ES2226399T3 - Derivados de adenosina. - Google Patents

Derivados de adenosina.

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ES2226399T3
ES2226399T3 ES99927999T ES99927999T ES2226399T3 ES 2226399 T3 ES2226399 T3 ES 2226399T3 ES 99927999 T ES99927999 T ES 99927999T ES 99927999 T ES99927999 T ES 99927999T ES 2226399 T3 ES2226399 T3 ES 2226399T3
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alkyl
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David Edmund c/o GlaxoSmithKline BAYS
Richard Peter Charles C/O Glaxosmithkline Cousins
Hazel Joan c/o GlaxoSmithKline DYKE
Colin David c/o GlaxoSmithKline ELDRED
Brian David c/o GlaxoSmithKline JUDKINS
Martin c/o GlaxoSmithKline PASS
Andrew Michael K. c/o GlaxoSmithKline PENNELL
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ib) **(Fórmula)** en la que X representa O o CH2; R2 representa alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, halógeno o hidrógeno; R3 representa H, fenilo (opcionalmente substituido con halógeno), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alcoxi de C1-6, alquil de C1-6-O(CH2)n en la que n es 0-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxialquilo de C1-6, halógeno o un grupo alquilo de C1-6, alquenilo de C1-6 o alquinilo de C1-6 lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más halógenos; Y y Z representan O, N, CH o N(alquilo de C1-6); W representa CH, O, N, S o N(alquilo de C1-6); y en la que por lo menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z o W no es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería evidente para una persona experta en la técnica); con la condición de que cuando W representa CH, Z representa N e Y representa O, R3 no puede ser H; R4 y R5 independientemente representan H o un grupo alquilo de C1-6 de cadena lineal o ramificada; R1 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de: (1) un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de C1-3, -CO2-alquilo de C1, 4, -CO-alquilo de C1-3, -S(=O)n-alquilo de C1-3, -CONRaRb (en la que Ra y Rb independientemente representan H o alquilo de C1-3) y =O; en el que hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico; dicho azufre está opcionalmente substituido con (=O)n, en la que n es 1 ó 2; (2) Un anillo aromático bicíclico condensado: **(Fórmula)** en la que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, N o S, en la que el anillo bicíclico está unido el átomo de nitrógeno de fórmula (I) vía un átomo anular del anillo A y el anillo B está opcionalmente substituido con -CO2-alquilo de C1-3; (3) un grupo fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de: -halógeno, -SO3H, -(alq)nOH, -(alq)n-ciano, -(O)n-alquilo de C1-6 (opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno); -(alq)n-nitro, -(O)m-(alq)n-CO2Rc, -(alq)n-CONRcRd-(alq)n-CORc, -(alq)n-SORe, -(alq)n-SO2Re, y -(alq)n-SO2NRcRd, -(alq)nORc, -(alq)-(CO)m-NHSO2Re, -(alq)n-NHCORc, y -(alq)n-NRcRd en las que m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno de C1-6 o un grupo alquenilo de C2-6.

Description

Derivados de adenosina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de adenosina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Las publicaciones en este área incluyen los documentos WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S) que describe derivados de adenosina para el tratamiento de isquemia cerebral y de miocardio y epilepsia; WO 98/04126 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) que se refiere a derivados de adenosina que poseen propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, antiisquémicas y antilipolíticas; y WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) que describe derivados de adenina N,9-disubstituida que están substituidos en la posición 4' por oxazolilo o isoxazolilo sin substituir y el uso de tales compuestos para el tratamiento de trastornos que implican citoquinas en seres humanos.
De este modo la invención proporciona un compuesto:
1
en la que X representa O o CH_{2};
R^{2} representa alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3},halógeno o hidrógeno;
R^{3} representa H, fenilo (opcionalmente substituido con halógeno), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alcoxi de C_{1-6}, alquil de C_{1-6}-O(CH_{2})_{n} en la que n es 0-6, cicloalquilo de C_{3-7}, hidroxialquilo de C_{1-6}, halógeno o un grupo alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{1-6} o alquinilo de C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más halógenos;
Y y Z representan O, N, CH o N(alquilo de C_{1-6});
W representa CH, O, N, S o N(alquilo de C_{1-6});
y en la que por lo menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W no es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería evidente para una persona experta en la técnica);
con la condición de que cuando W representa CH, Z representa N e Y representa O, R^{3} no puede ser H;
R^{4} y R^{5} independientemente representan H o un grupo alquilo de C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
R^{1} representa hidrógeno o un grupo seleccionado de:
(1) un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de C_{1-3}, -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}, -CO-alquilo de C_{1-3}, -S(=O)_{n}-alquilo de C_{1-3}, -CONR^{a}R^{b} (en la que R^{a} y R^{b} independientemente representan H o alquilo de C_{1-3}) y =O; en el que hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico; dicho azufre está opcionalmente substituido con (=O)_{n}, en la que n es 1 ó 2;
(2) un anillo aromático bicíclico condensado:
2
en la que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, N o S, en la que el anillo bicíclico está unido el átomo de nitrógeno de fórmula (I) vía un átomo anular del anillo A y el anillo B está opcionalmente substituido con -CO_{2}-alquilo de C_{1-3};
(3) un grupo fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de:
-halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH, -(alq)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo de C_{1-6} (opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno); -(alq)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}R^{c}, -(alq)_{n}-CONR^{c}R^{d}-(alq)_{n}-COR^{c}, -(alq)_{n}-SOR^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{e}, y -(alq)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d}, -(alq)_{n}OR^{c}, -(alq)-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-NHCOR^{c}, y -(alq)_{n}-NR^{c}R^{d} en las que m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno de C_{1-6} o un grupo alquenilo de C_{2-6}; y
(4) un grupo fenilo substituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente substituido con un alquilo de C_{1-3} o NR^{c}R^{d};
R^{c} y R^{d} cada uno puede representar independientemente hidrógeno, o alquilo de C_{1-3} o cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, tal anillo heterocíclico puede opcionalmente estar substituido adicionalmente con uno o más grupos alquilo de C_{1-3};
R^{e} representa alquilo de C_{1-3};
y sus sales y solvatos, en particular sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables;
con la condición de que cuando R^{4} y R^{5} ambos representan H y R^{2} representa halógeno, R^{3} no puede representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH(OH)CH_{3} o alcoxi de C_{1-3}.
Preferentemente, el compuesto es de fórmula (Ic):
3
en la que X representa O o CH_{2};
R^{2} representa alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3},halógeno o hidrógeno;
R^{3} representa H, fenilo (opcionalmente substituido con halógeno), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alcoxi de C_{1-6}, alquilo de C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más halógenos, cicloalquilo de C_{3-7}, hidroxialquilo de C_{1-6} o halógeno.
Y y Z representan O, N, o CH;
W representa CH, O, N, o S;
y en la que por lo menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería evidente para una persona experta en la técnica);
con la condición de que cuando W representa CH, Z representa N e Y representa O, R^{3} no puede ser H;
R^{4} y R^{5} independientemente representan H o un grupo alquilo de C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
R^{1} representa un grupo seleccionado de:
(1) un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de C_{1-3}, -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}, -CO-alquilo de C_{1-3}, -S(=O)_{n}-alquilo de C_{1-3}, -CONR^{a}R^{b} (en la que R^{a} y R^{b} independientemente representan H o alquilo de C_{1-3}) y =O; en el que hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico; dicho azufre está opcionalmente substituido con (=O)_{n}, en la que n es 1 ó 2;
(2) un anillo aromático bicíclico condensado:
4
en la que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, N o S, en la que el anillo bicíclico está unido el átomo de nitrógeno de fórmula (I) vía un átomo anular del anillo A y el anillo B está opcionalmente substituido con -CO_{2}-alquilo de C_{1-3};
(3) un grupo fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de:
-halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH, -(alq)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo de C_{1-6} (opcionalmente substituido con uno o más halógenos); -(alq)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}R^{c}, -(alq)_{n}-CONR^{c}R^{d}-(alq)_{n}-COR^{c}, -(alq)_{n}-SOR^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d}, -(alq)_{n}OR^{c}, -(alq)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-NHCOR^{c}, y -(alq)_{n}-NR^{c}R^{d} en las que m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno de C_{1-6} o un grupo alquenilo de C_{2-6}; y
(4) un grupo fenilo substituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente substituido con un alquilo de C_{1-3} o NR^{c}R^{d};
R^{c} y R^{d} cada uno puede representar independientemente hidrógeno, o alquilo de C_{1-3} o cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, tal anillo heterocíclico puede opcionalmente estar substituido adicionalmente con uno o más grupos alquilo de C_{1-3};
R^{e} representa alquilo de C_{1-3};
y sus sales y solvatos, en particular sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables;
con la condición de que cuando R^{4} y R^{5} ambos representan H y R^{2} representa halógeno, R^{3} no puede representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH(OH)CH_{3} o alcoxi de C_{1-3}.
Los compuestos de la fórmula (Ib) y (Ic) se denominan de aquí en adelante compuestos de fórmula (I).
Convenientemente los agonistas A1 de adenosina de la fórmula general (I) anterior exhiben mayor actividad en el receptor A1 de adenosina que los otros subtipos de receptor de adenosina, particularmente el A3. Más particularmente los compuestos exhiben poca o ninguna actividad agonista en el receptor A3.
Se apreciará que cuando R^{1} y/o R^{2} en los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono asimétrico la invención incluye todos los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas. De otro modo la configuración estereoquímica de los compuestos de la invención es como se representa en la fórmula (I) anterior.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" quiere decir un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo apropiados en R^{1} y R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo, I-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y 2,2-dimetilpropilo.
Tal como se usa aquí, el término "alquileno" quiere decir un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metileno.
Tal como se usa aquí, el término "alquenilo de C_{2-6}" quiere decir un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. El alilo representa un ejemplo de un grupo alquenilo de C_{2-6} apropiado.
El término "halógeno" quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo.
Por grupo heterocíclico alifático definido para R^{1} se entiende un grupo cíclico de 4-6 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono es/están reemplazado(s) por heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Este grupo puede estar substituido opcionalmente como se define aquí anteriormente.
La expresión grupo aromático heterocíclico definido para R^{1} se refiere a un sistema de anillo aromático mono- o bi-cíclico que comprende de 5 a 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono es/están reemplazados por heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; tal sistema de anillo puede opcionalmente estar substituido como se define aquí anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen los derivados de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente apropiada de los compuestos de fórmula (I) es la sal de hidrocloruro. Otros ácidos tales como oxálico, aunque no farmacéuticamente aceptables por si mismos, pueden ser útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Los ejemplos de los grupos heterocíclicos que contienen W, Y y Z incluyen isoxazoles, oxadiazoles, pirazoles, oxazoles, triazoles y tiadiazoles.
Los grupos heterocíclicos que contienen W, Y y Z preferidos son isoxazoles, y 1,2,4- y 1,3,4-oxadiazoles.
R^{2} preferentemente representa hidrógeno, metilo, metoxi o halógeno, más preferentemente hidrógeno o cloro.
Alternativamente R^{1} puede representar un grupo heterocíclico alifático substituido o sin substituir, siendo seleccionado el substituyente del grupo que consiste en -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}.
Convenientemente, el grupo heterocíclico alifático está sin substituir o cuando el substituyente es -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}, el heteroátomo es N y el substituyente esta directamente unido a dicho átomo de nitrógeno del anillo.
Preferentemente, el anillo heterocíclico es de 6 miembros y más preferentemente contiene solo un heteroátomo de O, N o S. Lo más preferentemente cuando el anillo heterocíclico está sin substituir el heteroátomo es O. Lo más preferentemente cuando el anillo heterocíclico está substituido el heteroátomo es N.
Alternativamente R^{1} puede representar un grupo fenilo que está substituido con uno o más substituyentes seleccionados de OH, alquilo, particularmente alquilo de C_{1-4} y halógeno. Preferentemente el fenilo está disubstituido en las posiciones 2,4. Preferentemente ambos substituyentes son halógeno, más particularmente, flúor o cloro. Por ejemplo, una combinación particularmente preferida es 2-fluoro y 4-cloro.
Preferentemente R^{4} y R^{5} representan hidrógeno.
Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos mencionados anteriormente.
Los nuevos compuestos en particular incluyen los compuestos de los Ejemplos a continuación.
Los compuestos preferidos incluyen:
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
Éster etílico de ácido 4-{9-[5S-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
Éster etílico de ácido 4-{9-[5S-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-etil-oxazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuran-2-il]-9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
\newpage
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-5-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-5-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-{6-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilisoxazol-5-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]-9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(5-isopropill-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoranilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-metilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoranilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-propilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-(-{2-cloro-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilisoxazol-5-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoisoxazol-5-il)-5-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6{[1-(propilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6{[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6{[1-(etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-[2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(4-hidroxibutil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-ciclopropilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-{6-[(1-butirilpiperidin-4-il)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de isopropilo;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de metilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(2-cloro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[2-metoxi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilisoxazol-5-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]-2-metoxi-9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-2-metoxi-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[6-(2-fluoroanilino)-2-metoxi-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-2-metoxi-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol; y
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol.
Los compuestos según la invención tienen aplicabilidad como inhibidores de lipolisis, es decir, disminuyen las concentraciones de ácido libre graso en plasma. Los compuestos se pueden usar de este modo en el tratamiento de hiperlipidemias. Además, como consecuencia de su actividad antilipolítica, los compuestos tienen la capacidad de rebajar la glucosa elevada en sangre, los niveles corporales de insulina y cetona y por lo tanto pueden ser de valor en la terapia de la diabetes. Dado que los agentes antilipolíticos tienen actividad hipolipidémica e hipofibrinogenémica, los compuestos pueden mostrar también actividad anti-aterosclerótica. La actividad antilipolítica de los compuestos de la invención ha sido demostrada por su capacidad de rebajar la concentración de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en ratas a dieta dosificadas oralmente según el método descrito por P. Strong et al., en Clinical Science (1993), 84, 663-669.
Además de su efecto antilipolítico, los compuestos de la invención pueden afectar independientemente a la función cardíaca reduciendo el ritmo y la conducción cardiaca. Los compuestos se pueden usar de este modo en la terapia de varios trastornos cardiovasculares, por ejemplo, arritmias cardíacas, particularmente después de infarto de miocardio, y angina.
Además, los compuestos de la invención son útiles como agentes cardioprotectores, teniendo aplicación en el tratamiento de la enfermedad cardíaca isquémica. Tal como se usa aquí la expresión "enfermedad cardíaca isquémica" incluye el daño asociado tanto a isquemia miocárdica como a reperfusión, por ejemplo, asociado a injerto de bypass arterial coronario (CABG), angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), cardioplejia, infarto de miocardio agudo, trombolisis, angina estable e inestable y cirugía cardiaca que incluye en particular el transplante cardíaco. Los compuestos de la invención adicionalmente son útiles para tratar el daño isquémico a otros órganos. Los compuestos de la invención pueden ser también valiosos en el tratamiento de otros trastornos que surgen como resultado de la enfermedad ateromatosa extendida, por ejemplo, enfermedad vascular periférica (PVD) y apoplejía.
Los compuestos pueden inhibir también el desprendimiento de renina y de este modo ser útiles en la terapia de la hipertensión y el fallo cardíaco. Los compuestos pueden ser útiles también como agentes del SNC (por ejemplo, como hipnóticos, sedantes, analgésicos y/o anticonvulsivos que encuentran uso particularmente en el tratamiento de la epilepsia).
Además, los compuestos de la invención pueden encontrar uso en el tratamiento de la apnea del sueño.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable son útiles como analgésicos. Son por lo tanto útiles para tratar o prevenir el dolor. Se pueden usar para mejorar el estado de un paciente, típicamente de un ser humano que sufre dolor. Se pueden emplear para aliviar el dolor en un paciente. De este modo, el compuesto de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se pueden usar como analgésico preventivo para tratar el dolor agudo tal como el dolor musculoesquelético, dolor posoperatorio y dolor quirúrgico, dolor crónico tal como dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, artritis reumatoide (RA) y osteoartritis (OA), dolor neuropático (por ejemplo, neuralgia posherpética (PHN), neuralgia trigeminal, neuropatías asociadas a diabetes y dolor mantenido simpatéticamente) y dolor asociado con cáncer y fibromialgia. El compuesto de fórmula (I) se puede usar también en el tratamiento o prevención del dolor asociado a migraña, dolor de cabeza de tensión y dolor de cabeza en racimo y dolor asociado a trastornos funcionales del intestino (por ejemplo, síndrome de intestino irritado), dolor de pecho no cardíaco y dispepsia no ulcerosa.
Adicionalmente, cuando se administran tópicamente, los compuestos de la presente invención exhiben actividad analgésica y antiinflamatoria y por lo tanto son útiles en varios estados de dolor inflamatorio crónico tales como OA, RA y estados neuropáticos tales como fibromialgia y PHN.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso en terapia, y en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufren un estado en el que hay una ventaja al disminuir la concentración de ácido graso libre en plasma, o reducir el ritmo y la conducción cardiaca, o por lo que la terapia implica el tratamiento de enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica o apoplejía o que el sujeto sufre un trastorno del SNC, apnea del sueño o dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre un estado en el que hay una ventaja al disminuir la concentración de ácido graso libre en plasma, o reducir el ritmo y la conducción cardíaca, o tal sujeto sufre o es susceptible de enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica o apoplejía o que el sujeto sufre un trastorno del SNC, o sufre apnea del sueño o sufre dolor, tal método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre un estado en el que hay una ventaja al disminuir la concentración de ácido graso libre en plasma, o reducir el ritmo y la conducción cardíaca, o tal sujeto sufre o es susceptible de enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica o apoplejía o que el sujeto sufre un trastorno del SNC, o sufre apnea del sueño o sufre dolor.
Con respecto al tratamiento isquémico anteriormente mencionado, se ha encontrado que según un aspecto particularmente inesperado de la presente invención, no solo la administración de un compuesto de fórmula (I) previamente a la isquemia proporciona protección contra el infarto de miocardio, sino que también se consigue protección si el compuesto de fórmula (I) se administra después del suceso isquémico y antes de la reperfusión. Esto quiere decir que los métodos de la presente invención son aplicables no solo cuando se planea o espera la isquemia, por ejemplo, en cirugía cardíaca, sino también en casos de repentina o inesperada isquemia, por ejemplo, en el ataque cardíaco o angina inestable.
Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye el tratamiento agudo o la profilaxis además de el alivio de los síntomas establecidos.
La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas de fórmula (I) junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica comprende, como ingrediente activo, por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico para uso en terapia, y en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufren un estado en el que hay una ventaja al disminuir la concentración de ácido graso libre en plasma, o reducir el ritmo y la conducción cardiaca, o que el paciente sufre o es susceptible a isquemia o enfermedad cardíaca, enfermedad vascular periférica o apoplejía, o que el paciente sufre un trastorno de SNC, apnea del sueño o dolor.
Se proporciona adicionalmente por la presente invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo tal procedimiento mezclar por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se pueden formular composiciones según la invención para la administración tópica, oral, bucal, parenteral o rectal o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral. Las composiciones se pueden adaptar para desprendimiento sostenido.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica se puede dar en forma de un parche transdérmico.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglomerantes, por ejemplo, mucílago o almidón o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o almidón de maíz; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio o ácido esteárico; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata, croscaramelosa de sodio o almidón-glicolato de sodio; o agentes de humedecimiento tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, emulsiones, jarabes y elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, o carboximetilcelulosa; agentes emulsionantes, por ejemplo, monooleato de sorbitán; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico. Las preparaciones pueden contener también sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y endulzantes (por ejemplo, manitol) según sea apropiado.
Para la administración bucal las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas romboédricas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para la administración parenteral por inyección de bolo o infusión continua y se pueden presentar en forma de dosificación unitaria en ampollas, o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener tales formas como suspensiones, disoluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular también en forma de supositorios, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorio tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención para la administración a un hombre (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 1 mg a 2 g, preferentemente de 1 mg a 100 mg, del ingrediente activo por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de la dosificación, dependiendo de la edad y estado del paciente. La dosificación dependerá también de la ruta de administración.
En otro aspecto adicional más la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufren un estado en el que hay una ventaja al disminuir la concentración de ácido graso libre en plasma, o al reducir el ritmo y la conducción cardíaca, o que el sujeto sufre o es susceptible de enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular periférica (PVD) o apoplejía, o que el paciente sufre un trastorno del SNC, apnea del sueño o dolor.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables se pueden preparar por los procedimientos descritos aquí anteriormente, constituyendo dichos procedimientos un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define para los compuestos de fórmula (I) a menos que se afirme lo contrario.
Según un primer procedimiento general A, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
5
en la que L representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro) o un grupo de unión capaz de unirse a un soporte polimérico en fase sólida (por ejemplo, una resina de poliestireno) y por ejemplo, puede ser -SO_{2}-alquileno de C_{1-4} y P^{1} y P^{2} representan hidrógeno, alquilo de C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o un grupo protector apropiado (por ejemplo, acetilo o un grupo protector en el que P^{1} y P^{2} conjuntamente forman un grupo alquilidino) con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2} o una de sus sales en condiciones básicas. El grupo substituyente 4'-heterociclo se puede proteger si se requiere, por ejemplo, véase la ruta Bb y V descrita aquí a continuación.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden usar para producir compuestos de fórmula (I) directamente por reacción con el grupo R^{1}NH_{2} en ausencia o presencia de un disolvente tal como un alcohol (por ejemplo, un alcanol inferior tal como isopropanol, t-butanol o 3-pentanol), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano), una amida substituida (por ejemplo, dimetilformamida), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno), dimetilsulfóxido (DMSO) o acetonitrilo, preferentemente a una temperatura elevada (por ejemplo, hasta la temperatura de reflujo del disolvente), en presencia de un eliminador de ácido apropiado, por ejemplo, bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, cesio o potasio, o bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, opcionalmente en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio) y un ligando fosfina (por ejemplo, R-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo).
Opcionalmente, cuando por lo menos Y, Z y W es N, se puede llevar a cabo la alquilación en un átomo de N en Y, Z o W en cualquier etapa apropiada en la síntesis, por ejemplo, véase la Ruta X descrita aquí a continuación.
Las reacciones anteriores pueden estar precedidas o seguidas cuando sea apropiado por la retirada in situ de los grupos protectores P^{1} y P^{2}. Por ejemplo, cuando P^{1} y P^{2} representan acetilo, esto se puede efectuar con una amina tal como amoníaco o tercbutilamina en un disolvente tal como metanol o cuando P^{1} y P^{2} representan una alquilidina por hidrólisis ácida, por ejemplo, con ácido trifluoroacético (TFA). La interconversión de los grupos protectores P^{1} y P^{2} puede ocurrir en cualquier etapa de la preparación de los compuestos de fórmula (II), por ejemplo cuando P^{1} y P^{2} representan acetilo, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de los compuestos en los que P^{1} y P^{2} conjuntamente representan un grupo protector alquilidino por retirada catalizada por ácidos del grupo protector alquilidino, por ejemplo, con cloruro de hidrógeno en metanol seguido de acilación in situ, por ejemplo, con anhídrido acético en presencia de una base tal como piridina, en un disolvente tal como diclorometano.
De otro modo, la interconversión de los grupos protectores P^{1} y P^{2} puede ocurrir en cualquier etapa durante la preparación de los compuestos de fórmula (II).
Será evidente para las personas expertas en la técnica que en la preparación de los compuestos de fórmula (II) o (I) el 4'-heterociclo se puede formar en cualquier etapa. Por ejemplo, se pueden preparar heterociclos a partir de materiales de partida de ácido carboxílico o acetileno antes de la adición del anillo de purina (véase Esquemas 1, 1a y 2) o se pueden formar heterociclos después de la adición del anillo de purina (véase los Esquemas 3, 4 y 5 y la Ruta W).
Los compuestos de fórmula (II) en la que X=O se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (III).
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en la que P^{3} representa un grupo protector apropiado, por ejemplo acetilo, o un substituyente tal como alquilo de C_{1-3}, y P^{1}, P^{2} y R^{3} son como se define anteriormente, con compuestos de fórmula (IV).
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en la que L y R^{2} son como se define anteriormente.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo en presencia de un agente de sililación tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y una base tal como diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente el compuesto de fórmula (IV) se puede sililar primero con un agente de sililación apropiado, por ejemplo, hexametildisilazano seguido de reacción del intermedio sililado con un compuesto de fórmula (III) y un ácido de Lewis apropiado, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos en la técnica o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos usando métodos análogos a los usados para preparar los compuestos conocidos de fórmula (IV).
Tal como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos protegidos alternativos por reemplazo de los grupos protectores P^{1} y P^{2} por otros grupos protectores P^{1} y P^{2} alternativos. Estos representan un intercambio de un grupo protector por otro y serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (III) se puede fabricar por ejemplo, por las siguientes síntesis:
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar, por ejemplo, cuando el heterociclo definido por W, Y y Z aquí anteriormente representa un isoxazol (opcionalmente substituido) por los siguientes esquemas de reacción.
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Esquema 1
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Las condiciones generales para las Etapas 1-4 serán conocidas por las personas expertas en la técnica. También se apreciará que los reactivos y las condiciones descritas en el Esquema 1 son condiciones de ejemplo y pueden ser conocidas por personas expertas en la técnica condiciones y reactivos alternativos para conseguir la misma transformación química. P^{4} y P^{5} conjuntamente representan grupos protectores de alquilidina. P^{6} representa alquilo de C_{1-4}. R^{3} es como se define previamente.
Aunque el esquema 1 muestra la preparación de compuestos de fórmula (III) en la que el resto heterocíclico es un isoxazol sería evidente para una persona experta en la técnica que se podrían emplear otros métodos estándar para producir compuestos de fórmula (III) con otros heterociclos a partir de materiales de partida de ácido carboxílico, tal como un compuesto de fórmula (IIIa), por ejemplo, véase la ruta Q como se describe aquí a continuación.
Un método alternativo para la síntesis de compuestos de fórmula (III) se muestra en el Esquema 1a.
Esquema 1a
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Las condiciones generales para las Etapas 1-5 en el Esquema 1a serán conocidas por las personas expertas en la técnica. R^{3}, P^{4}, P^{5} y P^{6} son como se definen previamente.
El Esquema 2 representa un método para preparar compuestos de fórmula (III) en la que Y=N, Z=NH, W=CH y R^{3}=H o sus tautómeros. P^{1}, P^{2} y P^{6} son como se definen previamente.
Esquema 2
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Un procedimiento adicional (B) comprende convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) modificando los grupos R^{1}, R^{2} y/o R^{3} en ella.
Todos los compuestos de fórmulas (III) son nuevos intermedios y forman un aspecto adicional de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula R^{1}NH_{2} son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos usando procedimientos convencionales.
Los isómeros ópticos específicos de un compuesto de fórmula (I) se pueden obtener por métodos convencionales, por ejemplo, por síntesis a partir de un material de partida asimétrico apropiado usando cualquiera de los procedimientos descritos aquí, o cuando sea apropiado por separación de una mezcla de isómeros de un compuesto de fórmula (I) por medios convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada o cromatografía.
Según un tercer procedimiento (C), los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V) o (VI):
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en las que R^{1}, R^{2}, X, L, P^{1} y P^{2} representan grupos como se definen previamente.
También se pueden preparar compuestos de fórmula (VI) a partir de compuestos de fórmula (V) por métodos análogos a los descritos en el procedimiento (A) anterior.
La síntesis de los compuestos de fórmulas (I) a partir de los correspondientes ácidos de fórmulas (V) y (VI) será evidente para una persona experta usando técnicas sintéticas convencionales.
Como ejemplo, cuando W=O, Y=N y Z=N en la fórmula 1 anterior definiendo de este modo un 1,3,4-oxadiazol, la síntesis es según el esquema de reacción 3. J representa un grupo saliente L como se define previamente, o un grupo NHR^{1}, R^{2}, X, P^{1} y P^{2} son como se definen previamente.
Esquema 3
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Z=O, Y=N y W=N (que definen de este modo un 1,2,4-oxadiazol) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V) o (VI) por un primer procedimiento que implica la activación del grupo carboxilo en el compuesto de fórmula (V) o (VI) seguido de reacción con una amidoxima de fórmula HO-N=C(R^{3})NH_{2} en un disolvente tal como tetrahidrofurano o cloroformo, en presencia de una base tal como piridina o diisopropiletilamina, seguido de ciclación a una temperatura de 20ºC-150ºC en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano (THF) o cloroformo (véase esquema 4). Los métodos de activación del carboxilo incluyen la reacción con un cloruro de ácido, tal como cloruro de pivaloilo, o un anhídrido de ácido en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, o con cloruro de tionilo en dimetilformamida (DMF). También se pueden usar los agentes de activación usados en la química de péptidos tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) o 1-hidroxibenzotriazol e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. Los grupos protectores de hidroxilo se pueden retirar en condiciones conocidas para los que practican la técnica. Por ejemplo, el grupo acetónido se puede retirar por tratamiento con un ácido (a una temperatura de 0ºC-150ºC) tal como ácido trifluoroacético apropiadamente a 0-20ºC o ácido acético apropiadamente a
50-150ºC.
En el esquema 4, R^{2}, R^{3}, X, J, P^{1} y P^{2} son como se definen anteriormente.
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Esquema 4
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Alternativamente, un compuesto de fórmula (II) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII), por ejemplo, véase la ruta U como se describe aquí a continuación. Sería evidente paras las personas expertas en la técnica que se podrían usar métodos análogos a la ruta U para preparar compuestos de fórmula (I) con otros 4'-heterociclos, por ejemplo, véase la ruta M como se describe aquí a continuación.
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Según un procedimiento general D, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (V), como se muestra en el Esquema 5, seguido de la retirada de los grupos protectores P^{1} y P^{2} como se describe previamente en el procedimiento A. Será evidente para las personas expertas en la técnica que se podrían usar métodos análogos a los mostrados en el Esquema 5 para preparar compuestos de fórmula (I) con otros 4'-heterociclos usando síntesis de heterociclos alternativas. En el Esquema 5, R^{1}, R^{3}, J, P^{1} y P^{3} son como se definen
previamente.
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Esquema 5
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La invención se ilustra adicionalmente con los siguientes intermedios y Ejemplos no limitantes.
A continuación se dan detalles experimentales completos para las rutas A-Z, Bb y Cc; los datos para los ejemplos restantes preparados por rutas análogas se dan en la Tabla 1.
Las condiciones de HPLC estándar son como sigue:
Columna para HPLC preparativa automatizada estándar, condiciones y eluyente
La cromatografía de líquidos de alto rendimiento preparativa automatizada (HPLC autoprep.) se llevó a cabo usando una columna Supelco ABZ+5 m 100mm x 22mm de d.i. eluida con una mezcla de disolventes que consiste en i) ácido fórmico al 0,1% en agua y ii) ácido fórmico al 0,05% en acetonitrilo, siendo expresado el diluyente como porcentaje de ii) en la mezcla disolvente, con un caudal de 4 ml por minuto. A menos que se afirme lo contrario, el eluyente se usó con un gradiente de 0-95% (ii) durante 18,5 minutos.
Sistema de LC/MS
Se usaron cuatro sistemas alternativos de cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC/MS):
Sistema A
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm de d.i., eluyendo con disolventes: A - ácido fórmico al 0,1% v/v + acetato de amonio al 0,077% peso/v en agua; y B - acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05% v/v, con un caudal de 1 ml por minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: A al 100% durante 0,7 min; mezclas de A+B, perfil de gradiente B de 0-100% durante 3,5 min; mantener B al 100% durante 3,5 min; volver a A al 100% durante 0,3 min.
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Sistema B
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, 3,3 cm x 2,0 mm de d.i., eluyendo con disolventes: A - ácido fórmico al 0,1% v/v + acetato de amonio al 0,077% peso/v en agua; y B - acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05% v/v, con un caudal de 0,8 ml por minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: mezclas de A+B, perfil de gradiente B de 0-100% durante 3,5 min; mantener B al 100% durante 1,5 min; volver a A al 100% durante 0,5 min.
Sistema C
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm de d.i., eluyendo con disolventes: A - ácido fórmico al 0,1% v/v + acetato de amonio al 0,077% peso/v en agua; y B - acetonitrilo al 95%:agua + ácido fórmico al 0,05% v/v, con un caudal de 3 ml por minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: A al 100% durante 0,7 min; mezclas de A+B, perfil de gradiente B de 0-100% durante 3,7 min; mantener B al 100% durante 0,9 min; volver a A al 100% durante 0,2 min.
Sistema D
Este sistema usó una columna ABZ+PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm de d.i., eluyendo con disolventes: A - ácido fórmico al 0,1% v/v en agua; y B - acetonitrilo al 95%:agua + ácido fórmico al 0,07% v/v, con un caudal de 1,5 ml por minuto. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: A al 100% durante 0,2 min; mezclas de A+B, perfil de gradiente B de 0-100% durante 3,3 min; mantener B al 100% durante 1 min; volver a A al 100% durante 0,2 min.
Todos los sistemas LC/MS usaron un espectrómetro micromass "platfom", con modo de ionización por electropulverización, con cambio de ion positivo a negativo, intervalo de masas 90-1000 u.m.a.
Se llevó a cabo cromatografía flash en gel de sílice Merck (Merck 9385), o en cartuchos de gel de sílice pre-envasada (Biotage).
Todas las temperaturas eran en ºC.
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Tabla de ejemplos
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Los ejemplos de referencia son ejemplos adicionales que caen fuera del alcance de las reivindicaciones.
Detalles experimentales para la ruta (A)
Intermedio 1
N'-(2,2-dimetil-propionil)-hidrazida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3] dioxol-4-carboxílico
Se trató ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (2,5 g) suspendido en 1,2-dimetoximetano (100 ml) con hidrazida de ácido 2,2-dimetil-propiónico (1,1 g) y 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo; las capas orgánicas se lavaron con ácido cítrico y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (cartucho Biotage), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 65:35, dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,92 g).
LC/MS (Sistema B): R_{t} 2,49 min
Espectro de masas m/z 439 [MH^{+}]
Intermedio 2
9-[6S-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-4R-il]-6-cloro-9H-purina
Se disolvió N'-(2,2-dimetil-propionil)-hidrazida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (1,5 g) en cloruro de tionilo (15 ml) y la disolución se irradió en un horno de microondas a una potencia de 150 W durante 7 min. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a vacío para dar el producto en bruto que se disolvió en acetonitrilo seco (6 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 65:35-40:60 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,645 g).
LC/MS (Sistema B): R_{t} 2,86 min
Espectro de masas m/z 421 [MH^{+}]
Intermedio 3
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
Se trató 9-[6S-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-4R-il]-6-cloro-9H-purina (0,64 g) se trató con ácido trifluoroacético:agua 10:1 (9 ml) a 0ºC durante 5 h, y la mezcla se dejó reposar en el refrigerador (2ºC) durante la noche. La mezcla se evaporó a vacío hasta un bajo volumen (casi 1 ml), se vertió en bicarbonato de sodio acuoso enfriado en hielo, y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el producto en bruto (371 mg).
LC/MS (Sistema B) R_{t} 2,42 min
Espectro de masas m/z 381 [MH^{+}]
Ejemplo 3 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-1l]tetrahidro-furan-3,4-diol
Se calentó a reflujo (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (41 mg) con hidrocloruro de 4-aminotetrahidropiran (59 mg), diisopropiletilamina (0,11 ml) e isopropanol (5 ml) durante 15 h. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol 100:0-90:10, para dar el compuesto del título (37 mg).
LC/MS (Sistema B) R_{t} 2,31 min
Espectro de masas m/z 446 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (B)
Intermedio 4
2-cloro-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina
Una mezcla de éster de ácido acético y 4R-acetoxi-5R-acetoximetil-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-tetrahidrofuran-3R-ilo (10 g), diisopropiletilamina (5,7 ml), e hidrocloruro de 4-amino-tetrahidropirano (2,02 g), en isopropanol (200 ml) se calentó a 50ºC durante 4 h. La mezcla enfriada se evaporó a vacío, el residuo se redisolvió en metanol (200 ml) y se burbujeó amoniaco a través de la disolución durante 2 h. La mezcla se agitó a 22ºC durante la noche y se evaporó a vacío para dar un sólido aceitoso marrón. La purificación por cromatografía en sobre gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con DCM:EtOH:NH_{3}880 75:8:1 a DCM:EtOH:NH_{3}880 50:8:1, dio el compuesto del título en forma de un sólido aceitoso marrón pálido (7,81 g).
LC/MS (Sistema B) R_{t} 2,24 min
Espectro de masas m/z 386 [MH^{+}]
Intermedio 5
(6R-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)metanol
Una disolución de 2-cloro-N-(tetrahidropiran-4-il)-adenosina (7,81 g) en acetona (500 ml) se trató con 2,2-dimetoxipropano (14,7 ml) y ácido p-toluenosulfónico (3,8 g) y la mezcla se agitó a 22ºC durante la noche. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (700 ml) y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (500 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 250 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar una espuma marrón pálido (7 g). La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo: ciclohexano 4:1, dio el compuesto del título en forma de una espuma amarillo pálido (5,7 g).
LC/MS (Sistema B) R_{t} 2,68 min
Espectro de masas m/z 426 [MH^{+}]
Intermedio 6
Ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(tetrahidropiran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Una disolución de {6R-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][2,3]dioxol-4R-il}-metanol (2,5 g) en acetato de etilo (90 ml) se trató con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 ml) y la mezcla bifásica se agitó rápidamente a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 5 min, se añadió bromuro de potasio (70 mg) seguido de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre (TEMPO) (4,6 mg). Una disolución recién preparada de bicarbonato de sodio (185 mg) en hipoclorito de sodio acuoso (3,2 ml) y agua se añadió gota a gota a la mezcla agitada y fría durante 15 min. La mezcla se agitó durante unos 20 min adicionales a 0ºC. Se realizaron dos adiciones adicionales de bromuro de potasio, TEMPO, y la recién preparada disolución de bicarbonato de sodio/hipoclorito de sodio acuoso, las mismas cantidades que anteriormente, seguidas cada vez de agitación a 0ºC durante 15-20 min. La mezcla se vertió en acetato de etilo (400 ml), se agitó con sulfito de sodio (10 g), se diluyó con agua (300 ml), se agitó, y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se acidificó a pH 1-2 con disolución de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml). Las capas orgánicas se combinaron con las de una segunda reacción idéntica, y se evaporaron a vacío para dar el producto en forma de una espuma cremosa (4,47 g).
LC/MS (Sistema B) R_{t} 2,81 min
Espectro de masas m/z 440 [MH^{+}]
Intermedio 7
N'-(2,2-dimetilpropionil)-hidrazida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Se añadió diisopropiletilamina (0,487 ml) a una disolución agitada de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (350 mg) en tetrahidrofurano seco (8 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de 5 min se añadió cloruro de pivaloilo (0,098 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h. Se añadió hidrazida de ácido 2,2-dimetilpropiónico en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC, y se continuó la agitación a 0-22ºC durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo (2x30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron a vacío. El residuo formó azeotropo con diclorometano (10 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (357 mg).
LC/MS (Sistema B) R_{t} 2,76 min.
Espectro de masas m/z 538 [MH^{+}]
Intermedio 8
{9-[6S-(5-tercbutil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-2-cloro-9H-purin-6-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
Se disolvió N'-(2,2-dimetil-propionil)-hidrazida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (150 mg) en N,N-dimetilformamida (1,2 ml) y se enfrió la disolución a 0ºC en nitrógeno. A la disolución agitada fría se añadió oxicloruro de fósforo (0,039 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante 1 h, y a 22ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió más oxicloruro de fósforo (0,026 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y a 22ºC durante 20 h. La mezcla se evaporó parcialmente a vacío y se repartió entre acetato de etilo (2x30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (30 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30-100% en ciclohexano, dio el compuesto del título (60
mg).
LC/MS (Sistema A) R_{t} 4,41 min
Espectro de masas m/z 520 [MH^{+}]
Ejemplo 8 Formiato de (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[2-cloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol
Se disolvió {9-[6S-5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-2-cloro-9H-purin-6-il}-tetrahidro-piran-4-il)-amina (60 mg) en ácido trifluoroacético:agua 10:1 (2 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y a 22ºC durante 4 h. La mezcla se evaporó a vacío, y formó azeotropo con tolueno (2x6 ml). El residuo se purificó por HPLC preparativa (perfil de gradiente 5-90% (ii) durante 18,5 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (37 mg).
LC/MS (Sistema A) R_{t} 3,86 min
Espectro de masas m/z 480 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (C)
Intermedio 9
Éster metílico del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Una disolución de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (3,018 g) y 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (2,66 g) en metanol (120 ml) se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml). La disolución se lavó con disolución de ácido cítrico acuoso 0,5M (3x25 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de magnesio), y se evaporó a vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (1:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,32 g).
TLC SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}: MeOH:880NH_{3} 94:6:1) R_{f} = 0,62
Intermedio 10
Hidrazida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Una mezcla de éster metílico de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (0,48 g) e hidrato de hidrazina (0,29 ml) en metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 28 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se evaporó dos veces con diclorometano (2x 20 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,49 g).
RMN (DMSO) 9,4 (1H, s ancho, NH), 8,32 (1H, s, CH), 8,20 (1H, s, CH), 7,90 (1H, d ancho, NH), 6,35 (1H, s ancho, CH), 5,28 (2H, m ancho, 2xCH), 4,65 (1H, s ancho, CH), 4,50 (1H, m ancho, CH), 4,20 (2H, s ancho, NH_{2}), 2,0-1,5 (11H, 2xm+s, 4x CH_{2}+CH_{3}).
Intermedio 11
Ciclopentil-[9-(2,2-dimetil-6S-[1,3,4]oxadiazol-2-il-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-il]amina
Una mezcla de hidrazida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (0,5 g) y trietilortoformiato (5 ml, 4,45 g) se calentó a reflujo durante 48 h; al enfriar, la disolución se evaporó para dar un aceite marrón. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: ciclohexano (3:1), dio el compuesto del título en forma de una espuma cremosa (0,157 g).
TLC SiO_{2} (Acetato de etilo:ciclohexano 3:1) R_{t} = 0,17
Ejemplo de referencia 15
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-5-[1,3,4]oxadiazol-2-il-tetrahidro-furan-3,4-diol
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) y agua (0,15 ml) a ciclopentil-[9-(2,2-dimetil-6S-[1,3,4]oxadiazol-2-il-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo-[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-il]-amina (0,157 g) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. La disolución resultante se vertió en disolución de bicarbonato de sodio acuoso al 8% (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml); las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron hasta sequedad para dar una espuma crema pálida (0,148 g). Se añadió metanol (20 ml) y el sólido se separó por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,46 g).
TLC SiO_{2} (Acetato de etilo) R_{f}=0,13
Análisis encontrado: C, 50,77; H, 5,14; N; 25,53%
C_{16}H_{19}N_{7}O_{4}. 0,2MeOH. 0,1H_{2}O requiere: C 50,99; H, 5,3; N, 25,7%
Detalles experimentales para la ruta (D)
Intermedio 12
2-oxo-butil-amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Una disolución de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (1,3 g), en tetrahidrofurano seco (30 ml) se enfrió hasta 3ºC antes de que se añadiera trietilamina (1,07 ml). Después de agitar durante 15 min a 3ºC. se añadió cloruro de trimetilacetilo (0,56 ml) y la suspensión se agitó durante 40 min a 3ºC. Esta suspensión se añadió a una mezcla agitada de hidrocloruro de oxobutilamina en acetonitrilo (50 ml) que contenía trietilamina (2,3 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y cloruro de sodio acuoso al 10% (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2x100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron y se concentraron a vacío para dar una goma roja oscura (1,83 g). La purificación por cromatografía en gel de sílice (Merck 7734), eluyendo con diclorometano:etanol:amoníaco 880 (250:8:1) dio el compuesto del título en forma de una espuma amarillo-marrón (1,11 g).
RMN \delta (CDCl_{3}) 8,68 (1H,s,CH), 8,27 (1H,s,CH), 6,73 (1H,t ancho, NH), 6,30 (1H,d,CH), 5,64 (1H,dd,CH), 5,46 (1H,dd,CH), 4,80 (1H,d,CH), 3,76 (2H,ABX,CH_{2}), 2,26 (2H,q,CH_{2}), 1,65 (3H,s,-CH_{3}), 1,42 (3H,s,-CH_{3}), 0,99 (3H,t,CH_{3}).
Intermedio 13
6-cloro-9-[6S-(5-etil-oxazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina
Se añadió oxicloruro de fósforo (1,43 g) a una disolución agitada de (2-oxo-butil)amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (1,05 g), en acetonitrilo (60 ml). La disolución se agitó a reflujo durante 5,5 h antes de reposar a temperatura ambiente durante la noche. La agitación continuó a reflujo durante unas 4,5 h adicionales, y la mezcla se enfrió y repartió entre acetato de etilo (150 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 8% (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1x100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a vacío para dar una goma roja (1,8 g). La purificación por cromatografía en gel de sílice (Merck 7734), eluyendo con diclorometano:etanol:amoníaco (250:8:1) dio el compuesto del título en forma de una goma amarilla (0,86 g).
TLC SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}:EtOH:880NH_{3} 100:8:1) R_{f}=0,5
Intermedio 14
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(5-etil-oxazol-2-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
A 6-cloro-9-[6S-(5-etil-oxazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina (0,85 g) enfriada (0º) se añadió una mezcla fría (0ºC) de ácido trifluoroacético (8,2 ml) y agua (0,8 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h antes de ser almacenada en el refrigerador durante la noche. La mezcla se concentró a vacío para dar un residuo amarillo que formó azeotropo con diclorometano:etanol:amoníaco (75:8:1) (3x40 ml) para dar un líquido amarillo (4 ml). Este se diluyó con etanol (5 ml) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (Merck 7734), eluyendo con diclorometano:etanol:amoníaco de (100:8:1) a (50:8:1) para dar el diol del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,355 g).
RMN \delta (DMSO) 9,00 (1H,s,CH), 8,85 (1H,s,CH), 6,99 (1H,t fino,CH), 6,1-5,9 (2H,2 ancho, 2xOH), 5,05 (1H,d,CH), 4,89 (1H,t,CH), 4,70 (1H,t,CH), 2,7 (2H,dq,CH_{2}), 1,20 (3H,t,CH_{3}).
Ejemplo 16 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etil-oxazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol
A una disolución de (2R,3R,4S,5S)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(5-etil-oxazol-2-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (0,19 g), en isopropanol (15 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,3 ml) e hidrocloruro de 4-aminotetrahidropirano (0,135 g). Después de agitar a reflujo durante 16 h, se añadieron diisopropiletilamina (0,2 ml) e hidrocloruro de 4-aminotetrahidropirano (60 mg) adicionales. Se continuó la agitación a reflujo durante unas 20 h adicionales antes de que la muestra se enfriara y concentrara a vacío para dar una goma amarilla (0,8 g). La purificación por cromatografía en gel de sílice (Merck 7734) con diclorometano:etanol:amoníaco (250:8:1)-(100:8:1) dio el compuesto del título, en forma de una espuma blanca (0,182 g).
Espectro de masas m/z 417 [MH^{+}]
RMN \delta (CDCl_{3}) 8,27 (1H,s,CH), 8,13 (1H,s,CH), 6,72 (1H,s,CH), 6,6-6,2 (1H,v ancho,-OH), 6,21 (1H,d,CH), 5,98 (1H,d ancho,NH), 5,31 (1H,d,CH), 4,79 (2H,m,2xCH), 4,40 (1H,s ancho,CH), 4,02 (2H,d ancho,2xCH ecuatorial), 3,57 (2H,t,2xCH axial), 2,66 (2H,q,CH_{2}), 2,07 (2H,d ancho, 2xCH ecuatorial), 1,63 (2H,q ancho,2xCH axial), 1,23 (3H,t, CH_{3}).
Detalles experimentales para la ruta (E)
Ejemplo de referencia 17
(2S,3S,4R,5R)-2-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-5-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
N'-[6R-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-carbonil]-hidrazida de ácido ciclopropanocarboxílico (12 mg) se calentó a 80ºC con reactivo de Lawesson (19 mg) en acetonitrilo (2 ml) durante 8 h. Se añadió reactivo de Lawesson adicional (40 mg) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho Varian Bondelut) eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 20:80-100:0 y acetato de etilo:metanol 98:2-95:5, para dar el producto protegido (31 mg). Este material se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (0,1 ml) y la disolución se dejó reposar a 4ºC durante la noche (19 h). La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso enfriado en hielo (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar una goma incolora. La purificación por HPLC automatizada (perfil de gradiente 30-60% (ii) durante 20 min) dio el compuesto del título (1,33 mg).
LC/MS (Sistema A) R_{t} 4,0 min
Espectro de masas m/z 430 [MH^{+}].
Detalles experimentales para la ruta (F)
Intermedio 15
Ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Una mezcla de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (5,82 g) e isopropilamina (7,27 ml) en isopropanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 40 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y ácido cítrico (0,5M,75 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con disolución de ácido cítrico (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (80 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma marrón clara (4,49 g).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo) R_{f}=0,35
Intermedio 16
Éster metílico de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Una mezcla de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (4,82 g) y 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ, 3,36 g) en metanol (150 ml) se calentó a reflujo durante 60 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la disolución se concentró a vacío y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y disolución de ácido cítrico (0,5M, 75 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (75 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,76 g).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo:ciclohexano 1:1) R_{f}=0,20
Intermedio 17
Hidrazida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Una mezcla de éster metílico de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (3,76 g) e hidrato de hidrazina (1,26 ml) en metanol (140 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,3 g).
Análisis encontrado: C, 51,5; H, 6,5; N, 23,6%
C_{16}H_{23}N_{7}O_{4} 0,4EtOAc requiere: C, 51,0; H, 6,4; N, 23,8%
Ejemplo de referencia 18
Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-(6-isopropilamino-purin-9-il)-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-tetrahiro-furan-3,4-diol
Una mezcla de hidrazida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (0,5 g), hidrocloruro de acetimidato de etilo (0,24 g) y trietilamina (0,55 ml) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 72 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo:metanol (9:1), para dar un sólido blanco (0,37 g), que se trató con ácido trifluoroacético (3,6 ml) y agua (0,36 ml); la mezcla se agitó a 0ºC durante 6 h. La disolución resultante se evaporó hasta sequedad, se añadió tolueno y la mezcla se reevaporó hasta sequedad. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,41 g).
RMN (DMSO) 8,71 (1H,s ancho,NH), 8,40-8,20 (2H,s+ancho,2xCH), 6,11 (1H,d,CH), 5,00 (1H,d,CH), 4,73 (1H,t,CH), 4,44 (2H,t+m ancho,2xCH), 2,42 (3H,s,CH_{3}), 1,27 (6H,d,2xCH_{3})
Análisis Encontrado: C, 42,9; H, 4,45; N, 23,5%
C_{15}H_{20}N_{8}O_{3} requiere: C, 43,0; H, 4,4; N, 23,6%
Detalles experimentales para la ruta (G)
Intermedio 18
6-Cloro-9-[6S-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiol-5-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina
Una suspensión de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (4,17 g) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) se enfrió en nitrógeno hasta 5ºC. A la suspensión se añadió diisopropiletilamina (4,68 ml). Se añadió cloruro de pivaloilo (1,65 ml) después de 10 min, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 5ºC, se añadió gota a gota ciclopropilamidoxima (1,47 g), el baño de refrigeración se retiró y continuó la agitación a 22ºC durante 18 h. El hidrocloruro de diisopropiletilamina se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (100 ml). El filtrado se calentó a reflujo durante 10 h, se enfrió y concentró a vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian mega bondelut), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (3:1), para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,99 g).
LC/MS (Sistema B): R_{t} = 2,91 min
Espectro de masas m/z 405 (MH^{+})
Intermedio 19
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
Una disolución de 6-cloro-9-[6S-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina (1,99 g) en una mezcla fría de ácido trifluoroacético:agua (9:1, 25 ml) se mantuvo a 4ºC durante 20 h. La disolución resultante se basificó en un baño de hielo con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3x70 ml) y los extractos se secaron (MgSO_{4}) y concentraron a vacío. El aceite marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian mega bondelut), eluyendo con diclorometano:metanol (10:1) para dar el compuesto del título (1,29 g) en forma de un sólido
blanco.
LC/MS (Sistema B): R_{t} = 2,42 min
Espectro de masas m/z 365 (MH^{+})
Ejemplo de referencia 19
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-[6-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol
A una disolución de (2R,3R,4S,5S)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(3-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol (50 mg) en isopropanol (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,072 ml) e hidrocloruro de trans-(1S,2S)-2-aminociclopentanol (37,8 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a vacío para dar un resido que se purificó por extracción en fase sólida (5 g, cartucho varian mega bondelut, fases unidas de aminopropilo, eluyendo con (i) CHCl_{3}, (ii) acetato de etilo:ciclohexano (1:1), (iii) acetato de etilo, (iv) diclorometano, (v) diclorometano:metanol (20:1), (vi) diclorometano:metanol (10:1) y (vii) metanol para dar el compuesto del título (47,3 mg).
LC/MS (Sistema B): R_{t} = 2,37 min
Espectro de masas m/z 430 (MH^{+})
Detalles experimentales para la ruta (H)
Intermedio 20
Éster etílico de ácido 4-[9-(6S-carboxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de etil-4-amino-piperidinacarboxilato (1,80 ml), ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (2,0 g) y diisopropiletilamina (2,74 ml) se calentó a reflujo en isopropanol (100 ml) durante 70 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío. Se añadió agua (100 ml) al residuo y la mezcla se acidificó hasta pH 4 (ácido cítrico). La mezcla se extrajo rápidamente con diclorometano (3x50 ml) y los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,56 g).
LC/MS (Sistema B): R_{t} = 2,62 min
Espectro de masas m/z 477
\newpage
Intermedio 21
Éster etílico de ácido 4-[9-(6S-carbamoil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico
Una disolución enfriada (0ºC) de éster etílico de ácido 4-[9-(6S-carboxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-carboxílico (2,56 g) en diclorometano anhidro (50 ml) se trató con trietilamina (0,82 ml) y cloruro de pivaloilo (0,73 ml). Se burbujeó amoníaco en la disolución durante 70 min. La mezcla se evaporó hasta sequedad a vacío para dar el producto en bruto, que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (3x70 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (1,97 g).
LC/MS (Sistema B): R_{t} = 2,54 min.
Espectro de masas m/z 476 (MH^{+})
Intermedio 22
Éster etílico de ácido 4-[9-(6R-ciano-2,2-dimetil-tetrahidro-[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico
Una disolución de éster etílico de ácido 4-[9-(6S-carbamoil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico (1,97 g) en acetonitrilo anhidro (40 ml) se trató con 4-dimetilaminopiridina (1,01 g). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,93 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 h, a continuación se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó hasta sequedad a vacío para dar el producto en bruto que se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x70 ml). Los extractos se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (1,91 g).
LC/MS (Sistema A): R_{t} = 4,09 min
Espectro de masas m/z 458 (MH^{+})
Intermedio 23
Éster etílico de ácido 4-{9-[6R-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico
Éster etílico de ácido 4-[9-(6R-ciano-2,2-dimetil-(3aR,6aR)-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico (1,0 g) e hidroxilamina (50%; 0,29 ml) se calentó a reflujo en etanol (25 ml) durante 9 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se co-evaporó en tolueno (50 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (1,25 g).
LC/MS (Sistema A): R_{t} = 3,82 min
Espectro de masas m/z 490 (MH^{+})
Intermedio 24
Éster etílico de ácido 4-{9-[6R-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico
Éster etílico de ácido 4-{9-6R-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (1,0 g) se agitó con ácido piválico (15 ml) y anhídrido piválico (0,49 ml) a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se calentó a reflujo durante 9 h. Después de enfriar, el residuo se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4x100 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Al residuo se añadió éter dietílico (100 ml). Se formó un precipitado marrón y se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar un producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian mega bondelut) eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido (0,360 g).
LC/MS (Sistema B): R_{t} = 3,13 min
Espectro de masas m/z 557 (MH^{+})
Ejemplo 26 Éster etílico de ácido 4-{9-[5R-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico
Una disolución de éster etílico de ácido 4-{9-[6R-(5-terc-butil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (360 mg) en una mezcla fría de ácido trifluoroacético:agua (9:1; 5 ml) se enfrió hasta 0ºC durante 20 h. La disolución resultante se neutralizó con una disolución saturada enfriada en hielo de bicarbonato de sodio (70 ml), se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) y los extractos se secaron (MgSO_{4}) y concentraron a vacío. Se llevó a cabo hplc preparativa en una columna Supelcosil LC-ABZ (21,2 mm x 10 cm de tamaño) operando a 8 ml/min (los eluyentes eran A:0,1% ácido trifluoroacético/agua, B: 0,01% ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua 95:5) (perfil de gradiente 15-95% de B durante 25 min), para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,9 mg).
LC/MS (Sistema B): R_{t} = 2,76 min
Espectro de masas m/z 517 (MH^{+})
Detalles experimentales para la ruta (I)
Intermedio 25
Metoxi-metil-amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Se disolvió ácido (3aS,4S,6R,6aR)-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (11 g) en diclorometano (100 ml) y se añadió porción a porción carbonildiimidazol (8,47 g) durante 10 min a 22ºC y la disolución se agitó a 22ºC durante 0,5 h. Se disolvió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (12,5 g) en agua (50 ml) y se añadió hidróxido de sodio 10N (20 ml), y la disolución se extrajo con diclorometano (3x50 ml). Los extractos de diclorometano se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron, y la disolución se añadió a la disolución anterior. Después de agitar durante 3 días, la disolución se lavó con ácido cítrico 0,5M (200 ml), bicarbonato de sodio al 8% (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (14,2 g).
TLC: SiO_{2} (éter) R_{f} = 0,33.
Intermedio 26
1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il)-4,4-dimetil-pent-2-in-1-ona
Se añadió 3,3-dimetil-1-butino (10 g) en THF (90 ml) lentamente a una disolución 3,0M de cloruro de metilmagnesio en THF (50 ml) en nitrógeno a 0-5ºC, y se agitó a 0-5ºC durante 5 h. Se añadió metoxi-metil-amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (14,7 g) en THF (20 ml) durante 20 min a 0-5ºC, y la disolución se agitó a 0-5ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio al 30% (150 ml) y ácido clorhídrico 2M (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía flash en sílice (150 g) eluyendo con ciclohexano-éter dietílico (2:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (4,01 g).
TLC: SiO_{2} (éter) R_{f} = 0,55
Intermedio 27
1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il)-4,4-dimetil-pentano-1,3-diona-3-oxima
Se disolvió 1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il)-4,4-dimetil-pent-2-in-1-ona (537 mg) en metanol (6 ml) y se añadió hidroxilamina acuosa al 50% (0,19 ml). Después de reposar a 23ºC durante 5 h, la disolución se concentró a vacío, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,635).
TLC: SiO_{2} (ciclohexano-Et_{2}O 3:2) R_{f} = 0,16.
Intermedio 28
Éster 4R-acetoxi-2S-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-5-metoxi-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
Se disolvió 1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il)-4,4-dimetil-pentano-1,3-diona-3-oxima (632 mg) en metanol (15 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La disolución resultante se calentó a reflujo en nitrógeno durante 20 h, se enfrió y evaporó a vacío. El residuo se disolvió en piridina (10 ml) y se añadió 4-dimetilaminopiridina (1 mg) y anhídrido acético (2 ml). La disolución se dejó reposar a 22ºC/3 h, y se retiraron los disolventes a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato de sodio al 8% (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma amarillo pálido (575 mg).
Espectro de masas m/z 342 (MH^{+})
Intermedio 29
Éster 4R-acetoxi-5S-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2R-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
6-Cloropurina (1,36 g), tolueno (20 ml) y hexametildisilazano (10 ml) se calentaron a reflujo en nitrógeno durante 2 h, se enfriaron y evaporaron a vacío. El residuo se co-evaporó con tolueno seco (12 ml) y se recogió en acetonitrilo seco (20 ml) y se añadió éster 4R-acetoxi-2S-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-5-metoxi-tetrahidrofuran-3R-ilico de ácido acético (1,01 g) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,8 ml), y la disolución se calentó a reflujo en nitrógeno durante 5 h. La disolución se enfrió y vertió en bicarbonato de sodio al 8% (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en sílice (200 g) eluyendo con ciclohexano-éter (1:1-1:4) para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,953 g).
LCMS (sistema A) R_{f} = 4,35 min.
Ejemplo de referencia 27
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-5-[6-(2S-hidroxi-ciclopent-(S)-ilamina)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol
Éster 4R-acetoxi-5S-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2R-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (70 mg) e hidrocloruro de trans-(1S,2S)-aminociclopentanol (62 mg) se disolvieron en isopropanol (10 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,16 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 17 h. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en amoniaco metanólico saturado (7 ml) y se dejó reposar durante 3 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1). La purificación adicional por HPLC autopreparativa dio el compuesto del título en forma de una goma incolora (40 mg).
LCMS (sistema A): R_{t} = 3,81 min
Espectro de masas: m/z 445 (MH^{+})
Ejemplo 28 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol
Éster 4R-acetoxi-5S-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2R-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (70 mg) e hidrocloruro de 4-aminotetrahidropirano (62 mg) se disolvieron en isopropanol (10 ml) y se añadió di-isopropiletilamina (0,16 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 17 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se disolvió en amoníaco metanólico saturado (7 ml), y se dejó reposar durante 3 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por extracción en fase sólida (cartucho de gel de sílice unida a aminopropilo, varian bondelut), eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1). La purificación adicional por HPLC autopreparativa dio el compuesto del título en forma de una goma incolora (31 mg).
LCMS (sistema A): R_{t} =3,78 min
Espectro de masas m/z 445 (MH^{+})
Detalles experimentales para la ruta (J)
Intermedio 30
(E)-3-dimetilamino-1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il)-propenona
Se disolvió 1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]diox-4S-il)-etanona (0,62 g) en tolueno (25 ml) y se añadió dimetilformamida-dimetil-acetal (5 ml) y la disolución se calentó a reflujo en nitrógeno durante 17 h. Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en sílice (30 g) eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (0,102 g).
Espectro de masas m/z 272 (MH^{+})
Intermedio 31
5-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-1H-pirazol
Se disolvió (E)-3-dimetilamino-1-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il-propenona (102 mg) en metanol (15 ml) y se añadió hidrazina hidrato (0,5 ml) y la disolución se calentó a reflujo durante 1,5 h. Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (47 mg).
Espectro de masas m/z 241 (MH^{+})
Intermedio 32
Éster 4R-acetoxi-2R-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)-5R-metoxi-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
Se disolvió 5-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-1H-pirazol (1,66 g) se disolvió en metanol (120 ml), se trató con ácido clorhídrico concentrado (1 ml), se calentó a reflujo durante 22 h, se enfrió y evaporó a vacío. El residuo se disolvió en piridina (80 ml), se añadió anhídrido acético (4 ml) y la disolución se dejó reposar durante 3 h. Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó sucesivamente con ácido cítrico 0,5 M (100 ml), bicarbonato de sodio al 8% (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-éter dietílico (2:1-1:1) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (646 mg).
Espectro de masas m/z 327 (MH^{+}), 344 (MNH_{4}^{+})
Intermedio 33
Éster 4R-acetoxi-5R-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)-2R-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
Se suspendió 6-Cloropurina (1 g) en tolueno (40 ml), se añadió hexametildisilazano (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, los disolventes se evaporaron a vacío seguido de co-evaporación con tolueno (10 ml). El residuo se disolvió en acetonitrilo seco (40 ml) y se añadió éster 4R-acetoxi-2R-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)-5R-metoxi-tetrahidrofuran-3R-ilico de ácido acético (645 mg), DBU (1 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1 ml), y la disolución resultante se calentó a reflujo en nitrógeno durante 3 h. La disolución enfriada se vertió en bicarbonato de sodio al 8% (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Los extractos combinados, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron a vacío para dar una mezcla que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-éter (3:1) para dar el compuesto del título (42 mg).
Espectro de masas m/z 449/451 (MH^{+})
Intermedio 34
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(2H-pirazol-3-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
Se disolvió éster 4R-acetoxi-5-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)-2R-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidrofuran-3R-ilico de ácido acético (42 mg) en metanol (3 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió terc-butilamina (0,2 ml) y la disolución se dejó reposar durante 25 min a 0ºC. Los disolventes se retiraron a vacío para suministrar el compuesto del título (35 mg).
Espectro de masas m/z 323/325 (MH^{+})
Ejemplo 29 (2R,3R,4S,5R)-2-(2H-pirazol-3-il)-5-(6-tetrahidro-piran-4-ilamino-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
Se disolvió (2R,3R,4S,5R)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-(2H-pirazol-3-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (35 mg) en isopropanol (3 ml), se añadieron N,N-di-isopropiletilamina (0,12 ml) e hidrocloruro de tetrahidro-piran-4-ilamina (46 mg) y la disolución resultante se calentó a reflujo en nitrógeno durante 17 h. El disolvente se retiró a vacío, el residuo se disolvió en metanol (10 ml), y se añadió bicarbonato de sodio al 8%, seguido de gel de sílice (3 g). Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se añadió a una columna de flash de gel de sílice rellena de diclorometano. La elución con diclorometano-metanol (4:1) dio el compuesto del título en forma de una goma viscosa transparente (5,2 mg).
LCMS (sistema A) R_{t} = 3,34 min.
Espectro de masas m/z 388 (MH^{+})
Detalles experimentales para la ruta (K)
Intermedio 35
Metoxi-metil-amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloropurin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Se disolvió ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (35,88 g) en diclorometano (300 ml) y se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (20,5 g) con enfriamiento con hielo. La disolución se agitó a 22ºC durante 1 h, se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (12,3 g) y piridina (15 ml), y continuó la agitación a 22ºC durante 24 h. La disolución se lavó con ácido cítrico 0,5M (250 ml) y bicarbonato de sodio al 8% (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (26,4 g).
LCMS (sistema A) R_{t} = 3,77 min
Espectro de masas m/z 384/386 (MH^{+})
Intermedio 36
Metoxi-metil-amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-tioxo-1,6-dihidro-purin-9-il)-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico
Se suspendió metoxi-metil-amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (23,3 g) en etanol (250 ml), y se trató con hidrógenosulfuro de sodio (10 g). La mezcla se agitó a reflujo en nitrógeno durante 3 h, se enfrió y evaporó a vacío. El residuo en agua (250 ml) se acidificó con ácido cítrico 0,5M (casi 40 ml), se filtró, y el sólido filtrado se lavó con agua (250 ml) e isopropanol (100 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (16,3 g).
LC/MS (sistema A) R_{t} = 3,53 min
Espectro de masas m/z 382 (MH^{+})
Intermedio 37
{9-[6R-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-ciclopentilamina
Se disolvió metoxi-metil-amida de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-tioxo-1,6-dihidro-purin-9-il)-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (1 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) (25 ml) con calentamiento y se filtró mientras estaba caliente. El filtrado se trató con di-isopropiletilamina (0,5 ml) y resina Merrifield (forma de clorometilo, 2 g, 0,8 mmol/g, 1% reticulada) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla se filtró y la resina filtrada se lavó con DMF (2x15 ml), diclorometano (2x15 ml) y éter (3x15 ml). La resina anterior se añadió a una disolución de cloruro de 3,3-dimetil-1-butinilmagnesio (preparada tratando 3,3-dimetil-1-butino (2 ml) con cloruro de metil-magnesio 3,0M en tetrahidrofurano (THF) (4 ml) en THF (25 ml) a 22ºC durante 17 h) en THF a 0-5ºC, y la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 6 h. Se añadió ácido clorhídrico 2M (6 ml) y THF (12 ml), y después de 10 min de agitación, la resina se filtró y lavó con THF (2x15 ml) y éter (2x15 ml). La resina se resuspendió en DMF (25 ml), se añadió hidrazina hidrato (2 ml), y la mezcla se agitó durante 17 h. La mezcla se filtró, se lavó con DMF (30 ml), diclorometano (2x10 ml) y éter (3x10 ml), se resuspendió en diclorometano (15 ml), se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-81%, 0,50 g) y se agitó a 22ºC durante 17 h. La resina se separó por filtración, y se lavó con diclorometano (3x10 ml) y éter (2x10 ml). El residuo en THF (10 ml) se trató con ciclopentilamina (88 l) y di-isopropiletilamina (0,16 ml), y la mezcla se agitó a 22ºC durante 17 h. La mezcla se filtró, se lavó con THF-metanol (3:1, 2x10 ml), y el filtrado y lavados se evaporaron a vacío. La purificación por HPLC preparativa automatizada dio el compuesto del título (20 mg).
LC/MS (sistema A) R_{t} = 4,48 min
Espectro de masas m/z 468 (MH^{+})
Ejemplo de referencia 30
(2R,3R,4S,5R)-2-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-5-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
Se disolvió {9-[6R-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-ciclopentilamina (20 mg) en ácido trifluoroacético-agua (9:1, 4 ml) y la mezcla se dejó reposar a 0-5ºC durante 17 h. La disolución se evaporó a vacío (temperatura del baño <30ºC) y se enfrió rápidamente con carbonato de sodio 2M (15 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml), y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian bondelut), eluyendo con acetato de etilo-metanol (9:1), para dar el compuesto del título en forma de una goma transparente 
\hbox{(19
mg).}
LC/MS (sistema A) R_{t} = 4,0 min
Espectro de masas m/z 428 (MH^{+})
Detalles experimentales para la ruta (L)
Intermedio 38
3-Etil-5-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il)-isoxazol
A una mezcla agitada de 4R-etinil-6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol [compuesto de la bibliografía; ref: Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189] (0,271 g) e isocianato de fenilo (0,328 ml) en tolueno seco (1,5 ml) en nitrógeno, se añadió una mezcla de 1-nitropropano (0,314 mil) y trietilamina (0,038 ml) en tolueno seco (1 mil) durante 5 min. Se formó un precipitado lentamente durante la adición. La mezcla resultante se calentó a entre 73ºC y 82ºC durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de gel de sílice, se lavó bien con éter y a continuación con acetato de etilo al 40%-ciclohexano. La retirada de disolvente a vacío dio un sólido marrón claro (0,487 g) que fue sometido a cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 20:80-30:70, para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,329 g).
TLC (ciclohexano-acetato de etilo 3:2) R_{f} = 0,49
Intermedio 39a
Éster 4R,5S-diacetoxi-2S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
Intermedio 39b
Éster 4R,5R-diacetoxi-2S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
Una disolución de 3-etil-5-(6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-il)-isoxazol (0,355 g) en una mezcla de ácido trifluoroacético (5 ml) y agua (0,05 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 27 h y a continuación se evaporó a vacío. El residuo formó azeotropo con tolueno (x3), se disolvió en diclorometano seco (10 ml) en nitrógeno, y se enfrío a 0ºC. Se añadieron 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,048 g), trietilamina (8,3 ml) seguida de anhídrido acético (2,49 ml). La mezcla se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporó a vacío para dar un líquido marrón (1,34 g). La purificación por cromatografía flash en gel se sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 20:80-40-60, dio éster 4R,5S-diacetoxi-2S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (0,192 g) en forma de un aceite marrón claro, seguido de éster 4R,5R-diacetoxi-2S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (0,16 g) en forma de un aceite marrón claro.
Intermedio 39a SiO_{2} TLC (ciclohexano-acetato de etilo 3:2) R_{f} = 0,28
Intermedio 39b SiO_{2} TLC (ciclohexano-acetato de etilo 3:2) R_{f} = 0,22
Intermedio 40
Éster 4R-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
A una mezcla de éster 4R,5S-diacetoxi-2S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético y éster 4R,5R-diacetoxi-2S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (0,909 ml) en acetonitrilo seco (5 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno se añadió 2,6-dicloropurina (0,779 g), DBU (0,692 ml) seguido de triflato de trimetilsililo (0,99 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, y se enfrió rápidamente con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La extracción con acetato de etilo (3x40 ml) dio un líquido marrón (3,54 g). La purificación por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 40:60-50:50, dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca cremosa (0,798 g).
TLC SiO_{2} (ciclohexano-acetato de etilo 2:3) R_{f} = 0,25
Intermedio 41
Éster 4R-acetoxi-2R-[2-cloro-6-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
Se disolvieron éster 4R-acetoxi-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (151 mg), (S)-fenilalanilol (53 mg) y diisopropiletilamina (67 l) en isopropanol (2 ml) y se calentaron a 50ºC durante 7,5 h. El disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto del título en bruto en forma de una goma transparente (260 mg).
LC/MS (sistema) R_{t} = 4,63
Espectro de masas m/z 585/587
Ejemplo de referencia 31
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-metoxi-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
Éster 4R-acetoxi-2R-[2-cloro-6-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5S-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (259 mg) se añadió a metóxido de sodio al 25% en metanol (4 ml) y la mezcla se agitó a 22ºC durante 8 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título en forma de una goma amarillo pálido (101 mg).
LC/MS (sistema A) R_{t} = 4,04 min
Espectro de masas m/z 497 (MH^{+})
Detalles experimentales para la ruta (M)
Intermedio 42
Ácido (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-oxo-1,6-dihidro-purin-9-il)-ciclopenta[1,3]dioxol-4-carboxílico
Permanganato de potasio (3,0 g) e hidróxido de potasio (1,0 g) en agua (60 ml) se agitaron conjuntamente a temperatura ambiente durante la noche y la disolución se enfrió a continuación hasta 0ºC. Se añadió lentamente [3aS-(3a,4,6,6a)]-1,9-dihidro-9-[tetrahidro-6-(hidroximetil)-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]-6H-purin-6-ona (2,92 g) de tal manera que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 5ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, a continuación se enfrió hasta 0ºC y se trató con metabisulfito de sodio (4,2 g). Se añadió ácido clorhídrico (5M) cuidadosamente para ajustar el pH a alrededor de 3,5. La disolución se almacenó a 4ºC durante la noche y se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua fría y se secó a vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (1,82 g).
Espectro de masas m/z 321 (MH^{+})
Intermedio 43
6-cloro-9-[2,2-dimetil-6S-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-(3aS,6aR)-ciclopenta[1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina
Se calentó a reflujo ácido (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-oxo-1,6-dihidro-purin-9-il)-ciclopenta[1,3]dioxol-4-carboxílico (118 mg) en cloroformo anhidro (4,5 ml) con dimetilformamida (29 l) y cloruro de tionilo (108 l) durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se retiraron el disolvente en exceso y los reactivos por evaporación y el residuo se recogió en cloroformo anhidro (1,5 ml). La mezcla se añadió a una disolución enfriada (0ºC) de ciclopropilamidoxima (110 mg) y piridina (41 l) en cloroformo (2,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice), eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (40:60). Al evaporar se obtuvo el compuesto del título en forma de una goma incolora (56 mg).
Espectro de masas m/z 403 (MH^{+})
Intermedio 44
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-cloro-purin-9-il)-5-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclopentano-1,2-diol
Se trató 6-cloro-9-[2,2-dimetil-6S-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-(3aS,6aR)-ciclopenta[1,3]dioxol-4R-il]-9H-purina (50 mg) con ácido trifluoroacético-agua (2 ml; 9:1) frío (0ºC). La mezcla se almacenó a 4ºC durante la noche y se evaporó hasta sequedad. El compuesto del título se obtuvo en forma de una goma incolora (60 mg).
Espectro de masas m/z 363 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo de referencia 32
(1S,2R,3S,5R)-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-[2S-hidroxi-ciclopent-(S)-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-cloro-purin-9-il)-5-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclopentano-1,2-diol (57 mg) en isopropanol (5 ml) se trató con hidrocloruro de trans-(1S,2S)-2-aminociclopentanol (34 mg) y diisopropiletilamina (85 \mul) a temperatura de reflujo durante la noche. El exceso de disolvente se evaporó y el residuo se purificó por hplc preparativa automatizada. El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio casi incoloro (15 mg).
LC/MS (sistema C) R_{t}=2,4 min
Espectro de masas m/z 428 (MH^{+})
Detalles experimentales para la ruta (N)
Intermedio 45
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-9H-purina
A una disolución de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (10 g) en dimetilformamida (200 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (3,96 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (5,62 g). Se añadió t-butilacetamidoxima (3,40 g) en dimetilformamida (30 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 24 h en nitrógeno. La mezcla se calentó a continuación a 70ºC durante unas 36 h adicionales. La mezcla resultante se enfrió a continuación a 20ºC, se basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron hasta sequedad a vacío y se trituraron con éter para dar un sólido amarillo (11,08 g). La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (3:7), dio el compuesto del título (4,75 g) en forma de un sólido blanco.
LC/MS (Sistema C): R_{t} = 3,46 min
Espectro de masas m/z 520 [MH^{+}]
Intermedio 46
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetiletiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-N-isobutil-9H-purin-6-amina
A una disolución 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-9H-purina (50 mg) en dimetilsulfóxido (0,4 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,1 ml) e isobutilamina (0,038 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 16 h en nitrógeno. La mezcla se evaporó a continuación hasta sequedad a vacío para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa automatizada para dar el compuesto del título (14 mg) en forma de un compuesto blanco.
LC/MS (sistema C): R_{t} = 3,38
Espectro de masas m/z 458 [MH^{+}]
Ejemplo de referencia 45
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-[6-(isobutilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol
Una disolución de 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-N-isobutil-9H-purin-6-amina (14 mg) en una mezcla fría de ácido trifluoroacético:agua (9:1; 1 ml) se mantuvo a 4ºC durante 18 h. La disolución resultante se basificó en un baño de hielo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x 20 ml), los extractos se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron hasta sequedad a vacío para dar el compuesto del título (7,66 mg) en forma de un sólido blanco.
LC/MS (Sistema C): R_{t} = 2,85 min
Espectro de masas m/z 418 [MH^{+}]
\newpage
Detalles experimentales para la ruta (O)
Intermedio 47
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-N-(2,4-difluorofenil)-9H-purin-6-amina
Se disolvió 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-9H-purina (50 mg) en 2,4-difluoroanilina (0,4 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 96 h. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 20ºC y se repartió entre diclorometano (25 ml) y ácido clorhídrico 1M (15 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano (1x25 ml) y los extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta sequedad a vacío. La purificación por HPLC preparativa automatizada dio el compuesto del título (18,3 mg) en forma de una goma púrpura oscura.
LC/MS (Sistema C): R_{t} = 2,85 min
Espectro de masas m/z 418 [MH^{+}]
Ejemplo 49 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-[6-(2,4-difluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol
Una disolución de 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-N-(2,4-difluorofenil)-9H-purin-6-amina (18,3 mg) en una mezcla fría de ácido trifluoroacético:agua (9:1; 1 ml) se mantuvo a 4ºC durante 18 h. La disolución resultante se basificó en un baño de hielo con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml), los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta sequedad a vacío para dar el compuesto del título (14,3 mg) en forma de un sólido púrpura.
LC/MS (Sistema C): R_{t} = 3,03 min
Espectro de masas m/z 474 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (P)
Intermedio 48
(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-N-(2-hidroxipropil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
Se añadió cloruro de tionilo (4,3 ml) a una disolución agitada de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (10,0 g) en cloroformo (100 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo en nitrógeno durante 60 min. Después de enfriar a 20ºC el disolvente se retiró a vacío y el residuo formó azeotropo con tolueno (2x50 ml). Se añadió gota a gota una suspensión del residuo en cloroformo (50 ml) a una velocidad igual con una disolución de 1-amino-2-propanol (2,3 ml) y diisopropiletilamina (5,1 ml) en cloroformo (50 ml) durante 10 min a cloroformo (50 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 18 h. Se añadió tampón de fosfato (pH 6,5, 100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (50 ml). Las capas de cloroformo combinadas se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (6,63 g).
Espectro de masas m/z 398 [MH^{+}]
Intermedio 49
(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-N-(2-oxopropil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
A una mezcla de (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-N-(2-hidroxipropil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida (6,60 g) y tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} (10 g) en diclorometano (165 ml) a 0ºC, se añadió ácido acético (3,0 ml) seguido de la adición porción a porción de dicromato de piridinio (9,36 g). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min y a continuación a 20ºC durante 2 horas. Se añadió isopropanol (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadieron gel de sílice (Merck 9385, 9,9 g) y acetato de etilo (165 ml) y la reacción se agitó durante unos 15 min adicionales. La mezcla se filtró a través de celite y la torta de filtrado se lavó con acetato de etilo (300 ml). El filtrado se evaporó a vacío para dar un sólido marrón. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:3) dio una espuma marrón claro. La purificación adicional por cromatografía en gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol (100:2) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (4,6 g).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo:metanol 100:20) R_{t} = 0,4
Detalles experimentales para la ruta (Q)
Intermedio 50
(3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-hidroxibutil)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
A una disolución de ácido furo[3,4-d]-1,3-dioxol-\beta-D-ribofuranosa (5,0 g) en diclorometano (50 ml) se añadió carbonil-diimidazol (4,83 g), la mezcla se agitó durante 20 min a 20ºC y se añadió 1-amino-2-butanol (2,45 g) y la mezcla se agitó, en nitrógeno, a 20ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con éter (50 ml) y se lavó con disolución de ácido cítrico saturado (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y las capas orgánicas se concentraron a vacío; el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 1:1, para dar el compuesto del título en forma de una goma transparente (3,81 g).
Espectro de masas m/z 290 [MH]^{+}
Intermedio 51
(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-N-(2-oxobutil)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
A una disolución de (3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-hidroxibutil)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida (3,81 g) en diclorometano anhidro (115 ml), que contiene tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo (5,7 g) a 0ºC, en nitrógeno, se añadió ácido acético (2,59 ml) y dicromato de potasio (7,93 g) porción a porción. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min y a 20ºC durante unas 2 h adicionales. La mezcla se enfrió rápidamente con isopropanol (40 ml) y se agitó durante 30 min, se añadió gel de sílice (Merck 9385) (40 g) y acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se agitó durante unos 30 min adicionales. Esta mezcla se filtró a través de una ayuda de filtro "harbolite®" y el filtrado se concentró a vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 2:1 para dar el compuesto del título (1,91 g).
^{1}H RMN \delta 7,405 (1H,t ancho,-NH), 5,125 (1H,s ancho,CH), 5,095 (1H,dd, CH), 4,655 (1H,s ancho,CH), 4,565 (1H,d,CH), 4,155 (2H,m,CH_{2}), 3,555 (3H,s,OMe), 2,505 (2H,q,CH_{2}), 1,505 (3H,s,-Me), 1,355 (3H,s,-Me), 1,105 (3H,t,-CH_{3}).
Intermedio 52
2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-5-etil-1,3-oxazol
A una disolución de (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-N-(2-oxobutil)tetrahidro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida (740 mg) en tolueno seco (10 ml), en nitrógeno se añadió oxicloruro de fósforo (1,44 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml), se agitó vigorosamente durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo (4x50 ml); las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano:acetato de etilo de 5:1 a 7:2, para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,83
g).
Espectro de masas m/z 270 [MH^{+}
Intermedio 53
Acetato de (2S,3R,4R,5S)-2,4-bis(acetiloxi)-5-(5-etil-1,3-oxazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ilo
A 2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-5-etil-1,3-oxazol (0,38 g) se añadió ácido trifluoroacético:agua 9:1 (3,56 ml), y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3,5 h. Los disolventes se retiraron a vacío para dar un aceite marrón/naranja. Este material se disolvió en piridina (7ml), en nitrógeno, se añadió anhídrido acético (2,76 ml) y la mezcla se agitó a 22ºC durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl 1M (50 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (3x50 ml) y salmuera (50 ml); la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó hasta sequedad para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite marrón/naranja (0,854 g).
Espectro de masas m/z 342 [MH^{+}]
Intermedio 54
Acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-(5-etil-1,3-oxazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ilo
A 6-cloropurina (0,854 g) se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (4 ml) y tolueno (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró a vacío, el residuo formó azeotropo con tolueno (1x8 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. A este residuo se añadió acetato de (2S,3R,4R,5S)-2,4-bis(acetiloxi)-5-(5-etil-1,3-oxazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ilo (0,854 g) en acetonitrilo (20 ml), triflato de trimetilsililo (0,624 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,374 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 18 h y a 80ºC durante 3 h y a continuación se dejó enfriar. La mezcla se vertió en bicarbonato acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con diclorometano (4x40 ml); las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 4:1 y luego 3:2, para suministrar el compuesto del título en forma de una goma transparente (355 mg).
Espectro de masas m/z 436 [MH^{+}]
Ejemplo de referencia 84
2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-etil-1,3-oxazol-2-il)-3,4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il]-9H-purin-6-il}amino)-N,N-dimetiletanosulfonamida
A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-(5-etil-1,3-oxazol-2-il)tetrahidrofuran-3-ilo (50 mg) en isopropanol (5 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,120 ml) e hidrocloruro de N,N-dimetil-2-aminoetanosulfonamida (86 mg). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo, en nitrógeno, durante 48 h y a continuación se enfrió. Se añadió una disolución de metanol/amoníaco (4 ml), la mezcla se agitó y dejó reposar durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa automatizada para dar el producto del título (8,6 mg).
Espectro de masas m/z 468 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (R)
Intermedio 55
N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-9H-purin-6-il}-N-ciclopentilamina
Una mezcla de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciclopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (0,2 g), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (146 mg), acetaldoxima (76 mg) y dimetoxietano (DME, 25 ml) se calentó a reflujo durante 4 días y a continuación se enfrió a 22ºC. La mezcla se concentró a vacío y se añadió acetato de etilo (40 ml) al residuo. La suspensión resultante se lavó con disolución de ácido cítrico 0,5M (3x20 ml) y se extrajeron los lavados acuosos con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Después de la concentración a vacío el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (1:1), para dar el compuesto del título (63 mg).
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (1H,s ancho,CH heterocíclico); 7,84 (1H,s,CH heterocíclico); 6,29 (1H,s ancho,CH); 5,84 (1H,dd,CH); 5,64 (1H,d,CH); 5,48 (1H,d,CH); 4,56 (1H,s ancho,CH); 2,19 (3H,s,Me); 1,85-1,5 (9H,m+s,6x 1/2CH_{2})+Me); 1,45 (3H,s,Me); 1,25-0,85 (2H,m,2x1/2CH_{2}).
Ejemplo de referencia 39
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il]-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
Una mezcla de N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-9H-purin-6-il}-N-ciclopentilamina (63 mg), ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (0,1 ml) se agitó a 0ºC durante 6 h y a continuación se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La mezcla se neutralizó con disolución de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (8 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Después de la concentración a vacío el residuo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metano (19:1) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (42 mg).
TLC SiO_{2} (acetato de etilo:metanol 19:1) R_{f} 0,30
RMN (DMSO) \delta 8,43 (1H,s, CH); 8,20 (1H,s ancho,CH); 7,79 (1H,d ancho,NH); 6,45 (2H,s muy ancho,2xOH); 6,16 (1H,d,CH); 5,24 (1H,d,CH); 4,89 (1H,t,CH); 4,73 (1H,t,CH); 4,58 (1H,m ancho,CH); 2,42 (3H,s,Me); 2,10-1,50 (8H,m,4xCH_{2}).
Detalles experimentales para la ruta (S)
Intermedio 56
1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pent-1-in-3-ol
Una disolución de 4R-etinil-6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol (1,5 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió hasta -78ºC durante 15 minutos en nitrógeno. Se añadió una disolución de propionaldehído (1,09 ml) en tetrahidrofurano (0,5 ml) vía una jeringa y se continuó la agitación durante 5 h. La mezcla se dejó calentar hasta 22ºC y se agitó durante unas 16 h adicionales. Los disolventes se retiraron a vacío y el aceite naranja resultante se repartió entre éter y cloruro de amonio acuoso. Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio acuoso adicional, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío para dar un aceite naranja. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian bondelut), eluyendo con (i) ciclohexano, (ii) diclorometano, (iii) éter, (iv) acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,33 g).
TLC SiO_{2} (éter:ciclohexano 1:1) R_{f} = 0,39
Intermedio 57
1-[(3aR,4R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pent-1-in-3-ona
Una disolución de 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pent-1-in-3-ol (1,3 g) en diclorometano (100 ml) se añadió a una suspensión agitada de dióxido de manganeso (60 g) en diclorometano a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, se filtró a través de sulfato de magnesio (50 g) y el disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (550 mg).
RMN \delta (CDCl_{3}) 5,07 (1H,s,CH); 4,97 (1H,d,CH); 4,93 (1H,s,CH); 4,68 (1H,d,CH); 3,41 (3H,s,OMe); 2,58 (2H,q,CH_{2}); 1,47 (3H,s,Me); 1,31 (3H,s,Me); 1,14 (3H,t,Me).
Intermedio 58
1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pentano-1,3-diona-1-oxima
Una mezcla de 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pent-1-in-3-ona (550 mg) e hidroxilamina (disolución al 50% en agua) (0,2 ml) en etanol (10 ml) se agitó durante la noche a 22ºC. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (554 mg).
RMN \delta (CDCl_{3}) 5,36, 5,31 (1H,2xd,CH); 5,00 (1H,d,CH); 4,92 (1H,d,CH); 4,65 (1H,2xd,CH); 3,40, 3,35 (3H,2xs,OMe); 3,03, 2,85 (2H,2xAB,CH_{2}); 1,92 (2H,s,CH_{2}); 1,50, 1,34 (6H,2xs,2xMe); 1,03 (3H,2xt,Me).
Intermedio 59
(3R,4S,5R)-5-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-2,3,4-triol
Se disolvió 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]pentano-1,3-diona-1-oxima (0,5 g) en ácido acético acuoso (18 mg) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h. La disolución se enfrió y concentró a vacío para dar un aceite marrón que formó azeotropo con tolueno. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho de gel de sílice varian bondelut) eluyendo con (i) diclorometano, (ii) éter, (iii) acetato de etilo, (iv) metanol, dio el compuesto del título (150 mg).
TLC SiO_{2} (éter) R_{f} = 0,17
Intermedio 60
Acetato de (2R,3R,4R)-4,5-bis(acetiloxi)-2-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3-ilo
Se disolvió (3R,4S,5R)-5-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-2,3,4-triol isómero 1 (150 mg) en piridina (4 ml) y la mezcla se trató con anhídrido acético (0,983 ml). La disolución resultante se agitó a 22ºC durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío para dar un aceite marrón. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho de SiO_{2} varian bondelut), eluyendo con (i) diclorometano, (ii) éter, (iii) acetato de etilo, dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (142 mg).
TLC SiO_{2} (éter) R_{f} = 0,53
\newpage
Intermedio 61
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-(2,6-dicloro-9H-purin-9-il)-5-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3-ilo
Se disolvió acetato de (2R,3R,4R)-4,5-bis(acetiloxi)-2-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3-ilo isómero 1 (193 mg) en acetonitrilo (5 ml) y se trató secuencialmente con 2,6-dicloropurina (213 mg), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0,186 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) (0,225 ml), vía una jeringa durante 5 min. La disolución amarilla transparente se agitó a 22ºC durante 40 h, a 60ºC durante 21 h, y a 80ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron más DBU (0,186 ml) y TMSOTf (0,225 ml). Después de agitar a 22ºC durante 36 h la mezcla amarilla se calentó a 60ºC durante la noche y a 80ºC durante 6 h. Los disolventes se retiraron a vacío y el sólido aceitoso marrón se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (20 ml, 3:1). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron a vacío para dar un sólido aceitoso marrón. El residuo se trituró con diclorometano y se retiró un sólido blanco por filtración. La evaporación del filtrado dio un sólido marrón. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con éter:ciclohexano (1:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (161 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 3,34 min
Espectro de masas m/z 470, 472 [MH^{+}],[MH+2^{+}]
Intermedio 62
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-{2-cloro-6-[(1-etilpropil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3-ilo
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-(2,6-dicloro-9H-purin-9-il)-5-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3-ilo (125 mg) se disolvió en isopropanol (5 ml) y la disolución se trató con diisopropilamina (0,06 ml) seguido de 1-etilpropilamina (0,044 ml). La mezcla se calentó a 50ºC en nitrógeno durante 16 h. El disolvente se retiró a vacío y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M. Las capas orgánicas se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian bondelut), eluyendo con (i) diclorometano, (ii) éter y (iii) acetato de etilo, dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (108 mg).
TLC SiO_{2} (éter) R_{f} = 0,26
Ejemplo de referencia 163
Formiato de (2R,3R,4S,5R)-2-{2-cloro-6-[(1-etilpropil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
Una mezcla de acetato de (2R,3R,4S,5R)-4-(acetiloxi)-2-{2-cloro-6-[(1-etilpropil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3-ilo (30 mg) y 2-morfolinoetilamina (0,037 ml) se calentó a 90ºC durante 24 h en dimetilsulfóxido (0,5 ml). Se continuó el calentamiento durante 60 h a 90ºC. La purificación por HPLC preparativa (perfil de gradiente 5-95% (ii) durante 18,25 min) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} =3,41 min
Espectro de masas m/z 437 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (T)
Intermedio 63
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-N-(4-cloro-2-fluorfenil)-9H-purin-6-amina
Se trató 9-[6S-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-6-cloro-9H-purina (2,8 g) con 4-cloro-2-fluoro-anilina (4,48 ml), acetato de paladio (146 mg) y (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (620 mg) en tolueno seco (34 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min (la reacción se llevó a cabo en siete porciones). Se añadió carbonato de cesio (3,08 g, en siete porciones), y las mezclas se calentaron a 86-96ºC durante 16 h. Las mezclas se combinaron y repartieron entre agua (200 ml) y diclorometano (3x120 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un aceite marrón (8,7 g). La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 30:70 dio un sólido blancuzco (2,35 g).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 3,41 min
Espectro de masas m/z 530 [MH^{+}]
Ejemplo 14 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol
Se disolvió 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-N-(4-cloro-2-fluorofenil)-9H-purin-6-amina (2,35 g) en ácido trifluoroacético (20 ml) y agua (2 ml) con enfriamiento en un baño de hielo, y la mezcla se dejó reposar a 4ºC durante 17 h. La mezcla se vertió lentamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado enfriado en hielo (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido beis (2,30 g).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 3,04 min
Espectro de masas m/z 490 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (U)
Intermedio 64
9-[6S-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-6-cloro-9H-purina
Se disolvió ácido 1-desoxi-1-(1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2,3-O-(1-metiletilideno)-\beta-D-ribofunaico^{1} (0,4 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió diisopropiletilamina (0,075 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min. Se añadió a continuación cloruro de pivaloilo (0,016 ml) a la mezcla y la reacción se agitó a 0ºC durante 3 h. Se disolvió trifluoroacetato de t-butilhidrazida (0,36 g) en tetrahidrofurano, se enfrió a 0ºC y se trató con diisopropiletilamina (0,24 ml); esta disolución se añadió a continuación a la mezcla de reacción. La reacción se dejó calentar hasta 20ºC y se agitó durante 20 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano) para dar la correspondiente diacilhidrazida (0,41 g).
El intermedio diacilhidrazida (30 mg) se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió oxicloruro de fósforo (45 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y a 90ºC durante 2 h. El disolvente se retiró a vacío, y el residuo resultante, se purificó por HPLC preparativa automatizada para dar el compuesto del título (20 mg).
^{1} R.A. Olsson et al. J. Med. Chem., 1986, 29, 1683.
Detalles experimentales para la ruta (V)
Intermedio 65
Acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi-5-{3-[(acetiloxi)metil]isoxazol-5-il}-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3-ilo
A 6-cloropurina (1,08 g) se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (20 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC, en nitrógeno, durante 2,5 h. La reacción se dejó enfriar, se retiró el disolvente a vacío, el residuo formó azeotropo con tolueno anhidro (2x2,5 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar un sólido blancuzco. A este sólido se añadió éster 4R-acetoxi-2S-(3-acetoximetil-isoxazol-5-il)-5R-metoxi-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (450 mg) en acetonitrilo anhidro (15 ml) en nitrógeno, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,4 ml). La mezcla se dejó calentar hasta 20ºC durante 20 min, a continuación se calentó a 80ºC durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x70 ml); las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta sequedad para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 1:1 para suministrar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (310 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 2,76 min
Espectro de masas m/z 480/482 [MH^{+}]/[MH+2^{+}]
Ejemplo de referencia 155
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentilamino]-9H-purin-9-il}-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol
A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-{3-[(acetiloxi)metil]isoxazol-5-il}-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3-ilo (20 mg) en alcohol isopropílico (2 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,043 ml) e hidrocloruro de 2-hidroxiciclopentilamina (11,4 mg). La mezcla se agitó a 50ºC, en nitrógeno durante 18 h, se enfrió y evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa automatizada (perfil de gradiente 5%-90% (ii) durante 20 min) para dar el producto intermedio triacetoxi protegido. A este residuo se añadió metanol (1 ml) y t-butilamina (0,013 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 2,25 min
Espectro de masas m/z 419 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (W)
Intermedio 66
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-etinil-5-metoxitetrahidrofuran-3-ilo
Se calentó 4R-etinil-6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol (0,965 g) a reflujo con ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml) en metanol (30 ml) durante 6 h. El metanol se evaporó a vacío, se añadió más metanol, y continuó el calentamiento a reflujo durante 16 h. Se añadió piridina (1,6 ml), el metanol se evaporó a vacío, se añadió más metanol, y la mezcla se evaporó hasta sequedad a vacío. Se añadió tolueno seco (10 ml) y la mezcla se evaporó de nuevo hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano seco y se trató con piridina (1,6 ml), 4-dimetilaminopiridina (25 mg) y anhídrido acético (1,37 ml), y la mezcla se agitó a 22ºC en nitrógeno durante 18 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad a vacío y el residuo se repartió entre ácido cítrico acuoso saturado (100 ml) y diclorometano (2x75 ml). Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un aceite amarillo pálido (1,19 g).
La purificación por cromatografía en gel de sílice (10g, cartucho varian bondelut), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 5:95-30-70) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (724 mg).
TLC SiO_{2} (Acetato de etilo:ciclohexano 25:75) R_{f} = 0,3
Intermedio 67
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo
Se calentó 6-cloropurina (250 mg) a 130ºC (baño de aceite) con hexametildisilazano (6 ml) con agitación en nitrógeno durante 2 h. El reactivo en exceso se evaporó a vacío y el residuo formó azeotropo con tolueno seco (3x5 ml) para dar un sólido amarillo pálido. Se formó un azeotropo de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-etinil-5-metoxitetrahidrofuran-3-ilo (121 mg) con tolueno seco (2x5 ml), se disolvió en acetonitrilo seco, y se añadió a la purina sililada, seguido de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,334 ml). La mezcla se calentó a 73-74ºC durante 2 h. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x60 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un aceite amarillo (203 mg). La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian bondelut), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 10:90-60-40, dio el compuesto del titulo en forma de una goma incolora (84 mg).
TLC SiO_{2} (Acetato de etilo:ciclohexano 50:50) R_{f} = 0,25
Intermedio 68
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-(acetiloxi)-2-[6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-9H-purin-9-il]-5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo (104 mg) se trató con 1-hidroxibenzotriazol (136 mg) en DMF seco (3 ml) durante 45 h a 22ºC. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico 1M enfriado con hielo (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3x25 ml); las capas orgánicas se lavaron con agua (20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar una goma incolora (148 mg).
LC/MS (Sistema C): R_{t} 3,19 min
Espectro de masas m/z 464 [MH^{+}]
Intermedio 69
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo
Se trató acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-9H-purin-9-il]-5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo con 2-fluoro-4-cloroanilina (0,63 ml), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 22,5 h. La mezcla se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian bondelut), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 10:90-60:40, para dar el compuesto del título (55 mg).
TLC SiO_{2} (Acetato de etilo:ciclohexano 50:50) R_{f} = 0,3
Intermedio 70
Acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-(3-bromoisoxazol-5-il)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3-ilo
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo (20 mg) se agitó a 22ºC con dibromoformaldoxima (12,5 mg), bicarbonato de sodio (39 mg), agua (0,075 ml) y acetato de etilo (1,5 ml) durante 88 h. La mezcla se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (3x10 ml), las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se evaporaron a vacío para dar una goma marrón (19 mg). La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian bondelut), eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano 20:80-80:20, dio el compuesto del título en forma de una goma incolora (16,8 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 3,6 min
Espectro de masas m/z 595, 597 [MH^{+}], [MH+2^{+}]
Ejemplo 164 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoisoxazol-5-il)-5-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol
Se trató acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-(3-bromoisoxazol-5-il)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3-ilo (16,8 mg) con t-butilamina (0,08 ml) en metanol (0,8 ml) a 0ºC durante 1,5 h, y la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (16 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 3,22 min
Espectro de masas m/z 511 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (Wb) Ejemplo 144 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-metilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
Se disolvió acetato de (2R,3R,5R,5R)-4-(acetiloxi)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo (20 mg) en tolueno anhidro (0,5 ml) y se trató con trietilamina (0,006 ml), nitroetano (0,004 ml) e isocianato de fenilo (0,012 ml). La reacción se calentó a 100ºC durante 24 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa automatizada, para producir un intermedio que se disolvió a continuación en metanol anhidro, se enfrió a 0ºC y se trató con t-butilamina (0,02 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (143 mg).
LC/MS (sistema C) R_{t} = 2,95 min
Espectro de masas m/z 447 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (X)
Ejemplo de referencia 130
Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il]-5-(1,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
Se disolvió {9-[2,2-dimetil-6R-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il]-9H-purin-6-il}-ciclopropil-amina (250 mg) en tolueno anhidro (10 ml) y se trató con dimetilformamida-dimetil-acetal (0,47 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 7 h y a continuación se enfrió hasta 20ºC y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol 19:1. El intermedio resultante se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (9:1) a 0ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío, para dar, después de la trituración con acetato de etilo, el compuesto del título en forma de un sólido blanco (143 mg).
Análisis: Encontrado (%): C 44,4; H 4,8; N 20,4
Requerido para C_{18}H_{24}N_{8}O_{3}.CF_{3}CO_{2}H.1,5 H_{2}O: C 44,4; H 5,2; N 20,7
Detalles experimentales para la ruta (Z)
Intermedio 71
Acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3-ilo
A una disolución agitada de 2,6-dicloro-9-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)-9H-purina^{2} (1,0 g) en tolueno (25 ml) se añadió acetato de paladio (50 mg), 4-cloro-2-fluroanilina (0,5 ml) y bis[2-(difenilfosfino)fenil]-éter^{3} (120 mg) y la reacción se agitó a 20ºC durante 15 min. Se añadió carbonato de cesio (872 mg) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20ºC y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano (1:1) dio el compuesto del título (400 mg).
Espectro de masa m/z 556 [MH^{+}]
^{2} M.J. Robins and B. Uznanski Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608
^{3} J.P. Sadighi, M.C. Harris and S.L. Buchwald Tett. Lett. 1998, 5327-5320
Intermedio 72
{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-2,2-imetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}metanol
A una suspensión de acetato de (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloxi)-2-[(acetiloxi)metil]-5-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3-ilo (400 mg) en metanol (7 ml), se añadió metóxido de sodio al 25% en metanol (3 gotas). Al agitar durante 15 min a 20ºC la mezcla de reacción se convirtió en transparente. Al agitar a 20ºC durante unos 90 min adicionales se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío durante 16 horas. Este se disolvió en una mezcla de acetona (15 ml) y 2,2-dimetoxipropano (3 ml), y se añadió ácido para-toluenosulfónico (193 mg). La mezcla se agitó a 20ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho varian bondelut), eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (1:1) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (240 mg).
Espectro de masas 470 m/z [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (Y)
Intermedio 73
4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(acetiloxi)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de éster 4R-acetoxi-5S-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-2R-(6-cloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (455 mg) en isopropanol (20 ml) se añadió terc-butil-4-amino-1-piperidinacarboxilato (785 mg) y diisopropiletilamina (1,03 ml). La mezcla se calentó a 95ºC durante 60 h. La mezcla resultante se enfrió a continuación y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo resultante se disolvió en piridina (20 ml) y se añadió anhídrido acético (19 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó hasta sequedad a vacío y se redisolvió en acetato de etilo (50 ml). Se añadió ácido cítrico (2x50 ml) a la mezcla y se separaron las capas. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad a vacío para dar el producto del título (500 mg) en forma de un sólido amarillo.
LC/MS (Sistema C): R_{t} = 3,59 min
Espectro de masas m/z 628 [MH^{+}]
Intermedio 74
Acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-2-[6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3-ilo
Se disolvió 4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(acetiloxi)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-2-ilo}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) en ácido trifluroacético:diclorometano (1:9, 20 ml) y la mezcla se mantuvo a 3ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió rápidamente a continuación con disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se evaporó hasta sequedad a vacío para dar el compuesto del título (407 mg) en forma de un sólido vidrioso amarillo.
LC/MS (sistema C): R_{t} = 2,45 min
Espectro de masas m/z 528 [MH^{+}]
Intermedio 75
Acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-2-(6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3-ilo
A una disolución de acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-2-[6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3-ilo (40 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0088 ml) y trietilamina (0,0212 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 20ºC, y se repartió entre acetato de etilo (2x100 ml) y agua (100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del título (36,7 mg) en forma de una goma incolora.
LC/MS (Sistema C): R_{t} = 3,20 min
Espectro de masas m/z 606 [MH^{+}]
Ejemplo 167 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6-{(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol
Se disolvió acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-2-(6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3-ilo (36,7 mg) en metanol frío (2 ml) y se añadió terc-butilamina (0,038 ml) a 0ºC. La mezcla se mantuvo a 3ºC durante 1,5 h, y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30,8 mg).
LC/MS (Sistema C): R_{t} = 2,69 min
Espectro de masas m/z 522 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta (Bb)
Intermedio 76
Acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-{3-[(acetiloxi)metil]isoxazol-5-il}-2-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidorfuran-3-ilo
A éster 4R-acetoxi-5S-(3-acetoximetil-isoxazol-5-il)-2-R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético (50 mg) en tolueno (2 ml) se añadió acetato de paladio(II) (2,2 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (6 mg) y 4-cloro-2-fluoroanilina (28,5 mg). La mezcla se agitó en nitrógeno durante 20 min, se añadió carbonato de cesio (38 mg) y se continuó la agitación a 80ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml); y se evaporó a vacío. La purificación por HPLC preparativa automatizada (perfil de gradiente 5-90% (ii) durante 18,5 min) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,02 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 3,52 min
Espectro de masas m/z = 623 [MH^{+}]
Intermedio 77
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol
A acetato de (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloxi)-5-{3-[(acetiloxi)metil]isoxazol-5-il}-2-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3-ilo (4,02 mg) en metanol (2 ml) a 0ºC se añadió terc-butilamina (0,012 ml), y la mezcla se dejó reposar a 0ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó a vacío para suministrar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (2,48 mg).
LC/MS (Sistema C) R_{t} = 3,10 min
Espectro de masas m/z = 497 [MH^{+}]
Detalles experimentales para la ruta Cc
Intermedio 78
(3aR,4S,6R,6aR)-N'-acetil-6-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbohidrazida
A una disolución agitada de (3aR,4S,6R,6aR)-6-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbohidrazida (50 mg) en N,N'-dimetilformamida (2 ml) a 0ºC se añadió diisopropiletilamina (28 \mul) y cloruro de acetilo (9 mg). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa automatizada (perfil de gradiente 5-95% (ii) durante 18,5 min) para dar el compuesto del título (25 mg).
LC/MS: R_{t} = 2,87 min
Espectro de masas m/z 506 [MH^{+}]
Etapas subsecuentes análogas a la ruta A
Experimentos de gen indicador
Se midió la actividad agonista en células de ovario de hámster chino (CHO) que contienen los elementos de gen indicador CRE/SPAP/HYG (CRE = elemento de respuesta al AMP cíclico; HYG = resistencia a higromicina; 
\hbox{SPAP =}
fosfatasa alcalina placentaria secretada), que al estimular los niveles de cAMP produjeron SPAP. Se usó una línea celular, que se transfectó establemente con el receptor A1 de adenosina humana o el receptor A3 de adenosina humana además de los elementos anteriores. Las células se depositaron en placas de 96 pocillos en un medio de cultivo y se incubaron a 37ºC durante 1 h. Para la medida de la potencia, se añadieron agonistas a los pocillos apropiados con un intervalo de concentración de aproximadamente 10^{-10}-10^{-5} M. 15 minutos después, los niveles de cAMP se estimularon por adicción de una concentración máxima de forskolina. A continuación se incubaron todas las células durante unas 5 horas adicionales a 37ºC, y se enfriaron hasta temperatura ambiente, después de lo cual se añadió a continuación un substrato para la fosfatasa (fosfato de para-nitrofenol, pNPP), que es convertido por la SPAP en un reactivo coloreado y se leyeron las placas de 96 pocillos en un lector de placas. De estas lecturas, se puede calcular la dependencia con la concentración de la inhibición por el agonista para la producción de SPAP estimulada por la forskolina. Uno de los agonistas ensayados en cada placa de 96 pocillos era el agonista no selectivo estándar, N-etilcarboxamidoadenosina (NECA), y la potencia de todos los agonistas del ensayo se expresa con relación a la del estándar NECA.
(ECR = relación de concentración equipotente con relación a NECA =1)
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Potencias en el ensayo del gen indicador
49
50

Claims (21)

1. Un compuesto de la fórmula (Ib)
51
en la que X representa O o CH_{2};
R^{2} representa alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3},halógeno o hidrógeno;
R^{3} representa H, fenilo (opcionalmente substituido con halógeno), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alcoxi de C_{1-6}, alquil de C_{1-6}-O(CH_{2})_{n} en la que n es 0-6, cicloalquilo de C_{3-7}, hidroxialquilo de C_{1-6}, halógeno o un grupo alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{1-6} o alquinilo de C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más halógenos;
Y y Z representan O, N, CH o N(alquilo de C_{1-6});
W representa CH, O, N, S o N(alquilo de C_{1-6});
y en la que por lo menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z o W no es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería evidente para una persona experta en la técnica);
con la condición de que cuando W representa CH, Z representa N e Y representa O, R^{3} no puede ser H;
R^{4} y R^{5} independientemente representan H o un grupo alquilo de C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
R^{1} representa hidrógeno o un grupo seleccionado de:
(1) un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de C_{1-3}, -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}, -CO-alquilo de C_{1-3}, -S(=O)_{n}-alquilo de C_{1-3}, -CONR^{a}R^{b} (en la que R^{a} y R^{b} independientemente representan H o alquilo de C_{1-3}) y =O; en el que hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico; dicho azufre está opcionalmente substituido con (=O)_{n}, en la que n es 1 ó 2;
(2) Un anillo aromático bicíclico condensado:
52
en la que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, N o S, en la que el anillo bicíclico está unido el átomo de nitrógeno de fórmula (I) vía un átomo anular del anillo A y el anillo B está opcionalmente substituido con -CO_{2}-alquilo de C_{1-3};
(3) un grupo fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de:
-halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH, -(alq)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo de C_{1-6} (opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno); -(alq)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}R^{c}, -(alq)_{n}-CONR^{c}R^{d}-(alq)_{n}-COR^{c}, -(alq)_{n}-SOR^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{e}, y -(alq)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d}, -(alq)_{n}OR^{c}, -(alq)-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-NHCOR^{c}, y -(alq)_{n}-NR^{c}R^{d} en las que m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno de C_{1-6} o un grupo alquenilo de C_{2-6}; y
(4) un grupo fenilo substituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente substituido con un alquilo de C_{1-3} o NR^{c}R^{d};
R^{c} y R^{d} pueden representar cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de C_{1-3} o cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, tal anillo heterocíclico puede opcionalmente estar substituido adicionalmente con uno o más grupos alquilo de C_{1-3};
R^{e} representa alquilo de C_{1-3};
y sus sales y solvatos, en particular sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables;
con la condición de que cuando R^{4} y R^{5} ambos representan H y R^{2} representa halógeno, R^{3} no puede representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH(OH)CH_{3} o alcoxi de C_{1-3}.
2. Un compuesto de fórmula (Ic):
53
en la que X representa O o CH_{2};
R^{2} representa alquilo de C_{1-3}, alcoxi de C_{1-3},halógeno o hidrógeno;
R^{3} representa H, fenilo (opcionalmente substituido con halógeno), un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alcoxi de C_{1-6}, alquilo de C_{1-6} lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más halógenos, cicloalquilo de C_{3-7}, hidroxialquilo de C_{1-6} o halógeno.
Y y Z representan O, N, o CH;
W representa CH, O, N, o S;
y en la que por lo menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería evidente para una persona experta en la técnica);
con la condición de que cuando W representa CH, Z representa N e Y representa O, R^{3} no puede ser H;
R^{4} y R^{5} independientemente representan H o un grupo alquilo de C_{1-6} de cadena lineal o ramificada;
R^{1} representa un grupo seleccionado de:
(1) un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo de C_{1-3}, -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}, -CO-alquilo de C_{1-3}, -S(=O)_{n}-alquilo de C_{1-3}, -CONR^{a}R^{b} (en la que R^{a} y R^{b} independientemente representan H o alquilo de C_{1-3}) y =O; en el que hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico; dicho azufre está opcionalmente substituido con (=O)_{n}, en la que n es 1 ó 2;
(2) un anillo aromático bicíclico condensado:
54
en la que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de O, N o S, en la que el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) vía un átomo anular del anillo A y el anillo B está opcionalmente substituido con -CO_{2}-alquilo de C_{1-3};
(3) un grupo fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de:
-halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH, -(alq)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo de C_{1-6} (opcionalmente substituido con uno o más halógenos); -(alq)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}R^{c}, -(alq)_{n}-CONR^{c}R^{d}-(alq)_{n}-COR^{c}, -(alq)_{n}-SOR^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}NR^{c}R^{d}, -(alq)_{n}OR^{c}, -(alq)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-NHCOR^{c}, y -(alq)_{n}-NR^{c}R^{d} en las que m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno de C_{1-6} o un grupo alquenilo de C_{2-6}; y
(4) un grupo fenilo substituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, estando dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente substituido con un alquilo de C_{1-3} o NR^{c}R^{d};
R^{c} y R^{d} pueden representar cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de C_{1-3} o cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, tal anillo heterocíclico puede opcionalmente estar substituido adicionalmente con uno o más grupos alquilo de C_{1-3};
R^{e} representa alquilo de C_{1-3};
y sus sales y solvatos, en particular, sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables;
con la condición de que cuando R^{4} y R^{5} ambos representan H y R^{2} representa halógeno, R^{3} no puede representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH(OH)CH_{3} o alcoxi de C_{1-3}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que exhibe poca o ninguna actividad agonista en el receptor A3.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo heterocíclico que contiene W, Y y Z se selecciona de isoxazoles, oxadiazoles, pirazoles, oxazoles, triazoles y tiadiazoles.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el grupo heterocíclico que contiene W, Y y Z se selecciona de isoxazoles, y 1,2-4- y 1,3,4-oxadiazoles.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{2} representa hidrógeno, metilo, metoxi o halógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} representa un grupo heterocíclico alifático substituido o sin substituir, siendo seleccionado el substituyente del grupo que consiste en -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el grupo heterocíclico alifático está sin substituir o cuando el substituyente es -CO_{2}-alquilo de C_{1-4}, el heteroátomo es N y el substituyente está directamente unido a dicho átomo de nitrógeno del anillo.
9. Un compuesto según la reivindicación 7 u 8, en el que el grupo heterocíclico es de 6 miembros.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el grupo heterocíclico contiene solo un heteroátomo de O, N o S.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} representa un grupo fenilo que está substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de OH, alquilo de C_{1-4} y halógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que el fenilo está disubstituido en las posiciones 2 y 4.
13. Un compuesto según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que ambos substituyentes son halógeno.
14. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{4} y R^{5} ambos representan hidrógeno.
15. Un compuesto seleccionado de:
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
Éster etílico de ácido 4-{9-[5S-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
Éster etílico de ácido 4-{9-[5S-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3R,4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidina-1-carboxílico;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-etil-oxazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuran-2-il]-9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-5-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-{6-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilisoxazol-5-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]-9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(5-isopropill-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoranilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-metilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoranilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-propilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-({2-cloro-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilisoxazol-5-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]-9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[6-(piperidin-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoisoxazol-5-il)-5-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6-{[1-(propilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6-{[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6-{[1-(etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-[2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(4-hidroxibutil)-isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]tetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-ciclopropilisoxazol-5-i)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-{6-[(1-butirilpiperidin-4-il)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de isopropilo;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc-butil)isoxazol-5-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de metilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-[(2-cloro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroximetil)isoxazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[2-metoxi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilisoxazol-5-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]-2-metoxi-9H-purin-6-il}amino)piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-cloro-4-fluoroanilino)-2-metoxi-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[6-(2-fluoroanilino)-2-metoxi-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-2-metoxi-9H-purin-9-il]-5-(3-etilisoxazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol; y
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
o una sal o solvato de uno cualquiera de ellos.
16. (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol o una de sus sales o solvatos.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición según la reivindicación 17 en forma de comprimido o cápsula.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre un estado en el que hay una ventaja al disminuir la concentración de ácido libre en plasma, o al reducir el ritmo cardíaco.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre o es susceptible a enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular periférica o apoplejía o que el sujeto sufre dolor, un trastorno del SNC o apnea del sueño.
21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
55
en al que R^{2}, R^{3}, X, Y, Z y W son como se define en al reivindicación 1, L representa un grupo saliente y P^{1} y P^{2} representan hidrógeno, alquilo de C_{1-6} de cadena lineal o ramificada o un grupo protector apropiado;
con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2} o una de sus sales, en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1, en condiciones básicas.
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