PL194316B1 - Mieszanina do otrzymywania dwuskładnikowego klejutkankowego oraz dwuskładnikowy klej tkankowy - Google Patents
Mieszanina do otrzymywania dwuskładnikowego klejutkankowego oraz dwuskładnikowy klej tkankowyInfo
- Publication number
- PL194316B1 PL194316B1 PL98334547A PL33454798A PL194316B1 PL 194316 B1 PL194316 B1 PL 194316B1 PL 98334547 A PL98334547 A PL 98334547A PL 33454798 A PL33454798 A PL 33454798A PL 194316 B1 PL194316 B1 PL 194316B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- arginine
- component
- amount
- tranexamic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims abstract description 30
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 25
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 claims abstract description 12
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 9
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 8
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 8
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 4
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 4
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 claims description 4
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 claims description 4
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims description 4
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 26
- 239000000306 component Substances 0.000 description 21
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 241000499469 Collimonas pratensis Species 0.000 description 3
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Mieszanina do otrzymywania dwuskladnikowego kleju tkankowego, znamienna tym, ze zawiera fibrynogen, kwas 4-(aminometylo)-cykloheksanokarboksylowy, zwany kwasem traneksamo- wym, arginine, lizyne lub ich polaczenia, przy czym ilosc kwasu traneksamowego wynosi 1% do 20% wagowo w stosunku do mieszaniny, a ilosc argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 0,1% do 4% wagowo w stosunku do mieszaniny. 10. Dwuskladnikowy klej tkankowy, zawierajacy oddzielnie skladniki A i B, znamienny tym, ze - skladnik A zawiera fibrynogen, kwas 4-(aminometylo)-cykloheksanokarboksylowy (kwas trane- ksamowy), arginine, lizyne lub ich mieszaniny, przy czym ilosc kwasu traneksamowego wynosi 1% do 20% wagowo w stosunku do mieszaniny, a ilosc argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 0,1% do 4% wagowo w stosunku do mieszaniny oraz - skladnik B jest roztworem enzymu proteolitycznego, przeksztalcajacego fibrynogen w fibryne. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest mieszanina do otrzymywania dwuskładnikowego kleju tkankowego oraz dwuskładnikowy klej tkankowy, zawierający oddzielnie składnik A i składnik B.
Próbki zawierające fibrynogen mogą być stosowane przykładowo do klejów tkankowych lub fibrynowych. Składnik czynny biologicznie (BAC) jest roztworem białka z zawartością fibrynogenu w ilości około 50 mg na ml, który uzyskuje się z krioprecypitatu z osocza krwi. Taki BAC przedstawiono w opisie nr WO 94/22503. Ponieważ procedury stosowane do unieczynnienia wirusów i zatężania krioprecypitatu powodują wzrost aktywności proteolitycznej w krioprecypitacie, konieczne jest stabilizowanie końcowego produktu przez dodanie środków antyproteolitycznych. Niektóre enzymy proteolityczne występują w postaci zymogenów (proenzymów) i ich aktywacja jest indukowana przez niewielkie ilości aktywowanych enzymów obecnych w krioprecypitacie. Stwierdzono, że także zakres temperatur stosowanych przy oddzielaniu krioprecypitatu sprzyja aktywowaniu prekursorów enzymów proteolitycznych. Aktywacja ta prawdopodobnie zachodzi kaskadowo, tj. proteazy aktywują formy prekursorowe innych enzymów proteolitycznych. Łączy się to z powstawaniem z prekursora plazminogenowego plazminy fibrynolitycznej. Stwierdzono, że hamowanie fibrynolizy i innych aktywności proteolitycznych obniża degradację czynnika VIII oraz innych białek powodujących krzepnięcie i białek adhezyjnych. Może wystąpić samorzutna koagulacja BAC już po jednym dniu przechowywania w temperaturze 2°-6°C. W niższych temperaturach ten proces zachodzi wolniej. Po kilku miesiącach przechowywania w temperaturze -18°C, a następnie rozmrożeniu, BAC tworzy stały skrzep, bez żadnej dodatkowej obróbki i nie można go przywrócić do pierwotnej postaci. To samo zjawisko zaobserwowano dla nieoczyszczonego krioprecypitatu. W procesie produkcyjnym plazminogen i inne proteazy związane z witaminą K usuwa się przez absorpcję na wodorotlenku glinowym, jednakże część proteaz pozostaje w produkcie końcowym. Zaleca się stabilizowanie fibrynogenu obecnego w mieszaninie, zwłaszcza roztworze BAC tak, aby produkt mógł być bezpiecznie używany w praktyce klinicznej.
Niespodziewanie stwierdzono, że stabilizację uzyskuje się w wyniku zmieszania fibrynogenu z kwasem 4-(aminometylo)-cykloheksanokarboksylowego, zwanym kwasem traneksamowym, jak i argininy, lizyny lub ich mieszanin. Pomimo, że arginina była opisywana jako stabilizator w leczniczych koncentratach białkowych, to jej, jak i lizyny, działanie synergiczne w połączeniu z kwasem traneksamowym, jest niespodziewane.
Przedmiotem wynalazku jest mieszanina do otrzymywania dwuskładnikowego kleju tkankowego, która zawiera fibrynogen, kwas 4-(aminometylo)-cykloheksanokarboksylowy (kwas traneksamowy), argininę, lizynę lub ich mieszaniny, w której ilość kwasu traneksamowego wynosi 1% do 20% wagowo w stosunku do mieszaniny, a ilość argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 0,1% do 4% wagowo w stosunku do mieszaniny. Korzystnie mieszanina ma postać roztworu wodnego. W korzystnym rozwiązaniu, roztwór zawiera ponadto białka biologicznie czynne z osocza krwi, oraz dodatkowo bufor.
W korzystnym rozwiązaniu mieszaniny według wynalazku, ilość kwasu traneksamowego wynosi 5% do 15% wagowo w stosunku do mieszaniny, ilość argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 1% do 3% wagowo w stosunku do mieszaniny i korzystnie fibrynogen jest obecny w ilości 15 do 150 mg/ml.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem biologicznie czynny pochodzi z zatężonego krioprecypitatu.
Korzystnie mieszanina zawiera czynnik VIII, czynnik XIII, fibronektynę, czynnik von Willebranda oraz witronektynę, przy czym czynnik VIII, czynnik XIII, fibronektyna, czynnik von Willebranda oraz witronektyna korzystnie są produktami rekombinacyjnymi.
W korzystnym rozwiązaniu wynalazku, mieszanina zawiera jako bufor, bufor glicynowy.
Przedmiotem innej odmiany wynalazku jest dwuskładnikowy klej tkankowy, zawierający oddzielnie składniki A i B, gdzie
- składnik A zawiera fibrynogen, kwas 4-(aminometylo)-cykloheksanokarboksylowy (kwas traneksamowy), argininę, lizynę lub ich mieszaniny, w której ilość kwasu traneksamowego wynosi 1% do 20% wagowo w stosunku do mieszaniny, a ilość argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 0,1% do 4% wagowo w stosunku do mieszaniny,
- składnik B jest roztworem enzymu proteolitycznego, przekształcającego fibrynogen w fibrynę.
Korzystnie, enzymem proteolitycznym w składniku B jest trombina ludzka o aktywności od 2 do
4000 jednostek międzynarodowych na ml według pomiaru metodą Clauss¢a, oraz korzystnie składnik B jest stabilizowany kwasem traneksamowym i argininą.
PL 194 316 B1
Próbkę zawierającą fibrynogen, w szczególności roztwór BAC, uzyskuje się korzystnie z krioprecypitatu zagęszczonego przez ultrafiltrację. Korzystna zawartość fibrynogenu wynosi 20-80 mg/ml.
Ilość fibrynogenu oznacza się metodą Clauss¢a.
Zastosowanie składnika biologicznie czynnego uzyskanego z zatężonego krioprecypitatu jest korzystne, ponieważ taka frakcja zawiera nie tylko fibrynogen, ale także wartościowe składniki krwi, które odgrywają istotną rolę w jej krzepnięciu. Krzepnięcie zachodzi po zetknięciu roztworu BAC z enzymem proteolitycznym, takim jak trombina ludzka.
Stwierdzono, że połączone działanie kwasu traneksamowego i argininy lub lizyny stabilizuje mieszaninę zawierającą fibrynogen, w szczególności roztwór BAC. Po przechowywaniu w temperaturze 2°-6°C przynajmniej 50% pierwotnej aktywności fibrynogenu utrzymuje się przez 14 dni. Użycie tylko jednego z tych składników czyni próbkę znacznie mniej stabilną. Nieoczekiwanie okazało się, że stabilizowanie BACwedług wynalazku nie pogarsza właściwości skrzepu krwi. Maksymalne wydłużenie i siła rozciągająca utrzymywały się na tym samym poziomie po 14 dniach przechowywan ia próbek. Także aktywność czynnika VIII w BACnie ulegała niekorzystnej zmianie. W szczególności stabilizowany roztwór BAC według wynalazku okazał się bardzo odpowiedni do przygotowania dwuskładnikowego kleju tkankowego, to znaczy materiału powstrzymującego krwawienie, na przykład w czasie zabiegów chirurgicznych. Klej taki określa się również nazwą kleju fibrynowego, a jego działanie jest analogiczne do naturalnego, kaskadowego krzepnięcia krwi. Klej przygotowuje się z dwóch składników bezpośrednio przed użyciem. Składnik pierwszy zawiera fibrynogen, który pod działaniem enzymu proteolitycznego, jak trombina ludzka, wytwarza fibrynę, będącą głównym materiałem w budowie naturalnego skrzepu krwi. Wczasie zabiegu chirurgicznego podaje się obydwa składniki łącznie, na przykład opróżniając jednocześnie dwie strzykawki. Użycie roztworu według wynalazku do przygotowania kleju fibrynowego ma tę zaletę, że składnik z fibrynogenem może być przygotowany wcześniej i przechowywany w temperaturze -18°C, bez utraty zdolności tworzenia skrzeplin i ich właściwości mechanicznych.
W celu uzyskania zrównoważonego roztworu zmieszanych składników A i B, do składnika B dodaje się kwas traneksamowy i argininę w takich samych stężeniach. Korzystnie składniki A i B stosuje się w taki sposób, że ich jednakowe objętości miesza się i nakłada w okolicy rany. Klej tkankowy może być używany w różnych sytuacjach wymagających powstrzymania krwawienia. Korzystny stosunek składników wynosi 1:1.
Poniższe przykłady ilustrują zalety stabilizującej mieszaniny kwasu traneksamowego i argininy. Nie ograniczają one zakresu wynalazku, ale przedstawiają jego realizację.
Przykład 1
Przygotowanie materiału testowego
Natychmiast po otrzymaniu próbki z linii produkcyjnej, dodano do niej porcję azydku sodowego jako regulatora rozwoju bakterii -w proporcji 0,8 g proszku (0,1%) na 800 ml próbki. Jest to konieczne aby uniknąć zakażenia próbki, ponieważ przy wysokich stężeniach fibrynogenu trudno jest przefiltrować preparat.
Poszczególne stężenia w próbkach testowych przygotowywano, dodając do 100 ml porcji pobranych z próbki produkcyjnej, mieszaninę kwasu traneksamowegoi chlorowodorku argininy. Porcje te umieszczano w zlewkach i mieszano przez 10 minut. Próbki wykonywano równolegle, a zawartość fibrynogenu doprowadzano do wartości 50 mg/ml, dodając bufor B.
| Nr grupy | BAC (ml) | Kwas traneksamowy (g) | Arginina (g) | Bufor B (ml) | Objętość końcowa (ml) |
| A | 100 | 0 | 0 | 20 | 120 |
| B | 100 | 0 | 2,4 | 17,6 | 120 |
| C | 100 | 6 | 2,4 | 11,6 | 120 |
| D | 100 | 12 | 2,4 | 5,6 | 120 |
| E | 100 | 12 | 0 | 8 | 120 |
| F | 100 | 12 | 1,2 | 6,8 | 120 |
| G | 100 | 12 | 4,8 | 3,2 | 120 |
PL 194 316 B1
Po kolejnych 5 minutach mieszania, 5 ml porcje przenoszono do fiolek a 10 ml, które następnie umieszczano w zamrażarce i przechowywano w temperaturze -80°C do momentu użycia. Przed doświadczeniem umieszczano je w temperaturze 2-6°C (dzień 0, poziom odniesienia).
Dwie fiolki z każdej grupy pozostawiano w temperaturze -80°C jako próbki kontrolne. Każdy test wykonywano na dwóch próbkach, a fiolki oznaczano etykietami według zawartości stabilizatora w następujący sposób:
Grupa A:bez stabilizatora -fiolki A1-A20
Grupa B: 0% kwasu traneksamowego i 2% monochlorowodorku argininy -fiolki B1-B20
Grupa C:5% kwasu traneksamowego i 2% monochlorowodorku argininy -fiolki C1-C20
Grupa D: 10% kwasu traneksamowego i 2% monochlorowodorku argininy -fiolki D1-D20
Grupa E: 10% kwasu traneksamowego i 0% monochlorowodorku argininy -fiolki E1-E20
Grupa F: 10% kwasu traneksamowego i 1% monochlorowodorku argininy -fiolki F1-F20
Grupa G: 10% kwasu traneksamowego i 4% monochlorowodorku argininy -fiolki G1-G20
Pozostałe ilości próbek archiwowano do ewentualnego użycia w razie potrzeby.
Przed wykonaniem testów, fiolki zamrożone w temperaturze -80°C przenoszono na 15 minut do temperatury 37°C, po czym umieszczano je w temperaturze 2-6°C (dzień 0). W tym dniu z każdej grupy pobierano dwie fiolki, mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym wykonywano oznaczenia właściwości mechanicznych oraz testy biochemiczne. Według tej samej procedury postępowano w dniach: 2, 4, 7, 9,11,14 i 30.
Właściwości mechaniczne
Test wydłużania kleju fibrynowego wykonywano na maszynie do rozciągania CHATILLON MODEL TCD-200 ze sprawdzianem CHATILLON 1000 g. Dane opracowywano przy użyciu programu komputerowego.
Zastosowane urządzenie służy do badań wytrzymałościowych różnych materiałów. W celu przygotowania standardowych skrzeplin z zestalonego kleju przygotowano specjalną formę odlewniczą, złożoną z dwóch stożkowych elementów o wysokości 2,5 cm, wykonanych z aluminium (patrz fig. 1). Ciekłe składniki kleju wprowadzano do formy, gdzie ulegały zestaleniu, tworząc skrzeplinę o wymiarach 12,7 mmx 5 mm.
Odlewy przymocowywano do uchwytu maszyny i mierzono wytrzymałość na rozciąganie oraz wielkość wydłużenia cylindrycznej próbki kleju, rejestrując je co 0,2 sek. Na podstawie uzyskanych danych sporządzano wykres zależności wydłużenia i siły w gramach w danym czasie.
Procedura testu
Fiolki zawierające BAC inkubowano w temperaturze 37°C przez 15 minut, po czym mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do wyżej opisanych aluminiowych form wlewano roztwór złożony z 0,5 ml BAC i 0,5 ml trombiny (8 lU/ml). Pozostawiano je na 45 minut w temperaturze pokojowej do zestalenia, po czym umieszczano w maszynie pomiarowej i mierzono zdolność do maksymalnego rozciągania oraz siłę rozciągającą (siłę rozciągającą konieczną do rozerwania skrzepu).
Wykonane testy biochemiczne
Stabilność niżej wymienionychprotein badano podanymi metodami:
Aktywność tworzenia skrzepu przez fibrynogen: Fibrynogen oznaczano ilościowo metodą Clauss¢a tworzenia skrzepów.
Przykład 2
Wpływ różnych stężeń kwasu traneksamowego (TEA) i chlorowodorku argininy (Arg) na nachylenie wykresu zależności siła/ mm wydłużenia skrzepu przedstawiającej
| Grupa A | Grupa B | Grupa C | Grupa D | Grupa E | Grupa F | Grupa G | |
| 0% TEA 0% Arg | 0% TEA 2% Arg | 5% TEA 2% Arg | 10% TEA 2% Arg | 10% TEA 0% Arg | 10% TEA 1 % Arg | 10% TEA 4% Arg | |
| Dni inkubacji | |||||||
| 0 | 2,34 | 3,55 | 3,49 | 3,1 | 3,92 | 3,26 | 0,68 |
| 1 | 0,9 | 1,9 | 3,3 | 3,17 | 3,4 | 3,2 | 1,83 |
| 4 | 0,5 | 1,13 | 3,24 | 3,02 | 3,49 | 3,17 | 1,3 |
| 7 | 2,95 | 2,79 | 3,49 | 3,12 | 1,75 | ||
| 9 | 2,92 | 2,71 | 3,37 | 3,21 | 1,54 | ||
| 11 | 2,94 | 2,73 | 3,34 | 3,19 | 1,16 | ||
| 14 | 2,86 | 2,82 | 3,37 | 3,08 |
PL 194 316 B1
Wniosek: Po zamrożeniu, zarówno arginina jak i TEA zwiększa nachylenie wykresu dla skrzepliny (skrzeplina jest mocniejsza niż pod nieobecność stabilizatorów, natomiast TEA wpływa stabilizująco na wytrzymałość skrzepliny, gdy utrzymywana jest temperatura 4 -8°C.
Przykład 3
Wpływ różnych stężeń kwasu traneksamowego (TEA) i chlorowodorku argininy (Arg) na zawartość fibrynogenu wywołującego krzepnięcie krwi
| Grupa A | Grupa B | Grupa C | Grupa D | Grupa E | Grupa F | Grupa G | |
| 0% TEA | 0% TEA | 5% TEA | 10% TEA | 10% TEA | 10% TEA | 10% TEA | |
| 0% Arg | 2% Arg | 2% Arg | 2% Arg | 0% Arg | 1% Arg | 4% Arg | |
| Przechowywanie | |||||||
| w temp.-70°C Dni inkubacji | 31,96 | 37,22 | 41,18 | 40,91 | 41,79 | 42,21 | 39,46 |
| 0 | 35,2 | 34,01 | 40,92 | 45,46 | 40,99 | 43,61 | 41,65 |
| 1 | 26,23 | 32,77 | 41,38 | 41,61 | 39,82 | 40,47 | 39,2 |
| 4 | 22,5 | 21,41 | 42,03 | 41,02 | 37,08 | 39,56 | 40,46 |
| 7 | :24,7 | 18,07 | 37,98 | 42,25 | 41,04 | 40,04 | 38,5 |
| g | 23,37 | 18,4 | 39,61 | 40,47 | 39,28 | 37,02 | 37,61 |
| 11 | 20,16 | 12,58 | 37,82 | 39,39 | 37,73 | 39,46 | 37,28 |
| 14 | 23,91 | 15,31 | 39,32 | 39,38 | 40,49 | 38,43 | 40,79 |
| 30 | 22,13 | 13,24 | 35,24 | 39,13 | 40,47 | 39,53 | 37,15 |
Wniosek: TEA stabilizuje fibrynogen wywołujący krzepnięcie krwi.1
Przykład 4
Wpływ różnych stężeń kwasu traneksamowego (TEA) i chlorowodorku argininy (Arg) na aktywność czynnika VIII
| Grupa A | Grupa B | Grupa C | Grupa D | Grupa E | Grupa F | Grupa G | |
| 0% TEA | 0% TEA | 5% TEA | 10% TEA | 10% TEA | 10% TEA | 10% TEA | |
| 0% Arg | 2% Arg | 2% Arg | 2% Arg | 0% Arg | 1% Arg | 4% Arg | |
| Przechowywanie w temp. - 70°C | 9,13 | 11,15 | 13,98 | 15,26 | 12,87 | 13,51 | 14,23 |
| Dni inkubacji | |||||||
| 0 | 8,77 | 9,19 | 11,22 | 11,87 | 8,42 | 10,52 | 10,67 |
| 1 | 6,54 | 3,38 | 9,79 | 10,15 | 8,91 | 8,11 | 6,85 |
| 4 | 4,78 | 6,32 | 9,16 | 10,28 | 8,68 | 8,93 | 9,15 |
| 7 | 6,19 | 5,61 | 8,98 | 11,31 | 8,84 | 11,6 | 11,73 |
| 9 | 3,62 | 2,48 | 7,77 | 10,19 | 8,69 | 8,12 | 7,23 |
| 11 | 4,27 | 3,13 | 8,55 | 10,16 | 9,32 | 9,17 | 9,31 |
| 14 | 5,61 | 3,37 | 8,89 | 10,13 | 8,66 | 8,09 | 8,46 |
Wniosek: Arginina stabilizuje czynnik VIII przy zamrażaniu, a TEA -w czasie inkubacji w temperaturze 4 -8°
Claims (12)
1. Mieszanina do otrzymywania dwuskładnikowego kleju tkankowego, znamienna tym, że zawiera fibrynogen, kwas 4-(aminometylo)-cykloheksanokarboksylowy, zwany kwasem traneksamowym, argininę, lizynę lub ich połączenia, przy czym ilość kwasu traneksamowego wynosi 1% do 20% wagowo w stosunku do mieszaniny, a ilość argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 0,1% do 4% wagowo w stosunku do mieszaniny.
2. Mieszanina według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać roztworu wodnego.
3. Mieszanina według zastrz. 2, znamienna tym, że roztwór zawiera ponadto biologicznie czynne białka z osocza krwi oraz bufor.
PL 194 316 B1
4. Mieszanina według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że ilość kwasu traneksamowego wynosi 5% do 15% wagowo w stosunku do mieszaniny, a ilość argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 1% do 3% wagowo w stosunku do mieszaniny.
5. Mieszanina według zastrz. 3, znamienna tym, że białka biologicznie czynne pochodzą z zatężonego krioprecypitatu.
6. Mieszanina według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera fibrynogen w ilości 15 do 150 mg/ml.
7. Mieszanina według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera czynnik VIII, czynnik XIII, fibronektynę, czynnik von Willebranda oraz witronektynę.
8. Mieszanina według zastrz. 7, znamienna tym, że czynnik VIII, czynnik XIII, fibronektyna, czynnik von Willebranda oraz witronektyna są produktami rekombinacyjnymi.
9. Mieszanina według zastrz. 3, znamienna tym, że jako bufor zawiera bufor glicynowy. 10.
10. Dwuskładnikowy klej tkankowy, zawierający oddzielnie składniki A i B, znamienny tym, że - składnik A zawiera fibrynogen, kwas 4-(aminometylo)-cykloheksanokarboksylowy (kwas traneksamowy), argininę, lizynę lub ich mieszaniny, przy czym ilość kwasu traneksamowego wynosi 1% do 20% wagowo w stosunku do mieszaniny, a ilość argininy lub lizyny w postaci chlorowodorku wynosi 0,1% do 4% wagowo w stosunku do mieszaniny oraz
- składnik B jest roztworem enzymu proteolitycznego, przekształcającego fibrynogen w fibrynę.
11. Dwuskładnikowy klej tkankowy według zastrz. 10, znamienny tym, że składnik B zawiera trombinę ludzką o aktywności od 2 do 4000 jednostek międzynarodowych na ml według pomiaru metodą Clauss¢a.
12. Dwuskładnikowy klej tkankowy według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że składnik B jest stabilizowany kwasem traneksamowym i argininą.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97101569A EP0856317A1 (en) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | A stabilized mixture comprising fibrinogen |
| PCT/EP1998/000502 WO1998033533A1 (en) | 1997-01-31 | 1998-01-30 | A stabilized mixture comprising fibrinogen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334547A1 PL334547A1 (en) | 2000-03-13 |
| PL194316B1 true PL194316B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=8226433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98334547A PL194316B1 (pl) | 1997-01-31 | 1998-01-30 | Mieszanina do otrzymywania dwuskładnikowego klejutkankowego oraz dwuskładnikowy klej tkankowy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121232A (pl) |
| JP (1) | JP3825055B2 (pl) |
| KR (1) | KR100345570B1 (pl) |
| CN (1) | CN1182879C (pl) |
| AT (1) | ATE218365T1 (pl) |
| AU (1) | AU724715B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807043A (pl) |
| CA (1) | CA2279419A1 (pl) |
| DE (1) | DE69805772T2 (pl) |
| ES (1) | ES2178153T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0000908A3 (pl) |
| NO (1) | NO993709L (pl) |
| PL (1) | PL194316B1 (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276235B2 (en) * | 1998-11-18 | 2007-10-02 | Zlb Behring Gmbh | Tissue glue with improved antiadhesive properties |
| DE10025001A1 (de) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Aventis Behring Gmbh | Gewebekleber mit verbesserten anti-adhäsiven Eigenschaften |
| CN100345591C (zh) * | 2003-08-01 | 2007-10-31 | 上海新兴医药股份有限公司 | 耐干热处理的速溶冻干纤维蛋白原制剂 |
| US7186684B2 (en) * | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
| US9358318B2 (en) * | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| CA2584698C (en) * | 2004-10-20 | 2014-02-25 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing and method of making |
| FR2887883B1 (fr) | 2005-06-29 | 2007-08-31 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de separation des proteines fibrinogene, facteur xiii et colle biologique d'une fraction plasmatique solubilisee et de preparation de concentres lyophilises desdites proteines |
| JP5393447B2 (ja) * | 2007-03-22 | 2014-01-22 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 固体状フィブリノゲン製剤 |
| EP2011524A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-07 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Fibrin glue with a visualization agent |
| EP2034010A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-11 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Compositions suitable for repair and/or treatment of injured spinal tissue |
| WO2010032246A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Implantable device comprising a substrate pre-coated with stabilized fibrin |
| JP5805542B2 (ja) * | 2009-02-20 | 2015-11-04 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． | 少なくとも２成分の薬物を投与する装置 |
| WO2011092694A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Method for improved fibrin sealing |
| IL207586A0 (en) | 2010-08-12 | 2010-12-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | A fibrin based therapeutic preparation and use thereof |
| DK3067431T3 (da) * | 2010-09-15 | 2019-10-14 | Debiopharm Int Sa | Indretning omfattende blodkomponenter til at adskille målmolekyler eller partikler fra prøver |
| CA2812299C (en) | 2010-09-23 | 2020-08-04 | Inflammagen, Llc | Administration of serine protease inhibitors to the stomach |
| IL210162A0 (en) | 2010-12-21 | 2011-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals | Viral inactivated platelet extract, use and preparation thereof |
| IL213375A0 (en) | 2011-06-05 | 2011-07-31 | Omrix Biopharmaceuticals | Device for spraying fluids in proximity to a surface |
| US20150064141A1 (en) | 2012-04-05 | 2015-03-05 | The Regents Of The University Of California | Regenerative sera cells and mesenchymal stem cells |
| US10130346B2 (en) | 2012-07-24 | 2018-11-20 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Device and method for the application of a curable fluid composition to a bodily organ |
| AU2013365623B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-08-24 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Viral inactivated biological mixture |
| BR112015015703A2 (pt) | 2012-12-30 | 2020-02-04 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | dispositivo e método para a aplicação de uma composição fluida curável a uma porção de um órgão do corpo |
| USD754325S1 (en) | 2013-06-06 | 2016-04-19 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Device of a curable fluid composition to a bodily organ |
| IL230151A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing a polymerization inhibitor |
| IL230150A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing zymogens |
| US9314442B2 (en) | 2014-03-25 | 2016-04-19 | Leading BioSciences, Inc. | Compositions for the treatment of autodigestion |
| IL231792A0 (en) | 2014-03-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Device and method for the preparation and administration of one-component fibrin glue |
| IL234246A0 (en) | 2014-08-21 | 2014-11-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Stabilized thrombin |
| BR112017010250A2 (pt) | 2014-11-18 | 2018-01-02 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | aparelho para secagem por aspersão e método de uso do mesmo |
| IL235751A0 (en) | 2014-11-18 | 2015-02-26 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | An addition to the spray dryer |
| US10066224B2 (en) | 2015-02-25 | 2018-09-04 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Method for purifying and quantifying thrombin and its degradation polypeptides |
| US10159720B2 (en) | 2015-12-08 | 2018-12-25 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, preparation and uses thereof |
| IL242984A0 (en) | 2015-12-08 | 2016-02-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them |
| IL242924A0 (en) | 2015-12-03 | 2016-04-21 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Syringe system for storing and mixing two ingredients |
| CN113908281B (zh) | 2016-01-11 | 2023-09-15 | 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 | 用于治疗和预防粘连及肠梗阻的组合物和方法 |
| JP2017176713A (ja) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | テルモ株式会社 | 塗布具 |
| IL247821A0 (en) | 2016-09-14 | 2017-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Adhesive preparations and their use |
| CN109081789B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-01-01 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰脂肪氨基酸，其合成，活性和应用 |
| IL261190A (en) | 2018-08-16 | 2019-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Stable liquid preparations of thrombin |
| IL263679A (en) | 2018-12-12 | 2019-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Kits, methods, and compositions for preventing tissue adhesion |
| WO2020121289A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Low concentrated protein compositions for preventing tissue adhesion |
| EP4401801B1 (en) | 2021-09-16 | 2026-02-18 | Ethicon, Inc. | Kit for composition for tissue tract sealing |
| US20250073313A1 (en) | 2021-12-21 | 2025-03-06 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Highly soluble fibrinogen compositions |
| US20250108142A1 (en) | 2023-09-28 | 2025-04-03 | Ethicon, Inc. | Methods for treating leakage from a gastrointestinal site |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| DK475386D0 (da) * | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
| US5278189A (en) * | 1990-06-04 | 1994-01-11 | Rath Matthias W | Prevention and treatment of occlusive cardiovascular disease with ascorbate and substances that inhibit the binding of lipoprotein (A) |
| US6019993A (en) * | 1993-03-30 | 2000-02-01 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Virus-inactivated 2-component fibrin glue |
-
1997
- 1997-02-10 US US08/797,328 patent/US6121232A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-30 JP JP53253698A patent/JP3825055B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-30 DE DE69805772T patent/DE69805772T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-30 AU AU62145/98A patent/AU724715B2/en not_active Ceased
- 1998-01-30 AT AT98904163T patent/ATE218365T1/de active
- 1998-01-30 PL PL98334547A patent/PL194316B1/pl unknown
- 1998-01-30 ES ES98904163T patent/ES2178153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-30 KR KR1019997006883A patent/KR100345570B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-30 HU HU0000908A patent/HUP0000908A3/hu unknown
- 1998-01-30 CA CA002279419A patent/CA2279419A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-30 CN CNB988021757A patent/CN1182879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-30 BR BR9807043-6A patent/BR9807043A/pt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-30 NO NO993709A patent/NO993709L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9807043A (pt) | 2000-03-28 |
| ES2178153T3 (es) | 2002-12-16 |
| CN1246069A (zh) | 2000-03-01 |
| NO993709L (no) | 1999-09-28 |
| HUP0000908A2 (hu) | 2000-08-28 |
| DE69805772D1 (de) | 2002-07-11 |
| CN1182879C (zh) | 2005-01-05 |
| JP3825055B2 (ja) | 2006-09-20 |
| NO993709D0 (no) | 1999-07-30 |
| AU6214598A (en) | 1998-08-25 |
| HUP0000908A3 (en) | 2001-05-28 |
| AU724715B2 (en) | 2000-09-28 |
| KR100345570B1 (ko) | 2002-07-26 |
| PL334547A1 (en) | 2000-03-13 |
| US6121232A (en) | 2000-09-19 |
| KR20000070634A (ko) | 2000-11-25 |
| ATE218365T1 (de) | 2002-06-15 |
| DE69805772T2 (de) | 2003-01-30 |
| JP2000509630A (ja) | 2000-08-02 |
| CA2279419A1 (en) | 1998-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194316B1 (pl) | Mieszanina do otrzymywania dwuskładnikowego klejutkankowego oraz dwuskładnikowy klej tkankowy | |
| EP0968008B1 (en) | A stabilized mixture comprising fibrinogen | |
| US6500427B1 (en) | One-component tissue adhesive and a process for the production thereof | |
| US5589462A (en) | Method of preparing a biological adhesive enriched with platelet factors, and application | |
| KR100858830B1 (ko) | 조직 접합제용의 안정화된 단백질 제제 | |
| AU2008230476B2 (en) | Solid fibrinogen preparation | |
| JPH0118055B2 (pl) | ||
| EP3875123A1 (en) | One component fibrin glue comprising zymogens | |
| Gunther et al. | Clot-embedded natural surfactant: kinetics of fibrinolysis and surface activity | |
| JP2001514050A (ja) | フィブリノーゲンに基づく組織接着剤 | |
| RS52080B (sr) | Farmaceutski aktivna supstanca preparata i lekova koji su u stanju da stvaraju trombin i/ili da sadrže trombin | |
| De Fouw et al. | The influence of thrombin and platelets on fibrin clot lysis rates in vitro: a study using a clot lysis system consisting of purified human proteins | |
| Lu et al. | G4120, an Arg-Gly-Asp containing pentapeptide, enhances arterial eversion graft recanalization with recombinant tissue-type plasminogen activator in dogs | |
| RS20050051A (sr) | Farmaceutski aktivni sastojak preparata i medikamenata koji sadrže trombin ili imaju mogućnost stvaranja trombina | |
| EP3590528A1 (en) | Fx activation process and its use in the preparation of a fxa composition | |
| CZ265299A3 (cs) | Stabilizovaná směs obsahující fibrinogen | |
| MXPA99006754A (en) | A stabilized mixture comprising fibrinogen | |
| Glass | The Coagulation System: What we Monitor and How | |
| KR20190054111A (ko) | 실란트 제형 및 이의 용도 | |
| Yegappan | In vitro functional evaluation of recombinant snake venom proteins |