RS50042B - Derivati adenozina - Google Patents

Derivati adenozina

Info

Publication number
RS50042B
RS50042B YUP-828/00A YU82800A RS50042B RS 50042 B RS50042 B RS 50042B YU 82800 A YU82800 A YU 82800A RS 50042 B RS50042 B RS 50042B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diol
chloro
alk
tetrahydrofuran
group
Prior art date
Application number
YUP-828/00A
Other languages
English (en)
Inventor
David Edmund Bays
Colin David Eldred
Richard Peter Charles Cousins
Hazel Joan Dyke
Brian David Judkins
Martin Pass
Andrew Michael Kenneth Pennell
Original Assignee
Glaxo Group Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited, filed Critical Glaxo Group Limited,
Publication of YU82800A publication Critical patent/YU82800A/sh
Publication of RS50042B publication Critical patent/RS50042B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate adenozina, na postupke za njihovu
pripremu, na farmaceutske sastave koji ih sadrže i na njihovu upotrebu u medicini.
Publikacije u ovoj oblasti uključuju WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S) koji opisuje derivate
adenozina za lečenje miokardijame i cerebralne ishemije i epilepsije; WO 98/04126 (Rhone-
Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) koji se odnosi na derivate adenozina koji imaju
antihipertenzivna, karđioprotektivna, anti-ishemična i antilipolitička svojstva; i WO 98/01459
(Novo Nordisk A/S) koji opisuje N,9-disupstituisane derivate adenina koji su supstituisani na poziciji 4' nesupstituisanim oksazolilom ili izoksazolilom, kao i upotrebu ovakvih jedinjenja za lečenje poremećaja u kojima učestvuju citokini, kod čoveka.
Tako, pronalazak dalje daje jedinjenja formule (lb)
gde X predstavljaO ili CH2;
R<2>predstavlja Cj^alkil, Ci^alkoksi, halogen ili vodonik;
R<3>predstavlja H, fenil (po slobodnom izboru supstituisan halogenom), 5- ili 6-članu heteroaril grupu, Ci^alkoksi, Ci^alkilO(CH2)n gde je n 0-6, C3.7 cikloalkil, C^hidroksialkil, halogen ili C].6 linearni ili razgranati alkil, Ci^alkeml ili C^aikinil grupu po slobodnom izboru supstituisanu jednim ili više halogena.
Y i Z predstavljaju O, N, CH ili N(CW alkil);
W predstavlja CH, O, N, S ili N(C,^ alkil);
i gde bar jedan od W i Z predstavlja heteroatom (i kada su Y, Z i/ili W je N, prisustvo ili odsustvo dodatnog H biće jasno stručnoj osobi)
uz uslov da kada W predstavlja CH, Z predstavlja N i Y predstavlja O, R<3>ne može biti H.
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili Ci-e linearni lanac ili razgranam alkil grupu.
R<1>predstavlja vodonik ili grupu odabranu između
(1) alifatične heterociklične grupe od 4 do 6 članova prstena koja sadrži bar jedan heteroatom izabran od O, N ili S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (C,.3)alkil, -C02-(CM)alkil, -CO(C,.3alkil), -S(=0)n(Ci.3alkil), - CONR<a>R<b>(gdeRa i R<b>nezavisno predstavljaju H ili Ci.3alkil) i =0; gde je sumporov atom u heterocikličnom prstenu, pomenuti sumpor je opciono supstituisan sa (=0)n, gde je n 1 ili 2;
(2) spojeni biciklički aromatični prsten
gde B predstavlja 5- ili 6-člani heterocikličnu aromatičnu grupu koja sadrži 1 ili više O, N ili S atoma, gde je biciklični prsten vezan za atom azota formule (I) preko atoma prstena A, a prsten Bje opciono supstituisan sa -C02-(Ci-3aIkil); (3) fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od: -halogena, -S03H, -(alk)nOH, -(alk)n-cijano, -(0)n-<Ci-6)alkil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogena), -(alk)„ -nitro, -(0)m-(aIkVCOzR<*>, -(alk„)-CONR<c>R<d>-<alk)B - COR<c>, -(alk)n-SOR<e>, -(alk)n-S02R<e>, -(alk)n-S02NR<c>R<d>, -(alk)nOR<c>, -(alk)„-(CO)m-NHSOzR<0>, -(alk)n-NHCOR<c>i -(alk)n-NR<c>R<d>gde su m i n 0 ili 1 i (alk) predstavlja Chćalkilen grupu ili C2-6alkenil grupu; i (4) fenil grupa supstituisana sa 5 ili 6 članom heterocikličnom aromatičnom grupom, a pomenuta heterociklična aromatična grupa opciono je supstituisana sa Ci-3alkil ili NR<c>R<d>;
R<c>i R<d>mogu svaki nezavisno predstavljati vodonik, ili Ci_3alkil ili kada su deo grupe NR°Rd R<c>i R<d>zajedno sa atomom azota mogu dati 5- ili 6-čIani heterociklični prsten koji opciono sadrži druge heteroatome, a heterociklični prsten može biti opciono dalje supstituisan sa jednim ili više C1.3alikl grupa;
Re predstavlja Ci^alkil
i njihove soli i solvati, a naročito njihove fizološki prihvatljive soli i solvati;
uz ograničenje da kada obaR4 i R<5>predstavljaju H, R<2>predstavlja halogen, R<3>ne može predstavljati metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, CH(OH)CH3ili Cualkoksi;
Poželjno, jedinjenje je formule (Ic):
gde X predstavlja O ili CH2;
R<2>predstavlja Ci-3alkil, Ct^alkoksi, halogen ili vodonik;
R<3>predstavlja H, fenil (po slobodnom izboru supstituisan halogenom), 5- ili 6-clanu heteroaril grupu, Ci^alkoksi, Ci-6 linearni ili razgranati alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više halogena, C3.7cikloalkil, Ci^hidroksialkil ili halogen.
Y i Z predstavljaju O, N ili CH;
VV predstavlja CH, O, N ili S;
i gde bar jedan od W i Z predstavlja heteroatom (i kada su Y, Z i/ili W - N, prisustvo ili odsustvo dodatnog H biće jasno stručnoj osobi);
uz ograničenje da kada W predstavlja CH, Z predstavlja N i Y predstavlja O, R<3>ne može biti
H.
R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili Ci^ linearni lanac ili razgranatu alkil grupu.
R<1>predstavlja vodonik ili grupu odabranu između
(1) alifatične heterociklične grupe od 4 do 6 članova prstena koja sadrži bar jedan heteroatom izabran od O, N ili S opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine (Ct.3)alkil, -C02-(C,.4)alkil, -CO(C,.3alkil), -S(=0)n-(Ci.3alkil), -CONR"R<b>(gde R<8>i R<b>nezavisno predstavljaju H ili Ci.3alkil) i =0; gde postoji sumporov atom u heterocikiičnom prstenu, pomenuti sumpor je opciono supstituisan sa (=0)ngde nje 1 ili2,
(2) spojeni biciklični aromatični prsten
gde B predstavlja 5- ili 6-članu heterocikličnu aromatičnu grupu koja sadrži 1 ili više atoma O, N ili S, gde je biciklični prsten vezan za azotov atom formule (I) preko atoma prstena A a prsten B je opciono supstituisan sa -C02-(Ci.3aIkil); (3) fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od: -halogen, -S03H, -(alk)nOH, -(alk)n-cijano, -(0)n~(Ci-6)alkil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogena), -(alk)n -nitro, -<0)m ^alkVCOzR0,-(alk)n-CONRcRd -( alk) n-COR<c>, -(alk)„-SOR<e>, -(alk)n-S02R<e>, -(alk)n-S02NR<c>R<d>, -(alk)nOR<c>, -(alk)n-(CO)m-NHSOjR', -(alk)„-NHCOR<c>, -(alk)n- NR<c>R<d>gde m i n su 0 ili 1 i alk predstavlja Ci.6alkilen grupu ili C2^alkenil grupu; i (4) fenil grupa supstituisana sa 5- ili 6-članom heterocikiičnom aromatičnom grupom, pomenuta aromatična grupa opciono je supstituisana sa Ci.3alkil ili NR<c>R<d>;
R<c>i R<đ>mogu svaki nezavisno predstavljati vodonik, ili C].3alkil ili kad deo grupeNRcR<d>,R<c>i R<d><z>ajedno sa azotovim atomom mogu dati 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži druge hetroatome, i koji može biti dalje supstituisan sa jednom ili više C^alkil grupa;
R<e>predstavlja d-3alkil;
i njegove soli i solvati, a naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati;
uz ograničenje da kada obaR<4>iR<5>predstavljaju H i R<2>predstavlja halogen, R<3>ne može predstavljati metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopro pil, CH(OH)CH3ili Ci-3alkoksi.
Na jedinjenja formule (lb) i jedinjenja formula (Ic) se dalje poziva kao na jedinjenja formule (0
Pogodno, adenozinski Al agonisti opšte formule (I) gore pokazuju veću aktivnost na adenozinskim Al receptorima nego na drugim podtipovima adenozinskih receptora, naročito A3. Preciznije, jedinjenja pokazuju malo ili nimalo aktivnosti agonista na receptom A3.
Podrazumeva se da kadaR<1>i/ili R<2>ujedinjenjima formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma, pronalazak uključuje sve dijastereoizomere jedinjenja formule (I) i njihove mešavine. Inače, stereohemijska konfiguracija jedinjenja pronalaska je kao što je prikazano u formuli (I), gore.
Kako se ovde koristi, pojam "alkil" označava alkil grupu sa razgranatim ili linearnim lancem. Primeri odgovarajućih alkil grupa unutar R<1>i R<2>uključuju metil, etil, n-propil, 1-propil, n-butil, s-butil, t-butil i 2,2-dimetilpropil,
Kako se ovde koristi, pojam "alkilen" označava alkilen grupu sa linearnim ili razgranatim lancem, sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, na pr. metilen.
Kako se ovde koristi, pojam " C2-6alkenil" označava alkenil grupu sa linearnim ili razgranatim lancem, sa 2 do 6 ugljenikovih atoma. Alil predstavlja primer odgovarajuće C^alkenil grupe.
Pojam "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod.
Pod alifatičnom heterocikiičnom gupom definisanom za R<1>podrazumeva se ciklična grupa od 4-6 ugljenikovih atoma u kojoj je/su jedan ili više ugljenikovih atoma zamenjeni heteroatomima nezavisno odabranim između azota, kiseonika i sumpora. Ova grupa može po slobodnom izboru biti supstituisana kako je ovde ranije definisano.
Pojam heterociklična aromatična grupa definisana za R<1>odnosi se na aromatični mono- ili biciklični prstenasti sistem koji uključuje od 5 do 10 ugljenikovih atoma, gde je/su jedan ili više ugljenikovih atoma zamenjeni heteroatomima nezavisno odabranim između azota, kiseonika i sumpora, prstenasti sistem može po slobodnom izboru biti supstituisan kako je ovde ranije definisano.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju one koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina. Primeri pogodnih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, meleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, ćilibarnu, toluen-p-sulfonsku, vinsku, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, mravlju, benzoevu, malonsku, naftalen-2-sulfonsku i benzensulfonsku kiselinu. Naročito pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline. Druge kiseline, kao što je oksalna, i ako same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu da budu korisne kao intermedijari u dobijanju jedinjenja pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli. Solvati mogu biti, na primer, hidrati.
Primeri heterocikličnih grupa koje sadrže W, Y i Z uključuju izoksazole, oksadiazole, pirazole, oksazole, triazole i tiadiazole.
Poželjne heterociklične grupe koje sadrže W, Y i Z su izoksazoli, i 1,2,4- i 1,3,4-oksadiazoIi.
R<2>poželjno predstavlja vodonik, metil, metoksi ili halogen, poželjnije vodonik ili hlor.
Alternativno, R<1>može da predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu, supstituent je odabran iz grupe koja se sastoji od -C02-(CM)alkila.
Pogodno, alifatična heterociklična grupa je nesupstituisana ili kada je supstituent -C02-(Ci.4)alkil, heteroatom je N i supstituent je direktno vezan za pomenuti atom azota u prstenu. Poželjno, heterociklični prstenje 6-člani i poželjnije sadrži samo jedan 0,N ili S heteroatom. Najpoželjnije, kada je heterociklični prsten nesupstituisan, heteroatom je O. Najpoželjnije, kada je heterociklični prsten supstituisan, heteroatom je N.
Alternativno, R<1>može da predstavlja fenil grupu, koja je supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabranih od OH, alkila, naročito Cmalkila i halogena. Poželjno fenil je disupstituisan na pozicijama 2,4. Poželjno, oba supstituenta su halogen, preciznije fluor i hlor. Na primer, naročito poželjna kombinacija je 2-fluoro i 4-hloro.
Poželjno,R4 i R<5>predstavljaju vodonik.
Treba razumeti da predmetni pronalazak pokriva sve kombinacije određenih i poželjnih grupa pomenutih gore.
Naročita nova jedinjenja uključuju dole navedena jedinjenja iz Primera .
Poželjna jedinjenja uključuju: (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
etil estar 4-{9-[5S-(5-terc-butil-[l,3J4]oksadiazol-2-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-furan-2R-il]-9H-purin-6-Hamino } -piperidin-1 -karboksilne kiseline;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-izopropil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
etil estar 4-{ 9-[5S-(5-ciklopropil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3R,4S-dihidroksi-tetrahidro-turan-2R-il]-9H-purin-6-ilamino}piperidin-l -karboksilne kiseline;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-5-[6-(4-hloro-2-fluorofenilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-dioI;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-etil-oksazoI-2-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-ciklopropil-[l,2,4]oksadiazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc-butil-izote il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
etil 4<{9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroksi-5-(3-metil-l,2^ 2-il}-9H-purin-6-il}amino)piperidin-l-karboksilat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difluoroanilmo)-9H-purin-9-il3-5-(3-izopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-4H4,2)4-triaziol-3-il]-5-[6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6<2-hloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-izopropil-4H-l)2,4-triazol-3-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S(4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-l,3,4-oksađiazol-2-il]-5-[6-(2-hloro4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il]-5-{6-[(l, 1 -dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilizoksazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol;
etil 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilizoksazol-5^ purin-6-il }amino)piperidin-1 -karboksilat;
(2R3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-4H-l,2,4-tirazol-3-il]-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(54zopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-hloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-metil-l,3-oksazoI-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S)5S).2-[6<4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-metilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-lfuoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-propilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(tetrahidro-2H^^ etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
etil 4-({2-hloro-9-[(2R,3R>4S,5S)-5-(3-etilizoksazoI-5-il)-3,4-dihidrotetrahidro 9H-purin-6-il}amino)piperidin-l-karboksilat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(4~hloro-2-fta^^il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-242-hloro-6-(2-hIoro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-lfuoroanilino)-9H-puirn-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R53R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-hloroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazo3-5. il)tetrahiđrofuran-3,4-diol;
etil 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroksi-5-[3-(hidroksiaretil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-2-i 1} -9H-purin-6-il)amino]piperidin-1 -karboksilat; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]-5-[6-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazoI-5-il)tetrahidrofuran-3,4-dioI;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-hloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S>4R,5R)-2-(3-etilizoksazol-5-il)-5-[6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-hIoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[6-(piperidiri-4-ilarriino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-354-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoizoksazol-5-il)-5-[6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-(6-{[l-(metilsulfonil)piperidin-4-il]arnino}-9H-purin-9-il]tetrahidrofurari-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butiI)izoksazol-5-il)-5-(6-{[l-(propilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-9H-purin-9-il]tetrahidrofiiran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-(6-{[l-(izopropilsulfonil)piperid il]amino}-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-(6-{[l-(etilsulfonil)piperidiri-4-il]ammo}-9H-purin-9-il]tetrahidrofuarn-3>4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izote^ purin-9-il]teliahidroruran-3,4-diol;
(2S3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-541)-5-[2-hloro-6-(2-hloro-4-fluoroanilino)-^ purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S>3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-[2-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R3R,4S,5S)-2-[6-(4-hIoro-2-lfuoroan^^ il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R3R,4S,5S)-2-[6<4-hIoro-2-fIuoroanilino)-9H-puriri-9-il]-5-[3-(4-hidroksibuti^izoksazol-S-iOtetrahidrofuran-S^-dioI;
etil 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroksi-5-[5-(trifluorometil)-lJ354-oksadiazol-2-il]tetrahidroruran-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidin-l-karboksilat; (2R,3R,4S,5S)-246-(4-hloro-2.fluoroanilino)-9H-purm-941]-5-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R53R,4S)5S)-2-[6K4-hloro-2-fluoroanilmo)-9H-purin-9-il]-5-(3-cikIopropiIizoksazol-5-il)tetrahidroruran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3<terc-butil)izoksazol^ purin-9-il}-tetrahidrofuran-3,4-diol;
izopropil 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il]-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il} -9H-purin-6-il)amino]piperidin-1 -karboksilat; (2S,3S,4R,5R)-2-[3<terc-butil)izoto il]araino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
metil 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il]-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il} -9H-purin-6-il)amino]piperidin-l -karboksilat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-hloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-iI].5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofliran-3,4-diol;
(2R3R,4S}5S)-2-[6-(2-fluoroaniHno)-^ il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-hloroanilino)-9H-purin-9^ il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-441amino)-9H-purin-9-i]]-^
(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
etil 4-[(2-hloro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroksi-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-2-il} -9H-purin-6-il)amino]piperidin-1 -karboksi lat;
(2R,3R54S,5S)-2-[2-hloro-6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil) izoksazo 1-5-il] tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-hloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazoI-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilizoksazol-5-il)-5-[2-metolcsi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilarnino)-9H-purin-9-il]tetrahidroturan-3,4-diol;
etil 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilizoksazol-5-il)-3,4-dihidroksitetjahidrofuran-2-il]-2-metoksi-9H-purin-6-il} amino)piperidin-1 -karboksilat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-hloro-4-fluoroanilino)-2-metoksi-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilizoksazol-5-il)-5-[6-(2-fluoroanilino)-2-metoksi-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-2-metoksi-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-i l)tetrahidrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[2-hloro-6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol; i
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-izopropil-l,3,4-oksadiazol-2-i l)tetrahidrofuran-3,4-diol;
Jedinjenja prema pronalasku primenljiva su kao inhibitori lipolize tj. ona smanjuju koncentraciju slobodnih masnih kiselina u plazmi. Jedinjenja, tako, mogu da se koriste za lečenje hiperlipidemija. Pored toga, jedinjenja kao posledicu antilipolitičke aktivnosti, imaju sposobnost da snižavaju povišen nivo glukoze, insulina i ketonskih tela u krvi, što je posledica njihove anti-lipolitičke aktivnosti, i tako mogu biti od koristi u terapiji dijabetesa. Kako anti-lipolitički agensi imaju hipolipidemijsku i hipofibrinogenemijsku aktivnost, jedinjenja takođe mogu da pokažu anti-aterosklerotičnu aktivnost. Anti-lipolitička aktivnost jedinjenja pronalaska pokazana je njihovom sposobnošću da snize koncentraciju neesterifikovanih masnih kiselina( non- esterifiedJattyacids,NEFA) kod pacova koji gladuju, doziranih oralno, prema metodu koji su opisali P. Stronget al.u Clinical Science (1993), 84. 663-669.
Pored antilipolitičkog efekta, jedinjenja pronalaska mogu nezavisno da utiču na srčanu funkciju tako što redukuju stopu srčanog rada i provodljivost. Jedinjenja tako mogu da se koriste za lečenje brojnih kardiovaskularnih poremećaja, na primer srčanih aritmija, naročito posle infarkta miokarda, i angine.
Pored toga, jedinjenja pronalaska su korisna kao kardioprotektivni agensi, nalazeći primenu u lečenju ishemičnih oboljenja srca. Kako se ovde koristi, pojam "ishemično oboljenje srca" uključuje oštećenja udružena sa ishemijom miokarda i reperfuzijom, na primer, udružena sa postavljanjem koronarnog arterijskog bajpasa( coronary artery bypass grafting,CABG), perkutanom translumenskom koronarnom angioplastijom( p_ ercutaneous translumenal coronatj angioplasty,PTCA), kardioplegijom, akutnim infarktom miokarda, trombolizom, stabilnom i nestabilnom anginom i hirurškim zahvatima na srcu uključujući naročito transplantaciju srca. Jedinjenja pronalaska su pored toga korisna za lečenje ishemičnih oštećenja drugih organa. Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju drugih poremećaja nastalih kao rezultat šireg ateromatoznog oboljenja, na primer, oboljenja perifernih krvnih sudova( peripheral vascular disease,PVD) i moždanog udara.
Jedinjenja mogu takođe da inhibiraju oslobađanje renina i tako da budu korisna u terapiji hipertenzije i srčane insuficijencije. Jedinjenja takođe mogu biti korisna kao sredstva koja utiču na CNS (na pr. kao hipnotici, sedativi, analgetici i/ili antikonvulzivi, naročito nalazeći primenu u lečenju epilepsije).
Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu da nađu primenu u lečenju apnee tokom sna.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli korisni su kao analgetici. Dakle, korisni su u lečenju ili prevenciji bola. Mogu da se koriste za poboljšanje stanja domaćina, tipično Čoveka, koji pati od bola. Mogu da se upotrebe za ublažavanje bola kod domaćina. Prema tome, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se koriste kao preventivni analgetici za lečenje akutnog bola kao što je muskuloskeletni bol, postoperativni bol i hirurški bol, hroničnog bola kao što je hronični inflamatorni bol (na pr. reumatoidni artritis (RA) i osteoartritis (OA), neuropatskog bola (na pr. postherpesna neuralgija (PHN), neuralgija trigeminusa, neuropatija udružena sa dijabetesom i simpatički održavani bol) i bola udruženog sa kancerom i fibromijalgijom. Jedinjenje formule (I) takođe može da se koristi za lečenje i prevenciju bola udruženog sa migrenom, glavoboljom usled pritiska i klaster glavoboljama i bolom udruženim sa funkcionalnim oboljenjima creva (na pr. sindrom iritabilnog kolona), ne-srčanim bolom u grudima i ne-ulcerativnom dispepsijom.
Pored toga, kada se primene površinski, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju analgetičku i antiinflamatornu aktivnost i zbog toga su korisna u brojnim hroničnim bolnim inflamatornim stanjima kao što su OA, RA i neuropatskim stanjima kao što su fibromijalgija i
PHN.
Prema tome, pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegovu fiziološki prihvatljivu so ili solvat za korišćenje u terapiji i naročito u lečenju humanih subjekata i životinja koje boluju od stanja kod kojih je prednost smanjenje koncentracije slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili redukovanje stope rada srca i provodljivosti, ili gde terapija obuhvata lečenje ishemične bolesti srca, oboljenja perifernih krvnih sudova i moždanog udara ili kada subjekt pati od poremećaja CNS, apnee tokom sna, ili bola.
Sledeći aspekt pronalaska je obezbeđivanje metoda za lečenje humanih subjekata ili životinja koji pate od stanja u kojima je prednost smanjenje koncentracije slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili redukovanje stope rada srca i provodljivosti, ili subjekata koji pate od podložnosti ishemičnom oboljenju srca, oboljenju perifernih krvnih sudova ili moždanom udaru ili subjekata koji pate od poremećaja CNS ili koji pate od apnee tokom sna, ili koji pate od bola, metod uključuje primenu kod subjekata efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Sledeći aspekt pronalaska je obezbeđivanje upotrebe jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za izradu lekova za lečenje ljudi ili životinja koji pate od stanja u kojima je prednost snižavanje koncentracije slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili redukovanje stope rada srca i provodljivosti, ili subjekata koji su podložni ishemičnom oboljenju srca, oboljenju perifernih krvnih sudova ili moždanom udaru, ili subjekata koji pate od poremećaja CNS ili od apnee tokom sna ili od bola.
S obzirom na gore pomenuto lečenje ishemije, nađeno je da prema naročito neočekivanom aspektu predmetnog pronalaska, ne samo da primena jedinjenja formule (I) pre ishemije obezbeđuje zaštitu protiv infarkta miokarda, nego se zaštita takođe postiže ako se jedinjenja formule (I) primene posle ishemičnog događaja i pre reperfuzije. Ovo znači da su metodi predmetnog pronalaska primenljivi ne samo kada je ishemija planirana ili očekivana, na primer, prilikom hirurškog zahvata na srcu, nego i u slučajevima iznenadne ili neočekivane ishemije, na primer kod srčanog napada i nestabilne angine.
Razume se da preporuke za lečenje uključuju akutno lečenje ili profilaksu kao i ublažavanje uspostavljenih simptoma.
Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije formule (I) zajedno sa faramceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
Farmaceutski sastav uključuje, kao aktivni sastojak, bar jedno jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat zajedno sa farmaceutskim nosačem i/ili ekscipijentom za upotrebu u terapiji, i naročito za lečenje humanih subjekata ili životinja koji pate od stanja u kojima je prednost smanjenje koncentracije slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili redukovanje stope rada srca i provodljivosti, ili subjekata koji pate ili su podložni ishemičnom oboljenju srca, oboljenju perifernih krvnih sudova ili moždanom udaru ili subjekata koji pate od poremećaja CNS, apnee tokom sna ili bola.
Predmetnim pronalaskom je dalje dat postupak za pripremu farmaceutskog sastava, postupak koji uključuje mešanje bar jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili ekscipijentom.
Sastavi prema pronalasku mogu biti formulisani za površinsku, oralnu, bukalnu, parenteralnu ili rektalnu primenu ili u vidu povoljnom za primenu inhalacijom i insuflacijom. Poželjna je oralna primena. Sastavi mogu da se prilagode produženom oslobađanju.
Za površinsku primenu, farmaceutski sastav može biti dat u vidu transdermalnih obloga.
Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu da sadrže uobičajene ekscipijente kao što su vezujuća sredstva, na primer škrobni povezivač ili polivinilpirolidon; filtere, na primer
laktozu, mikrokristalin celulozu ili kukuruzni škrob; lubrikante, na primer magnezijum stearat ili stearinsku kiselinu; dezintegratore, na primer krompirov škrob, natrijum kroskarmelozu ili natrijum škrob glikolat; ili vlažeća sredstva kao što je natrijum lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene prema metodima dobro poznatima u struci. Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u vidu, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvodi za konstituisanje sa vodom ili nekim drugim odgovarajućim prenosnikom, pre upotrebe. Ovakvi tečni preparati mogu da sadrže uobičajene dodatke kao što su suspendujuća sredstva, na primer, sorbitol sirup, metil celulozu ili karboksimetil celulozu; emulgujuća sredstva, na primer, sorbitan mono-oleat; ne-vodene prenosnike (koji mogu da uključuju jestiva ulja), na primer, metil ili propil p_-hidroksibenzoate ili sorbinsku kiselinu. Preparati takođe mogu da sadrže puferišuće soli, sredstva koja daju ukus, boju i kao i zaslađivače (na pr. manitol), kako odgovara.
Za bukalnu primenu sastavi mogu biti u vidu tableta ili pastila formulisanih na uobičajen način.
Jedinjenja formule (I) mogu biti formulisana za parenteralnu primenu bolusom ili kontinuiranom infuzijom i mogu biti predstavljena jediničnim doznim oblicima u ampulama, ili u posudama sa više doza, sa dodatim prezervansima. Sastavi mogu da budu u vidu suspenzija, rastvora, ili emulzija u uljanom ili vodenom prenosniku, i mogu da sadrže formulatorna sredstva kao što su suspendujuća, stabilišuća i/ili dispergujuća sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u praškastoj formi za konstituisanje sa odgovarajućim prenosnikom, na pr. sterilnom vodom oslobođenom pirogena, pre upotrebe.
Jedinjenja formule (1) mogu takođe biti formulisana kao supozitorije, na pr. sadržati uobičajenu osnovu za supozitorije, kao što su kakao buter ili drugi gliceridi.
Predložena doza jedinjenja pronalaska za primenu kod čoveka (od približno 70 kg telesne težine) je 1 mg do 2 g, poželjno 1 mg do 100 mg, aktivnog sastojka po jediničnoj dozi koja se može primeniti, na primer, 1 do 4 puta dnevno. Podrazumeva se da može biti neophodno napraviti rutinske varijacije doza, u zavisnosti od starosti i stanja pacijenta. Doziranje takođe zavisi i od načina primene.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na korišćenje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za izradu lekova za lečenje humanih subjekata ili životinja koji pate od stanja u kojima je prednost smanjenje koncentracije slobodnih masnih kiselina u plazmi, ili redukovanje stope rada srca i provodljivosti, ili subjekata koji pate ili su podložni ishemičnom oboljenju srca, oboljenju perifernih krvnih sudova (PVD) ili moždanom udaru ili pacijenata koji pate od poremećaja CNS, apnee tokom sna ili bola.
Jedinjenja formule (I) i njihove fiziološki prihvatljive soli ili solvati, mogu da se pripreme postupcima opisanim kasnije, pomenuti postupci čine dalji aspekt pronalaska. U opisu koji sledi, grupe R<1>, R2 i R<3>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I) ukoliko nije drukčije izneto.
Prema prvom opštem postupku A, jedinjenje formule (I) može da se pripremi reagovanjem
jedinjenja formule (II)
gde L predstavlja odlazeću grupu kao što je atom halogena (na pr. hlor), ili povezujuću grupu sposobnu da se vezuje za čvrsto-faznu polimernu podlogu (na primer polistirenska smola), i na primer može biti -SO2C1 ^alkilen i P' i P<2>predstavljaju vodonik, Ci_6 linearni ili razgranati alkil ili odgovarajuću zaštitnu grupu (na pr. acetil ili zaštitna grupa u kojoj P<1>i P<2>zajedno formiraju alkilidinsku grupu), sa jedinjenjem formule R'NHiili njegovom solju pod baznim uslovima. Supstituent 4'-heterociklične grupe može biti zaštićen, ako je potrebno, na primer vidi put Bb i V kasnije opisan.
Jedinjenja formule (II) mogu da se koriste za proizvodnju jedinjenja formule (I) direktno, reakcijom sa grupom R^NHau odsustvu ili prisustvu solventa kao Stoje alkohol (na pr. niži alkanol kao što su izopropanol, t-butanol ili 3-pentanol), etar (na pr. tetrahidrofuran ili dioksan), supstituisani amid (na pr. dimetilformamid), halogenisani ugljovodonik (na pr. hloroform), aromatični ugljovodonik (na pr. toluen), dimetil sulfoksid (DMSO) ili acetonitril, poželjno na povišenoj temperaturi (na pr. do temperature refluksa rastvarača) u prisustvu pogodnog skupljača kiseline, na primer, neorganskih baza, kao što su natrijum, cezijum ili kalijum karbonat, ili organskih baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili piridin, po slobodnom izboru u prisustvu paladijumskog katalizatora (na pr. paladijum acetat) i fosfinskog Uganda (na pr. R-(+)-2,2'-bis(difenilfosftno)-l,r binaftil).
Po slobodnom izboru, kada je bar jedan od Y, Z ili W N, alkilacija može da se odvija na N atomu na Y, Z ili W, na svakom pogodnom stupnju u sintezi, na primer, vidi Put X opisan kasnije.
Gornjim reakcijama može da prethodi ili posle njih da sledi, kada je pogodno,in situuklanjanje P<1>i P<2>zaštitinih grupa. Na primer kada P<*>i P<2>predstavljaju acetil, ovo se može ostvariti aminom kao što je amonijak ili tert-butilamin u rastvaraču kao što je metanol ili kada P<1>i P<2>predstavljaju alkiltdin, kiselom hidrolizom, na pr. sa trifluorsirćetnom kiselinom (TFA). Interkonverzija zaštitnih grupa P<1>i P<2>može da se desi na bilo kom stupnju pripreme jedinjenja formule (II), na primer kada P<1>i P<2>predstavljaju acetil, jedinjenja formule (II) mogu da se pripreme od jedinjenja u gde P<1>i P<2>zajedno predstavljaju alkilidinsku zaštitnu grupu, kiselinsko-katalisanim uklanjanjem aikilidinske zaštitne grupe, na pr. hidrogen hloridom u metanolu, što je praćeno in situ acilovanjem, na primer sa sirćetnim anhidridom u prisustvu baze kao što je piridin, u rastvaraču kao što je dihlorometan.
Inače, interkonverzija P<1>i P2 zaštitinih grupa može da se desi na bilo kom stupnju u toku pripreme jedinjenja formule (II).
Stručnjacima u ovoj oblasti će biti jasno da u toku pripreme jedinjenja formule (II) ili (I), 4'-heterocikl može da se formira na bilo kom stupnju. Na primer, heterocikli mogu da se pripreme od karboksilno-kiselinskih ili acetilenskih polaznih materijala pre dodavanja purinskog prstena (vidi Šeme 1, la i 2) ili heterocikli mogu da se formiraju posle adicije purinskog prstena (vidi Šeme 3,4 i 5 i Put W).
Jedinjenja formule (U) gde je X = O mogu da se pripreme reagovanjem jedinjenja formule
(III)
gde P<3>predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu, na primer acetil, ili supstituent kao što je C1-3alkil, i P<1>, P2 i R<3>su kao Stoje definisano ranije, sa jedinjenjima formule (IV)
gde su L i R<2>kao što je definisano ranije.
Reakcija se, pogodno, odvija u odgovarajućem rastvaraču, kao što je acetonitril, u prisustvu sililišućeg sredstva kao što je trimetilsilil trifluorometan sulfonat i baze kao što je diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Alternativno jedinjenje formule (IV) može prvo da se sililizuje sa odgovarajućim sililišućim sredstvom na pr. heksametildisilazanom, praćeno reakcijom sililisanog intermedijara sa jedinjenjem formule (III) i odgovarajućom Lewis-ovom kiselinom, na pr. trimtilsislil trifluorometansulfonat u odgovarajućem rastvaraču kao što je acetonitril.
Jedinjenja formule (IV) su ili poznata u struci ili se mogu pripremiti od poznatih jedinjenja korišćenjem metoda analognih onima koji se koriste za pripremu poznatih jedinjenja formule
(IV).
Kao što je gore opisano, jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme od alternativnih zaštićenih jedinjenja zamenom naizmenično P<1>i P<2>zaštitnih grupa drugim P<1>i P<2>grupama. Ovo predstavlja razmenu jedne zaštitne grupe drugom i biće jasno stručnjacima u ovoj oblasti, Jedinjenja formule (III) mogu da se naprave na primer sledećim sintezama:
Jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme, na primer, kada heterocikl definisan sa W, Y i Z, ovde ranije, predstavlja izoksazol (po slobodnom izboru supstituisan), po sledećim reakcionim šemama.
OpŠti uslovi za stupnjeve 1-4 poznati su stručnjacima u ovoj oblasti. Isto tako se podrazumeva da su reagensi i uslovi postavljeni u Šemi 1 uslovi za primer i alternativni reagensi i uslovi za postizanje iste hemijske transformacije mogu biti poznati stručnjacima. P<4>i P5 zajedno predstavljaju alkilidin zaštitnu grupu (grupe). P<6>predstavlja Cm alkil. R3 je kao što je ranije određeno.
Iako šema 1 pokazuje pripremu jedinjenja formule (III) gde je heterociklični deo izoksazol, stručnjacima će biti jasno da drugi standardni metodi mogu da se upotrebe za proizvodnju jedinjenja formule (III) sa drugim heterociklima, od karboksilno-kiselinskih početnih materijala kao što je jedinjenja formule (lila), na primer vidi put Q kako je ovde kasnije opisano.
Alternativni metod za sintezu jedinjenja formule (III) prikazanje na Šemi la.
Opšti uslovi za stupnjeve 1-5 na Šemi la su poznati stručnjacima.R<3>,P4,P<5>iP<6>su kao što je ranije definisano.
Šema 2 predstavlja metod za pripremanje jedinjenja formule (III) kada je Y = N, Z = NH, W = CH i R<3>= H ili njihovi tautomeri. P<1>, P<2>i P<6>su kao što je ranije definisano.
Dalji postupak (B) uključuje konvertovanje jedinjenja formule (I) u drugačije jedinjenje formule (I) modifikovanjemR<1>, R<2>i/ili R<3>grupa u njemu.
Sva jedinjenja formule (III) su novi intermedijari i predstavljaju dalji aspekt predmetnog pronalaska.
Jedinejnja formule R'NH.2 su ili poznata jedinjenja ili mogu da se pripreme od poznatih jedinjenja korišćenjem uobičajenih postupaka.
Specifični optički izomeri jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju uobičajenim metodima, na primer, sintezom od odgovarajućeg asimetričnog polaznog materijala korišćenjem bilo kog postupka koji je ovde opisan ili kada je tako povoljno, separacijom mešavine izomera jedinjenja formule (I) uobičajenim načinima, na pr. frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom.
Prema trećem postupku (C), jedinjenja formule (1) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (V) ili (VI):
gde R<1>, R<2>, X, L, P<1>i P<2>predstavljaju grupe kao što je ranije definisano.
Isto tako, jedinjenja formule (VI) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (V) metodima koji su analogni onima koji su opisani u postupku (A), gore.
Sinteza jedinjenja formule (I) od odgovarajućih kiselina formule (V) i (VI) jasna je stručnjaku, uz korišćenje uobičajenih tehnika sinteze.
Kao primer, kada suW = 0, Y = N i Z = N u formuli 1 gore, tako definišući 1,3,4 oksadiazol, sinteza je po reakciji šeme 3. J predstavlja odlazeću grupu L kao što je ranije definisano, ili NHR<1>grupu. R<2>, X, P<1>i P<2>su kao što je ranije definisano.
Jedinjenja formule (I) gde je Z=0, Y=N i W=N (tako definišući 1,2,4-oksadiazol) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (V) ili (VI) prvim procesom koji uključuje aktivaciju karboksilne grupe na jedinjenju formule (V) ili (VI), praćenu reakcijom sa amidoksimom formule HO-N=C(R<3>)NH2u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili hloroform, u prisustvu baze kao što je piridin ili di-izopropiletilamin, praćeno ciklizacijom na temperaturi od 20°C-150°C u rastvaraču kao što je toluen, tetrahidrofuran (THF) ili hloroform (vidi šemu 4). Metodi karboksilne aktivacije uključuju reakciju sa hloridom kiseline kao što je pivaloil hlorid ili anhidridom kiseline u prisustvu baze kao što je tercijarni amin, na primer di-izopropiletilamin, ili sa tionil hloridom u dimetilformamidu (DMF). Aktivirajući agensi koji se koriste u peptidnoj herniji, kao što su 2-etoksi-l-etoksikarbonil-l,2-dihidrohinolin (EEDQ) ili 1-hidroksibenzotriazol i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid mogu takođe da se upotrebe. Hidroksil zaštitne grupe mogu da se uklone pod uslovima koji su poznati u praksi. Na primer, acetonidna grupa može da se ukloni tretiranjem kiselinom (na temperaturi od 0°C -150°C) kao što je trifluorosirćetna kiselina pogodno na 0°C-20°C ili sirćetna kiselina pogodno na 50°C -150<o>C.
Na šemi4R<2>,R<3>, X, J,P<1>iP<2>su kao što je ranije definisano.
Alternativno, jedinjenje formule (II) može da se pripremi od jedinjenja formule (VII), na primer, vidi put U kako je ovde kasnije opisano. Stručnjacima će biti jasno da metodi koji su analogni putu U mogu da se koriste za pripremu jedinjenja formule (I) sa drugim 4'-heterociklima, na primer, vidi put M kako je ovde kasnije opisano.
Prema opštem procesu D, jedinjenje formule (I) može da se pripremi od jedinjenja formule (V), kao što je pokazano na Šemi 5, praćeno uklanjanjem P<1>i P<2>zaštitnih grupa kako je ranije opisano u Postupku A. Stručnjaku je jasno da metodi analogni prikazanom u Šemi 5 mogu da se koriste za pripremanje jedinjenja formule (I) sa drugim 4'-heterocikIima, korišćenjem alternativnih sinteza heterocikla. Na šemi 5, R<1>, R<3>, J, P1 i P<2>su kao što je ranije definisano.
Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neogranicavajućim intermedijarima i Primerima.
Potpuni eksperimentalni detalji su dati niže za puteve A-Z, Bb i Cc; podaci za preostale primere pripremljene analogim putevima dati su u Tabeli 1.
Standardni HPLC uslovi su kao što sledi:
Standardna automatizovana preparativna HPLC kolona, uslovi & eluenti
Automatizovana preparativna visoko efikasna tečna hromatografija (autoprep. HPLC) se odvija korišcenjem Supelco ABZ+ 5 m 1 OOmm x 22mm i.d. kolone spirane mešavinom rastvarača koja se satoji od I) 0.1% mravlje kiseline u vodi i ii) 0.05% mravlje kiseline u acetonitrilu, eluent je izražen kao procenat ii) u smesi rastvarača, pri stopi protoka od 4 ml po minutu. Ako nije drugačije rečeno eluent se koristi kao gradijent od 0-95% (ii) tokom 18.5 minuta.
LC/MS sistem
Koriste se četiri alternativna sistema za likvidnu hromatografiju / masenu spektroskopiju
(LC/MS)
Sistem A
Ovaj sistem koristi ABZ+PLUS, 3,3cm x 4.6mra i.d. kolonu koja se spira rastvaračima: A - 0.1% v/v mravlja kiselina + 0.077%m/v amonijum acetat u vodi; i B - 95:5 acetonitril:voda + 0.05%v/v mravlja kiselina, sa stopom protoka od 1 ml u minutu. Koristi se sledeći protokol za gradijent: 100% A za 0.7 min; A+B smesa, gradijent profil 0-100% B tokom 3.5 min; zadržavanje na 100% B 3.5 min; povratak na 100% A tokom 0.3 min.
Sistem B
Ovaj sistem koristi ABZ+PLUS, 3,3cm x 2.0mm i.d. kolonu koja se spira rastvaračima: A - 0.1% v/v mravlja kiselina + 0.077%m/v amonijum acetat u vodi; i B - 95:5 acetonitrikvoda + 0.05%v/v mravlja kiselina, sa stopom protoka od 0.8 ml u minutu. Koristi se sledeći protokol za gradijent: A+B smesa, gradijent profil 0-100% B tokom 3.5 min; zadržavanje na 100% B 1.5 min; povratak na 100% A tokom 0.5 min.
Sistem C
Ovaj sistem koristi ABZ+PLUS, 3.3cm x 4.6mm i.d. kolonu koja se spira sa rastvaračima: A - 0.1% v/v mravlja kiselina + 0.077%m/v amonijum acetat u vodi; i B - 95% acetonitrihvoda + 0.05%v/v mravlja kiselina, sa stopom protoka od 3 ml u minutu. Koristi se sledeći protokol za gradijent: 100% A za 0.7 mins; A+B smesa, gradijent profil 0-100% B tokom 3.7 min; zadržavanje na 100% B 0.9 min; povratak na 100% A tokom 0.2 min.
Sistem D
Ovaj sistem koristi ABZ+PLUS, 3,3cm x 4.6mm i.d. kolonu koja se spira sa rastvaračima: A - 0.1% v/v mravlja kiselina u vodi; i B - 95:% acetonitrikvoda + 0.07%v/v mravlja kiselina, sa stopom protoka od 1.5 ml u minutu. Koristi se sledeći protokol za gradijent: 100% A za 0.2 mins; A+B smesa, gradijent profil 0-100% B tokom 3.3 min; zadržavanje na 100% B 1 min; povratak na 100% A tokom 0.2 min.
Svi LC/MC sistemi koriste mikromaseni 'platform' spektrometar, sa elktrosprej načinom jonizacije, izmenjivanje pozitivnih i negativnih jona, maseni raspon 80-1000 a.m.u.
Fleš hromatografija se sprovodi ili na Merck silika gelu (Merck 9385), ili na pre-pakovanim kasetama silika gela (Biotage).
Sve temperature su u °C.
Eksperimentalni detalji za pat (A)
Inlermedijar 1
N'- f2. 2- dimetil- propionilVhidr^^
tetrahidro- afrof 3, 4- d] f 1, 3 ] dioksol- 4- karboksilne kisel ine
(3aS,4S,6R,6aR)-6-<6-hloro-purm-94l)-2)2-dimetil4etarhidro-furo[3,4^ [ 1,3]d!0ksol-4-karboksilna kiselina (2.5 g) suspendovana u 1,2-dimetoksimetanu (100 ml), tretira se sa hidrazidom 2,2-đimetilpropionske kiseline (1.1 g) i 2-etoksi-l-etoksikarbonil-l,2-dihidrohinolinom (EEDQ), i smesa se zagreva pod refluksom 16 h. Smesa se sipa u vodeni rastvor limunske kiseline (250 ml) i ekstrahuje etil acetatom; organski slojevi se isperu limunskom kiselinom i slanom vodom, osuše (MgSCvi) i evaporišu in vacuo dajući sirovi proizvod. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (Biotage kasete), i spiranjem sa etil acetatom:cikloheksanom 65:35, dobija se jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (1.92 g).
LC/MS (Sistem B); Rt2.49 min
Maseni spektarm/ z439 [MH+].
Intermediiar 2
946S- f5- tetr- butil41J. 41oksadiazol- 2- in- 2. 2- dimetil- tetrahidro- GaR. 6aSVfuror3. 4-
dl r 1 JldioksoMR- tn- ć- hloro- gH- purin
N'-(2,2-dimetil-propionil)-hidrazid (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-iI)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (1.5 g) rastvori se u tionil hloridu (15 ml) i rastvor se zrači u mikrotalasnoj pećnici na 150W, 7 min. Višak tionil hlorida ispari in vacuo dajući sirovi proizvod koji se rastvara u suvom acetonitrilu (6 ml) i zagreva pod refluksom 3 h. Solvent ispari i ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, spira etil acetatom:cikloheksanom 35:65 - 40:60, da se dobije jedinjenje jz naslova u vidu bele čvrste supstance (0.645 g).
LC/MS (Sistem B); Rt2.86 min
Maseni spektar m/ z421 [MH+].
Intermediiar 3
aS. 3S. 4RJRV245- tert- butiH13. 41oksadiazol- 2^ 3. 4- diot
9-[6S-(54ert4>utiHi,3,4]oksad^ d][l,3]dioksol-4R-iI]-6-hloro-9H-purin (0.64 g) se tretira sa 10:1 trifluorsirćetnom kiselitiom:vodom (9 ral) na 0°C 5h i smesa se stavi da odstoji u frižideru (2°) preko noći. Smesa evaporiše in vacuo do male zapremine (ca. lml), sipa u ledeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje etil acetatom (3x50mi). Organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše (MgSO-Oi evaporišu in vacuo dajući sirovi proizvod (371 mg).
LC/MS (Sistem B); Rt2.42 min
Maseni spektarm/ z381 [MH+].
Primer 3
2S. 3S. 4R. 5RV2-( 5- tert- butiM1. 3. 41oksaflazol- 24^^
9- ilVtetrahidro- ruran- 3, 4- diol
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butil-[l,3,4]ok!»diazol-2^ 3,4-diol (41 mg) se zagreva pod refluksom sa 4-aminotetrahidropiran hidrohloridom (59mg), diizopropiletilaminom (0.1 lml), i izopropanolom (5 ml), I5h. Rastvarač evaporiše in vacuo i rezidua se prečisti hromatografijom na silika gelu, spere etilacetatom:metanolom 100:0 -
90:10, da se dobije jedinjenje iz naslova (37mg).
LC/MS (Sistem B); Rt2.31 min
Maseni spektar m/ z446 [MH+].
Eksperimentalni detalji za put (B)
Intermediiar 4
2- hloro- N-( tetrahidro- piran- 4- il)- adenozin
Mesavina 4R-acetoksi-5R-aceto^ estra sirčetne kiseline (lOg), diizopropiletilamina (5.7ml) i 4-amino tetrahidropiran hiđrohloriđa (2.02g) u izopropanolu (200ml) zagreva se na 50°C, 4h. Ohlađena smesa evaporiše in vacuo. rezidua se rastvori u metanolu (200ml) i gasoviti amonijak se u mehurićima propušta kroz rastvor 2h. Smesa se meša na 22°C preko noći i evaporiše in vacuo da se dobije braon uljasta čvrsta supstanca. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (Merck 9385), spiranjem sa 75:8:1 DCM:EtOH:880NH3do 50:8:1 DCM:EtOH:880NH3, dobija se jedinjenje iz naslova u vidu bledobraon uljaste čvrse supstance (7.81g).
LC/MS (Sistem B); Rt2.24 min
Maseni spektar m/ z3.86 [MH+].
Intermediiar 5
f6R- r2- hloro- 6-( tetrahidro- piran- 4- ilamino)- purin- 9- ill- 2. 2- dimetil4etrahidro-( 3aR. 6aR')-furof3. 4- dir 1. 31dioksol- 4R- in - metanol
Rastvor 2-hloro-N-(tetrahidro-piran-4-il-adenozina (7.8lg) u acetonu (500ml) tretira se 2,2-dimetoksipropanom (14.7ml) i p-toluensulfonskom kiselinom (3.8g) i smesa se meša na 22°C, preko noći. Formira se beli precipitat. Smesa evaporiše in vacuo i rezidua se raspodeli između etil acetata (700ml) i vodenog rastvora natrijum bikarbonata (500ml). Organski sloj se ispere vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x250ml), osuši (Na2S04) i evaporiše in vacuo dajući bledobraon penastu supstancu (7g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (Merck 9385), spiranjem sa etil acetatom:cikloheksanom 4:1, dobija se jedinjenje jz naslova u vidu bledožute penaste supstance (5.7g).
LC/MS (Sistem B); Rt2.68 min
Maseni spektarm/ z426 [MH+].
Intermediiar 6
( 3aS. 4S. 6R, 6aRV6-[ 2- hloro- 6-( tetrahidro- piran-- 4- ilaminoVpurin- 9- il]- 2. 2- dimetil- tetrahidro-
furor3, 4- dll 1. 31diokso 1- 4- karboksilna kiselina
Rastvor {6R-[2-hloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetiI-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-iI}-metanola (2.5g) u etil acetatu (90ml) tretira se zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (60ml) i bifazna smesa se brzo meša na 0°C. Posle mešanja na 0°C, 5 min, doda se kalijum bromid (70mg), pa 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloksi slobodni radikal (TEMPO) (4,6mg). Sveže pripremljeni rastvor natrijum bikarbonata (185rag) u vodenom rastvoru natrijum hipohlorita (3.2ml) i voda, dodaju se u kapima u ohlađenu, mešanu smesu, 15 min. Smesa se meša još 20 min na 0°C. Još se dva puta dodaju kalijum bromid, TEMPO i sveže pripremljeni natrijum bikarbonat/vodeni rastvor natrijum hipohlorita, u istoj količini kao ranije, što je praćeno svaki put mešanjem na 0°C, 15-20 min. Smesa se sipa u etil acetat (400ml), promućka sa natrijum sulfitom (lOg), razblaži vodom (300ml), protrese, i organski i vodeni sloj se razdvoje. Vodeni sloj se zakiseli do pH 1-2 sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahuje sa etil acetatom (2x300ml). Organski sloj se kombinuje sa onim iz druge, identične reakcije, i evaporiše in vacuo da se dobije proizvod u vidu kremaste penaste supstance (4.47g).
LC/MS (Sistem B); Rt2.81 min
Maseni spektarm/ z440 [MH+].
Intermediiar7
N'- f2. 2- dimetil- propionin- hidrazidf3aS, 4S, 6R, 6aR)- 6-[ 2- hloro- 6-( tetrahidro- piran- 4-
ilaminoVpurin- 9- il]- 2. 2- dimetil- tetrahidro- furof3, 4- d][ 1. 3] dioksol- 4- karboksilne kiseline
Diizopropiletilamin (0.487ml) doda se u mešani rastvor (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-hloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (350mg) u suvom tetrahidrofuranu (8ml) na 0°C, pod azotom. Posle 5 min doda se pivaloil hloriđ (0.098ml) i smesa se meša na 0°C; mešanje se nastavlja na 0-22°C preko noći. Smesa se koncentruje in vacuo i raspodeli između etil acetata (2x30 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (3 Omi). Organski slojevi se isperu slanom vodom (50ml), osuše (MgSOf) i evaporišu |n vacuo. Rezidua se azeotropiše dihlorometanom (lOml) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu kremaste Čvrste supstance (357mg).
LC/MS (Sistem B); R, 2.76 min
Maseni spektarm/ z538 [MH+].
Intermediiar 8
( 9- r6S-( 5- tert- butil- T 1. 3. 41oksadiazol- 2- in- 2. 2- dimetil- tetrahidro- f 3aR. 6aSVfurof 3. 4-
dl [ 1, 31dioksol- 4R- il j- 2- hloro- 9H- purin- 6- i 1} -( tetrahidro- piran- 4- ilVamin
N1-(2,2-dimetil-propionil)-hidrazid (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-hloro-6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-purin-9-il3-2,2-dimetil-tetrahidro-mro[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline
(150mg) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (1.2ml) i rastvor se ohladi na 0°C, pod azotom.Ohlađeni, mešani rastvor fosfor oksihlorida (0.039) se doda. Rastvor se meša na 0°C, lh, i na 22°C, 16h. Smesa se ohladi na 0°C, doda se još fosfor oksihlorida (0.026ml) i smesa se meša na 0°C, lh, i na 22°C, 20h. Smesa delimično evaporiše ]n vacuo i raspodeli se između etil acetata (2x30ml) i vodenog rastvora natrijum bikarbonata (30ml). Organski slojevi se osuše (MgSO/t) i koncentruju in vacuo. dajući žuto ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu, spiranjem sa 30-100% etil acetatom u cikloheksanu, dobija se jedinjenje iz naslova (60mg).
LC/MS (Sistem B); Rt4.41 min
Maseni spektarm/ z520 [MH+].
Primer 8
( 2S. 3S. 4R. 5RV2-(' 5- tetr- butil- n. 3. 41oksadiazol- 2- in- 5-[ 2- hloro- 6- ftetrahidro- piran4-
ilaminoVpurin- 9- il]- tetrahidro- furan- 3. 4- diol format
{9-[6S-(5-tert-butil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-2,2-dimetil-tetTahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-il]-2-hloro-9H-purin-6-il}-(tetrahidro-piran-4-il)-amin (60mg) se rastvori u 10:1 trifluorosirćetnoj kiselini:vodi (2ml) i smesa se meša na 0°C, lh, i na 22°C, 4h. Smesa evaporiše in vacuo i azeotropiše se toluenom (2x6ml). Rezidua se prečisti preparativnom HPLC (profil gradijenta 5-90% (ii) tokom 18.5 min) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (37mg).
LC/MS (Sistem A); Rt3.86 min
Maseni spektarm/ z480 [MH+],
Eksperimentalni podaci za put (C)
Intermediiar 9
Metil estar r3aS. 4S. 6R, 6aRV6-( 6- cildopentilammo- purm- 9- i])- 2. 2- dirnetil- tetrahidro-
furor3. 4- d1 fl, 3 jdioksol- 4- karboksilne kiseline
Rastvor (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciklopentilammo-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (3.018g) i 2-etoksi-l-etoksikarbonil-l,2-dihidrohinoima (2.66g) u metanolu (120ml,) zagreva se na refluksu 17h. Dobijena smesa se koncentruje in vacuo i rezidua rastvori u etil acetatu (150ml). Rastvor se ispere 0.5M vodenim rastvorom limunske kiseline (3x25ml) i slanom vodom (50ml), osuši (megnezijum sulfat) i evaporiše ]n vacuo dajući belu penastu supstancu. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni na silika gelu, spiranjem sa etil acetatom:cikloheksanom (1:1), dobija se jedinjenje jz naslova u vidu bele čvrste supstance (2.32g).
TLC Si02(CH2Cl2:MeOH:880MH394:6:1) Rf = 0.62
Intermediiar 10
Hidrazid f3aS. 4S. 6R. 6aRV6-( 6- ciklopennlamino- purin- 9- il)- 2. 2- dimetil- tetrahidro- furor3, 4-d 1flJ] dioksol- 4- karboksilne kiseline
Smesa metil estra (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciklopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-ruro[3,4-d][ l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (0.48g) i hidrazin hidrata (0.29ml) u metanolu (lOml) zagreva se na refluksu 28h. Pošto se ohladi na sobnu temperaturu, smesa se koncentruje in vacuo i rezidua dva puta evaporiše sa dihlorometanom (2x20ml) da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bele čvrste supstance (0.49g).
NMR (DMSO) 9.4 (IH, brs, NH), 8.32 (IH, s, CH), 8.20 (IH, s, CH), 7.90 (IH, brd, NH), 6.35 (JH, brs, CH), 5.28 (2H, brm, 2 x CH), 4.65 QIJ,brs,CH), 4.50 (JH, brm, CH), 4.20 (2H, brs, NH2), 2.0-1.5 fllH, 2xm + s, 4 x CH2+ CH3)
Intermediiar U
Ciklopentil- r9- f2. 2- dimetil- 6S- riJ<41oksadiazol- 2- il- tetrahidro-( 3aR. 6aSVfurof3. 4-
diri. 31dioksol- 4R- ilV9H- purin- 6- in- amin
Smesa hidrazida (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-ciklopentilamino-purin-9-ii)-2,2-dimetil-tetrahtdro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (0.5g) i trietilortoformata (5ml, 4.45g) zagreva se na refluksu 48h.; po hlađenju, rastvor evaporiše da se dobije mrko ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu, spiranjem sa etil acetatom:cikloheksanom (3:1), dobija se jedinjenje ]z naslova u vidu kremaste penaste supstance (0.157g).
TLC Si02(etil acetat:cikloheksan 3:1) Rf = 0.17
Referentni primer 15
f2R. 3R. 4S. 5SV2-( 6- ciklopentilamino- purm- 9- ilV5- p^
3. 4- diol
Trifluorosirćetna kiselina (1.5ml) i voda (0.15ml) dodaju se ciklopentil-[9-(2,2-dimetil-6S-[U,4]oksadiazol-2-il4etahidro-(3a^ aminu (0.157) na 0°C i smesa se meša 2h. Dobijeni rastvor se ulije u 8% vodeni rastvor natrijum bikarbonata (lOml) i ekstrahuje etil acetatom (4 x 20 ml); organski slojevi se osuše (MgSO-O, filtriraju i evaporišu do suvog da se dobije bleda kremasta penasta supstanca (0.148g). Doda se metanol (20 ml) i čvrsta supstanca se isfiltrira da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (0.46 g).
TLC Si02(etil acetat) Rf= 0.13
Analizom nađeno: C, 50.77; H, 5.14; N, 25.53%
C,6H19N704• 0.2 MeOH • 0.1 H20 zahteva: C, 50.99; H, 5.3; N, 25.7%
Eksperimentalni detalji za put (D)
Intermediiar 12
( 2- okso- butilVamid ( 3aS. 4S. 6R. 6aRV6- f6- hloro- Durin- 9- in- 2. 2- dimetil- tetmhidro- furor3. 4-d jf 1. 3] dioksol- 4- karboksilne kiseline
Rastvor (3aS,4S,6R>6aR)-6-(6-hloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro- furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (1.3g), u suvom tetrahidrofuranu (30ml) ohladi se na 3°C pre nego što mu se doda trietilamin (1.07ml). Posle 15 min mešanja na 3°C, trimetilacetil hlorid (0.56ml) se doda i suspenzija se meša 40 min na 3°C. Ova suspenzija se doda u mešanu smesu 2-oksobutilamin hidrohlorida u acetonitrilu (50ml) koji sadrži trietilamin (2.3ml). Smesa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, meša se preko noći, i raspodeli između etil acetata (150 ml) i 10% vodenog rastvora natrijum hlorida (lOOml). Izdvojena vodena faza se dalje ekstrahuje etil acetatom (2xl00ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu slanom vodom (70ml), osuše i koncentruju in vacuo dajući tamnocrvenu smolastu supstancu (1.83g). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (Merck 7734), spiranjem sa dihlorometanom:etanolom:880 amonijakom (250:8:1) dobija se jedinjenje iz naslova u vidu žuto-braon penaste supstance (1.11 g).
NMR 8 (CdCfe) 8.68 (lH,s,CH), 8.27(lH,s,CH), 6.73 (lH,brt,NH), 6.30 ((111,4011), 5.64 QH,dd, CH), 5.46 (IH, dd, CH), 4.80 (lH,d,CH), 3.76 (2H, ABX,CH2), 2.26 (2H,q,CH2), 1.65 (3H, s, -CH3), 1.42 (3H,s,-CH3), 0.99 (3H,t, CH3).
Intermediiar 13
6- hloro- 9- r6S-( 5- etil- oksazol- 2- ilV 2, 2- dimetil- tetrahidro- f3aR. 6aSV furor3. 4- d] f 1, 31dioksol-4R- ill- 9H- purin
Fosfor oksihlorid (1.43g) se doda u mešani rastvor (2-okso-butil)-amida (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-i l)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d] [ 1,3 ]d ioksol-4-karboksilne kisel ine (1.05g) u acetonitrilu (60ml). Rastvor se meša na refuksu 5.5h pre nego što se ostavi na sobnoj temperaturi preko noći. Mešanje se nastavlja na refluksu sledeća 4.5h, i smesa se ohladi i raspodeli između etila acetata (150ml) i 8% vodenog rastvora natrijum bikarbonata (lOOml). Izdvojena vodena faza se dalje ekstrahuje etil acetatom (lxl00ml) i kombinovani organski ekstrakti se suše i koncentruju in vacuo dajući crvenu smolastu supstancu (1.8g). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (Merck 7734), spiranjem sa dihlorometanom:etanolom:amonijakom (250:8:1) dobija se jedinjenje iz naslova u vidu žute smolaste supstance (0.86g).
TLC SiOz(CH2Cl2:EtOH:880NH3100:8:1) Rf = 0.5
Intermediiar 14
( 2R. 3R. 4S. 5SV2- f6- hloro- purin- 9- ilV5- f5- etil- oksazol- 2- ilVtetrahidro- furan- 3. 4
U ohlađeni (0°C) 6-hloro-9-[6S-(5-etil-oksazoi-2-il)- 2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-il]-9H-purin (0.85g) doda se hladna (0°C) smesa trifluorosirćetne kiseline (8.2ml) i vode (0.8ml). Smesa se meša na 0°C, 5 sati i ostavi preko noći u frižideru. Smesa se koncentruje in vacuo dajući žutu reziduu koja se azeotropiše dihlorometanom:etanolom;amonijakom (75:8:1) (3x40ml) da se dobije žuta tečnost (4ml) Ovo se razblaži etanolom (5ml) i prečisti hromatografijom na silika gelu (Merck 7734), spere dihlorometanom:etanolom:amonijakom (100:8:1) do (50:8:1) da se dobije diol iz naslova u vidu bledožute čvrste supstance (0.355g).
NMR 5 (DMSO) 9.00 (iH,s,CH), 8.85 (]H,s,CH), 6.99 (IH, fino t,CH), 6.1-5.9 (2H,2xbrs,2xOH), 5.05 (1H,4CH), 4.89 (lH,t,CH), 4.70 QH,t,CH), 2.7 (2H,dq,CH2), 1.20 (3H,t,CH3).
Primer 16
( 2S. 3S. 4R. 5R>2-( 5- etil- oksazol- 2- ilV5- 16- te^
furan- 3. 4- diol
Rastvoru (2R,3R,4S,5S)-2-(6-hloro-<p>urin-9-il)-5<5-etiI-oksazol-2-il)-tetrahidro-ruran-3,4-diola (0.19g) u izopropanolu (15ml) doda se diizopropiletilamin (0.3ml) i 4-aminotetrahidropiran hidrohlorid (0.135g). Posle 18h mešanja na refluksu, doda se još diizopropiletilamina (0.2ml) i 4-aminotetrahidropiran hidrohlorida (60mg). Mešanje se nastavlja na refluksu sledećih 20h, pre nego što se smesa ohladi i koncentruje in vacuo da se dobije žuta smolasta supstanca (0.8g). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (Merck7734) sa dihlorometanom:etanolom:amonijakom (250:8:1) - (100:8:1), dobija se jedinjenje iz naslova u vidu bele penaste supstance (0.182g).
Maseni spektarm/ z417 [MH+].
NMR 8 (CdCl3) 8.27 (lH,s,CH), 8.13 (lH,s,CH), 6.72 QH,s,CH), 6.6-6.2 (JH,vbrs,-OH), 6.21 (lH,d,CH), 5.98 (jH,brd,NH), 5.31 (lH,d,CH), 4.79 (2H,m,2xCH), 4.40 QH,brs,CH), 4.02 (2H,brd,2xCH ekvatorijalno), 3.57 (2H.t2xCH aksijalno), 2.66 (2H,q,CH2), 2.07 (2H,brd,2xCH ekvatorijalno), 1.63 (2H,brq,2xCH aksijalno), 1.23 (3H,t,CH3).
Eksperimentalni detalji za put (E)
Referentni primer 17
r2SJS. 4R. 5RV2- f6- ciklopentilamino- purin- 9- in- 5- r5- ciklopropil- fl. 3. 41tiadiazol- 2- in-
tetrahidro- furan- 3, 4- diol
N'-[6R-(6-ciklopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4S-karbonil]-hidrazid ciklopropankarboksilne kiseline (12mg) se zagreva na 80°C sa Lawesson-ovim reagensom (19mg) u acetonitrilu (2ml), 8h. Doda se još Lawesson-ovog reagensa (40mg) i smesa se zagreva na 70°C, 16h. Solvent evaporiše i rezidua se prečisti hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spere etil acetatom:cikloheksanom 20:80 - 100:0 i etil acetatom:metanolom 98:2 - 95:5, da se dobije zaštićeni proizvod (31mg). Ovaj materijal se tretira trifluorosirćetnom kiselinom (lml) i vodom (0.1 ml) i rastvor se ostavi da stoji preko noći na 4°C (19h). Smesa se sipa u ledeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (15ml) i ekstrahuje etil acetatom (3x15 ml). Organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše (MgSO,*), i evaporišu in vacuo da se dobije bezbojna smolasta supstanca. Prečišćavanjem automatizovanom HPLC (profil gradijenta 30-60% (ii) tokom 20 min) dobija se iedinjenie iz naslova (1.33mg).
LC/MS (Sistem A); Rt4.0 min
Maseni spektar m/ z430 [MH+J.
Eksperimentalni detalji za put(F)
Intermediiar 15
( 3aS<4S. 6R. 6aRV6-( 6- izopropilamino- purin- 9- il')- 2. 2- dimetil- tetrahidro- furo[ 3. 4-
dljl , 31, dioksol- 4- karboksirna kiselina
Smesa (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-te^^ 4-karboksilne kiseline (5.82g) i izopropil amina (7.27ml) u izopropanolu (20ml) zagreva se pod refluksom 40h, ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje in vacuo. Dobijena rezidua se raspodeli između etil acetata (75ml) i limunske kiseline (0.5M, 75ml). Slojevi se razdvoje, i organska faza se ispere rastvorom limunske kiseline (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (50ml) i slanom vodom (80ml), osuše (MgS04), filtriraju i konccntruju in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu svetlomrke penaste supstance (4.49 g).
TLC Si02(etil acetat) Rf = 0.35
Intermediiar 16
Metil estar ( 3aS. 4S, 6R, 6aR)- 6-( 6- izopropilamino- purm- 9- il)- 2, 2- dimetil- tetrahioVo- fijror3. 4-d] [ 1, 3~ ldioksol- 4- karboksi Ine kisel ine
Smesa (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-izopropilamm^ d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (4.82g) i 2-etoksi-N-etoksikarbonil-l,2-dihidrohinolin 101-105
(EEDQ, 3,36g) u metanolu (150 ml) se zagreva pod refluksom, 60h. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se koncentruje in vacuo i dobijena rezidua raspodeli između etil acetata (lOOml) i rastvora limunske kiseline (0.5M, 75ml). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (4 x 25 ml) i kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (50rnl) i slanom vodom (75ml), osuše (MgS04), filtriraju i koncentruju in vacuo. Dobijena rezidua se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, spere se etil acetatom:cikloheksanom (1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste sustance (3.76g).
TLC Si02(etil acetat:cik!oheksan 1:1) Rf= 0.20
Interemdiiar 17
Hidrazid ( 3aS. 4S. 6R. 6aR)- 6-( 6- izopropilamino- purin- 9- ilV2. 2- dimetil- tetiahidro- farof3. 4-d lfl. 3] dioksol- 4- karboksilne kiseline
Smesa metil estra (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-izopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]dioksoL4-karboksilne kiseline (3.76g) i hidrazin hidrata (1.26ml) u metanolu (140 ml) se zagreva na refluksu 48h. Posle hlađenja do sobne temperature, smesa se koncentruje in vacuo i rezidua trituriše etil acetatom da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (3.3g)
Analizom nađeno: C, 51.5; H, 6.5; N, 23.6%
C16H23N7O4 • 0.4 EtOAc zahteva: C, 51.0; H, 6.4; N,23.8%
Referentni primer 18
( 2R. 3R4S. 5R)- 2- r 6- izoDropilamžno- purin- 9- il)- 5- f 5- metil- 4H- r 1. 2. 41triazol- 3- ilVtetrahidro-
furan- 3. 4- diol trifluoroacetat
Smesa hidrazida(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-izopropilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahiđro-furo[3,4-d][l,3]dioksoi-4-karboksilne kiseline (0.5g), etilacetimidat hidrohlorida (0.24g) i trietilamina (0.55ml) u etanolu (lOml) se zagreva pod refluksom 72h i ohladi na sobnu temperaturu. Solvent ispari in vacuo i rezidua se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (Merck 9385), spere etil acetatom:metanoiom (9:1) da se dobije bela čvrsta supstanca (0.3 7g) koja se tretira trifiuorosirćetnom kiselinom (3.6ml) i vodom (0.36ml); smesa se meša na0°C, 6h. Dobijem" rastvor evaporiše do suvog, doda se toluen i smesa ponovo evaporiše do suvog. Dobijena rezidua se trituriše etil acetatom da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele supstance u čvrstom stanju (0.41g).
R(DMSO) 8.71 (lH,brs,NH), 8.40-8.20 (2H, s + brs 2 x CH), 6.11 (IH, d, CH), 5.00 (JH, d, CH), 4.73 (IH, t CH), 4.44 Q& t + brm, 2xCH), 2.42 (3H, s, CH3), 1.27 (6H, d, 2 x CH3).
Analizom nađeno: C, 42.9; H, 4.45; N, 23.5%
C,5H2oN<g>03zahteva:C, 43.0; H,4.4;N, 23.6%
Eksperimentalni detalji za put(G)
Intermediiar 18
6- hloro- 9- f6S- f3- ciklopropil- ri. 2. 41oksadiazol- 5- in- 2. 2- dimetil- tetrahidro-(, 3aR. 6aSV
furor3. 4- d111. 31dioksol- 4R- ill- 9H- purin
Suspenzija (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro- furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (4.17g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (80ml) se ohladi pod azotom do 5°C. Suspenziji se doda diizopropiletilamin (4.68ml). Pivaloil hlorid (1.65ml) se doda posle 10 min, i smesa se meša na 0°C, lh, zatim se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, lh. Smesa se ponovo ohladi do 5°C, i doda se u kapima ciklopropilamidoksim (1.47g), ukloni se hladno kupatilo i mešanje se nastavi na 22°C, 18h. Diizopropiletilamin hidrohlorid se isfiltrira i ispere tetrahidrofuranom (lOOml). Filtrat se zagreva na refluksu lOh, ohladi i koncentruje in vacuo dajući reziduu koja se prečišćava hromatografijom na silika gelu (Varian Mega Bondelut kasete), spiranje etil acetatom.cikloheksanom (3:1), da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bele čvrste supstance (1.99g).
LC/MS (Sistem B); Rt2.91 min
Masenispektar m/ z405 [MH+].
Intermediiar 19
(, 2R. 3R. 4S. 5SV2- f6- hloro- purin- 9- il>- 5-( 3<iklopropin- rL2, 41oksadiazol- 5- in- tetrahidrofuran- 3. 4- diol
Rastvor 6-hloro-9-[6S<3<iklopropil-[l,2,4]ok^^ fiirop^-dJfl.Bjdioksol^R-ill-PH-purinaCl^Pg) u hladnoj smesi trifluorosirćetna kiselina:voda (9:1,25 ml), drži se na 4°C, 20h. Dobijeni rastvor se bazifikuje u ledenom kupatilu zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200ml), ekstrahuje etil acetatom (3 x 70 ml) i ekstrakti se osuše (MgSCu) i koncetruju in vacuo. Dobijeno braon ulje se prečisti hromatografijom na silika gelu (Varian Mega Bondelut kasete), spiranje dihlorometanorn:rnetanolom (10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.29g) u vidu bele čvrste supstance.
LC/MS (Sistem B); Rt2.42 min
Maseni spektarm/ z365 [MH+].
Referentniprimer 19
( 2S. 3S. 4R. 5RV2- f3- ciklopropil- fl. 2. 41oksadiazol- 5- in- r6-( 2S- hždroksi- ciklopent- fSV
ilaminoVpuirn- 9- ilj- tetrahidro- furan- 3. 4- diol
U rastvor (2R,3R,4S,5S)-2-(6-hloro-purin-9-il)-5-(3-ciklopropil)-[l,2,4]oksadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diola (50mg) u izopropanolu (5ml) doda se diizopropiletilamin (0.072 ml) i trans-(lS,2S)-2-aminociklopentanol hidrohlorid (37.8mg). Smesa se zagreva na refluksu 48h, ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje do suvog in vacuo. da se dobije rezidua koja se prečisti čvrstofaznom ekstrakcijom (5 g, Varian Mega Bondelut kasete, aminopropil vezana faza), spere sa (i) CHClj, (ii) etil acetatom:cikloheksanom (1:1), (iii) etil acetatom, (iv) dihlorometanom, (v) dihlorometanorn:metanoiom (20:1), (vi) dihlorometanom:metanoiom (10:1), i (vii) metanolom da se dobije jedinjenje iz naslova (47.3mg).
LC/MS (Sistem B); R, 2.37 min
Maseni spektarm/ z430 [MH+].
Eksperimentalni detalji za put (H)
Intermediiar 20
Etil estar 4- f9- f6S~ karboksi- 2. 2- dimetil4eto^^
9H- purin- 6- ilamino]- piperidin- l- karboksilne kiseline
Smesa etil-4-amino-piperidinkarboksilata (1.80 ml), (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d]n,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (2.0g) i diizorpoiletilamina (2.74ml) zagreva se na refluksu u izopropanolu (lOOml), 70h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smesa se koncentruje in vacuo. Rezidui se doda voda (lOOml)
i smesa se zakiseli na pH 4 (limunska kiselina). Smesa se brzo ekstrahuje dihlorometanom (3 x50 ml) i ekstrakti se osuše (MgSO,t) i koncentruju in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (2.56g).
LC/MS (Sistem B); Rt 2.62 min
Maseni spektarm/ z477.
Intermediiar 21
Etil estar 4- r9- f6S- karbamoil- 2. 2- dimetil- tetrahidro- f3aR. 6aS')- furo[ 3. 4- dlf L31dioksol- 4R-il>9H- purin- 6- ilamino1 - pjperidin- 1 - karboksi Ine kiseline
Ohlađeni (0°C) rastvor etil estra 4-[9-(6S-karboksi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3)4-d][l,3]dioksol-4R-il]-9H-pmin-6-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (2.56g) u anhidrovanom dihlorometanu (50ml) tretira se trietilaminom (0.82ml) i pivaloil hloridom (0.73ml). Amonijak se u vidu mehurića uvodi u rastvor, 70 min. Smesa evaporiše do suvosti ili vacuo. da se dobije sirovi proizvod, koji se rastvori u etil acetatu i ispere vodom (3x70 ml). Ekstrakti se osuše (MgSO-j) i koncentruju in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bledonarandžaste čvrste supstance (1.97g).
LC/MS (Sistem B); Rt2.54 min
Maseni spektarm/ z476 [MH+].
Intermediiar 22
Etil estar 4- 19- f6R- ciiano- 2. 2- dimetil-( 3aR. 6aRVtetrahidro- furor3. 4- diri , 31dioksol- 4R- in- 9H-purin- 6- ilamino]- piperidin- l - karboksilne kiseline
Rastvor etil estra 4-[9-(6S-karbamoil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (1.97g) u anhidrovanom acetonitrilu (40ml) se tretira4-dimetilaminopiridinom (l.Olg). Smesa se ohladi na 0°C i u kapima se doda fosfor oksihlorid (1.93ml). Smesa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša na toj temperaturu lh, potom zagreva na refluksu 7h. Posle hlađenja, smesa evaporiše do suvosti in vacuo da se dobije sirovi proizvod koji se rastvori u vodi (50 ml) i ekstrahuje etil acetatom (3x70 ml). Ekstrakti se koncentruju in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bledonarandžaste čvrste supstance (1.91g).
LC/MS (Sistem A); Rt4.09 min
Maseni spektarm/ z458 [MH+].
Intermediiar 23
Etil estar 4-( 9- r6R- N- hidroksikarbamimždoil- 2. 2- dimetil- tetrahidro-( 3aR. 6aRVfuror3. 4-d] 11. 31dioksol- 4R- il1- 9H- purin- 6- ilamino}- piperidin- l- karboksilne kiseline
Etil estar 4-[9-(6R-cijano-2,2-dimetil<3aR,6aR)-tetrahidro-furo[3,4-d][13]dioksol-4R4 purin-6-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (l.Og) i hidroksilamina (50%; 0.29ml) se zagreva na refluksu u etanolu (25ml), 9 h. Posle hlađenja, smesa se koncentruje in vacuo i rezidua ko-evaporiše u toluenu (50 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (1.25g).
LC/MS (Sistem A); Rt3.82 min
Maseni spektarm/ z490 [MH+].
Intermediiar 24
Etil ester4-{ 9- r6R-( 5- tert- butil-[ 1. 2. 41oksadiazol- 3- il')- 2. 2- dimetil- tetTahidro-( 3aR. 6aRV
furo[ 3. 4- diri. 3jdioksol- 4R- il]- 9H- purin- 6- ilamino)- pžperidin- l- karboksilne kiseline
Etil estar 4-{9-[6R-N-hidroksikarbamimidoil-2,2-dimetiI-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-il]-9H-purin-6-ilamino}-piperidin-l-karboksilne kiseline (l.Og) se meša sa pivalinskom kiselinom (15ml) i pivalinskim anhidridom (0.49ml) na temperaturi okoline, 2 h, potom se zagreva na refluksu 9 h. Posle hlađenja, rezidua se tretira zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (lOOml) i ekstrahuje etil acetatom (4xl00ml). Ekstrakti se osuše (MgSC<4) i koncentruju m vacuo. Rezidui se doda dietiletar (1 OOml). Formira se braon precipitat, isfiltrira se i filtrat se koncentruje in vacuo da se dobije sirovi proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (Varian Mega Bondelut kasete), spiranje sa etil acetatom, dobija se jedinjenje iz naslova u vidu bledonarandžastog ulja (0.360 g).
LC/MS (Sistem B); Rt3.13 min
Maseni spektarm/ z557 [MH+].
Primer 26
Etil estar 4-( 9- r5R- f5- tert- butil41. 2. 4] oksadiazol- 3- ilV3R. 4S- dihidroksi- teti^
il]- 9H- purin- 6- ilamino>- piperidin- l- karboksilne kiseline
Rastvor etil estra 4-{9-[6R-(5-tert-butil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-ifiro[3,4-d][l,3]dioksol-4R-il]-9H-pm-in-6-ilamino}-piperidin-l-karboksilne kiseline (360mg) u ohlađenoj smesi trifiuorosirćetna kiselina:voda (9:1, 5 ml) ohladi se na 0°C, 20 h. Dobijeni rastvor se neutrališe ledenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (70ml), ekstrahuje etil acetatom (3x50 ml) i ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentruju in vacuo. Preparativna hplc se vrši na Supelcosil LC-ABZ koloni (veličina 21.2mm x lOcm) pri 8 ml/min (eluenti su A: 0.1% trifluorsirćetna kiselinarvoda, B: 0.01% trifluorsirćetna kiselina u 95:5 acetonitrilu/vodi) (profil gradijenta 15 - 95% B 25 min), da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (6.9mg).
LC/MS (Sistem B); R»2.76 min
Maseni spektarm/ z517 [MH+],
Eksperimentalni detalji za pat(I)
Intermediiar 25
Metoksi- metil- amid ( 3aS, 4S. 6R. 6aRV6- metoksi- 2. 2- dimetil- tetrahidro- furoj' 3. 4-
djf 1. 31, dioksol- 4- karboksilne kiseline
(3aS,4S,6R,6aR)-metoksi-2,2Klimet^ kiselina (llg) se rastvori u dihlorometanu (lOOml) i karbonildiimidazol (8.47g) se dodaje u porcijama tokom 10 min na 22°C i rastvor se meša na 22°C tokom 0.5h. N,0~Dimetilhidroksilamin hidrohlorid (12.5g)se rastvori u vodi (50ml), doda se 10N natrijum hidroksid (20 ml), i rastvor se ekstrahuje dihlorometanom (3x50ml). Dihlorometanski ekstrakti se osuše (Na2S04) i filtriraju i rastvor se doda gornjem rastvoru. Posle 3 dana mešanja, rastvor se ispere 0.5M Hmunskom kiselinom (200ml), 8% natrijum bikarbonatom (200ml), osuši (Na2S04) i evaporiše in vacuo da se dobije iedinjenie ]z naslova u vidu bezbojnog ulja (14.2 g),
TLC: Si02(etar)Rf= 0.33.
Intermediiar 26
1 -( 6R- metoksi- 2. 2- dimetil- tetrahidro-( 3aS, 6aRV furof 3. 4- dl \ 1, 31dioksol- 4S- il V4. 4- dimetil-
pent- 2- in- l- on
3,3-dimetil-l-butin (10g) u THF (90 ml) se polako dodaje u 3.0M rastvor metilmagnezijum hlorida u THF (50 ml) pod azotom na 0-5°C, i meša na 0-5°C, 5h. Metoksi-metil-amid (3aS,4S,6R,6aR)-6-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidro-fe^ kiseline (14.17g) se dodaje u THF (20 ml) tokom 20 min na 0-5°C i rastvor se meša na 0-5°C, 2h. Reakciona smesa se ugasi 30% amonijum hloridom (150ml) i 2M hlorovodoničnom kiselinom (15ml) i ekstrahuje etil acetatom (2xl50ml). Kombinovane organske faze se osuše (HajSO^i evaporišu in vacuo i rezidua se prečisti fleš hromatografijom preko silicijuma (150 g), spira se cikloheksanom-dietil etrom (2:1) da se dobije iedinjenie jz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (4.0 lg).
TLC: SiO2(etar)Rf=0.55.
Intermediiar 27
l- r6R- metoksi- 2. 2- dimetil- tetrahidro- C3aS. 6aRV furor3. 4- din. 31dioksol- 4S- ilV4. 4- dimetil-
pentan- 1, 3- dion- 3 -oksim l-(6R-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS56aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4S-il)-4)4-dimetil-pent-2-in-l-on (573mg) se rastvori u metanolu (6ml) i doda se 50% vodeni rastvor hidroksilamina (0.19ml). Pošto odstoji na 23°C, 5h, rastvor se koncentruje jn vacuo, razblaži vodom (lOml) i ekstrahuje etil acetatom (2xI5mi). Ekstrakti se osuše (Na2S04) i evaporišu jn vacuo da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bezbojnog ulja (0.635g).
TLC: Si02(cikloheksan-Et20 3:2) Rf = 0.16.
Intermediiar 28
4R- acetoksi- 2S- f3- tert- buril- izoksazol- 5in- 5- metoksi- tetrahidro- furan- 3R- il estar sirćetne
kiseline
l-(6R-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR> furo[3,4-d][l,3]dioksol-4S-il)-4,4-dimetil-pentan-l,3-dion-3-oksim (632mg) se rastvori u metanolu (15 ml) i doda se konc hlorovodonična kiselina (lml). Dobijeni rastvor se zagreva pod refluksom, pod azotom, 20h, hladi i evaporiše in vacuo. Rezidua se rastvori u piriđinu (lOml) i doda se 4-dimetilaminopiridin (lmg) i sirćetni anhidrid (2ml). Rastvor se stavi da odstoji na 22°C/3h i rastvarači se uklone |n vacuo. Rezidua se rastvori u etil acetatu (lOOml), ispere 8% natrijum bikarbonatom (50ml), osuši (Na2S04) i evaporiše in vacuo da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bledožute smolaste supstance (575mg).
Maseni spektarm/ z342 [MH+].
Intermediiar 29
4R- acetoksi- 5S-( 34ert- butil- izoksazol- 5- ilV^
estar sirćetne kiseline
6-hloropurin (1.36g), toluen (20ml) i heksametildisilazan (lOml) se zagrevaju pod refluksom, pod azotom, 2h, ohlade, evaporišu in vacuo. Rezidua ko-evaporiše sa suvim toluenom (12ml) i prenese se u suvi acetonitril (20ml) i dodaju se 4R-acetoksi-2S-(3-tert-butil-izoksazol-5-il)-5-metoksi-tetrahidro-furan-3R-il estar sirćetne kiseline (l.Olg) i trimetilsilil
trifluorometansulfonat (I.8ml) i rastvor se zagreva pod refluksom, pod azotom, 5h. Rastvor se ohladi i sipa u 8% natrijum bikarbonat (150ml) i ekstrahuje etil acetatom (2xl00ml). Ekstrakti se kombinuju, suše (Na2SC»4) i evaporišu in vacuo. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom preko silicijuma (200g), spira se cikloneksanom-etrom (1:1 -1:4) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne penaste supstance (0.953g).
LC/MS (Sistem A); Rt4.35 min
Referentni primer27
( 2S3S, 4R. 5R>2-( 3- tert- butil- izoksa2ol- 54iy^
il]- tetrahidro- furan- 3. 4- diol
4R-acetoksi-5S-(3-tert-butil-izoksazol-5-il)-2R-(6-h^ estar sirćetne kiseline (70mg) i trans-(] S,2S)-2-aminociklopentanol hidrohlorid (62mg) se rastvore u izopropanolu (lOml) i doda se diizopropiletilamin (0.16ml), rastvor se zagreva pod refluksom 17h. Rastvarač ispari in vacuo i rezidua se rastvori u zasićenom metanolskom amonijaku (7ml) i stavi se da odstoji 3h. Rastvarač se ukloni in vacuo i rezidua prečisti hromatografijom preko silicijuma (5g), spiranje etil acetatom-metanolom (10:1). Dalje prečišćavanje autoprep. HPLC daje iedinjenie iz naslova u vidu bezbojne smolaste supstance (40mg).
LC/MS (Sistem A); R, 3.81 min
Maseni spektarm/ z445 [MH+].
Primer 28
( 2S. 3S. 4R. 5RV2- G- tert- butil- izoksazol- 5- ilV5- r6- ta^
tettahidro- furan- 3. 4- diol
4R-acctoksi-5S-(3-tert-butil-izoksazol-5-il)-2R-(6-h^^ estar sirćetne kiseline (70mg) i 4-aminotetrahidropiran hidrohlorid (62mg) se rastvori u izopropanolu (lOml), doda se di-izopropiletilamin (0.16ml) i rastvor se zagreva na refluksu 17h. Rastvarač se ukloni in vacuo i rezidua rastvori u zasićenom metanolskom amonijaku (7ml) i stavi se da odstoji 3h. Rastvarač se ukloni in vacuo i rezidua prečisti čvrstofaznom ekstrakcijom (kasete Varian Bondelut aminopropil vezani silika gel), spira etil acetatom:metanolom (10:1). Dalje prečišćavanje autoprep HPLC daje jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne smolaste supstance (31mg).
LC/MS (Sistem A); Rt3.78 min
Maseni spektarm/ z445 [MH+].
Eksperimentalni detaljizaput(J)
Intermediiar30
ffiV3- dimeitlamino- l- f6R- metoksi- 2. 2- dimetil- tetrahidro-( 3aS. 6aRVfuror3. 4- diri. 31dioksol-4S- ilVpropenon l-(6R-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aS,6aR)- furo[3,4-d][l,3]dioks-4S-il)-etanon (0.62g) se rastvori u toluenu (25ml), doda se dimetilformamid dimetil acetal (5ml) i rastvor se zagreva pod refluksom, pod azotom 17h. Rastvarači se uklone in vacuo i rezidua prečisti fleš hromatografijom preko silicijuma (30g), spiranje etil acetatom, da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu žute smolaste supstance (0.102g).
Maseni spektarm/ z272 [MH+].
Intermediiar 31
5-( 6Tl- metoksi- 2. 2- dimetil- tetraM^ (E)-3-dimetilamino~l-(6R-metoksi-2,2-dimetik^ 4S-il)-propenon (102mg) se rastvori u metanolu (15ml), doda se hidrazin hidrat (0.5ml) i
rastvor se zagreva na refluksu I.5h. Rastvarači se uklone in vacuo i rezidua prečisti fleš hromatografijom preko silika gela, spira dietil etrom, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne smolaste supstance (47mg).
Maseni spektar m/ z241 [MH+].
Intermediiar 32
4R- acetoksi- 2R-( l- acetil- lH- pirazol- 3- il>- SR- metoksi- tetrahidrofuran- 3R- il estar sirćetne
kiseline
5- (6R-metoksi-2,2-dimetil4etahidro^
(l,66g) se rastvori u metanolu (120ml), tretira konc. hlorovodoničnom kiselinom (lml), zagreva pod refluksom 22h, ohladi i evaporiše in vacuo. Rezidua se rastvori u piridinu (80ml), doda se sirćetni anhidrid (4ml) i rastvor se stavi da odstoji 3h. Rastvarači se uklone in vacuo i rezidua se unese u etil acetat (200ml) i ispira redom sa 0.5M limunskom kiselinom (lOOml), 8% natrijum bikarbonatom (lOOml) i slanom vodom (100 ml). Organska faza se osuši (Na2S04), evaporiše in vacuo, rezidua prečisti fleš hromatografijom preko silika gela, spere cikJoheksanom-dietil etrom (2:1-1:1) da se dobije jedinjenje jz naslova u vidu bezbojne smolaste supstance (646mg).
Maseni spektarm/ z327 [MH+], 344 (MNlV)
Intermediiar 33
4R- acetoksi- 5R- n- acetil- lH- pirazol- 3- il)- 2R-( 6- hloro- purin- 9- ilVtetrahidiX) furan-^ estar
sirćetne kiseline
6- hloropurin (lg) se suspenduje u toluenu (40ml), doda se heksametildisilazan (lOml) i smesa se zagreva pod refluksom lh. Posle hlađenja, rastvarači evaporišu in vacuo, zatim sledi ko-evaporacija sa toluenom (lOml). Rezidua se rastvori u suvom acetonitrilu (40ml), dodaju se 4R-acetoksi-2R-(l-acetil-lH-pirazol-3-il)-5R-metoksi-tetrahidro-furan-3R-il estar sirćetne kiseline (645mg), DBU (lml) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (lml), i dobijeni rastvor se zagreva pod refluksom, pod azotom 3h, Ohlađeni rastvor se sipa u 8% natrijum bikarbonat (150ml) i ekstrahuje etil acetatom (2xl00ml). Kombinovani ekstrakti se suše (Na2S04) i
evaporišu in vacuo da se dobije smesa koja se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu, spiranje etrom-cikloheksanom (3:1), da se dobije jedinjenje iz naslova (42mg)Maseni spektar m/ z449/451 [MH+].
Intermediiar 34
f2R3R4S. 5R>2-( 6- hloro- ourin- 9- il>5^
4R-acetoksi-5R-(l-acetil-lH-pirazol-3-il>^ estar sirćetae kiseline (42mg) se rastvori u metanolu (3ml) i ohladi do 0°C. Tert-butilamin (0.2ml) se doda i rastvor se pusti da odstoji 25 min na 0°C. Rastvarači se uklone in vacuo da se dobije jedinjenje jz naslova (35mg).
Masenispektar m/ z323/325 [MH+J.
Primer 29
qR3R. 4S. my2- f2H- pirazol- 3- ilV5^
furan- 3. 4- diol
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-hloro-purin-9-il)-5-(2H^ rastvori u izopropanolu (3ml), dodaju se N,N-di-izopropiletilamin (0.12ml) i tetrahidro-piran-4-ilamin hidrohlorid (46mg) i dobijeni rastvor se zagreva pod refluksom, pod azotom 17h. Rastvarači se uklone in vacuo, rezidua rastvori u metanolu (lOml), i doda se 8% natrijum bikarbonat (3ml), pa silika gel (3g). Rastvarači se uklone in vacuo i rezidua doda fleš koloni silika gela pakovanoj u dihlorometanu. Spiranjem sa dihlorometanom-metanolom (4:1) dobija se jedinjenje iz naslova u vidu bistre viskozne smolaste supstance (5.2mg)
LC/MS (Sistem A); Rt3.34 min
Maseni spektarm/ z388 [MH+].
Eksperimentalni detalji za pat (K)
Intermediiar 35
Metoksi- metil- amid f3aS. 4S. 6R. 6aRV6- f6- hloro- purin- 9- ilV2. 2- dimetil- tetrahidro- furor3. 4-
djf 1. 31dioksol- 4- karboksilne kiseline
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloropurin-9-il)-2,2-dimeti^ karboksilna kiselina (35.88g) se rastvori u đihlorometanu (300ml) i tretira 1,1'-karbonildiimidazolom (20.5g) uz hlađenje na ledu. Rastvor se meša na 22°C, lh, dodaju se N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (12.3g) i piridin (15ml), i mešanje se nastavlja na 22°C, 24h. Rastvor se ispere 0.5M limunskom kiselinom (250ml) i 8% natrijum bikarbonatom (200ml), osuši (Na2S04) i evaporiše jn vacuo. Rezidua se prečisti fleš hromatografijom preko silika gela, spiranje etil acetatom, i dobije se iedinjenie iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (26.4g)
LC/MS (Sistem A); Rt3.77 min
Maseni spektarm/ z384/386 [MH+].
Intermediiar 36
Metoksi- metil- amid ( 3aS. 4S, 6R. 6aR)- 2t2- dimetil- 6- f6- tiokso- 1. 6- dihidro- purin- 9- il')-tetrahidro- furor3, 4- d][ L31dioksol- 4- karboksilne kiseline
Metoksi-metil-amid (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro- furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksiine kiseline (23.3g) suspenduje se u etanolu (250ml) i tretira natrijum vodonik sulfidom (lOg). Smesa se meša pod refluksom, pod azotom, 3h, ohladi i evaporiše in vacuo. Rezidua u vodi (250ml) se zakiseli 0.5M limunskom kiselinom (ca. 40 ml), filtrira i filtrirana čvrsta supstanca se ispere vodom (250ml) i izopropanolom (lOOml) i osuši in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste supstance (16.3g).
LC/MS (Sistem A); Rt 3.53 min
Maseni spektar m/ z382 [MH+].
Intermedijar37
( 9- r6R- 5- tetr- butil- 2H- pirazol- 3- ilV2. 2- dimetil- tetrahidro-( 3aR, 6aR>- furo[ 3. 4- d1fl, 31dioksol
- 4R- ill- 9H- purin- 6- il) - ciklopentilamin
Metoksi-metil-amid (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-tiokso-l,6-dihidro-purin-9-il)-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (lg) rastvori se u N,N-dimetilformamidu (DMF) (25ml) uz zagrevanje i filtriranje dok je toplo. Filtrat se tretira di-izopropiletilaminom (0.5ml) i Merrifield-ovom smolom (hlorometil forma, 2g, 0.8mmol/g, 1% unakrsno-vezano) i smesa se mućka 24h. Smesa se filtrira i filtrirana smola ispere DMF (2x15ml) i etrom (3xl5ml). Gornja smola se doda rastvoru 3,3-dimetil-l-butinilmagnezijum hlorida (pripremljeno tretiranjem 3,3.dimetil-l-butina [2ml] 3.0M metil magnezijum hloridom u tetrahidrofuranu (THF) [4ml] u THF [25ml] na 22°C,17h) u THF na 0-5°C i smesa se mesa na 0-5°C, 6h. 2M hlorovodonična kiselina (6ml) i THF (12ml) se dodaju, i posle 10 min mućkanja smola se filtrira i ispere THF (2x15ml) i etrom (2x15ml). Smola se resuspenduje u DMF (25ml), doda se hidrazin hidrat (2ml) i smesa se mućka 17h. Smesa se filtrira, ispere sa DMF (3 Omi), di-hlorometanom (2x1 Omi) i etrom (3x1 Omi), re-suspenduje u dihlorometanu (15ml), tretira 3-hloroperoksibenzoevom kiselinom (57-81%,0.50g) i mućka na 22°C, 17h. Smola se isfiltrira i ispere di-hlorometanom (3x1 Omi) i etrom (2x1 Omi). Rezidua u THF (lOml) se tretira ciklopentilaminom (88 1) i di-izopropiletilaminom (0.16ml), i smesa se mućka na 22°C, 17h. Smesa se filtrira, ispere THF-metanolom (3:1, 2x1 Omi) i filtrat i ispirci evaporišu ]n vacuo. Prečišćavanjem automatizovanom preparativnom HPLC dobija se jedinjenje iz naslova (20mg).
LC/MS (Sistem A); R, 4.48 min
Maseni spektar m/z 468 [MH+].
Referentni<p>rimer 30
f2R. 3R. 4S. 5RV2- l' 5- tert- butiI- 2H- pirazol- 3- in- 5-(, 6- ciklopentilamino- purin- 9- in- tetrahidrofuran- 3. 4- diol
{9-[6R-5-tert-butil-2H-pirazoI-3-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-ruro[3,4-d][l,3]dio -4R-il]-9H-purin-6-il}-ciklopentilamin (20mg) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini-vodi (9:1,4ml) i smesa se stavi da odstoji na 0-5°C, 17h. Rastvor evaporiše in vacuo (temp. kupatila <30°C) i ugasi se 2M natrijum karbonatom (15 ml). Smesa se ekstrahuje etil acetatom (2xl5ml) i kombinovani ekstrakti suše (Na2S04) i evaporišu in vacuo. Rezidua se prečisti hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spere etil acetatom-metanolom (9:1) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bistre smolaste supstance (19mg).
LC/MS (Sistem A); Rt4.0 min
Maseni spektar m/z 428 [MH+].
Eksperimentalni detalji za put (L)
Intermediiar 38
3- etil- 5- r6R- metoksi- 2. 2- dimetil- tetrahidro- f3aR, 6aRVfuror3. 4- dirL31dioksol - 4S- il1-
izoksazol
U mešani rastvor 4R-etinil-6R-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidro-£3aR,6aR)- furo[3,4-d][l,3]dioksola [upor. lit; ref:Helv. Chim. Acta1980,63, 1181-1189.] (0.271g) i fenil izocijanata (0.328ml) u suvom toluenu (1.5ml) pod azotom, doda se smesa 1-nitropropana (0.134ml) i trietilamina (0.038ml) u suvom toluenu (lml), tokom 5 min. Tokom dodavanja se sporo formira precipitat. Dobijena smesa se zagreva do 73°C-82°C, 18h. Ohlađena reakciona smesa se filtrira kroz silika gel, dobro ispere etrom i zatim 40% etil acetatom - cikloheksanom. Posle uklanjanja solventa in vacuo dobija se svetlobraon čvrsta supstanca (0.487g) koja se podvrgne fleš hromatografiji na silika gelu, spiranje se vrši etil acetatom:cikloheksanom (20:80-30:70, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bistrog ulja (0.329g).
TLC (cikloheksan-etil acetat 3:2) Rf = 0.49
Intermedijar 39a4R. 5S- diacetoksi- 2S-( 3- etil- izoksazol- 5- il')- tetrahidro- furan- 3R- il estar
sirćetne kiseline iIntermediiar 39b4R, 5R- diacetoksi- 2S-( 3- etil- izoksazol- 5- ilHetrahidro-
furan- 3R- il estar sirćetne kiseline
Rastvor 3-etil-5-(6R-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol -4S-il)-izoksazola (0.355g) u smesi trifluorosirćetne kiseline (5ml) i vode (0.05ml) meša se na sobnoj temperaturi 27h i zatim evaporiše in vacuo. Rezidua se azeotropiše toluenom (x3), rastvori u suvom dihlorometanu (lOml) pod azotom, i ohladi na 0°C. Dodaju se 4-(N,N-dimetilamino)piridin (0.048g), trietilamin (8.3ml), pa sirćetni anhidrid (2.49ml). Smesa se meša na 0°C do sobne temperature, preko noći. Dobijena smesa evaporiše in vacuo da se dobije braon tečnost (1.34g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu, spiranjem sa etil acetatom:cikloheksanom 20:80-40:60, dobija se 4R,5S-diacetoksi-2S-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il estar sirćetne kiseline (0.192g) u vidu svetlobraon ulja, praćeno 4R,5R-diacetoksi-2S-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il estrom sirćetne kiseline (0.16g) u vidu svetlobraon ulja.
Intermedijar 39a Si02TLC (cikloheksan-etil acetat 3:2), Rf = 0.28
Intermedijar 39b SiOaTLC (cikloheksan-etil acetat 3:2), Rf = 0.22
Intermediiar 40
4R- acetoksi- 2R-( 2, 6- dihloro- purin- 9- ilV5S-( 3- etil- izoksazol- 5- il)- tetrahioVo- furan- 3R- il estar
sirćetne kiseline
U smesu 4R,5S-diacetoksi-2S-(3-etii-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il estra sirćetne kiseline i 4R,5R-diacetoksi-2S-(3-etil-izoksazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il estra sirćetne kiseline (0.909g) u suvom acetonitrilu (5ml) na sobnoj temperaturi, pod azotom, doda se 2,6-dihloropurin (0.779g), DBU (0.692ml) pa trimetilsilil triflat (0.99ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 20h, i gasi zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30ml). Ekstrakcija etil acetatom (3x40ml) daje braon tečnost (3.54g). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu, spiranjem etil acetatom:cikloheksanom 40:60-50:50 dobija se jedinjenje iz naslova u vidu kremaste bele penaste supstance (0.798g).
TLC Si02(cikloheksan-etil acetat 2:3), Rf= 0.25.
Intermediiar 41
4R- acetoksi- 2R- r2- hloro- 6- qS- hidroksimetil- 2- fenil- etilaminoV purin- 9- ill - 5S-( 3- etilizoksazol- 5- ii)- tetrahidro- furan- 3R- il estar sirćetne kiseline
4R-acetoksi-2R-(2,6-dihloro-purin-9-il)-5S-(3-etil-izoksazol-5-il)4etrahidro-furan-3R-il estar sirćetne kiseline (151mg), (S)-fenilalaninol (53mg) i diizopropiletilamin (67 1) rastvore se u izopropanolu (2ml) i zagrevaju na 50°C, 7.5h. Rastvarač se ukloni in vacuo da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova u vidu bistre smolaste supstance (260mg)
LC/MS (Sistem ); Rt4.63 min
Maseni spektar m/z 585/587 [MH+].
Referentni primer 31
f2R. 3R. 4S. 5SV2-[ 6-( lS- hidroksimetil- 2- fenžl- etilaminoV2- metoksi- purin- 9- il)- 5-( 3- etilizoksazol- 5- il)- tetrahidrofuran- 3, 4- diol
4R-acetoksi-2R-[2-hloro-6-( 1 S-hidroksimetiI-2-fenil-etilammo)-purin-9-il] -5 S-(3-etilizoksazol-5-il)-tetrahidro-fiiran-3R-il estar sirćetne kiseline (259mg) se doda u 25% natrijum metoksid u metanolu (4ml) i smesa se meša na 22°C, 8h. Rastvarač se ukloni in vacuo i rezidua prečisti fleš hromatografijom preko silika gela, spiranje etil acetatom-metanolom (10:1), da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bledožute smolaste supstance (101 mg) LC/MS (Sistem A); Rt4.04 min
Maseni spektar rn/z 497 [MH+],
Eksperimentalni detalji za put (M)
Intermedijar 42
( 3aS. 4S. 6R. 6aRV2. 2- dimetil- 6-( 6K) kso- L6- dihidro- purin- 9- il))- ciklopentaflJ1dioksol- 4-
karboksilna kiselina
Kalijum permanganat (3.0g) i kalijum hidroksid (l.Og) u vodi (60ml) se mešaju zajedno na sobnoj temperaturi preko noći i rastvor se zatim ohladi na 0°C. [3aS-(3 a ,4 ,6 ,6a)] 1,9-dihidro-9-[tetrahidro-6-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-il]-6H-purin-6-ona (2.92g) dodaje se polako tako da se temperatura reakcione smese zadrži ispod 5°C. Smesa se meša na sobnoj temperaturi 5h, zatim ohladi na 0°C i tretira natrijum metabisulfitom (4.2g). Hlorovodonična kiselina (5M) se doda oprezno da se podesi pH na oko 3.5. Rastvor se ostavi na 4°C preko noći i dobijeni precipitat se sakupi, ispere hladnom vodom i osuši jn vacuo. Jedinjenje iz naslova se dobije u vidu bele čvrste supstance (1.82g) Maseni spektar m/z 321 [MH+],
Intermediiar 43
6- hloro- 9- r2, 2- dimetil- 6S-( 3- ciklopropil- rL2, 41oksadiazol- 5- in- tetrahidro-( 3aS16aRV
ciklopenta[ 1. 31dioksol- 4R- ill- 9H- purin
(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-okso-l,6-dihidro-purin-9-il))-ciklopenta[l,3]dioksol-4-karboksilna kiselina (118mg) u anhidrovanom hloroformu (4.5ml) zagreva se na refluksu sa dimetilformamidom (29 l) i tionil hloridom (108 1), 4h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, višak rastvarača i reagenasa se uklone evaporacijom i rezidua se prenese u anhidrovani hloroform (1.5ml). Smesa se doda ohlađenom (0°C) rastvoru ciklopropilamidoksima (liOmg) i piridina (41 1) u hloroformu (2.5 ml). Smesa se zagreva na refluksu 24h. Posle hlađenja,
smesa evaporiše do suvosti. i rezidua prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, spiranje etil acetatom/cikloheksanom (40:60). Evaporacijom se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bezbojne smolaste supstance (56mg).
Maseni spektar m/z 403 [MH+].
Intermediiar 44
QR. 2S3R. 5S>3-( 6- hloro- purin- 9- i^
diol
6-hloro-9-[2,2-dimetil-6S-(3-ciklopropil-[l,2,4]oksadiazol-5-iI)-tetrahidro-(3aS,6aR)-ciklopenta[l,3]dioksol-4R-il]-9H-purin (50mg) se tretira hladnom (0°C) trifluorosirćetaom kiselinom-vodom (2ml; 9:1). Smesa se ostavi na 4°C preko noći i evaporiše do suvosti. Jedinjenje iz naslova se dobije u vidu bezbojne smolaste supstance (60mg).
Maseni spektar m/z 363 [MH+].
Referentni primer32
riS. 2R. 3S. 5R)- 3- G- ciklopropil- ri. 2, 41oksadiazol- 5- ilV5- f2S- hidroksi- ciklopent-(
purin- 9- in- ciklopentan- l , 2- diol
(lR,2S,3R,5S)-3-(6-hloro-purin-9-i^ diol (57mg) u izopropanolu (5ml) se tretira trans-(lS,2S)-2-aminociklopentanol hidrohloridom (34mg) i diizopropiletilaminom (85uJ), na temperaturi refluksa preko noći. Višak rastvarača evaporiše i rezidua se prečisti automatizovanom preparativnom hplc. Jedinjenje iz naslova se dobije kao skoro bezbojna staklasta supstanca (15mg).
LC/MS (Sistem C); Rt2.4 min
Maseni spektar m/z 428 [MH+].
Intermediiar 45
9-(( 3aR. 4R6S. 6aR>6- r3-( tetr- butilV1. 2. 4- oksadiazol-^
d] ri. 31dioksol- 4- ill- 6- flH- 1. 2. 3- benzotriazol- l- iloksiV9H- purin
U rastvor (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (lOg) u dimetilformamidu (200ml) doda se 1-hidroksibenzotriazol (3.96g) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid
(5.62g). Doda se t-butilacetamidoksim (3.40g) u dimetilformamidu (3 Omi) i smesa se meša na 20°C, 24h, pod azotom. Smesa se zatim zagreje na 70°C za daljih 36h. Dobijena smesa se ohladi na 20°C, bazifikuje zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200ml) i ekstrahuje etil acetatom (2xl 50ml) . Organski slojevi se isperu slanom vodom (300ml), osuše (MgS04), evaporišu do suvosti in vacuo i triturišu etrom da se dobije žuta čvrsta supstanca (11.08g). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu, spiranjem etil acetatom:cikloheksanom (3:7), dobija se jedinjenje iz naslova (4.75g) u vidu bele čvrste supstance.
LC/MS (Sistem C ); Rt3.46 min
Maseni spektar m/z 520 [MH+].
Intermediiar 46
9-(( 3aR. 4R. 6S. 6aR)- 643- rtert- butiD- 1. 2. 4- olcsadiazol- 5- in- 2. 2- dimetiltetrahi
d] 11, 3 ldioksol- 4- il I - N- izobutil- 9H- purin- 6- amin
U rastvor 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butil)-l,2,4-oksadiazol-5-iIJ-2,2-dimetiltetrahidromro[3,4-d][l,3]dioksol-44 (50mg) u dimetilsulfoksidu (0.4ml) doda se diizopropiletilamin (O.lml) i izobutilamin (0.038ml). Smesa se meša na 20°C, 16h, pod azotom. Smesa evaporiše do suvosti in vacuo dajući reziduu koja se prečisti autoamtizovanom preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (14mg) bele boje.
LC/MS (Sistem C ); R»3.38 min
Maseni spektar m/z 458 [MH+].
Referentni orimer 45
( 2S. 3S. 4R. 5RV243- rtert- butilV1. 2. 4- oksadiazol- 5- il1- 5- r6- fizobutilaminoV9H- nurin- 9-
il] tetrahidrofuran- 3, 4- diol
Rastvor 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidroifiro[3,4-d][l,3]dioksol-4-il}-N-izobutil-9H-purin-6-amina (14mg) u hladnoj smesi trifluorosirćetna kiselina:voda (9:1, lml), drži se na 4°C, 18h. Dobijeni rastvor se bazifikuje u ledenom kupatilu, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20ml), ekstrahuje etil acetatom (2x20ml), ekstrakti se osuše (MgS04) i evaporišu do suvosti jn vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (7.66mg) u vidu bele čvrste supstance.
LC/MS (Sistem C ); Rt2.85 min
Maseni spektar m/z 418 [MH+].
Eksperimentalni detaljizaput (O)
Intermediiar 47
9-^ 3aR. 4R. 6S. 6aRV643-( tert- M
diri31dioksoM- il^ N- r2. 4KlilfuorofenUV9H- Purin- 6- amin
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butil)-l,2,4-o^ d][l,3]dioksoM-il}-6-(lH4^,3-berizotriazol-l-iloksi)-9H-purm (50mg) rastvori se u 2,4-difluoroanilinu (0.4ml) i smesa se zagreva na 80°C, 96h. Smesa se zatim ohladi na 20°C i raspodeli između dihlorometana (25ml) i IM hlorovodonične kiseline (15ml). Izdvojena vodena faza se dalje ekstrahuje dihlorometanom (lx25ml) i kombinovani organski ekstrakti se evaporišu do suvosti in vacuo. Prečišćavanjem automatizovanom preparativnom HPLC dobija se jedinjenje iz naslova (18.3mg) u vidu tamnopurpurne smolaste supstance.
LC/MS (Sistem C); Rt2.85 min
Maseni spektar m/z 418 [MH+].
Primer 49
r2S. 3S. 4R. 5RV2- r3- rtert- butilM. 2. 4- oks^^^
il] tetrahidrofuran- 3. 4- diol
Rastvor 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioksol-4-il} -N-(2,4-difluorofenil)-9H-purin-6-amina (18.3mg) u hladnoj smesi trifluorosirćetna kiselinarvoda (9:1, lml), drži se na 4°C, 18h. Dobijeni rastvor se bazifikuje u ledenom kupatilu, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20ml), ekstrahuje etil acetatom (2x20ml), ekstrakti se suše (MgSO-t) i evaporišu do suvosti jn vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (14.3mg) u vidu purpurne čvrste supstance.
LC/MS (Sistem C ); Rt3.03 min
Maseni spektar m/z 474 [MH+j.
Eksperimentalni detaljizaput (P)
Intermediiar 48
r3aR. 4S. 6R. 6aR>6-( 6- hloro- 9H^
dimetiltetrahidrofuro[ 3. 4- diri. 31dioksol- 4- karboksamid
Tionil hlorid (4.3ml) se doda u mešani rastvor (3aSs4S,6R,6aR)-6-(6-hloro-purin-9-il)-2,2-dimetil4etraWdro-furo[3,4-d][l,3](Uoksol-4-karboksilne kiseline (lOg) u hloroformu (lOOml). Smesa se zagreva na temperaturi refluksa i pod azotom 60 min. Posle hlađenja na 20°C rastvarač se ukloni jn vacuo i rezidua azeotropiše toluenom (2x50ml). Suspenzija rezidue u hloroformu (50ml) se dodaje u kapima, ujednačenom stopom, sa l-amino-2-propanolom (2.3ml) i diizopropiletilamkiom (5.lml) u hloroformu (5Omi), tokom 10 min, u hloroform (50ml), na 0°C. Smesa se meša na 20°C, 18h. Fosftani pufer (pH 6.5, lOOml) se doda i faze se ravdvoje. Vodena faza se ekstrahuje hloroformom (50ml). Kombinovani hloroformski slojevi se suše natrijum sulfatom i rastvarač se uklanja in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele penaste supstance (6.63g).
Maseni spektarm/ z398 [MH+].
Intermediiar 49
( 3aR. 4S. 6R. 6aRV6-( 6- hloro- 9H- Durin- 9- in- 2. 2- dimetil- N- t2- oksopropin-
tetrahiarofurof3. 4- d][ 1. 31dioksol- 4- karboksamid
U smesu £3aR,4S,6R, 6aR)-6-(6-hloro-9H-purin-9-il)-N-(2-hidroksipropil)-2,2-dimetiltetraWarofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksamida (6.60g) i praškastih molekularnih sita od 4A (lOg) u dihlorometanu (165ml) na 0°C, doda se sirćetna kiselina (3.0ml), što je praćeno dodavanjem piridinijum dihromata (9.36g) u porcijama . Smesa se meša na 0°C, 15 min i zatim na 20°C, 2 sata. Izopropanol (lOml) se doda i smesa meša 15 min. Silika gel (Merck 9385, 9.9g) i etil acetat (165ml) se dodaju i reakcija se meša daljih 15 min. Smesa se filtrira kroz celit i filter se ispere etil acetatom (300ml). Filtrat evaporiše in vacuo dajući braon čvrstu supstancu. Purifikacijom fleš hromatografijom na silika gelu, spiranjem dihlorometanom:metanolom (100:3) dobija se svetlobraon penasta supstanca. Dalje prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (Merck 9385) i spiranje etil acetatom, pa etil acetatom:metanolom (100:2) daje iedinjenie iz naslova u vidu bele penaste supstance (4.6g). TLC Si02(etil acetatmetanol100:20) Rf = 0.4
Eksperimentalni detaljizaput (Q)
Intermediiar 50
f3aR, 4S. 6R. 6aRVN-( 2- hidroksibutilV6- metoksi- 2, 2- dimetiltetrahidrorurof3, 4- din. 31dioksol-4- karboksamid
U rastvor furo[3,4-d]-l,3-dioksol-B-D ribofuranozne kiseline (5.0g) u dihlorometanu (50ml) doda se karbonil diimidazol (4.83g), smesa se meša 20min na 20°C i doda se l-amino-2-butanol (2.45g) i smesa se meša, pod azotom, na 20°C, 18h. Smesa se razblaži etrom (50ml) i ispere zasićenim rastvorom limunske kiseline (lOOml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (lOOml). Slojevi se razdvoje i organski slojevi koncentruju in vacuo; dobijena rezidua se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silika gelu, spiranje 1:1 etil acetatom:cikloheksanom, da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bistre smolaste supstance (3.81g).
Maseni spektarm/ z290 [MH+].
Intermediiar 51
( 3aR. 4S. 6R. 6aRV6- metoksi- 2. 2- dimetil- N- r2- oksobutintetarhidrofuror3. 4- d111. 31 dioksol- 4-
karboksamid
U rastvor (3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-hidroksibutin-6-metoksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksamida (3.81g) u anhidrovanom dihlorometanu (115ml), sa praškastim molekularnim sitima od 4A (5.7g) na 0°C, pod azotom, doda se sirćetna kiselina (2.59ml) i kalijum dihromat (7.93g), u porcijama. Reakciona smesa se meša na 0°C 15 min i na 20°C sledeća 2h. Smesa se ugasi izopropanolom (40ml) i meša 30 min, dodaju se silika gel (Merck 9385) i etil acetat (lOOml) i smesa se meša sledećih 30 min. Smesa se filtrira kroz 'harbolite®' filter i filtrat se koncentruje in vacuo da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silika gelu, spiranje 2:1 etil acetatom: cikloheksanom, da se dobije iedinjenie iz naslova (1.91 g).
<\>\ nmr 5 7.405(1FLbr t, -NH), 5.1250H, br s, CH), 5.095(1H, dd,CH), 4.655(JH, br s, CH), 4.565(1H, d, CH), 4.155(2H, m, CKb), 3.555GH, s, OMe), 2.505(2H, q, CI£), 1.505(3H, s, - Me), 1.355GH, s, -Me), 1.105(3H, t, -CH3)
Intermediiar 52
2- r( 3aR. 4S. 6R6alti- 6- metoksi-^^
oksazol
U rastvor £3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksi-2,2- dimetil-N-(2-oksobutil)4etrahia>ofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-karboksamida (740 mg) u suvom toluenu (lOml) pod azotom, doda se fosfor oksihlorid (1,44ml) i smesa se zagreva pod refluksom 3.5h. Reakciona smesa se ohladi na 0°C, ugasi zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 Omi), snažno meša 30 min i ekstrahuje etil acetatom (4x50ml); organski slojevi se kombinuju, isperu slanom vodom (3Omi), suše (MgSC>4) i koncentruju in vacuo da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, spiranje mešavinom 5:1 do 7:2 cikloheksametil acetat, da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja (0.83g).
Maseni spektarm/ z270 [MH+].
Intermediiar53
( 2S. 3R. 4R. 5SV2. 4- bisfaceitloksiy5-^- etu- l^^ acetat
U2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksi-2,2-ameti oksazol (0.83g) doda se 9:1 trifluorosirćetna kiselina:voda (3.56 ml) i smesa se meša na 20°C, 3.5h. Solventi se uklone in vacuo da se dobije narandžasto/braon ulje. Ovaj materijal se rastvori u piridinu (7ml), pod azotom, doda se sirćetni anhidrid (2.76ml) i smesa se meša na 22°C, 18h. Smesa se koncentruje m vacuo, razblaži etil acetatom (50ml) i ispere IM HC1 (50ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3x50ml) i slanom vodom (5Omi); organski sloj se suši (MgS04) i solvent evaporiše do suvosti, dajući jedinjenje iz naslova u vidu narandžasto/braon ulja (0.854g).
Maseni spektarm/ z342 [MH+].
Intermediiar 54
f2R. 3R. 4R. 5SV4- facetiloksiV2- f6- hloro- 9H- pu^
intetrahidrofuran- 3- il acetat
U 6-hloropurin (0.854g) doda se 1,1,1,3,3,3-heksametiIdisilazan (4ml) i toluen (15ml) i smesa se zagreva pod refluksom 2h. Rastvarač se ukloni m vacuo. rezidua azeotropiše toluenom
(Ix8ml) i smesa evaporiše do suvoće. Ovoj rezidui se doda (2S,3R,4R,5S)-2,4-bis(acetiloksi)-5<5-enl-l,3-oksazol-241)tetrahidro&ran-3-il acetat (0.854g) u acetonitrilu (20ml), trimetilsilil triflat (0.624ml) i l,8-diazabiciklo[5.4.0]undee-7«en (0.374ml). Reakciona smesa se meša na 20°C, 18h i na 80°C, 3h i zatim se ostavi da se ohladi. Smesa se sipa u zasićeni vodeni rastvor bikarbonata (40ml) i ekstrahuje dihlorometanom (4x40ml); organski slojevi se kombinuju, suše (MgSO-Oi rastvarač se ukloni m vacuo da se dobije sirovi proizvod koji se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu, spiranje 4:1 pa 3:2 cikloheksanom:etil acetatom, da se dobije iedinjenie jz naslova u vidu bistre smolaste supstance (355mg).
Maseni spektarm/ z436 [MH+j.
Referentni primer 84
2- a9- r2R3R. 4S. 5Sy5-( 5- enl43- oksazol- 2- m^
il} amino)- N. N- dimetiletansulfonamžd
U rastvor (2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloksi)-2-(6-hloro-9H-purin-9-il)-5-(5-etil-l,3-oksazol-2-il)tetrahidrofuran-3-il acetata (50mg) u izopropanolu (5ml), dodaju se N,N,-diizopropiletilamin (0.120ml) i N,N-dimetil-2-aminoetansulfonamid hidrohlorid (86mg). Smesa se meša na temperaturi refluksa, pod azotom, 48h i zatim ohladi. Rastvor metanol/amonijak (4ml) se doda, smesa se protrese i ostavi da stoji 24h. Rastvarač evaporiše i dobijena rezidua se prečisti automatizovanom preparativnom HPLC da se dobije iedinjenie iz naslova (8.6mg).
Maseni spektarm/ z468 [MH+].
Eksperimentalni detaljizaput (R)
Intermediiar 55
N-{ 94( 3aR. 4R. 6S. 6aRV2. 2- dimetil- 643- meUl^^
d] f 13] dioksol- 4- il1- 9H- puirn- 6- il>- N- ciklopentilamin
Smesa (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-ciklopentilamino-purin-9-il)-2,2-dimetiI-tetrahidro-fu d][l,3]dioksol-4-karboksilne kiseline (0.2g), 2-etoksi-l- etoksikabonil-l,2-dihidrohinolina (146mg), acetaldoksima (76mg) i dimetoksietana (DME, 25ml) zagreva se pod refluksom 4 dana i zatim ohladi na 22°C. Smesa se koncentruje in vacuo i rezidui se doda etil acetat (40ml). Nastala suspenzija se ispere sa 0.5M rastvorom limunske kiseline (3x20mt) i vodeni ispirci se ekstrahuju etil acetatom (2x20ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (20ml) i slanom vodom (30ml) i osuše (MgS04). Posle koncentrovanja in vacuo rezidua se prečisti hromatografijom na silika gelu, spiranje etil acetatom:cikIoheksanom (1:1), da se dobije jedinjenje iz naslova (63mg).
NMR (CDCI3) 5 8.03 (IH, br.s., heterocikl. CH); 7.84 (JH,s,heterocikl. CH); 6.29 (llLbr.s,CH); 5.84 (lH,dd,CH); 5.64 (lH,d,CH); 5.48 QH,d,CH); 4.56 (l£br.s,CH); 2.19 (3H,s,Me); 1.85-1.5 (9H,m + s, 6x 1/2CH2+ Me); 1.45 (3H,s,Me); 1.25-0.85 (2H,m,2x 1/2CH2).
Referentni primer 39
r2R. 3R. 4S. 5SV2- i6-( ciklopentilaminoV9H- Purin- 9- ill- 5- f3- metil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iDtetrahidrofuran- 3. 4- diol
Smesa N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)tetrahidrofmo[3,4-d3[l,3]dioksol-4-il]-9H-purin-6-il}-N-ciklopentilamina(63mg), trifluorosirćetne kiseline (lml) i vode (O.lml) meša se na 0°C, 6h, zatim razblaži etil acetatom (20ml). Smesa se neutrališe rastvorom natrijum bikarbonata i vodena faza se ekstrahuje etil acetatom (2xl0ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu vodom (8ml) i slanom vodom (lOml) i suši (MgS04). Posle koncentrovanja in vacuo rezidua se prečišćava fleš hromatografijom na koloni na silika gelu, spiranje etil acetatom:metanolom (19:1), da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele penaste supstance (42mg),
TLC Si02(etil acetat:metanol 19:1) Rf 0.30
NMR (DMSO) 5 8.43 (JH,s,CH); 8.20 (lH,br.s,CH); 7.79 flH.br.d,NTD: 6.45 (2H,v.br.s, 2x OH); 6.16 (JH,d,CH); 5.24 QH,d,CH); 4.89 (HJ,t,CH); 4.73 QH,t,CH); 4.58 (lH,br.m,CH); 2.42 (3H,s,Me); 2.10-1.50 (8H,m,4xCH2).
Eksperimentalni detalji za put (S)
Intermediiar 56
l- r( 3aR. 4R. 6R. 6aRV6- metoksi- 2. 2- dimetiltefa
oj
Rastvor 4R-ettail^R-metoksi-2,2-d^
(1.5g) u tetrahidrofuranu (20ml) ohladi se na -78<D>C, 15 min, pod azotom. Rastvor propionaldehida (1.09ml) u tetrahidrofuranu (0.5ml) se doda brizgalicom i mešanje se nastavi 5h. Smesa se ostavi da se zagreje na 22°C i meša sleđećih 16h. Solventi se uklone in vacuo i dobij eno naranđžasto ulje se raspodeli između etra i vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski slojevi se isperu vodenim rastvorom amonijum hlorida, suše (MgSO,*) i koncentruju jn vacuo da se dobije žuto ulje. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spiranja (i) cikloheksanom, (ii)dihlorometanom, (iii) etrom, (iv) etil acetatom, dobija se jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (1.33g)
TLC Si02(etar:cikloheksan 1:1) Rf = 0.39.
Intermediiar57
l- rGaR. 4R. 6R. 6aRV6- metoksi- 2. 2- dimetilte^
on
Rastvor l-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoksi-2,2-dimetiltetralndrofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-il]pent-l-in-3-ola (1.3g) u dihlorometanu (lOOml) doda se u mešanu suspenziju mangan dioksida (60g) u dihlorometanu na 0°C. Smesa se meša na 0°C, 3h, filtrira kroz magnezijum sulfat (50g) i solvent ukloni in vacuo da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bezbojnog ulja (550mg).
NMR 8 (CDC13) 5.07 QH,s,CH); 4.97 QH,d,CH); 4.93 (lH,s,CH); 4.68 QJi,d,CH); 3.41 (3H,s,OMe); 2.58 (2H,q,CH2); 1.47 (3H,s,Me); L31 QH,s,Me); 1.14 (3H,t,Me).
Intermediiar 58
l- rr3aR. 4R. 6R. 6aRV6- metoksi- 2. 2- di^^^
dion 1- oksim
Smesa l-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoksi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioksol-44 l-in-3-ona (550mg) i hidroksilamina (50% rastvor u vodi) (0.2ml) u etanolu (lOml) se meša preko noći na 22°C. Smesa se koncentruje jn vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja (554mg).
NMR 8 (CDC13) 5.36, 5.31 (lH,2x d,CH); 5.00 (lH,d,CH); 4.92 (]H,d,CH); 4.65 (l_H,2x d,CH); 3.40 3.35 (3H,2x s,OMe); 3.03-2.85 (2H,2xAB,CH2); 1.92 (2H,m,CH2); 1.50, 1.34 (6H,2x s,2xMe); 1.03 (3H,2x t,Me).
Intermediiar 59
ftR. 4S. 5RV5-( 5- etuizoksazol-^ l-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoksi-212-dimetiltetrahidVo^ dion 1-oksim (0.5g) se rastvori u vodenom rastvoru sirćetne kiseline (18mg) i smesa se zagreva na 100°C, 2h. Rastvor se ohladi i koncentruje in vacuo da se dobije braon ulje koje se azeotropiŠe toluenom. Purifikacijom hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut silika gel kasete), spiranjem sa (i) dihlorometanom, (ii) etrom, (iii) etil acetatom, (iv) metanolom, dobija se jedinjenje iz naslova (150mg)
TLC SiQ2(etar) Rf = 0.17
Intermediiar 60
( 2R3R, 4R)- 4, 5- bisfacetiloksi)- 2-( 5- etife^
(3R,4S,5R)-5-(5^tilizoIcsazol-3-il)terrahidrofuran-2,3,4-triol, izomer 1, (150mg) se rastvori u piridinu (4ml) i smesa se tretira sirćetnim anhidridom (0.983ml). Dobijeni rastvor se meša na 22°C, 18h. Smesa se koncentruje m vacuo da se dobije braon ulje. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut SiC«2 kasete), spiranje (i) dihlorometanom, (ii) etrom, (iii) etil acetatom, daje iedinjenie iz naslova u vidu bledožute čvrste supstance (142mg).
TLC Si02(etar) Rf = 0.53
Intermediiar61
( 2R. 3R. 4R. 5RM- facetiloksi>2- f2. 6- dMoro- 9H- pu^
intetrahidrofuran- 3 - il- acetat
(2R,3R,4R)-4,5-bis(acetiloksi)-2-(5-etil^ izomer 1, (193mg) se rastvori u acetonitrilu (5ml) i tretira redom 2,6-dihloropurinom (213mg), 1,8-diazabiciklo[5.4.0jundec-7-enom (DBU) (0.186ml) i trimetilsilil trifiuorometansulfonatom (TMSOTf) (0.225ml) pomoću brizgalice, tokom 5 min. Bistri žuti rastvor se meša na 22°C 40h, na 60°C, 21h i na 80°C 6h. Smesa se ohladi na sobnu temperaturu i doda se još DBU
(0.186ml) i TMSOTf (0.225ml). Posle mesanja na 22°C, 36h, žuta smesa se zagreje na 60°C preko noći i 80°C 6h. Rastvarači se uklone in vacuo i dobijena braon uljaista čvrsta supstanca se prenese u etil acetat i ispere vodom (20ml, 3:1). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom i kombinovani organski slojevi suše (MgS04) i evaporišu in vacuo da se dobije braon uljasta čvrsta supstanca. Rezidua se trituriše dihlorometanom i bela čvrsta supstanca se ukloni
filtracijom. Evaporacijom filtrata se dobija žutomrka čvrsta supstanca. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu uz spiranje etrom:cikloheksanom (1:1) dobija se iedinjenie iz naslova u vidu bele čvrste supstance (161mg).
LC/MS (Sistem C ); Rt3.34 min
Maseni spektar m/z 470, 472 [MH<*>], [MH+24] .
Intermediiar 62
( 2R. 3R. 4& 5RM-( aceU4oksi)- 2-{ 2- hloro^
etilizoksazol- 3- intetrahidrofuran- 3- il- acetat
(2R,3R,4R,5RH<acetiloksi)-2-(2,6-dmIoro-9H-puirn-9-iI)-5-(5-etUizoksazol-^ il)tetraMdrofuran-3-il-acetat (125mg) se rastvori u izopropanolu (5ml) i rastvor se tretira diizopropiletilaminom (0.06ml), pa l-etilpropilaminom (0.044ml). Smesa se zagreva na 50°C pod azotom, 16h. Rastvarač se ukloni in vacuo i smesa raspodeli između etil acetata i IM
hlorovodonične kiseline. Organski slojevi se isperu zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom, osuši(MgSOO 1evaporiše in vacuo. Prečišćavanjem
hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spiranjem (i) dihlorometanom, (ii) etrom i (iii) etil acetatom, dobija se iedinjenie iz naslova u vidu bezbojnog ulja (108mg).
TLC SiOa (erar) Rf= 0.26
Referentniprimer 163
( 2R. 3R. 4S. 5RV2- ( 2- hloro- 6- r( 1 - etibropinaminol- 9H- purin- 9- in - 5- f S- etilizoksazol- 3-
il) tetrahidrofuran- 3. 4- diol format
Smesa (21^3R,4R,5R)4-(acetiIoksi)-2-{2-hloro-64(l-etUpropil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(5-etiIizoksazol-3-il)tetrahidrofuran-3-il-acetata (30mg) i 2-morfolinoetilamina (0.037ml) se zagreva na 90°C 24h u dimetilsulfoksidu (0.5ml). Zagrevanje se nastavlja još 60h na 90°C. Prečišćavanjem preparativnom HPLC (profil gradijenta 5-95% (ii) tokom 18.25 min) dobija se jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (6mg).
LC/MS (Sistem C ); R»3.41 min
Maseni spektar m/z 437 [MH*] .
Eksperimentalni detalji za put (T)
Intermediiar 63
9-{( 3aR. 4R. 6S. 6aRy645-( tert- bu^^
d][ lJ] dioksol- 4- il}- N-( 4- hloro- 2- fluorofenil)- 9H- purin- 6- amin
9-[6S<5-tert-butil-[l,3,4]oksadiazol-2^ d][l,3]dioksol4R-il]-6-hloro-9H-purin (2.8g) se tretira 4-hloro-2-fiuoro-anilinom (4.48ml), paladijum acetatom (146 mg) i (R)-2,2-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftilom (620mg) u suvom toluenu (34ml) i smesa se meša na sobnoj temperaturi 5 min (reakcija se odvija u sedam porcija). Cezijum karbonat (3.08g, u sedam porcija) se doda i smesa se zagreva na 86-96°C 16h. Smese se kombinuju i raspodele između vode (200ml) i dihlorometana (3xl20ml). Organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše (MgS04) i evaporišu jn vacuo da se dobije braon ulje (8.7g). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu, uz spiranje etil acetatom:cikloheksanom 30:70 dobija se beličasta čvrsta supstanca (2.35g)
LC/MS (Sistem C ); Rt3.41 min
Maseni spektar m/z 530 [MH<+>].
Primer 14
( 2S3S. 4R. 5RV2-( 5- tert- butiH1. 3^
purm- 9- il]- tetrahidro- furan- 3, 4- diol
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-bu^ d][l,3]dioksoM-il}-N-(4-hloro-2-fluorofenil)-9H-purin-6-amin (2.35g) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (20ml) i vodi (2ml) uz hlađenje u ledenom kupatilu, i smesa se stavi da odstoji na 4°C, 17h. Smesa se polako sipa u ledeni zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (400ml) i ekstrahuje etil acetatom (3x200ml). Organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše (MgS04) i evaporišu in vacuo da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu blede mrkožute čvrste supstance.
LC/MS (Sistem C ); Rt3.04 min
Maseni spektar m/z 490 [MH*] .
Eksperimentalnidetaljizapnt(U)
Intermediiar 64
946S-( 5- tert- buitl4U. 4foksadiazom
dl f 1. 31dioksol- 4R- in- 6- hloro- 9H- purin
l-deoksi-l-(l,6-dihiđro-6-okso-9H-pw kiselina<1>(0.4g) se rastvori u tetrahidrofuranu (lOml), doda se diizopropiletilamin (0.075ml) i reakciona smesa se meša na 0°C, lOmin. Pivaloil hlorid (0.016ml) se doda u smesu i reakcija se meša na 0<C>C. 3h. t-butilhidrazid trifluoroacetat (0.36g) se rastvori u tetrahidrofuranu, ohladi na 0°C i tretira diizopropilctilaminom (0.24ml); ovaj rastvor se doda u reakcionu smesu. Reakcija se ostavi da se zagreje na 20°C i meša 20h. Rastvarač se ukloni in vacuo i dobijena rezidua prečisti fleš hromatografijom (silika gel, spiranje 5% metanolom u dihlorometanu) da se dobije odgovarajući diacilhidrazid (0,4 lg).
Diacilhidrazidni intermedijar (30mg) se rastvori u dimetilformamidu (3ml) i ohladi na 0°C. Fosfor oksihlorid (45mg) se doda i reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi 18h i na 90°C, 2h. Rastvarač se ukloni in, vacuo i dobijena rezidua se prečisti automatizovanom preparativnom HPLC da se dobije iedinjenie iz naslova (20mg).
<1>R.A.01sson et al. J. Med.Chem., 1986,29, 1683
Eksperimentalnidetalji zapnt(V)
Intermediiar 65
qR3R. 4R. 5SV4- racetjloksiV5-( 34( acedloksDmetil1izoksazol- 5- in- 2- f
il) tetrahidrofuran- 3- il acetat
U 6-hloropurin (1.08g) se doda 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan (20ml) i smesa se zagreva na 100°C, pod azotom, 2.5h. Reakcija se ostavi da se ohladi, rastvarač se ukloni m vacuo, rezidua azeotropiše anhiđrovanim toluenom (2x2.5ml) i smesa evaporiše do suvosti da se dobije beličasta čvrsta supstanca. Ovoj čvrstoj supstanci se doda 4R-acetoksi-2S-(3-acetoksimetil-koksazol-5-il)-5R-metok^Uetrahidro-toan-3R-iI estar sirćetne kiseline (450mg) u anhidrovanom acetonitrilu (15 ml) pod azotom, smesa se ohladi na 0°C i doda se trimetilsilil trifluorometansulfonat (1.4ml). Smesa se ostavi da se zagreje na 20°C, potom se zagreva na 80°C, 16h. Posle hlađenja smesa se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (40ml) i ekstrahuje etil acetatom (3x70ml); organski slojevi se kombinuju, isperu slanom vodom (50ml), osuše (MgSO^ i koncentruju do suvosti da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom na koloni, na silika gelu, spira 1:1 etil acetatom:cikloheksanom i daje jedinjenje iz naslova u vidu bistrog ulja (31 Omg).
LC/MS (Sistem C); Rt2.76 min
Maseni spektar m/z 480/482 [Mrf ]/TMH+2+].
Referentni primer 155
f2R. 3R. 4S. 5SV246- fr( lS, 2Sy2- hidroksicM^
( hidrolcsimetil) izoksazol- 5- illtetrahidrofuran- 3. 4- diol
U rastvor (2R,3R,4R,5S)4-(acetiloksi)-5-^ purm-9-il)tetrahidrofuran-3-il acetata (20mg) u izopropil alkoholu (2ml) doda se N,N-diizopropiletilamin (0.043ml) i 2-hidroksiciklopenulamin hidrohlorid (11.4mg). Smesa se meša na 50°C, pod azotom, 18h, ohladi i evaporiše do suvog in vacuo. Dobijena rezidua se prečisti automatizovanom preparativnom HPLC (profil gradijenta 5%-90% (ii) tokom 20 min) da se dobije intermedijar triacetoksi zaštićeni proizvod. Ovoj rezidui se doda metanol (lml) i t-butilamin (0.013ml) i smesa se meša na 0°C, 3 sata. Rastvarač evaporiše in vacuo dajući iedinienje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (5mg).
LC/MS (Sistem C ); R, 2.25 min
Maseni spektar m/z 419 [MH<4>].
Eksperimentalni detalji za pnt (W)
Intermediiar 66
( 2& 3R, 4R, 5RM^ acetiIoksi)- 2- etiniI- 5- m acetat
4R-etinil-6R-metoksi-2,2-dimetil-tetr^ zagreva na refluksu sakonc. hlorovodoničnom kiselinom (l.Oml) u metanolu (30ml), 6h. Metanol evaporiše in vacuo. doda se još metanola i zagrevanje na refluksu se nastavi 16h. Piridin (1.6ml) se doda, metanol evaporiše in vacuo. doda se još metanola i smesa evaporiše do osušenosti in vacuo. Suvi toluen (lOml) se doda i smesa ponovo evaporiše do suvosti. Rezidua se rastvori u suvom dihlorometanu i tretira piridinom (1.6ml), 4-dimetilaminopiridinom (25mg) i sircetnim anhidridom (1.37ml) i smesa se meša na 22°C pod azotom 18h. Smesa evaporiše do suvog jn vacuo i rezidua se raspodeli između zasićenog vodenog rastvora limunske kiseline (lOOml) i dihlorometana (2x75ml). Organski slojevi se isperu zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osuše (MgSOt) i evaporišu in vacuo da se dobije bledožuto ulje (1.19g).
Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (lOg, Varian Bondelut kasete), spiranje etil acetatom:cikloheksanom 5:95-30:70), date jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (724mg).
TLC SiOa (etil acetat:cikloheksan 25:75) Rf = 0.3
Intermediiar67
( 2R. 3R. 4R. 5RV4-( acetiloksiV2-( 6- Moro- 9H- Durin- 9- in- 5- etiniltetrahidroruran- 3- il acetat
6-hloropurin (250mg) se zagreva na 130° (uljano kupatilo) sa heksametildisilazanom (6ml) uz mešanje, pod azotom, 2h. Višak reagensa evaporiše jn vacuo i rezidua se azeotropiše suvim toluenom (3xl5ml) da se dobije bledožuta čvrsta supstanca. (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-etiniy5-metoksitetrahidrofuran-3-il acetat (121 mg) se azeotropiše suvim toluenom (2x5ml), rastvori u suvom acetonitrilu, i doda se u sililisani purin, praćeno trimetilsilil trifluorometansulfonatom (0.334ml). Smesa se zagreva na 73-74° 2h. Smesa se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje etil acetatom (3x60ml). Organski slojevi se isperu slanom vodom, osuše (MgS04) i evaporišu in vacuo dajući žuto ulje (203mg). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spiranje etil acetatom:cikloheksanom 10:90-60:40, daje jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne smolaste supstance (84mg).
TLC SiQ2(etil acetatcikloheksan 50:50) Rf = 0.25
Intermedijar 68
( 2R. 3R. 4RJRM-( acetiloksiy2-^^
etiniltetrahidrofuran- 3- il acetat
(2R,3R,4R,5RM4>ceuloksi>2»(6^
(104mg) tretira se 1-hidroksibenzotriazolom (136mg) u suvom DMF (3ml), 45h na 22°C. Smesa se sipa u ledenu IM hlorovodoničnu kiselinu (50ml) i ekstrahuje dihlorometanom (3x25ml); organski slojevi se isperu vodom (20ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20mi), suše (MgSO.*) i evaporišu in vacuo dajući bezbojnu smolastu supstancu (148mg).
LC/MS (Sistem C); R*3.19 min
Maseni spektar m/ z464 [MH<4>].
Intermediiar 69
( 2R3R. 4R. 5RM-( aceitloksiV2- r6-( 4- M^
etiniltetrahidrofuran- 3- il acetat
(2R3R,4R,5RM<aceitloksi)-2-[6-(l^ etiniltetrahidrofuran-3-il acetat se tretira 2-fluoro-4-hloroanilinom (0.63ml), i smesa se zagreva na 60°C, 22.5 h. Smesa se prečisti hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spiranje etil acetatom:cikloheksanom 10:90-60:40, i dobije se jedinjenje iz naslova (55mg).
TLC SiOz(etil acetatcikloheksan 50:50) Rf=0.3
Intermediiar 70
( 2R, 3R. 4R5SM- fae€ itloksiV5- <3- brom
pxirin- 9- il1tetrahidrofuran- 3- il acetat
(2R,3R,4R,5RM-(acetiloksi)-2-[6^ etiniltetrahidrofuran-3-il acetat (20mg) se meša na 22°C sa dibromoformaldoksimom (12.5mg), natrijum bikarbonatom (39mg), vodom (0.075ml) i etil acetatom (1.5ml), 88h. Smesa se raspodeli između vođe (20ml) i etil acetata (3x1 Omi), organski slojevi se isperu slanom vodom i evaporišu in vacuo dajući braon smolastu supstancu (19mg). Prečišćavanjem
hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spiranje etil acetatom:cikloheksanom 20:80-80:20, dobija se jedinjenje iz naslova kao bezbojna smolasta supstanca (16.8mg).
LC/MS (Sistem C); Rt3.6 min
Maseni spektar m/z 595,597 [MH+j/rMH+24] .
Primer164
t2S. 3S. 4R. 5RV2-( 3- bromoizoksazol- 5- ilV5- f6- f4- hloro- 2- fluoroanilmoV9H- purin- 9-
il1tefrahidroifu- an- 3, 4- diol
(2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloksi)-5-(3-bromokokmoi-5-il)-2-[6-(4-hIoro-2-fluoroaiiiIm purm-9-il]tetrahidrofiiran-3-il acetat (16.8mg) tretira se t-butilaminom (0.08ml) u metanolu (0.8ml) na 0°C, 1.5h i smesa evaporiše do suvog dajući iedinjenie iz naslova (16mg) LC/MS (Sistem C ); R*3.22 min
Maseni spektar m/ z511 [MH<4>].
Eksperimentalni detaljizaput(Wb)
Primer 144
( 2R. 3R. 4S. 5SV2- r6-( 4- hloro- 2- fluoro^
tetrahidrofuran- 3, 4- diol
(2R,3R,4R,5R)4-(acetiloksi)-2-(6^
(20mg) rastvori se u anhidrovanom toluenu (0.5ml) i tretira trietilaminom (0.006ml), nitroetanom (0.004ml) i fenil izocijanatom (0.012 ml). Reakcija se zagreva na 100°C, 24h, ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje m vacuo. Dobijena rezidua se prečisti automatizovanom preparativnom HPLC proizvodeći intermedijar koji se rastvori u anhidrovanom metanolu, ohladi na 0°C i tretira t-butilaminom (0.02ml), lh. Reakciona smesa se koncentruje in vacuo dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (143mg).
LC/MS (Sistem C ); Rt2.95 min
Maseni spektarm/ z447 [MH<*>].
Eksperimentalni detalji za put (X)
Referentni primer 130
f2R3K4SJRV2- r6-( ciklopenti^^
il) tetrahidrofuran- 3. 4- diol trifluoroacetat
{9-[2,2-dimetil-6R-(5-metil4H-[l,2,4]tri^^ d][13]dioksol-4R-il]-9H-purin-6-il}-ciklo<p>ro<p>il-amin (250mg) se rastvori u anhidrovanom toluenu (lOml) i tretira dimetilformamid dimetil acetalom (0.47ml). Smesa se zagreva na temperaturi refluksa 7h, zatim ohladi na 20°C i koncentruje in vacuo. Dobijena rezidua se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, spiranje etil acetatom-.metanolom 19:1. Dobijeni intermedijar se tretira smesom trifluorosirćetna kiselina/voda (9:1) na 0°C, 6h. Reakciona smesa se koncentruje in vacuo, dajući, posle triturisanja etil acetatom, iedinjenie iz naslova u vidu bele čvrste supstance (143mg).
Analiza: Nađeno (%): C 44.4; H 4.8; N 20.4.
Zahtevano za C,8H24Ng03-CF3C02H-1.5H20 C 44.4; H 5.2; N 20.7
Eksperimentalni detalji za put (Z)
Intermediiar 71
( 2RJR. 4R. 5RM4acetiloksiV2- r( ac^
9H- purin- 9- ill- tetrahidrofuran- 3- il acetat
U mešani rastvor 2,6-dmloro-9-(2,3,5-M-0-acetil-f3-D-ribofuranozil)-9H-purina<2>(l.Og) u toluenu (25ml) dodaju se paladijum acetat (50mg), 4-hloro-2-fluoroanilin (0.5ml) i bis[2-(difenilfosfino)fenil]etar<3>(120mg) i reakcija se meša na 20°C, 15 min. Cezijum karbonat (872mg) se doda i smesa se zagreva na 90°C, 16 sati. Reakciona smesa se ohladi na 20°C i raspodeli između etil acetata (lOOml) i vode (lOOml). Organski sloj se ispere slanom vodom (lOOml), osuši magnezijumom sulfatom i solvent se ukloni jn vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu, spiranje etil acetatom:cikloheksanom (1:1), dobija se jedinjenje jz naslova (400mg).
Maseni spektarm/ z556 [MH<4>].
<2>M. J. Robins and B. Uznanski Canad. J. Chem., 1981, 59(17),2608
<3>J. P. Sadighi, M. C. Harris and S. L. Buchwald Tett. Lett. 1998, 5327-5330
Intermediiar 72
(( 3aR. 4R. 6R, 6aRV6- r2- hloro- 6-( 4- hloro- 2- fluoroanilmoV9H- Purin- 9
dimetiltetram^ kofuro^
U suspenziju (2R,3R,4R,5R)-4-(acetiloksi)-2-[(acetiloksi)metil]-5-[2-hloro-6-(4-hloro-2-fluoroanilino)- 9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3-iI acetata (400mg) u metanolu (7ml) doda se natrijum metoksid, 25% u metanolu, (3 kapi). Mesanjem 15 min na 20°C reakciona smesa se izbistri. Daljim mešanjem na 20°C, 90 min, formira se precipitat. Precipitat se sakupi filtracijom i suši in vacuo 16 sati. Ovo se rastvori u smesi acetona (15ml) i 2,2-dimetoksipropana (3ml) i doda se para-toluen sulfonska kiselina (193mg). Smesa se meša na 20°C 3 sata. Rastvarač se ukloni in vacuo i rezidua se rastvori u etil acetatu (50ml), ispere vodom (50ml) i slanom vodom (30ml), suši (MgS04) i rastvarač se ukloni in vacuo. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (Varian Bondelut kasete), spiranje cikloheksanom:etil acetatom (1:1), dobija se iedinjenie iz naslova kao bela penasta supstanca (240mg).
Maseni spektar m/ z470 [MH<*>].
Eksperimentalni detalji za pnt (Y)
Intermediiar73
tert- butil4-[( 9-( f2R. 3R. 4R. 5SV3. 4- bisfacetiloksn- 5- f3- ftetr- butinizoksazol- 5-
illtetrarudrofuran- 2- il) - 9H- purin- 6- il) amino] piperidin- 1 - karboksilat
U rastvor 4R-acetoltsi-5S-(3-tert-butil-izoksazol-5-iI)-2R-(6-hloro-purin-9-il)-tetrahidrofuran-3R-il estar sirćetne kiseline (455mg) u izopropanolu (20ml) doda se tert-butil-4-amino-1-piperidinkarboksilat (785mg) i diizopropiletilamin (1.03ml). Smesa se zagreva na 95°C, 60h. Dobijena smesa se ohladi i evaporiše do suvog in vacuo. Dobijena rezidua se rastvori u piridinu (20ml) i doda se sirćetni anhidriđ (19ml). Smesa se meša na sobnoj temperaturi 16h, evaporiše do suvog in vacuo i ponovo rastvori u etil acetatu (50ml). Limunska kiselina (2x50ml) se doda u smesu i slojevi se razdvoje. Vodeni slojevi se ekstrahuju etil acetatom
(lOOml). Kombinovani etil-acetatni slojevi se suše (MgS04), filtriraju i evaporišu do suvog jn vacuo da se dobije proizvod iz naslova (500mg) u vidu žute čvrste supstance.
LC/MS (Sistem C); Rt3.59 min
Maseni spektarm/ z628 [MH<4>].
Intermediiar 74
f2R3R. 4R. 5SM-( acetilofoi>5- r3^^
purm- 9- illtetrahidrofuran- 3- il acetat
tert-butil 4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(acetiloksi)-5-[3-(tert-butil)izoksazol-5-il]tetraWdrofiu-an-2-il}-9H-purin-6-il)amino]piperidin-l-karboksilat (500mg) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini: dihlorometanu (1:9, 20ml) i smesa se drži na 3°C, 16h. Smesa se zatim gasi zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (lOOml) i ekstrahuje dihlorometanom (lOOml). Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (lOOml), i evaporiše do suvog jn vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (407 mg) u vidu žute staklaste čvrste supstance.
LC/MS (Sistem C); Rt2.45 min
Maseni spektarm/ z528 [MH<4>].
Intermediiar 75
f2R. 3K4R. 5Sy4- facsitloksi>5-[ 3- ftert^
4- il1amino)- 9H- purin- 9- iD tetrahidrofliran- 3- il acetat
U rastvor (2R,3R^4R^5S)-4-(acetiloksi)-5-[3-(tert^ uamino)-9H-purm-9-il]tetrahidroturan-3-il acetata (40mg) u tetrahidrofuranu (4mi) dodaju se metansulfonil hlorid (0.0088ml) i trietilamin (0.0212ml). Reakciona smesa se meša 16h na 20°C i raspodeli između etil acetata (2xl00ml) i vode (lOOml). Organski slojevi se isperu vodom (1 OOml), osuše (MgS04) i evaporišu in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (36.7mg) u vidu bezbojne smolaste supstance.
LC/MS (Sistem C ); Rt3.20 min
Maseni spektarm/ z606 [MH<4>].
Primer 167
f2S3S. 4R. 5R)- 2- f3- ftert- butil) im^
9H- purin- 9- iF} tetrahidrofuran- 3. 4- diol
(2R,3R,4R,5S)-4-(acetiloksi)-5-[3-(tert-bmil)izoksazol-5-il]-2-(6-{[l-(^ 4-il]amino}-9H-purm-9-il)tetraWdrofuran-3-il acetat (36.7mg) se rastvori u hladnom metanolu (2ml) i doda se tert-butilamin (0.038ml) na 0°C. Smesa se drži na 3°C, 1.5h, evaporiše in vacuo da se dobije iedinjenie iz naslova u vidu bele čvrste supstance (30.8mg).
LC/MS (Sistem C ); Rt2.69 min
Maseni spektarm/ z522 [MH<4>].
Eksperimentalni detalji za put (Bb)
Intermediiar 76
f2R. 3R. 4R. 5SV4- facetiloksi>5- f3- r( aceti^
fluoroanilmo)- 9H- pmm- 9- il] tetrahidrofuran- 3- il acetat
U4R-acetoksi-5S-(3-acetoksimetu-izok^ furan-3R-iI estar sirćetne kiseline (50 mg) u toluenu (2ml) dodaju se paladijum(II)acetat (2.2mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftil (6mg) i 4-hloro-2-lfuoroanilin (28.5mg). Smesa se meša pod azotom 20 min, doda se cezijum karbonat (38mg) i mešanje se nastavi na 80°C, 24h. Smesa se ohladi, razblaži etil acetatom (25ml), ispere vodom (25ml) i slanom vodom (25ml) i evaporiše in vacuo. Prečišćavanjem automatizovanom preparativnom HPLC (profil gradijenta 5-90% (ii) tokom 18.5 min) dobija se jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.02mg).
LC/MS (Sistem C ); Rt3.52 min
Maseni spektarm/ z623 [MH<4>].
Intermediiar77
( 2R. 3R. 4S. 5SV2- r2- Moro- 6-( 4- hloro- 2- fluoroanilmoV9H- ptirin- 9- il1- 5- r3-( hidroksimetinizoksazol- 5- il1terjahidrofuran- 3. 4- diol
U(2R3R,4R,5S)-4-(aceitloksi)-5-{3-[(acetfo^ 2-fluoroanilmo)-9H-purm-9-il]tetrahidromran-3-il acetat (4.02mg) u metanolu (2ml), na 0°C, doda se tert-butilamin (0.012ml) i smesa se stavi da odstoji na 0°C, 3h. Solvent evaporiše in vacuo dajući jedinjenje jz naslova u vidu žute smolaste supstance (2.48mg)
LC/MS (Sistem C); Rt3.10 min
Maseni spektarm/ z497 [MH<4>].
Eksperimentalni detalji za put(Cc)
Intermediiar 78
( 3aR. 4S. 6R. 6aRVN'- acetil- 6- r6-( 4- Mo^^
dimetiltetrahidrofurof3. 4- d] fL3] dioksol- 4- karbohidrazid
U mešani rastvor (3aR,4S,6R,6aR)- 6-[6-(4-Woro-2-fluorc«nilmo)-9H-purin-9-iI]-2;2-dimetilteu*ahiaYofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-karbohidrazida (50mg) u N,N'-dimetilformamidu (2ml) na 0°C doda se diizopropiletilamin (28ul) i acetil hlorid (9mg). Reakciona smesa se
meša na 0°C, 5h. Smesa se raspodeli između etil acetata(20ml) i vode (20ml). Organski sloj se ispere slanom vodom (20ml), suši (MgSO,*) i rastvarač se ukloni jn vacuo. Rezidua se prečisti automatizovanom preparativnom HPLC (profil gradijenta 5-95% (ii) tokom 18.5 min) dajući jedinjenje iz naslova (25mg)
LC/MS: Rt 2.87 min
Maseni spektarm/ z506 [MH<4>].
Sledeći koraci su analogni putu A.
Reporter gen eksperimenti
Agonistička aktivnost se meri na ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (Chinese hamster ovary, CHO) koje sadrže CRE/SPAP/HYG (CRE = cikličniAMP odgovorni elementi; HYG = rezistencija na higromicin; SPAP = izlučena placentalna alkama fosfataza) reporter genske elemente, koji po stimulaciji nivoa cAMP produkuju SPAP. Koristi se linija ćelija stabilno transfektovanih humanim adenozinAl receptorom ili humanim adenozin A3 receptorom, pored gore navedenih elemenata. Ćelije se gaje na pločama sa 96 kadica u medijumu u kulturi i inkubiraju na 37°C, 1 sat. Za merenje potencije, agonisti se dodaju u odgovarajuće kadice sa rasponom koncentracije približno 10"<l0->10"<5>M. Posle 15 min, nivo cAMP se stimuliše dodavanjem maksimalne koncentracije forskolina. Sve ćelije se tada inkubiraju sledećih 5 sati na 37°C, i ohlade na sobnu temperaturu, posle čega se dodaje supstrat za fosfatazu (paranitrofenol fosfat, pNPP, koji se konvertuje SPAP-om u obojeni reagens) i ploče sa 96 kadica se čitaju u čitaču ploča. Na osnovu ovih čitanja može se izračunati koncentracijska zavisnost inhibicije agonistom forskolin-stimulisane SPAP produkcije. Jedan od agonista testiranih na svakoj ploči sa 96 kadica je standardni neselektivni agonist, N-etilkarboksamidoadenozm (NECA) i potencija svih testiranih agonista se izražava relativno u odnosu na NECA standard.
(ECR = ekvipotentni koncentracijski odnos prema NECA = 1)

Claims (1)

1. Jedinjenje formule (lb): gde X predstavlja O ili CH2, R<2>predstavlja Cj-salkil, Ci^alkoksi, halogen ili vodonik; R<3>predstavlja H, fenil (opciono supstituisan sa halogenom), 5- ili 6-članu heteroaril grupu, Ci^alkoksi, Ci^alkilO(CH2)n gde n je 0-6, C3_7cikloalkiI, Ci^hidroksialkil, halogen ili Ci ^linearni ili razgranati alkil, Ci^alkenil ili Ci^alkinil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više halogena; Y ili Z predstavljaju O, N, CH ili N(CMalkil); W predstavlja CH, O, N, S ili N(C^alkil); i gde je bar jedan od W i Z predstavlja heteroatom (i kada Y, Z ili W je N, prisustvo ili nepostojanje dodatnog H će biti očigledno osobi iz struke); uz ograničenje da kada W predstavlja CH, Z predstavlja N a Y predstavlja O, R<3>ne može biti H; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili C^linearni lanac ili razgranana alkil grupu; R<1>predstavlja vodonik ili grupu izabranu od:
(1) alifatične heterocikliČne grupe od 4 do 6 članova prstena koja sadrži bar jedan heteroatom izabran od O, N ili S, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci_3)alkil, - C02-(CM)alkil, -CO(CL.3alkil), -S^OUC^alkil), -CONR<a>R<b>(gde R<a>i R<b>nezavisno predstavljaju H ili Ci_3alkil) i =0; gde je sumporov atom u heterocikiičnom prstenu, pomenuti sumpor je opciono supstituisan sa (=0)n, gde je n 1 ili 2;
(2) spojeni biciklički aromatični prsten gde B predstavlja 5- ili 6-člani heterocikličnu aromatičnu grupu koja sadrži 1 ili više O, N ili S atoma, gde je biciklični prsten vezan za atom azota formule (I) preko atoma prstena A, a prsten B je opciono supstituisan sa -C02-(Ci_3alkiI);
(3) fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od: -halogena, -S03H, -(alk)nOH, -(alk)n-cijano, -(0)n-{C^alkil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogena), -(alk)n-nitro, -(0)m-(alk)n-C02R<e>, -(alkn)-CONR<c>R<d>-<alk)n-COR<c>, -(alk)n-SOR<e>, -(alk^-SOzR<6>, - (alk)n-S02NR<c>R<d>, -(alk^OR', -(alk)n-(CO)m-NHS02R<e>, -(alk)n-NHCOR<e>i -(alk)n-NRcR<d>gde su m i n 0 ili 1 i (alk) predstavlja Cj. 6alkilen grupu ili C2.6alkenil grupu; i
(4) fenil grupa supstituisana sa 5 ili 6 članom heterocikiičnom aromatičnom grupom, a pomenuta heterociklična aromatična grupa opciono je supstituisana sa Ci.3alkil ili NR<c>Rd; R<c>i R<d>mogu svaki nezavisno predstavljati vodonik, ili Ci_3alkil ili kada su deo grupe NR<c>R<d>, R<c>i R<d>zajedno sa atomom azota mogu dati 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži druge heteroatome, a heterociklični prsten može biti opciono dalje supstituisan sa jednim ili više Ci_3alikl grupa; R<e>predstavlja Ci.3alkil i njihove soli i solvati, a naročito njihove fizološki prihvatljive soli i solvati; 4-5 2 uz ograničenje da kada oba R i R predstavljaju H, R predstavlja halogen, R<3>ne može predstavljati metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, CH(OH)CH3ili Ci_3alkoksi;
2. Jedinjenje formule (Ic): gde X predstavlja O ili CH2; R predstavlja Ci_3alkil, Ci.3alkoksi, halogen ili vodonik; R<3>predstavlja H, fenil (opciono supstituisan halogenom), 5 ili 6 članu heteroaril grupu, d_6alkoksi, CU6 linearni ili razgranati alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, C3.7cikloalkil, Ci_6hidroksialkil ili halogen; Y i Z predstavljaju O, N ili CH; W predstavlja CH, O, N ili S; i gde je bar jedan od W i Z predstavlja heteroatom (i gde Y, Z i/ili W je N, prisustvo ili odsustvo dodatnog H će biti očigledno osobi iz struke); uz ograničenje da kada W predstavlja CH, Z predstavlja N a Y je O, R ne može biti H; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju H ili Ci_6linearni lanac ili razgranani alkil grupu; R<1>predstavlja grupu izabranu od:
(1) alifatične heterociklične grupe od 4 do 6 članova prstena koja sadrži bar jedan heteroatom izabran od O, N ili S opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine (Ci_3)alkil, -C02-(C1.4)alkil, -CO(Ci.3alkil), -S(=0)n-(Ci_3alkil), -CONR<a>Rb(gde R<a>iR<b>nezavisno predstavljaju H ili Ci.3alkil) i =0; gde postoji sumporov atom u heterocikiičnom prstenu, pomenuti sumpor je opciono supstituisan sa (=0^ gde nje 1 ili 2,
(2) spojeni biciklični aromatični prsten gde B predstavlja 5- ili 6-članu heterocikličnu aromatičnu grupu koja sadrži 1 ili više atoma O, N ili S, gde je biciklični prsten vezan za azotov atom formule (I) preko atoma prstena A a prsten B je opciono supstituisan sa -C02-(C1.3alkil);
(3) fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od: -halogen, -S03H, -(alk)nOH, -(alk),, sijano, -(O^ -(Ci.6)alkil (opciono supstituisan sa jednim ili više halogena), -(alk)„ -nitro, - (0)m-{alk)n-C02R<c>, -(alk)n-COiNfR<c>R<d>-(alk)n-COR<c>, -(alk)n-SOR<e>, - (alk)n-S02R<e>, -(alk)n-S02NRcRd -(alk)nOR<c>, -(alk)n-<CO)m-NHS02R<e>, -(alk)n-NHCOR<c>, -(alk)n- NR<c>R<d>gde m i n su 0 ili 1 i alk predstavlja Ci.6alkilen grupu ili C^alkenil grupu; i
(4) fenil grupa supstituisana sa 5- ili 6-članom heterocikiičnom aromatičnom grupom, pomenuta aromatična grupa opciono je supstituisana sa Ci.salkil ili NR<e>Rd; R<c>i R<d>mogu svaki nezavisno predstavljati vodonik, ili Ci_3alkil ili kad deo grupeNRcR<d>, R<c>i R<d>zajedno sa azotovim atomom mogu dati 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji opciono sadrži druge hetroatome, i koji može biti dalje supstituisan sa jednom ili više Ci. 3alkil grupa; R<e>predstavlja Ci.3alkil; i njegove soli i solvati, a naročito njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati; uz ograničenje da kada oba R<4>i R<5>predstavljaju H i R<2>predstavlja halogen, R<3>ne može predstavljati metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopro pil, CH(OH)CH3ili d.3alkoksi. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2 koje pokazuje malo ili nimalo aktivnosti agonista na A3 receptor. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde heterociklične grupe koji sadrže W, Y i Z su izabrane od izoksazola, oksadiazola, pirazola, oksazola, triazola i tiadiazola. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde heterociklične grupe koji sadrže W, Y i Z su izabrane od izoksazola i 1,2,4- i 1,3,4-oksadiazola. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R<2>predstavlja vodonik, metil, metoksi ili halogen. 7. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 6, gde je R<1>može predstavljati supstituisanu ili nesupstituisanu alifatičnu heterocikličnu grupu, supstituent koji je izabran iz grupe koju čini -C02-(Ci-4)alkil. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, gde je alifatična heterociklična grupa nesupstituisana ili kada je supstituent-C02(Ci_4)alkil, heteroatom je N i supstituent je direktno vezan zapomenuti azotov atom iz prstena. 9. Jedinjenje prema zahtevu 7 ili zahtevu 8, gde je heterociklični prsten 6 člani. 10. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu od 7 do 9, gde heterociklični prsten sadrži samo jedan O, N ili S heteroatom. Ujedinjenje prema bilo kom zahtevu od 1 do 6, gde R<1>predstavlja fenil grupu supstituisanu sa jednim ili dva supstituenta izabranih od OH, Cj.4alkila i halogena. 12Jedinjenje prema zahtevu 11, gde je fenil disupstituisan u položajima 2- i4-.
13.Jeđinjenje prema .zahtevu 11 ili zahtevu 12, gde oba supstituenta su halogen. 14Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, gde R<4>i R<5>oba predstavljaju vodonik.
15 Jedinjenje izabrano od: (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[l,3,4]oksa piran-4-ilammo)-purm-9-il]4etrahidro-ifxran-3,4-dio etil estar 4-{9-[5S-(5-terc-butil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3R,4S-dihidroksRetrahidro-fiff^ karboksilne kiseline; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-izopropil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-5-[6-(tetrahidropiran-4-ilammo)-purm-9-il]4etrahidro-l\iran-3,4-diol; etil estar 4-{9-[5S-(5-ciklopropil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3R,4S-dmidroksi4etrarudro-tfiran-2R-il]-9H-purm 1 - karboksilne kiseline; (2S,3S,4R,5R>2-(5-terc-butil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-5-[6-(4-hloro-2-fluorofenilammo)-purm-9-u]-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etil-oksazol-2-il)-5-[6-(tetrahio^o-pkan-4-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-fAiran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ciklopropil-[l,2,4]oksadiazol-5-il)-5-[6-(tetrahidropiran-4-ilammo)-purm-9-il]-tetrahidro-ftiran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc-butil-izoksazo^^ ilammo)-pum-941]-tetrahiđro-furan etil 4<{9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dmidroksi-5-(3-^^^ il)-tetiahidrofliran-2-il]-9H-piu*m-6-(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-dilfuoroanilmo)-9H-purin-9-il]-5-(3-izopropil-l52,4-oksadiazol-5-il)tetrahidrofiiran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-lfuoroarm^ ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)tetrahidroifiran-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-4H-l,2,4-triaziol-3-il]-5-[6-(4-hloro-2-fluoroanilmo)-9H-purm-9-il]tetrahidromran-(2R,3R,4S,5R)-246-(2-hloro-4-fluoroanilmo)-9H-purin-9-il]-5-(5-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tetr^ (2R,3S,4R,5R)-2-(5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-241)-5-[6-(tetrahidro-2H-pir^-4-ilammo)-9H-pu^ (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[6-(2-hloro-4-fluoroanilmo)-9H-ptirm-941]tetrahidrofur (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tere-butil)izoksazol-5-il]-5- {6-[(l, 1 - dioksidotetrahidro-2H-t^ } - tetrahickoniran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilizoksazol-5-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]-t^^ etil 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilizoksazol-5-il)-3,4-dihidroksi-tetrahidroi^an-2-il]-9 (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-but^ 2H-piran-4-ilammo)-9H-purm-9-il]tetraMdro (2R,3S,4R,5R)-2-(5-izopropil-4H-l,234-triazol-3-il)-5-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidr^ (2R,3MS,5S)-2-[2-hloro-6-(2-Woro-4-fluoro (5-metil-13-oksazol-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoroanilmo)-9H-puri^^ metilizoksazol-5-il)tetrahidrol\iran-3,4-diol; (2R,3J^4S,5S)-2-[6-(4-Woro-2-fluoroanilmo)-9 propilizoksazol-5-il)tetrahidrofurari-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[24iloro-6-(tetrata^ 9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidroiuran-3,4-diol; etil 4-({2-hloro-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilizoksazol-5-il>3,4-dmidroksi-tetraWdrofuran-2-il]-9H-pim amino)piperidin-1 - karboksilat; (2R^3R^4S,5S)-2-[2-hloro-6-(4-hloro (3-etilizoksazol-5-il)tetrahidronjran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-hloro^ (3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofiiran-3,4-diol; (2R^3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-lfuoromilmo)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahia^ofiiran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-hloroanUmo)-9H-purm-9-il]-5-(3 etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol; etil 4-[(9- {(2R,3R,4S,5S)-3,4Ktihidro^ 5-il]tetrahidrofuran-2-il} -9H-purm-6-il)arnino]piperidin-1 -karboksilat; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hidroksimetil)izolcsazol-5-il]-5-[6-(tetrahidro-2H-piran^-ilammo)-9H-purm^ (2R,3R,4S,5S)-246-(4-hloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Woro-4-fluoroaiiilmo)-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etiHzoksazol-5-il)-5-[6-^ 9-il]tetrahid^ofurari-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-246-(2-Woroanilmo)-9H-purm-94 5-il)tetraWdrorAiran-3,4-diol; (2S,3 S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[6-(piperidin-4-ilarjoino)-9H-puria-9-il]tetrahidroto (2S,3S,4R,5R)-2-(3-broraoizoksazol-5-il)-5-[6-(4-hloro-2-fluoroanilmo)-9H-piir^-9-il]tetraWdrom^ (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-(6-{[l-(metilsulfonil)piperidm-4-U^ diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-(6-{[l-(propilsulfonil)piperidm-4-il]amiriO} -9H-purm-9-il]tetrahidromran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-(6-{[l-(izopropilsulforul)piperidm-4-il]amino } -9H-pum-9-il]tetrahidrofxiran-3,4-diol; (2S,3 S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-(6-{ [ 1 - (etilsulfonil)piperidm-4-il]arnino} -9H-purm-9-il]tetraJiidrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-[2-hloro-6-(4-hloro-2-fluoroanilmo)-9H-pijrm-9-il]tetfahidrofi^ (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il)-5-[2-hloro-6-(2-hloro-4-fluoroanilmo)-9H-purm-9-il]tetrahidrol^an-3,4 (2S,3S,4R,5R>2-[3-(terc-butil^ 2H-pkan-4-ilammo)-9H-purin-9-il]tefr (2R,3R,4S,5 S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoroarulmo)-9H-purin-9-il]-5-(3 - pmdm-3-ilizoksazol-5-il)tetrahidrol^an-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-246-(4-moro-2-fluoroanilmo)-9H-purm-9-iy hićroksibutU)izoksa^^ etil 44(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dmidroksi-5-[5-(Mfluorometil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]tetrahidrofiiran-2-iI}-9H-pum-6-il)ammo]piperidin-l-karboksilat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Moro-2-fluoroanilmo)-9H-purin l,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-f\iran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-hloro-2-fluoro^^ ciidopropilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-243<terc-butil)izoksazol-5-il]-5-{64(l-butirilpiperidin-4-il)amino]-9H-purin-9-il} -tetrahidrofuran-3,4-diol; izopropil 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tecr-butil)izoksazol-5-il]-3,4-diJiidrokjsitetrahidrofiirari-2-il} -9H-puTm-6-il)amino]piperidin-1 - karboksilat; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc-butil)izoksazol-5-il]-5-(6-{[l-(2,2,2-trifluroacetil)piperidm-4-il]amino} -9H-piuin-9-il)tetraliidrofiiran-3,4-diol; metil 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc-butil)izoksazol-5-U]-3,4-dmidroksitetrahidrofuran-2- il} -9H-purin-6-il)amino]piperidin-1 - karboksilat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-moro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidroofran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-hloro-4-fluoroanilmo)-9H-purm-9-il^ (hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrolTiran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoroamlino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofurari-3,4-di (2R,3R,4S,5S)-2-[6<2-hloroanilmo)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazo^ (2R,3R^4S,5S>2-[2-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamin 9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidromran-3,4-diol; etil 4-[(2-hloro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroksi-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-2-il} -9H-purin-6-il)amino]piperidin-1 -karboksilat; (2R,3R,4S,5S)-242-hloro-6-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(^idroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol; (2R)3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-hloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidroifiran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-hloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-[3-(hidroksimetil)izoksazol-5-il]tetrahidrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilizoksazol-5-il)-5-[2-metoksi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purin-9-il]tetrahidroofran-3,4-diol; etil 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etilizoksazol-5-il)-3,4-dihidroksi-tetrahidromran-2-il]-2-metoksi-9H-purm-6-il}amin karboksilat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-hloro-4-fluoro^ 5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahia^ofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etilizoksazol-5-il)-5-[6-(2-fluoroanilino)-2-metoksi-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Woro-2-fluoroanilino)-2-metoksi-9H-purin-9-il]-5-(3-etilizoksazol-5-il)tetrahidrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc-butil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-5-[2-hloro-6-(4-hloro~2-fluoroanilmo)-9H-p^ i (2R,3R,4S,5S)-246-(4-hloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-il]-5-(5-izopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diol; ili njihova so ili solvat. 16. (2S3S,4R,5R)-2-(5-terc-butil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-5-[6-(4-hloro-2-fluoro-fenilammo)-purm-9-il]4ett^ ili njegova so ili solvat. 17. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što obuhvata jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. 18. Kompozicija prema zahtevu 17, naznačena time, što je u obliku tablete ili kapsule. 19. Upotreba jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1 do 16 za proizvodnju leka za lečenje pacijenta koji pati od stanja gde je prednost smanjenje koncentracije masnih kiselina u plazmi ili smanjenje brzine rada srca. 20. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 16 za proizvodnju leka za lečenje pacijenta koji pati ili je podložan ishemičnom oboljenju srca, oboljenju perifernih krvnih sudova ili moždanog udara, ili subjekta koji pati od bola, poremećaja CNS ili apnee tokom sna. 21. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (II): gde su R<2>, R<3>, X, Y, Z i W kao stoje definisano u patentnom zahtevu 1, L predstavlja odlazeću grupu i P<1>i P<2>predstavljaju vodonik, C? linearni ili razgranati alkil ili pogodnu zaštitnu grupu; sa jedinjenjem formule R<1>NH2ili njegovom soli, gde R<1>je kao što je definisano u zahtevu 1, pod baznim uslovima.
YUP-828/00A 1998-06-23 1999-06-21 Derivati adenozina RS50042B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813554.4A GB9813554D0 (en) 1998-06-23 1998-06-23 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU82800A YU82800A (sh) 2003-04-30
RS50042B true RS50042B (sr) 2008-11-28

Family

ID=10834247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-828/00A RS50042B (sr) 1998-06-23 1999-06-21 Derivati adenozina

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6492348B1 (sr)
EP (2) EP1090019B1 (sr)
JP (2) JP3378240B2 (sr)
KR (1) KR100612797B1 (sr)
CN (2) CN1616459A (sr)
AP (1) AP2000002014A0 (sr)
AR (1) AR018917A1 (sr)
AT (1) ATE277941T1 (sr)
AU (1) AU758018B2 (sr)
BG (1) BG65064B1 (sr)
BR (1) BR9911498A (sr)
CA (1) CA2335520C (sr)
CO (1) CO5040216A1 (sr)
DE (1) DE69920697T2 (sr)
EA (1) EA003828B1 (sr)
EE (1) EE04853B1 (sr)
ES (1) ES2226399T3 (sr)
GB (1) GB9813554D0 (sr)
GE (1) GEP20032958B (sr)
HR (1) HRP20000896B1 (sr)
HU (1) HUP0102453A3 (sr)
ID (1) ID27484A (sr)
IL (2) IL140284A0 (sr)
IS (1) IS5773A (sr)
MY (1) MY122481A (sr)
NO (1) NO318788B1 (sr)
NZ (1) NZ508915A (sr)
OA (1) OA11574A (sr)
PE (1) PE20000704A1 (sr)
PL (1) PL194087B1 (sr)
PT (1) PT1090019E (sr)
RS (1) RS50042B (sr)
SI (1) SI1090019T1 (sr)
SK (1) SK19582000A3 (sr)
TR (1) TR200100449T2 (sr)
TW (1) TW541312B (sr)
UA (1) UA64794C2 (sr)
WO (1) WO1999067262A1 (sr)
ZA (1) ZA200007514B (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU3582101A (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Euro-Celtique S.A. The treatment of functional gastrointestinal disorders
GB0106867D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Glaxo Group Ltd Process
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
GB0115182D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0115178D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Compounds
US7713946B2 (en) 2002-07-11 2010-05-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists A1 adenosine receptors
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7157440B2 (en) 2001-07-13 2007-01-02 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
JP2005527502A (ja) 2002-02-19 2005-09-15 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体の部分的および全アゴニスト
WO2003106475A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Glaxo Group Limited Process
WO2004016635A2 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of a1 adenosine receptors
WO2004055034A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Glaxo Group Limited Polymorph
AU2003290088A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph iv form
AU2003298204A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph v form
NZ541651A (en) 2003-02-03 2009-01-31 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
WO2005053712A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Glaxo Group Limited Use of adenonsine derivatives for treating dyslipidemia, obesity, cardiovascular risk factors, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome, niddm
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) * 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
US20090088403A1 (en) * 2007-05-07 2009-04-02 Randy Blakely A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling
CN101712709A (zh) 2008-10-06 2010-05-26 中国医学科学院药物研究所 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途
CN104363757B (zh) * 2012-02-11 2017-05-24 中央研究院 治疗疼痛的方法及组合物
MX2017010844A (es) * 2015-02-24 2017-12-07 Pfizer Derivados de nucleosidos sustituidos utiles como agentes anticancerosos.
CN108864099A (zh) * 2018-09-08 2018-11-23 湖北荆洪生物科技股份有限公司 一种高纯6-糠氨基嘌呤的合成方法
US20240247001A1 (en) 2022-12-16 2024-07-25 Astrazeneca Ab 2,6,9-trisubstituted purines

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962194A (en) * 1987-04-02 1990-10-09 Warner-Lambert Company Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines
US5646128A (en) * 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5244896A (en) * 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
DK62592D0 (sr) * 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2132419T3 (es) * 1993-07-23 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Nuevos agentes de nucleosidos 9-n-biciclicos utiles como inhibidores selectivos de citocinas proinflamatorias.
WO1998001459A1 (en) * 1996-07-05 1998-01-15 Novo Nordisk A/S Novel n-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
AU4377397A (en) 1996-10-14 1998-05-11 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU758018B2 (en) 2003-03-13
EP1447407A1 (en) 2004-08-18
DE69920697T2 (de) 2005-02-24
ES2226399T3 (es) 2005-03-16
SI1090019T1 (en) 2005-02-28
PE20000704A1 (es) 2000-08-03
AU4514699A (en) 2000-01-10
PT1090019E (pt) 2005-01-31
HRP20000896A2 (en) 2001-12-31
JP2003040891A (ja) 2003-02-13
PL345089A1 (en) 2001-12-03
US6677316B2 (en) 2004-01-13
KR100612797B1 (ko) 2006-08-17
GB9813554D0 (en) 1998-08-19
YU82800A (sh) 2003-04-30
TW541312B (en) 2003-07-11
CA2335520A1 (en) 1999-12-29
EE04853B1 (et) 2007-06-15
BG65064B1 (bg) 2007-01-31
UA64794C2 (en) 2004-03-15
CN1616459A (zh) 2005-05-18
HRP20000896B1 (en) 2006-03-31
NO20006520D0 (no) 2000-12-20
PL194087B1 (pl) 2007-04-30
NO318788B1 (no) 2005-05-09
EA003828B1 (ru) 2003-10-30
KR20010083067A (ko) 2001-08-31
BG105155A (en) 2001-09-28
AP2000002014A0 (en) 2000-12-31
HUP0102453A3 (en) 2002-10-28
HK1034978A1 (en) 2001-11-09
TR200100449T2 (tr) 2001-08-21
US6492348B1 (en) 2002-12-10
JP3378240B2 (ja) 2003-02-17
US20030096788A1 (en) 2003-05-22
IL140284A (en) 2006-04-10
GEP20032958B (en) 2003-04-25
EP1090019A1 (en) 2001-04-11
IL140284A0 (en) 2002-02-10
DE69920697D1 (de) 2004-11-04
HUP0102453A2 (hu) 2002-04-29
OA11574A (en) 2004-07-21
CN1314910A (zh) 2001-09-26
NO20006520L (no) 2001-02-14
MY122481A (en) 2006-04-29
JP2002518509A (ja) 2002-06-25
WO1999067262A1 (en) 1999-12-29
AR018917A1 (es) 2001-12-12
CN1202118C (zh) 2005-05-18
ZA200007514B (en) 2002-01-23
BR9911498A (pt) 2001-03-20
EE200000784A (et) 2002-04-15
IS5773A (is) 2000-12-15
NZ508915A (en) 2003-09-26
EA200001222A1 (ru) 2001-08-27
EP1090019B1 (en) 2004-09-29
ATE277941T1 (de) 2004-10-15
CA2335520C (en) 2007-02-20
ID27484A (id) 2001-04-12
SK19582000A3 (sk) 2001-11-06
CO5040216A1 (es) 2001-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50042B (sr) Derivati adenozina
AU764106B2 (en) Purine derivatives
ES2201552T3 (es) Agonistas del receptor a1 de la adenosina.
JP2001522859A (ja) 化合物
JP2001522857A (ja) 化合物
CA2400619A1 (en) Purine derivatives
KR20020037774A (ko) 퓨린 유도체
TW201538517A (zh) 作為流感病毒ｒｎａ複製之抑制劑之經４’－二氟甲基取代之核苷衍生物
JP2020509997A (ja) アデノシン類似体及びその概日リズム時計調整における使用
AU2002323990B2 (en) Adenosine derivatives
HK1034978B (en) Adenosine derivatives
HK1065047A (en) Adenosine derivatives
MXPA00012915A (en) Adenosine derivatives
CZ20004869A3 (cs) Adenosinové deriváty
MXPA00004428A (en) Adensine a1 receptor agonists