i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC (w gradiencie 5%-90% (ii) w czasie 20 minut), uzyskując produkt pośredni zabezpieczony grupą triacetoksylową. Do tej pozostałości dodano metanol (1 mI) i t-butyloaminę (0,013 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (5 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=2,25 minuty.
Widmo masowe m/z 419[MH+].
Szczegółowy opis sposobu (W)
PL 194 087 B1
Związek pośredni 66
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyioksy)-2-etynyio-5-metoksytetrahydro-furan-3-yiu
4R-etynyio-6R-metoksy-2,2-dimetyio-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioksoi (0,965 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną ze stężonym kwasem chiorowodorowym (1,0 mI) w metanoiu (30 mI), przez 6 godzin. Metanoi odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano więcej metanoiu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną prowadzono jeszcze przez 16 godzin. Dodano pirydynę (1,6 mI), metanoi zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano metanoiu więcej i mieszaninę zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano suchy toiuen (10 mI) i mieszaninę ponownie zatężono do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w suchym dichiorometanie i potraktowano pirydyna (1,6 mI), 4-dimetyioaminopirydyną (25 mg) i bezwodnikiem octowym (1,37 mI) i mieszaninę mieszano w temperaturze 22°C w atmosferze azotu przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzieiono pomiędzy nasycony wodny roztwór kwasu cytrynowego (100 mI) i dichiorometan (2x75 mI). Warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęgianu sodu, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując jasnożółty oiej (1,19 g).
Oczyszczanie metodą chromatografii na żeiu krzemionkowym (10 g wkład firmy Varian Bondeiut), eiuując mieszaniną octan etyiu:cykioheksan (5:95-30:70) dało tytułowy związek w postaci bezbarwnego oieju (724 mg).
TLC SiO2 (mieszanina octan etyiu:cykioheksan 25:75) Rf=0,3.
Związek pośredni 67
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyioksy)-2-(6-chioro-9H-puryn-9-yio)-5-etynyiotetrahydro-furan-3-yiu
6-chioropurynę (250 mg) ogrzewano w temperaturze 130°C (łaźnia oiejowa) z heksametyiodisiiazanem (6 mI), z mieszaniem, w atmosferze azotu, przez 2 godziny. Nadmiar reagenta odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość destyiowano azeotropowo z suchym toiuenem (3x5 mI), uzyskując jasno-żółte ciało stałe. Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyioksy)-2-etynyio-5-metoksytetrahydrofuran-3-yiu (121 mg) destyiowano azeotropowo z suchym toiuenem (2x5 mI), rozpuszczono w suchym acetonitryiu i dodano do siiiiaowanej puryny, a następnie trifiuorometanosuifonian trimetyiosiiiiu (0,334 mI). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 73-74° przez 2 godziny. Mieszaninę wyiano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęgianu sodu i ekstrahowano octanem etyiu (3x60 mI). Warstwy organiczne przemyto soianką, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszo-nym ciśnieniem, uzyskując żółty oiej (203 mg). Oczyszczanie metodą chromatografii na żeiu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondeiut), eiuując mieszaniną octan etyiu:cykioheksan o proporcji 10:90-60:40, dało tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (84 mg).
TLC SiO2 (Octan etyiu:cykioheksan 50:50) Rf=0,25.
Związek pośredni 68
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyioksy)-2-[6-(1H-1,2,3-benzotriazoi-1-iioksy)-9H-puryn-9-yio)-5-etynyiotetrahydro-furan-3-yiu
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyioksy)-2-(6-chioro-9H-puryn-9-yio)-5-etynyiotetrahydro-furan-3-yiu (104 mg) traktowano 1-hydroksybenzotriazoiem (136 mg) w suchym DMF (3 mI) przez 45 godzin w temperaturze 22 °C. Mieszaninę wyiano do ochłodzonego w iodzie 1M roztworu kwasu chiorowodorowego (50 mI) i ekstrahowano dichiorometanem (3x25 mI); warstwy organiczne przemyto wodą (20 mI) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęgianu sodu (20 mI), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując bezbarwną gumę (148 mg).
LC/MS (Układ C): Rt = 3,19 minuty.
Widmo masowe m/z 464 [MH+].
Związek pośredni 69
Octan (2R,3R,4R,5RM-(acetyioksy)-2-[6-(4-chioro-2-fiuoro-aniiino)-9H-puryn-9-yio]-5-etynyiotetrahydro-furan-3-yiu
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyioksy)-2-[6-(1H-1,2,3-benzo-triazoi-1-iioksy)-9H-puryn-9-yio]-5-etynyiotetrahydro-furan-3-yiu potraktowano 2-fiuoro-4-chioroaniiiną (0,63 mI) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 22,5 godziny. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żeiu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondeiut), eiuując mieszaniną octan etyiu : cykioheksan o proporcji 10:90-60:40, uzyskując tytułowy związek (55 mg).
TLC SiO2 (mieszanina octan etyiu: cykioheksan 50:50) Rf=0,3.
PL 194 087 B1
Związek pośredni 70
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksylo-5-(3-bromoizoksazol-5-ilo)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydro-furan-3-ylu
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-etynylotetrahydro-furan-3-ylu (20 mg) mieszano w temperaturze 22°C z oksymem dibromoformal-dehydu (12,5 mg), wodorowęglanem sodu (39 mg), wodą (0,075 mI) i octanem etylu (1,5 mI) przez 88 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę (20 mI) i octan etylu (3x10 mI), warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatną gumę (19 mg). Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondelut), eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan (20:80-80:20), dało tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy (16,8 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=3,6 minuty.
Widmo masowe m/z 595,597[MH+], [MH+2+].
P r z y k ł a d164 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoizoksazol-5-ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furano-3,4-diol
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-(3-bromoizoksazol-5-ilo)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furan-3-ylu (16,8 mg) potraktowano t-butyloaminą (0,08 mI) w metanolu (0,8 mI), w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny i mieszaninę zatężono do suchej masy, uzyskując tytułowy związek (16 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=3,22 minuty.
Widmo masowe m/z 511[MH+].
Szczegółowy opis sposobu (Wb)
P r z y k ł a d144 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-metyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyioksy)-2-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-5-etynylotetrahydro-furan-3-ylu (20 mg) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (0,5 mI) i potraktowano trietyloaminą (0,006 mI), nitroetanem (0,004 mI) i izocyjanianem fenylu (0,012 mI). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 24 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC, uzyskując związek pośredni, który następnie rozpuszczono w bezwodnym metanolu, ochłodzono do temperatury 0°C i traktowano t-butyloaminą (0,02 mI) przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (143 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=2,95 minuty.
Widmo masowe m/z 447 [MH+].
Szczegółowy opis sposobu (X)
P r z y k ł a d130 (odnośnik)
Trifluorooctan (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklopentyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(1,5-dimetylo-1H-1,2,4-triazol-3-ilo)-tetrahydro-furano-3,4-diolu {9-[2,2-dimetylo-6R-(5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioksol-4R-ilo]-9H-puryn-6-ylo}-cyklopropylo-aminę (250 mg) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (10 mI) i potraktowano dimetyloacetalem dimetyloformamidu (0,47 mI). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 7 godzin i następnie ochłodzono do temperatury 20°C i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:metanol o proporcji 19:1. Uzyskany związek pośredni traktowano mieszaniną kwas trifluorooctowy:woda (9:1) w temperaturze 0°C przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując, po roztarciu z octanem etylu, tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (143 mg).
Znaleziono (%): C 44,4; H 4,8; N 20,4.
Dane obliczone dla C18H24N8O3 CF3CO2H,1,5H2O: C 44,4; H 5,2; N 20,7.
Szczegółowy opis sposobu (Z)
Związek pośredni 71
Octan (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[(acetyloksy)metylo]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydro-furan-3-ylu
PL 194 087 B1
Do mieszanego roztworu 2,6-dichloro-9-(2,3,5-tri-O-acetylo-b-D-rybofuranozylo)-9H-puryny2 (1,0 g) w toluenie (25 mI) dodano octan palladu (50 mg), 4-chloro-2-fluoroanilinę (0,5 mI) i eter bis[23
-(difenylofosfino)fenylowy]3 (120 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 15 minut. Dodano węglan cezu (872 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i podzielono pomiędzy octan etylu (100 mI) i wodę (100 mI). Warstwę organiczną przemyto solanką (100 mI), osuszono z zastosowaniem siarczanu magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:cykloheksan (1:1) dało tytułowy związek (400 mg).
Widmo masowe m/z 556 [MH+].
2..M. J. Robins i B. Uznanski Canad. J. Chem., 1981,59(17), 2608.
3. J. P. Sadighi i M. C. Harris i S. L. Buchwald Tett. Lett. 1998,5327-5330.
Związek pośredni 72 {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]-dioksol-4-ilo}metanol
Do zawiesiny octanu (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[(acetyloksy)metylo]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furan-3-ylu (400 mg) w metanolu (7 mI), dodano metanolan sodu, 25% roztwór w metanolu, (3 krople). Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze 20°C mieszanina reakcyjna uzyskała klarowność. Po wymieszaniu w temperaturze 20°C przez następne 90 minut utworzył się osad. Osad zebrano przez przesączenie i suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 16 godzin. Następnie rozpuszczono go w mieszaninie acetonu (15 mI) i 2-2-dimetoksypropanu (3 mI), i dodano kwas para-toluenosulfonowy (193 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 mI), przemyto wodą (50 mI) i solanką (30 mI), osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (wkład firmy Varian Bondelut), eluując mieszaniną cykloheksan:octan etylu (1:1), dało tytułowy związek w postaci białej pianki (240 mg).
Widmo masowe 470 m/z [MH+].
Szczegółowy opis sposobu (Y)
Związek pośredni 73
4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(acetyloksy)-5-[3-(tert-butylo)-izoksazol-5-ilo]tetrahydro-furan-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)-amino]piperydyno-1-karboksylan tert-butylu
Do roztworu estru 4R-acetoksy-5S-(3-tert-butylo-izoksazol-5-ilo)-2R-(6-chloro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furan-3R-ylowego kwasu octowego (455 mg) w izopropanolu (20 mI) dodano 4-amino-1-piperydynokarboksylan tert-butylu (785 mg) i diizopropyloetyloaminę (1,03 mI). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95°C przez 60 godzin. Następnie uzyskaną mieszaninę ochłodzono i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w pirydynie (20 mI) i dodano bezwodnik octowy (19 mI). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i ponownie rozpuszczono w octanie etylu (50 mI). Do mieszaniny dodano kwas cytrynowy (2x50 mI) i warstwy rozdzielono. Warstwy wodne ekstrahowano octanem etylu (100 mI). Połączone warstwy octanu etylu osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy produkt (500 mg) w postaci żółtego ciała stałego.
LC/MS (Układ C): Rt=3,59 minuty.
Widmo masowe m/z 628 [MH+].
Związek pośredni 74
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-[3-(tert-butylo)-izoksazol-5-ilo)-2-[6-(piperydyn-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydro-furan-3-ylu
4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(acetyloksy)-5-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydro-furan-2-ylo}9H-puryn-6-ylo)-amino]piperydyno-1-karboksylan tert-butylu (500 mg) rozpuszczono w mieszaninie kwas trifluorooctowy:dichlorometan (1:9, 20 mI) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 3°C przez 16 godzin. Następnie reakcję zatrzymano dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 mI) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (100 mI). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 mI) i zatężono do suchej masy pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (407 mg) w postaci żółtego, szklistego ciała stałego.
PL 194 087 B1
LC/MS (układ C): Rt=2,45 minuty.
Widmo masowe m/z 528 [MH+].
Związek pośredni 75
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-[3-(tert-butylo)-izoksazol-5-ilo]-2-(6-{[1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]-amino}-9H-puryn-9-ylo)tetrahydro-furan-3-ylu
Do roztworu octanu (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-2-[6-(piperydyn-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furan-3-ylu (40 mg) w tetrahydro-furanie (4 mI) dodano chlorek metanosulfonylu (0,0088 mI) i trietyloaminę (0,0212 mI). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C, i podzielono pomiędzy octan etylu (2x100 mI) i wodę (100 mI). Warstwy organiczne przemyto wodą (100 mI), osuszono (MgSO4) i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (36,7 mg) w postaci bezbarwnej gumy.
LC/MS (Układ C): Rt=3,20 minuty.
Widmo masowe m/z 606 [MH+].
P r z y k ł a d167 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo)-5-(6-{[1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)tetrahydro-furano-3,4-diol
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-[3-(tert-butylo)-izoksazol-5-ilo]-2-(6-{[1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]-amino}-9H-puryn-9-ylo)tetrahydro-furan-3-ylu (36,7 mg) rozpuszczono w oziębionym metanolu (2 mI) i dodano tert-butyloaminę (0,038 mI) w temperaturze 0°C. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 3°C przez 1,5 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (30,8 mg).
LC/MS (Układ C): Rt=2,69 minuty.
Widmo masowe m/z 522 [MH+].
Szczegółowy opis sposobu (Bb)
Związek pośredni 76
Octan (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-{3-[(acetyloksy)-metylo]izoksazol-5-ilo}-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furan-3-ylu
Do estru 4R-acetoksy-5S-(3-acetoksymetylo-izoksazol-5-ilo)-2R-(2,6-dichloro-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furan-3R-ylowego kwasu octowego (50 mg) w toluenie (2 mI) dodano octan palladu (1 I) (2,2 mg), 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (6 mg) i 4-chloro-2-fluoroanilinę (28,5 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 20 minut, dodano węglan cezu (38 mg) i mieszanie kontynuowano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu (25 mI), przemyto wodą (25 mI) i solanką (25 mI) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC (w gradiencie 5-90% (ii) w czasie 18,5 minuty) dało tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,02 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=3,52 minuty.
Widmo masowe m/z = 623[MH+].
Związek pośredni 77 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo)-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]-tetrahydro-furano-3,4-diol
Do octanu (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-{3-[(acetyloksy)metylo]izoksazol-5-ilo}-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydro-furan-3-ylu (4,02 mg) w metanolu (2 mI), w temperaturze 0°C, dodano tert-butyloaminę (0, 012 mI) i mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtej gumy (2,48 mg).
LC/MS (Układ C) Rt=3,10 minuty.
Widmo masowe m/ z = 497 [MH+].
Szczegółowy opis sposobu Cc
Związek pośredni 78 (3aR,4S,6R,6aR)-N'-acetylo-6-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo)-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karbohydrazyd
Do mieszanego roztworu (3aR,4S,6R,6aR)-6-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-91-1-puryn-9-ylo]-2,2-dimetylotetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioksolo-4-karbohydrazydu (50 mg) w N,N'-di-metyloformamidzie (2 mI), w temperaturze 0°C, dodano diizopropyloetyloaminę (28 mI) i chlorek acetylu (9 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu (20 mI) i wodę (20 mI). Warstwę organiczną przemyto solanką (20 mI), osuszono (MgSO4) i rozPL 194 087 B1 puszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą zautomatyzowanej preparatywnej HPLC (w gradiencie 5-95% (ii) w czasie 18,5 minuty), uzyskując tytułowy związek (25 mg).
LC/MS : Rt=2,87 minuty.
Widmo masowe m/z 506 [MH+].
Późniejsze etapy przeprowadzono analogicznie do sposobu A.
Badania genu reporterowego
Aktywność agonistyczną mierzono na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) zawierających CRE/SPAP/HYG (CRE = element reagujący na cykliczny AMP; HYG = oporność na higromycynę; SPAP = wydzielnicza zasadowa fosfataza łożyskowa) elementy genu reporterowego, które po stymulacji poziomów cAMP wytwarzają SPAP. Zastosowano linię komórkową, którą trwale transfekowano albo ludzkim receptorem dla adenozyny A1, lub ludzkim receptorem dla adenozyny A3, oprócz powyższych elementów. Komórki naniesiono na 96-studzienkowe płytki w pożywce i inkubowano w temperaturze 37°C przez 1 godzinę. Wcelu pomiaru aktywności do odpowiednich studzienek doda-10 -5 no agonistów w zakresie stężeń w przybliżeniu 10-10 - 10-5M. Po 15 minutach przeprowadzono stymulację poziomów cAMP przez dodanie maksymalnego stężenia forskoliny. Wszystkie komórki następnie inkubowano przez dalsze 5 godzin w temperaturze 37°C i ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie dodano substrat dla fosfatazy (fosforan para-nitrofenolu, pNPP), który jest przekształcany przez SPAP w odczynnik barwny i 96-studzienkowe płytki odczytano na czytniku płytek. Z tych odczytów można obliczyć hamowanie przez agonistę produkcji SPAP stymulowanej przez forskolinę w zależności od stężenia. Jednym spośród agonistów badanych na każdej 96-studzienkowej płytce był standardowy, nieselektywny agonista, N-etylokarboksyamidoadenozyna (NECA), i aktywność wszystkich badanych agonistów wyrażono względem tego standardowego związku NECA.
(ECR = ekwipotencjalny stosunek stężenia względem NECA = 1)
Tabela 2:
Aktywności w badaniu genu reporterowego
Numer przykładu Receptor dla adenozyny A1 ECR** Receptor dla adenozyny A3 ECR**
1 2 3
3 4,16 152,00
4 5,65 152,00
6 1,71 134,00
12 2,28 254,00
14 5,80 1066,71
16 9,60 201,00
Zw.odn. 19* 5,15 172,00
Zw.odn. 21* 23,26 321,00
22 8,75 423,00
28 0,42 44,70
37 4,19 507,00
Zw.odn. 44* 7,68 165,54
PL 194 087 B1
c.d. tabeli 2
1 2 3
Zw.odn. 45* 7,36 165,54
Zw.odn. 51* 7,56 587,75
Zw.odn. 54* 20,78 715,31
56 15,96 717,99
62 29,47 327,00
67 9,80 827,66
68 4,09 417,37
108 1,52 254,00
116 27,26 955,00
119 2,83 154,00
Zw.odn. 123* 4,19 325,44
Zw.odn. 126* 13,90
Zw.odn.127* 0,21 21,62
Zw.odn.129* 15,50 > 199,00
Zw.odn.131* 0,15 199,01
Zw.odn.132* 0,53 > 22,40
Zw.odn.133* 25,47 466,92
Zw.odn.134* 3,28 > 245,4
135 0,48
Zw.odn.136* 1,95
138 1,31
139 10,64 228
141 12,08 228
143 19,60 > 74,1
144 2,80
145 24,90
PL 194 087 B1
c.d. tabeii 2
1 2 3
Zw.odn.163* 1,34 232
164 4,30
Zw.odn.177* 2,01 122
Zw.odn.178* 7,42 > 471
Zw.odn.179* 12,60
180 18,10 > 471
181 8,57
182 3,48
*) Przykłady związków odniesienia, którenie są objęte zastrzeżeniami aie są agonistami przy receptorze dia adenozyny A1;
**ECR = ekwipotencjainy stosunek stężenia wzgiędem NECA = 1 (patrz opis w badaniu genu reporterowego).

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna adenozyny, wybrana z grupy obejmującej: (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butyio-[1,3,4]oksadiazoi-2-iio)-5-[6-(tetrahydro-piran-4-yioamino)-puryn-9-yio]-tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    ester etyiowy kwasu 4-{9-[5S-(5-tert-butyio-[1,3,4]-oksadiazoi-2-iio)-3R,4S-dihydroksy-tetrahydrofuran-2R-yio]-9H-puryn-6-yioamino}-piperydyno-1-karboksyiowego;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-izopropyio-[1,3,4]oksadiazoi-2-iio)-5-[6-(tetrahydro-piran-4-yioamino)-puryn-9-yio]tetrahydro-furano-3,4-dioi;
    ester etyiowy kwasu 4-{9-[5S-(5-cykiopropyio-[1,3,4]-oksadiazoi-2-iio)-3R,4S-dihydroksytetrahydrofuran-2R-yio]-9H-puryn-6-yioamino}piperydyno-1-karboksyiowego;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butyio[1,3,4]oksadiazoi-2-iio)-5-[6-(4-chioro-2-fiuoro-fenyioamino)puryn-9-yio]tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etyiooksazoi-2-iio)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yioamino)puryn-9-yio]tetrahydro-furano-3,4-dioi;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cykiopropyio[1,2,4]oksadiazoi-5-iio)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yioamino)puryn-9-yio]tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butyio-izoksazoi-5-iio)-5-[6-(tetrahydropiran-4-yioamino)puryn-9-yio]tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-(3-metyio-1,2,4-oksadiazoi-5-iio)tetrahydrofuran-2-yio]-9H-puryn-6-yio}amino)piperydyno-1-karboksyian etyiu;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-5-(3-izopropyio-1,2,4-(oksadiazoi-5-iio)-tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chioro-2-fiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-5-(3-cykiopropyio-1,2,4-oksadiazoi-5-iio)tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyio)-4H-1,2,4-triazoi-3-iio]-5-[6-(4-chioro-2-fiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-chioro-4-fiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-5-(5-izopropyio-4H-1,2,4-triazoi-3-iio)tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-cykiopropyio-1,3,4-oksadiazoi-2-iio)-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yioamino)-9H-puryn-9-yio]-tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyio)-1,3,4-oksadiazoi-2-iio]-5-[6-(2-chioro-4-fiuoroaniiino)-9H-puryn-9-yio]-tetrahydrofurano-3,4-dioi;
    PL 194 087 B1 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-{6-[(1,1-dioksydotetrahydro-2H-tiopiran-4-ylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}amino)-piperydyno-1-karboksylan etylu;
    (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(5-izopropylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-metyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-propyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-({2-chloro-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo]-9H-puryn-6-ylo}-amino)piperydyno-1-karboksylan etylu;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[3-(hydroksy-metylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]-5-[6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-[6-(piperydyn-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoizoksazol-5-ilo)-5-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)-tetrahydro-furano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(propylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)-tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(izopropylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(etylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)-tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    PL 194 087 B1 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-pirydyn-3-yloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(4-hydroksybutylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[5-(trifluorometylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]tetrahydro-furan-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5-metylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-cyklopropyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-{6-[(1-butyrylopiperydyn-4-ylo)amino]-9H-puryn-9-ylo}tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-3,4-dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]-piperydyno-1-karboksylan izopropylu;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroacetylo)piperydyn-4-ylo]amino}-9H-puryn-9-ylo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butylo)izoksazol-5-ilo]-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]-piperydyno-1-karboksylan metylu;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]-tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-[(2-chloro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofuran-2-ylo}-9H-puryn-6-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-[3-(hydroksymetylo)izoksazol-5-ilo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[2-metoksy-6-(tetrahydro-2H-piran-4-yloamino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-3,4-dihydroksytetrahydro-furan-2-ylo]-2-metoksy9H-puryn-6-ylo}-amino)piperydyno-1-karboksylan etylu;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etyloizoksazol-5-ilo)-5-[6-(2-fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-2-metoksy-9H-puryn-9-ylo]-5-(3-etyloizoksazol-5-ilo)tetrahydrofurano-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butylo)-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]tetrahydrofurano-3,4-diol; i (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-puryn-9-ylo]-5-(5-izopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)tetrahydro-furano-3,4-diol;
    lub jej sól.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną adenozyny określoną w zastrz. 1.
    PL 194 087 B1
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jest w postaci tabletki lub kapsułki.
  4. 4. Zastosowanie pochodnej adenozyny określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia pacjenta cierpiącego na zaburzenie, w którym korzystne jest zmniejszanie stężenia osoczowego wolnego kwasu tłuszczowego lub zmniejszanie częstości akcji serca.
  5. 5. Zastosowanie pochodnej adenozyny określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia pacjenta cierpiącego ze skłonnością do choroby wieńcowej, choroby naczyń obwodowych lub udaru albo cierpiącego na ból, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) albo bezdech periodyczny we śnie.
PL99345089A 1998-06-23 1999-06-21 Pochodna adenozyny, jej zastosowanie i kompozycjafarmaceutyczna PL194087B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813554.4A GB9813554D0 (en) 1998-06-23 1998-06-23 Chemical compounds
PCT/EP1999/004182 WO1999067262A1 (en) 1998-06-23 1999-06-21 Adenosine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345089A1 PL345089A1 (en) 2001-12-03
PL194087B1 true PL194087B1 (pl) 2007-04-30

Family

ID=10834247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345089A PL194087B1 (pl) 1998-06-23 1999-06-21 Pochodna adenozyny, jej zastosowanie i kompozycjafarmaceutyczna

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6492348B1 (pl)
EP (2) EP1090019B1 (pl)
JP (2) JP3378240B2 (pl)
KR (1) KR100612797B1 (pl)
CN (2) CN1616459A (pl)
AP (1) AP2000002014A0 (pl)
AR (1) AR018917A1 (pl)
AT (1) ATE277941T1 (pl)
AU (1) AU758018B2 (pl)
BG (1) BG65064B1 (pl)
BR (1) BR9911498A (pl)
CA (1) CA2335520C (pl)
CO (1) CO5040216A1 (pl)
DE (1) DE69920697T2 (pl)
EA (1) EA003828B1 (pl)
EE (1) EE04853B1 (pl)
ES (1) ES2226399T3 (pl)
GB (1) GB9813554D0 (pl)
GE (1) GEP20032958B (pl)
HR (1) HRP20000896B1 (pl)
HU (1) HUP0102453A3 (pl)
ID (1) ID27484A (pl)
IL (2) IL140284A0 (pl)
IS (1) IS5773A (pl)
MY (1) MY122481A (pl)
NO (1) NO318788B1 (pl)
NZ (1) NZ508915A (pl)
OA (1) OA11574A (pl)
PE (1) PE20000704A1 (pl)
PL (1) PL194087B1 (pl)
PT (1) PT1090019E (pl)
RS (1) RS50042B (pl)
SI (1) SI1090019T1 (pl)
SK (1) SK19582000A3 (pl)
TR (1) TR200100449T2 (pl)
TW (1) TW541312B (pl)
UA (1) UA64794C2 (pl)
WO (1) WO1999067262A1 (pl)
ZA (1) ZA200007514B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU3582101A (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Euro-Celtique S.A. The treatment of functional gastrointestinal disorders
GB0106867D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Glaxo Group Ltd Process
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
GB0115182D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0115178D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Compounds
US7713946B2 (en) 2002-07-11 2010-05-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists A1 adenosine receptors
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7157440B2 (en) 2001-07-13 2007-01-02 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
JP2005527502A (ja) 2002-02-19 2005-09-15 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体の部分的および全アゴニスト
WO2003106475A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Glaxo Group Limited Process
WO2004016635A2 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of a1 adenosine receptors
WO2004055034A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Glaxo Group Limited Polymorph
AU2003290088A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph iv form
AU2003298204A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph v form
NZ541651A (en) 2003-02-03 2009-01-31 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
WO2005053712A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Glaxo Group Limited Use of adenonsine derivatives for treating dyslipidemia, obesity, cardiovascular risk factors, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome, niddm
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) * 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
US20090088403A1 (en) * 2007-05-07 2009-04-02 Randy Blakely A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling
CN101712709A (zh) 2008-10-06 2010-05-26 中国医学科学院药物研究所 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途
CN104363757B (zh) * 2012-02-11 2017-05-24 中央研究院 治疗疼痛的方法及组合物
MX2017010844A (es) * 2015-02-24 2017-12-07 Pfizer Derivados de nucleosidos sustituidos utiles como agentes anticancerosos.
CN108864099A (zh) * 2018-09-08 2018-11-23 湖北荆洪生物科技股份有限公司 一种高纯6-糠氨基嘌呤的合成方法
US20240247001A1 (en) 2022-12-16 2024-07-25 Astrazeneca Ab 2,6,9-trisubstituted purines

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962194A (en) * 1987-04-02 1990-10-09 Warner-Lambert Company Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines
US5646128A (en) * 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5244896A (en) * 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
DK62592D0 (pl) * 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2132419T3 (es) * 1993-07-23 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Nuevos agentes de nucleosidos 9-n-biciclicos utiles como inhibidores selectivos de citocinas proinflamatorias.
WO1998001459A1 (en) * 1996-07-05 1998-01-15 Novo Nordisk A/S Novel n-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
AU4377397A (en) 1996-10-14 1998-05-11 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU758018B2 (en) 2003-03-13
EP1447407A1 (en) 2004-08-18
DE69920697T2 (de) 2005-02-24
ES2226399T3 (es) 2005-03-16
SI1090019T1 (en) 2005-02-28
PE20000704A1 (es) 2000-08-03
AU4514699A (en) 2000-01-10
PT1090019E (pt) 2005-01-31
HRP20000896A2 (en) 2001-12-31
JP2003040891A (ja) 2003-02-13
PL345089A1 (en) 2001-12-03
US6677316B2 (en) 2004-01-13
KR100612797B1 (ko) 2006-08-17
GB9813554D0 (en) 1998-08-19
YU82800A (sh) 2003-04-30
TW541312B (en) 2003-07-11
CA2335520A1 (en) 1999-12-29
EE04853B1 (et) 2007-06-15
BG65064B1 (bg) 2007-01-31
UA64794C2 (en) 2004-03-15
CN1616459A (zh) 2005-05-18
HRP20000896B1 (en) 2006-03-31
NO20006520D0 (no) 2000-12-20
NO318788B1 (no) 2005-05-09
EA003828B1 (ru) 2003-10-30
KR20010083067A (ko) 2001-08-31
BG105155A (en) 2001-09-28
AP2000002014A0 (en) 2000-12-31
HUP0102453A3 (en) 2002-10-28
HK1034978A1 (en) 2001-11-09
RS50042B (sr) 2008-11-28
TR200100449T2 (tr) 2001-08-21
US6492348B1 (en) 2002-12-10
JP3378240B2 (ja) 2003-02-17
US20030096788A1 (en) 2003-05-22
IL140284A (en) 2006-04-10
GEP20032958B (en) 2003-04-25
EP1090019A1 (en) 2001-04-11
IL140284A0 (en) 2002-02-10
DE69920697D1 (de) 2004-11-04
HUP0102453A2 (hu) 2002-04-29
OA11574A (en) 2004-07-21
CN1314910A (zh) 2001-09-26
NO20006520L (no) 2001-02-14
MY122481A (en) 2006-04-29
JP2002518509A (ja) 2002-06-25
WO1999067262A1 (en) 1999-12-29
AR018917A1 (es) 2001-12-12
CN1202118C (zh) 2005-05-18
ZA200007514B (en) 2002-01-23
BR9911498A (pt) 2001-03-20
EE200000784A (et) 2002-04-15
IS5773A (is) 2000-12-15
NZ508915A (en) 2003-09-26
EA200001222A1 (ru) 2001-08-27
EP1090019B1 (en) 2004-09-29
ATE277941T1 (de) 2004-10-15
CA2335520C (en) 2007-02-20
ID27484A (id) 2001-04-12
SK19582000A3 (sk) 2001-11-06
CO5040216A1 (es) 2001-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194087B1 (pl) Pochodna adenozyny, jej zastosowanie i kompozycjafarmaceutyczna
KR101906568B1 (ko) Ｈｓｐ９０ 저해제로서 유용한 퓨린 유도체
CA2470255C (en) N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
JP2001522858A (ja) 化合物
JP2001522857A (ja) 化合物
JP2001522859A (ja) 化合物
BRPI0707816A2 (pt) inibidores de pi - 3 quinase e mÉtodos de uso
AU2020267486B2 (en) Modified cyclic dinucleoside compounds as STING modulators
MXPA00012915A (en) Adenosine derivatives
CZ20004869A3 (cs) Adenosinové deriváty
AU2002323990B2 (en) Adenosine derivatives
HK1034978B (en) Adenosine derivatives
HK1065047A (en) Adenosine derivatives
WO2016168911A1 (en) Nucleoside-based anti-bacterial and anti-protozoan drugs
CZ20001667A3 (cs) Deriváty adenosinu