PL195121B1 - Sposób wytwarzania paklitakselu oraz związek pośredni - Google Patents
Sposób wytwarzania paklitakselu oraz związek pośredniInfo
- Publication number
- PL195121B1 PL195121B1 PL01366120A PL36612001A PL195121B1 PL 195121 B1 PL195121 B1 PL 195121B1 PL 01366120 A PL01366120 A PL 01366120A PL 36612001 A PL36612001 A PL 36612001A PL 195121 B1 PL195121 B1 PL 195121B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- trichloroacetyl
- iii
- group
- phenyl
- groups
- Prior art date
Links
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 3'-N-debenzoyltaxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania paklitakselu, znamienny tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) zabezpieczenia grup hydroksylowych w pozycjach 7 i 10 10-deacetylobakatyny III (10-DAB III) gdzie R=R'=trichloroacetyl, lub R'=acetyl, a R wybrany jest spo sród t-butoksykarbonylu i trichloroacetylu, b) estryfikacja grupy hydroksylowej w pozycji 13 za pomoc a kwasu 3-fenylo-2-epoksypropionowego c) usuni ecie grup zabezpieczaj acych w pozycjach 7 i 10 (1) je sli stanowi a one grupy trichloroacetylowe, a nast epnie przez selektywne acetylowanie w pozycji 10 (2) i otwarcie epoksydu za pomoc a azydku sodu (3); lub alternatywnie c') je sli R'=acetyl a R=trichloroacetyl, otwarcie epoksydu za pomoc a azydku sodu i jednoczesne odbezpieczenie w pozycji 7 d) redukcj e grupy azydowej do grupy aminowej e) benzoilowanie do uzyskania produktu ko ncowego. 9. Zwi azek po sredni o wzorze: gdzie R i R' maj a wy zej podane znaczenie jak w zastrz. 1 lub wodór. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania Paklitakselu.
Paklitaksel jest cząsteczką pochodzenia naturalnego o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, o następującym wzorze strukturalnym
Związek po raz pierwszy uzyskany z kory Taxus brevifolia i z innych źródeł naturalnych, może być otrzymany półsyntetycznie według licznych procedur opisanych zarówno w literaturze naukowej jak i patentowej.
US-4,924,011 przedstawia semi-syntezę paklitakselu z zastosowaniem 10-deacetylobakatyny III z zabezpieczoną grupą hydroksylową w pozycji C-7 za pomocą grupy trialkilosililowej, a następnie acetylowanej w pozycji C-10. Uzyskany związek pośredni poddaje się reakcji z (2R,3S)-N-benzoilo-2-O-(1-etoksyetylo)-3-fenylo-izoseryną i uzyskany produkt odbezpiecza się uzyskując paklitaksel.
WO-93/06094 przedstawia sposób wytwarzania paklitakselu w reakcji prekursora β-laktamu z 7-O-trietylosililo-bakatyną III, a następnie przez hydrolizę kwasową.
Zgodnie z US-5,476,954 paklitaksel wytwarza się wychodząc z 10-deacetylobakatyny III estryfikowanej w pozycji C-7 za pomocą grupy 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowej (TROC).
Zgodnie z US-5,917,062 i US 6,020,507, grupę hydroksylową w pozycji C-7 zabezpiecza się grupą karbobenzoksylową (CBZ) lub karbo-t-butoksylową (Boc), a następnie prowadzi się selektywne acetylowanie C-10 hydroksylu.
Widoczne jest z literatury, że aspektem hemi-syntezy paklitakselu jest selektywne zabezpieczenie grup hydroksylowych w ugrupowaniu diterpenu (szkielet 10-deacetylobakatyny III). Pozycja C-7 jest najbardziej reaktywna i dlatego jest zabezpieczana grupami, które są następnie łatwe do usunięcia.
Najpowszechniej stosowaną grupą jest grupa trietylosililowa (TES), która jest stabilna w warunkach stosowanych do estryfikacji innych grup hydroksylowych biorących udział w syntezie i zapewnia około 85% konwersję. Uzyskuje się około 85% wydajność, gdy grupa acetylowa jest następnie wprowadzona w pozycji C-10.
Obecnie opracowano nowy sposób syntezy, który zapewnia wyższą wydajność końcową, jak również ma inne zalety w porównaniu ze znanymi sposobami.
Sposób wytwarzania paklitakselu według obecnego wynalazku obejmuje następujące etapy:
a) zabezpieczenie grup hydroksylowych w pozycjach 7 i 10 10-deacetylobakatyny III (10-DAB III)
gdzie R=R'=trichloroacetyl, lub R'=acetyl a R wybrany jest spośród t-butoksykarbonylu i trichloroacetylu,
PL 195 121 B1
b) estryfikacja h ydroksylu w 1 3-pozycji z a p omocąkwasu 3 -fenyl-2-epoksypropionowego
c) u3U3ięciegou3zaCbspiesaająkauaw pocyujaca 7 i 1 3( 1)) eSIi srasowiąoko gouuo -ricaiorocant-lcws, c ocutcrois orana unlsktywyą ast-lcojc w W-ona-aji (2) i ctwcrcis socku-du ac ocmcaą ca-dku ucdu (3)
lub cltsryctuwyis c') jsśli R-castul c R=tricylcrcccstul, ctwcrcis socku-du ac ocmcak ca-dku ucdu i jsdyccasuys cdbsaoiscasyis w ocaucji 7
PL 195 121 B1
d) redukcję grupy azydowej do grupy aminowej
e) benzoilowanie do uzyskania produktu końcowego
Produktem wyjściowym jest deacetylobakatyna III (10-DAB III), która jest ekstrahowana z liści Taxus baccata. W pierwszym etapie, 10-DAB III jest ilościowo estryfikowana w hydroksylach C-7 i C-10. Gdy R=R'=trichloroacetyl, 10-DAB III reaguje z chlorkiem trichloroacetylu w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy i katalitycznych ilości 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Gdy R.--R', najpierw 10-DAB III selektywnie acetyluje się bezwodnikiem octowym w obecności soli ceru, skandu, iterbu, korzystnie CeCl2-7H2O. Uzyskaną bakatynę III następnie zabezpiecza się w pozycji C-7 za pomocą grupy t-butoksykarbonylowej lub trichloroacetylowej. Pierwszą można wprowadzić przez reakcję bakatyny III z t-butoksypirowęglanem w obecności DMAP i etylodiizopropyloaminy, lub alternatywnie, prowadząc postępowanie opisane w US 5,917,062. Grupę trichloroacetylową można wprowadzić w pozycji 7 na drodze reakcji chlorku trichloroacetylu w pirydynie.
W kolejnym etapie (b) hydroksyl w pozycji 13 estryfikuje się kwasem 3-fenylo-2-epoksypropionowym, korzystnie jego solą amonową w toluenie w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, DMAP i kwasu p-toluenowego uzyskując (2R,3R)-3-fenylo-2,3-epoksypropionian bakatyny III.
Gdy obie grupy zabezpieczające R i R' są grupami trichloroacetylowymi, mogą być usunięte z zastosowaniem warunków i reagentów opisanych przez Zheng i inn. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001 oraz przez Datta i inn. J.Org.Chem., 1995 60, 761. Korzystnie, dwie grupy trichloroacetylowe usuwa się za pomocą dwóch równoważników wodorotlenku amonu. Odbezpieczony związek selektywnie acetyluje się w pozycji 10 bezwodnikiem octowym w obecności soli ceru, skandu lub iterbu, korzystnie CeCh-7H2O.
Otrzymany związek poddaje się reakcji z NaN3 w wodnym metanolu w obecności mrówczanu metylu w warunkach podanych w literaturze (Yamaguchi T., Tetrahedron Letters 39, 5575-78, 1998) uzyskując odpowiedni azydek.
Alternatywnie, gdy R=trichloroacetyl a R'=acetyl (d) oksiran reaguje z NaN3 dając odpowiedni azydek z odbezpieczeniem w pozycji 7 odpowiadającej związkowi otrzymanemu w etapie (c').
Azydek redukuje się do aminy w kolejnym etapie (d). Redukcję można prowadzić wodorem na katalizatorze lub z PPH3. Produkt otrzymany w ostatnim etapie (e) poddaje się benzoilowaniu w grupie aminowej do uzyskania paklitakselu. Benzoilowanie można prowadzić za pomocą bezwodnika benzoPL 195 121 B1 esowego jednocześnie z redukcją lub kolejno na izolowanym redukowanym produkcie stosując stechiometryczne ilości chlorku benzoilu w obecności węglanu potasu.
Poniższe przykłady bliżej ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d I - synteza 7-trichloroacetylo-bakatyny III
W 25 ml okrągłodennej kolbie, 0.603 g (1.03 mmola, 1.0 równoważn.) bakatyny III rozpuszczono mieszając mieszadłem magnetycznym w 9.7 ml bezwodnej pirydyny w 25°C w atmosferze azotu. 138 μΙ (1.23 mmola, 1.23 równoważn.) chlorku trichloroacetylu wkroplono do klarownego bladożółtego roztworu. W 30 minut po zakończeniu dodawania utworzył się biały osad. Do zawiesiny reakcyjnej wkroplono dalsze 120 μl (1.07 mmola; 1 równoważn.) chlorku trichloroacetylu. W tych samych warunkach jak wyżej. Po 20 minutach roztwór miał żółto-brązowy kolor. Prawie całkowitą konwersję wyjściowej bakatyny III obserwowano za pomocą TLC (SiO2, n-heksan/EtOAc, 2:3). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cb Uzyskany roztwór powtórnie przemyto nasyconym roztworem CuSO4, aż pirydyna będzie zupełnie usunięta (roztwór nie ma niebieskiej barwy). Fazę organiczną zatężono w próżni, suszono MgSO4 filtrowano i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0.612 g biało-żółtawego proszku odpowiadającego 7-trichloroacetylo-bakatynie III, mającej następującą spektroskopową charakterystykę.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5ppm = 1.08 (s, 3H, Me), 1.13 (s, 3H, Me), 1.86 (s, 3H, Me), 1.97 (ddd, 1H, J1=14.4 Hz, J2=10.3 Hz, J3=1.9 Hz, C6-H), 2.13 (d, 3H, J=1,2 Hz, Me), 2.15 (s, 3H, Me), 2.30 (s, 3H, Me), 2.32-2.28 (m, 2H, C14-H3), 2.68 (ddd, 1H, J1=14.4 Hz, J3=9.3 Hz, J3=7.3 Hz, C6-H), 4.04 (d, 1H, J=7.0 Hz, C3-H), 4.17 (dd, 1H, J1=8.4 Hz, J3=1.0 Hz, C20-H), 4.34 (d,1H, J=8.4 Hz, C20-H), 4.86 (t, 1H, J=7.5 Hz, C13-H), 4.98 (dd, 1H, J1=9.5 Hz, J3=1.7 Hz, C5-H), 5.65 (d, 1H, J=7.0 Hz, C2-H), 5.70 (dd, 1H, J1=10.4 Hz, J3=7.4 Hz, C7-H), 6.42 (s, 1H, C10-H), 7.52-7.46 (m, 2H, arom), 7.62 (m, 1H, arom), 8.10 (m, 2H, arom);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 5ppm = 10.8, 15.5, 20.4, 20.9, 22.8, 26.9, 32.5, 38.6, 43.0, 47.2,
56.2, 68.1, 74.5, 75.5, 76.5, 77.0, 79.0, 80.5, 83.7, 89.9, 129.0, 129.4, 130.3, 132.0, 134.0, 145.4,
160.8, 167.2 , 169.2 , 171.0, 201.9.
P r z y k ł a d II - synteza (2'R,3'R)-7-trichloroacetylo-bakatyny III-13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu)
0.164 g (1.00 mmol, 1 równoważn.) świeżo przygotowanego kwasu 3-fenylo-2-epoksypropionowego rozpuszczono w 0°C w 30 ml w bezwodnym toluenie. Kolejno dodano 0.5 g (1 mmol, 0.68 równoważn.) 7-(trichloroacetylo)-bakatyny III [7-(TCA)-bakatyny III] w atmosferze azotu w 0°C. Na końcu dodano dicykloheksylokarbodiimid (DCC, 0.21 g, 1.00 mmola, 1.0 równoważn.), 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP, 0.084 g, 0.68 mmola, 0.66 równoważn.) i kwas p-toluensulfonowy (p-TSA, 0.17 g, 0.10 mmola, 0.1 równoważn.). Roztwór potem ogrzewano w 70°C mieszając magnetycznie i w przepływie azotu. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC (SiO2, n-heksan/EtOAc, 3:2). Pierwszy punkt mający Rf=0.28 odpowiada 7-(TCA)-bakatyny III epoksyestrowi. Drugi punkt mający Rf=0.11 odpowiada 7-(TCA)-bakatynie III. Po 3 h mieszaninę ochłodzono i zawieszony stały produkt filtrowano. Wytrącony dicyloheksylmocznik (DCU) przemyto CH3Cl2. Połączone ekstrakty organiczne zatężono do sucha, uzyskany surowy produkt (0.919 g) chromatografowano przez chromatografię rzutową (SiO2, n-heksan/EtOAc, 3:2). 0.100 g (0.14 mmola, 20%) nieprzereagowanej 7-TCA-bakatyny III i 0.435 g (0.49 mmola, 73%) (3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu)-(2'R,3'R)-7-trichloroacetylobakatyny III mający następujące otrzymane dane spektroskopowe:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5ppm = 1.11 (bs, 6H, 2Me), 1.25 (bs, 1H, OH), 1.76 (d, 3H, J=1.2 Hz, Me), 1.84 (s, 3H, Me), 2.02-1.92 (m, 3H, C14-H2+C6-H), 2.13 (s, 3H, Me), 2.39 (s, 3H, Me), 2.69 (ddd, 1H, J1=14.6 Hz, J3=9.3 Hz, J3=7.3 Hz, C6-H), 3.92 (d, 1H, J=6.9 Hz, C3-H)+, 3.97 (d, 1H, J=4.7 Hz, C2'-H), 4.15 (dd, 1H, J1=8.4 Hz, J3=1.0 Hz, C20-H), 4.31 (d, 1H, J=8.3 Hz, C20-H), 4.33 (d,1H,J=4.7 Hz, C3'-H), 4.97 (dd, 1H, J1=9.5 Hz, J3=1.8 Hz, C5-H), 5.63(d,1H, J=6.8 Hz, C2-H), 5.65 (dd, 1H, J1=10.7 Hz, J3=7.33 Hz, C7-H), 6.02 (dt, 1H, J1=8.8 Hz, J3=1.8 Hz, C13-H), 7.45-7.30 (m, 5H, arom), 6.34 (s, 1H, C10-H), 7.49 (m, 2H, arom), 7.64 (m, 1H, arom), 8.00 (m, 2H, arom);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 5ppm = 10.8, 14.9, 20.8 21.0, 22.5, 26.5, 32.4, 35.7, 43.2, 46.7, 56.0, 56.1,57.9, 70.9, 74.5, 74.8, 76.4, 76.7, 79.0, 80.6, 83.6, 89.8, 126.8, 128.7, 128.9, 129.2, 129.3,
130.2, 132.6, 133.0, 134.1, 141.3, 160.7, 166.3, 167.1, 169.1, 170.1,201.3,
P r z y k ł a d III - synteza (2'R, 3'R)-bakatyno III-13-(3'-azydo-2'-hydroksy-3'-fenylo-propionianu
W 25 ml jednoszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne zawieszono 0.397 g (0.45 mmola, 1 równoważn.) 13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu) (2'R,3'R)-7-tri-chloro6
PL 195 121 B1 acetylobakatyny III w temperaturze 25°C w 10.0 ml CH3OH. Dodano kolejno 1.26 ml H2O, 1.26 ml HCOOCH3 i 0.735 g (11.3 mmola, 25.0 równoważn.) azydku sodu. Temperatura podniosła się do 50°C i postęp reakcji sprawdzano za pomocą TLC (SiO2, CHC^/EtOAc/MeOH, 12.0:2.0:0.3). Zaobserwowano zanik produktu wyjściowego i jednoczesne tworzenie dwóch produktów mających Rf=0.22 i 0.29 odpowiednio. Produkt mający Rf=0.29 zidentyfikowano następnie jako produkt końcowy, podczas gdy produkt o Rf=0.22 stanowił 13-(3'-fenylo-2,3'-epoksypropionianu) (2'R,3'R)-bakatyny III utworzony jako związek pośredni. Ilość produktu mającego Rf=0.29 rośnie w czasie ze szkodą dla produktu mającego Rf=0.22. Roztwór reakcyjny po 46 h miał brązowy kolor z białym osadem (nieprzereagowany NaN3). Reakcję zamrożono po 46 h przez dodanie wody, dwa dalsze punkty obserwowano z Rf=0.38 i 0.13 (nieodwracalny rozkład produktów). Wytrącony mlecznobiały osad filtrowano, przemyto wodą a następnie AcOEt. Uzyskano dwufazową mieszaninę, obie fazy były klarowne. Dwie fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie za pomocą AcOEt i połączone fazy organiczne zatężono i suszono MgSO4. Mieszaninę filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0.335 g biało-żółtawego proszku. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię rzutową (SiO2, CHCh/EtOAc/MeOH 12:2:0.3) otrzymując 0.279 g (0.36 mmola; 80% Rf=0.22) 13-(3'-azydo-2'-hydroksy-3'-fenylo-propionianu) (2'R,3'R)-bakatyny III.
Związek ma następujące dane spektroskopowe:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5ppm =1.14 (s, 3H, Me), 1.25 (bs, 4H, Me+OH), 1.67 (s, 3H, Me), 1.87 (ddd, 1H, J1=13.9 Hz, J2=11.1 Hz, J3=2.5 Hz, C6-H), 1.93 (d, 3H, J=0.8 Hz, Me), 2.08 (d, 2H, J=8.8 Hz, C14-H2), 2.24 (s, 3H, Me), 2.26 (s, 3H, Me), 2.55 (m, 2H, C6-H+C7-OH), 3.28 (d, 1H, J=8.4 Hz, C2'-OH), 3.77 (d, 1H, J=7.2 Hz, C3-H), 4.15 (dd, 1H, J1=8.2 Hz, J2=0.8 Hz, C20-H), 4.28 (d, 1H, J-8.2 Hz, C20-H), 4.41 (m, 2H, mC7-H+C2'-H), 4.93 (dd, 1H, J1=9.6 Hz, m J2=2.0 Hz, C5-H), 4.96 (d, 1H, J=4.4 Hz, C3'-H), 5.64 (d, 1H, J=7.2 Hz, C2-H), 6.17 (dt, 1H, J1=7.9 Hz, J2=1.2 Hz, C13-H), 6.30 (s, 1H, C10-H), 7.46-7.32 (m, 5H, arom), 7.46-7.32 (m, 5H, arom), 7.50 (m, 2H, arom), 7.63 (m, 1H, arom), 8.06 (m, 2H, arom);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 5ppm = 9.8, 15.3, 21.1, 21.9, 22.6, 27.0, 35.6, 25.8, 43.3, 45.9,
58.8, 68.1, 72.0, 72.4, 75.1, 75,3. 75.8, 76.7, 79.4, 81.3, 84.6, 127.9, 128.9, 129.2, 129.5, 130.3, 133.4, 134.1, 135.3, 142.2, 167.2, 170.5, 171.5, 203.8.
P r z y k ł a d IV - synteza N-debenzoilo-paklitakselu
W 25 ml dwuszyjnej okrągłodennej kolbie, rozpuszczono 0.102 g (0.13 mmola, 1.0 równoważn.) 13-(3'-azydo-2'-hydroksy-3'-fenylopropionianu) (2'R,3'R)-7-hydroksybakatyny III w 5.2 ml świeżo destylowanego CH2Cl2 i uzyskany blado-żółty roztwór uzupełniono H2O (0.05 ml) oraz 0.071 g (0.26 mmola, 2.0 równoważn.) PPH3. Mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej mieszając magnetycznie. Po 16 h reakcję sprawdzano za pomocą TLC (SiO2, CHCl3//CH3OH 9:1). Wyjściowy produkt (Rf=0.61) zanikł i obserwowano punkt z Rf=0.19. Reakcję zamrożono przez rozcieńczenie mieszaniny (blado-żółty kolor z białym osadem) za pomocą CHCh. Następnie mieszaninę przemyto wodą destylowaną, a potem nasyconym roztworem chlorku sodu (solanką). Jasno żółtą fazę organiczną suszono MgSO4, po czym filtrowano, a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0.177g ochrowo żółtego oleju. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (SiO2, CHCL/CB.OH 9:1) i uzyskano 0.074 mg (0.10 mmola; 76%) N-debenzoilo-paklitakselu (blado żółty proszek).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5ppm = 1.07 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 3H, Me), 1.38-1.22 (bs, 2H, 20H), 1.75 (s, 3H, Me), 1.88 (s, 3H, Me), 1.90 (s, 3H, Me), 1.93 (s, 3H, Me), 2.20-1.96 (m, 6H, C14-H2+C6-H, NH2+OH), 2.52 (ddd, 1H, J1=15.7 Hz, J2=9.5 Hz, J3=5.9 Hz, C6-H), 3.88 (d, 1H, J=7.2 Hz, C3-H), 4.10 (d, 1H, J=4.0 Hz, C20-H), 4.17 (d, 1H, J=4.0 Hz, C20-H), 4.22 (d, 1H, J=8.0 Hz, C2'-H), 4.26 (d, 1H, J=8.0 Hz, C3'-H), 4.56 (dd, 1H, J1=11.6 Hz, J2=6.9 Hz, C7-H), 4.84 (d, 1H, J=8.8 Hz, C5-H), 6.83 (d, 1H, J=7.2 Hz, C2-H), 6.25 (t, 1H, J=8.0 Hz, C13-H), 6.51 (s, 1H, C10-H), 7.20-7.00 (m, 8H, arom), 8.13 (m, 2H, Arom) ;
13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 5ppm = 9.8, 15.2, 21.1, 22.0, 22.7, 27.0, 30.0, 35.4, 35.8, 43.3,
45.9, 58.7, 71.3, 72.3, 75.2, 75.8, 76.6, 79.3, 81.2, 84.6, 127.2, 128.5, 128.9, 129.0, 129.4, 130.3, 133.1, 134.1, 142.6, 167.1, 170.4, 171.5, 173.2, 203.9.
P r z y k ł a d V- synteza paklitakselu
W 10 ml okrągłodennej kolbie 0.031 g (0.041 mmola, 1.0 równoważn.) N-debenzoilopaklitakselu rozpuszczono w 1.25 ml AcOEt. Do klarownego żółtego roztworu dodano 1.25 ml wodnego nasyconego roztworu NaHCO3. &.1 ml (0.064 mmola, 1.5 równoważn.) chlorku benzoilu wkroplono do uzyskania dwufazowej mieszaniny silnie mieszając magnetycznie. Postęp reakcji sprawdzano za pomocą TLC (SiO2, CHCL/CB.OH 9:1). Po zaniku materiału wyjściowego zaobserwowano pojedynczy
PL 195 121 B1 punkt mający Rf=0.50. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono AcOEt. Fazę organiczną oddzielono od fazy wodnej, którą ekstrahowano AcOEt (trzy ekstrakcje). Połączone fazy organiczne suszono MgSO4, filtrowano i zatężono. Surowy produkt (0.037 g) rozpuszczono w 1:1 mieszaninie CH-CLTetyloeter, po czym dodano n-pentan (0.030 g, 0.035 mmola, 86%) do wytrącenia paklitakselu mającego dane spektroskopowe podane w literaturze.
P r z y k ł a d VI - synteza 13-(3'-fenylo-2',3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu) (2'R,3'R)-7,10-bis-trichloroacetylo-10-deacetylo-bakatyny III
W 100 ml okrągłodennej kolbie 0.178 g (1.09 mola, 1.0 równoważn.) świeżo otrzymanego kwasu 3-fenylo-2-epoksypropionowego w 0°C rozpuszczono w 30 ml bezwodnego toluenu. W otrzymanym roztworze, w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C, zawieszono 0.663 g (0.79 mmola, 0.73 równoważn.) 7,10-bis-(trichloroacetylo)-10-deacetylo-bakatyny III [7,10-bis-(TCA)-10-DAB III]. W końcu dodano kolejno dicykloheksylokarbodiimid (Dcc, 0.224 g, 1.09 mmola, 1.0 równoważn.), 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP, 0.088 g, 0.72 mmola, 0.66 równoważn.) i kwas p-toluenosulfonowy (p-TSA, 0.19 g, 0.11 mmola, 0.1 równoważn.). Reakcję prowadzono w fazie heterogenicznej w 70°C mieszając magnetycznie i w przepływie azotu. Postęp reakcji sprawdzano za pomocą TLC (SiO2, n-heksan/EtOAc, 3:2). Pierwszy punkt mający Rf=0.28 odpowiada epoksy-estrowi 7,10-bis-(TCA)-10-DAB III. Drugi punkt mający Rf=0.15 odpowiada 7,10-bis-(TCA)-10-DAB III. Po 3 h mieszaninę ochłodzono i zawieszony osad filtrowano. Ciemnożółty osad przemyto CH2Ch; pozostały biały stały produkt stanowił DCU. Połączone frakcje organiczne zatężono, a uzyskany stały produkt poddano chromatografii rzutowej (SiO2, n-heksan/EtOAc, 3:2). Otrzymano 0.63 g 13-3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu (2'R,3'R)-7,10-bis-trichloroacetylo-10-deacetylo-bakatyny III.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5ppm = 1.12 (s, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me), 1.76-1.60 (m, 2H, C6-H+OH), 1.81 (s, 3H, Me), 1.88 (s, 3H, Me), 2.04-1.98 (m, 2H, C14-H), 2.41 (s, 3H, Me), 2.69 (ddd, 1H, J1=14.5 Hz, J2=9.3 Hz, J3=7.3 Hz, C6-H), 3.89 (d, 1H, J=7.2 Hz, 3-H), 3.98 (d, 1H, J=4.0 Hz, C2'-H), 4.14 (d, 1H, J=8.0 Hz, C20-H), 4.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz, C20-H), 4.34 (d, 1H, J=4.0 Hz, C3'-H), 4.97 (d, 1H, J=7.6 Hz, C5-H), 5.70-5.62 (m, 2H, C7-H+C2-H), 6.05 (dt, 1H, J1=8.4 Hz, J3=1.0 Hz, C13-H), 7.52-7.30 (m, 7H ArH), 6.39 (s, 1H, C10-H), 7.45 (m, 1H, ArH), 7.99 (m, 2H, ArH);
13 C NMR (100 MHz, CDCl3) : 5ppm = 10.9, 15.1, 20.8, 22.6, 26.3, 32.5, 35.6, 43.1, 46.7, 55.9, 56.5, 58.0, 70.8, 74.2, 76.4, 78.6, 78.9, 80.5, 83.5, 89.5, 89.6, 126.8, 128.8, 129.0, 129.1, 129.4,
130.2, 131.5, 132.5, 134.2, 143.3, 160.6, 161.1, 166.3, 167.0, 170.3, 199.5.
P r z y k ł a d VII - Synteza 13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu) (2'R,3'R)-10-deacetylo-bakatyny III
W 25 ml okrągłodennej kolbie, 0.174 g (0.18 mmola, 1.0 równoważn.) III-13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu (2'R,3'R)-7,10-bis(TCA)-10-DAB) zawieszono w 3 ml CH3OH. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°C i wkroplono mieszając magnetycznie 0.24 ml (0.36 mmola, 2.0 równoważn.) wodnego roztworu 1.57 M NH3. Reakcję prowadzono przez 15 min. w 0°C, w czasie tego zawiesina stała się żółtozielona. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i reakcję prowadzono przez dalsze 5 min. do całkowitego rozpuszczenia osadu, otrzymując klarowny żółtozielonkawy roztwór. Całkowite zaniknięcie materiałów wyjściowych kontrolowano za pomocą TLC (SiO2, n-heksan/EtOAc, 3:2), która dała jeden punkt na linii podstawowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O otrzymując mleczno-biały roztwór, fazę organiczną ekstrahowano (3 ekstrakcje) AcOEt ( po dodaniu rozpuszczalnika organicznego utworzyła się emulsja, którą rozłożono przez rozpuszczenie NaCl). Połączone fazy organiczne suszono MgSO4, filtrowano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 0.194 g białego proszku 13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu)(2'R,3'R)-10-deacetylo-bakatyny III.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5ppm = 1.05 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 3H, Me), 1.71 (s, 3H, Me), 1.72 (d, 3H, J=1.2 Hz, Me), 1.83 (m, 1H, C6-H), 1.95 (2H, d, J=8.8 Hz, C14-H2), 2.34 (s, 3H, Me), 2.58 (ddd, 1H, J1=14.6 Hz, J2 = 9.9 Hz, J3 = 6.9 Hz, C6-H), 3.85 (d, 1H, J=7.3 Hz, C3-H), 3.95 (d, 1H, J=4.4 Hz, C2'-H), 4.14 (d, 1H, J=8.4 Hz, C20-H), 4.22 (dd, 1H, J1=11.3 Hz, J3=6.6 Hz, C7-H), 4.27 (d, 1H, J=8.4 Hz, C20-H), 4.31 (d, 1H, J=4.4 Hz, C3'-H), 4.95 (d, 1H, J=8.8 Hz, C5-H), 5.16 (s, 1H, C10-H), 5.59 (d, 1H, J=7.3 Hz, C3-H), 5.99 (dt, 1H, (d, 1H, J1=8.8 Hz, J3=1.2 Hz, C7-H), 7.30-7.50 (m, 7H, arom), 7.60-7.70 (m, 1H, arom), 7.90-8.00 (m, 2H, arom).
P r z y k ł a d VIII - synteza 13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu) (2'R,3'R)-bakatyny III
Roztwór 13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu) (2'R,3'R) 10-deacetylo-bakatyny III (138 mg) w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano do 7.3 mg CeCl3-7H2O i 0.073 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h. W trakcie tego czasu
PL195 121 B1 mieszanina reakcyjna stała się jednorodna. Dodano 1 g lodu utrzymując mieszanie przez 1 h. Rozpuszczalnik organiczny odparowano w próżni a pozostałość rozcieńczono 5 ml H2O. Utworzony osad filtrowano i suszono w próżni przez 18 h. Uzyskany produkt (biały proszek, 130 mg) ma następującą charakterystykę:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : óppm = 1.05 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 3H, Me), 1.71 (s, 3H, Me), 1.72 (d, 3H, J=1.2 Hz, Me), 1.83 (m, 1H, C6-H), 1.95 (2H, d, J=8.8 Hz, C14-H2), 2.34 (s, 3H, Me), 2.58 (ddd, 1H, J1-14.6 Hz, J2=9.9 Hz, J3=6.9 Hz, C6-H), 3.85 (d, 1H, J=7.3 Hz, C3-H), 3.95 (d, 1H, J=4.4 Hz, C2'-H), 4.14 (d, 1H, J=8.4 Hz, C20-H), 4.22 (dd, 1H, J1=11.3 Hz, J2=6.6 Hz, C7-H), 4.27 (d, 1H, J=8.4 Hz, C20-H), 4.31 (d, 1H, J=4.4 Hz, C3'-H), 4.95 (d, 1H, J=8.8 Hz, C5-H), 5.59 (d, 1H, J=7.3 Hz, C3-H), 5.65 (dd, 1H, J1=10.7 Hz, J2=7.33 Hz, C7=H), 6.34 (s, 1H, C10-H), 7.30-7.50 (m, 1H, arom),7.60-7.70 (m, 1H, arom), 7.90-8.00 (m, 2H, arom).
P r z y k ł a d IX - Synteza 13-(3'-azydo-2'-hydroksy-3'-fenylo-propionianu (2'R,3'R)-bakatyny III
W 25 ml kolbie okrągłodennej jednoszyjnej wyposażonej w magnetyczne mieszadło zawieszono 0.17 g (0.45 mmola, 1 równoważn.) 13-(3'-fenylo-2',3'-epoksypropionianu (2'R,3'R)-bakatyny III w 25°C, w 5 ml CH3OH. Dodano kolejno 0.63 ml H2O, 0.23 ml HCOOCH3 i 0.36 g (5.5 mmoli, 12.5 równoważn.) azydku sodu. Mieszaninę ogrzewano do 50°C i postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC (SO CHCl3/EtOAc/MeOH, 12.0:2.0:0.3).
Mieszanina reakcyjna po 46 h miała żółtobrązowy kolor z białym osadem (nieprzereagowany NaN3). Dodano H2O (10 ml) i mlecznobiały osad odfiltrowano, przemyto wodą a następnie AcOEt. Dwie fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie za pomocą AcOEt i połączone organiczne fazy zatężono i suszono nad MgSO4, filtrowano i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0.20 g biało-żółtawego proszku. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię rzutową (SiO2, CHCl3/EtOAc/MeOH 12:2:0.3) uzyskując 0.140 g (2'R,3'R)-bakatyno III-13-(3'-azydo-2'-hydroksy-3'-fenylo-propionian).
Związek ma taką samą spektroskopową charakterystykę jak związek otrzymany w Przykładzie III.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania paklitakselu, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) zabezpieczenia grup hydroksylowych w pozycjach 7 i 10 10-deacetylobakatyny III (10-DAB III) gdzie R=R'=trichloroacetyl, lub R'=acetyl, a R wybrany jest spośród t-butoksykarbonylu i trichloroacetylu,
b) estryfikacja grupy hydroksylowej w pozycji 13 za pomocą kwasu 3-fenylo-2-epoksypropionowego
PL 195 121 B1
c) usunięcie grupzabezpieczającychw pozycjach 7 i 10 (1)jeśś stanówią one grupytrichloroacetylowe, c ecutcoeiz praca selektywne bcztylzwceiz w yzacyji )0 (2) i ztwcrciz zyzkucds an yzmzcc caydks uzds (3);
lnb clterectyweie c'j jeśli R'=ccetyl c R^richlzrzccetyl, ztwcrcie eozkuyds ac ozmzcc caydks uzds i jedezcazuee zdezaoizcazeie w ozaycji 7
d) redskcję grsoy caydzwej dz grsoy cmiezwej
PL 195 121 B1
e) benzoilowanie do uzyskania produktu końcowego
2. Sppsśbweeługzzatrz. 1,znamienny tym, że 10-DAB I II j est zzabezieecznaw ppozyjaaC7 i 0 0 za pomocą grupy trichloroacetylowej przez reakcję z chlorkiem trichloroacetylu w chlorku metylenu w obecności trietylaminy i katalitycznych ilości 4-dimetylaminopirydyny (AMAP).
3. S^pośbi weeług zzstrZz 1, znamienny tym, że 10-DAA I II najeiesw aactyluje się w pc^oycc 10 przez reakcję z bezwodnikiem octowym w obecności soli ceru, skandu lub iterbu, a następnie zabezpiecza się grupę hydroksylową w pozycji 7 za pomocą grupy t-butoksykarbonylowej lub trichloroacetylowej.
4. Spρsóbweeług zzaSz^ , znnmiennytym, że h yCł^Ssylw pρoycji 1 0 estryCkuJesięzzpρmos cą fenylo-2-epoksypropionianu amonu w toluenie w obecności dicykloheksylokarbodiimidu (ACC), AMAP i kwasu p-toluenosulfonowego.
5. Spρsób weeług zzstrz. 1, znamienny tym, że g^uy zzabezieeczjecc R=R,=trιchloszoactyl usuwa się wodorotlenkiem amonu.
6. Spρsóbweeługzzstrz.1, znamienny tym, że eepSsyC otwietasięzz pρmooąNaS3 wwwou nym metanolu w obecności mrówczanu metylu.
7. Spρsóbweeług z zaS^I ,znnmienny tym, ż e aayCdS reeuuujes ięddamina we0dsem nn kaa talizatorze lub z PPh3.
8. SpρsSb weeług zzaSz^, znamienny tym, że bbsazilowesiew ostatnim etaaiepcoweadisię bezwodnikiem benzoesowym jednocześnie z redukcją lub kolejno na izolowanym redukowanym produkcie chlorkiem benzoilu w obecności węglanu potasu.
9. Związek pośredni o wzorze:
OR' gdzie R i R' mają wyeej podane znaczenie jak w zastrz. , lub wodbr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002654A IT1319682B1 (it) | 2000-12-06 | 2000-12-06 | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| PCT/EP2001/014084 WO2002046177A1 (en) | 2000-12-06 | 2001-12-03 | A process for the preparation of paclitaxel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366120A1 PL366120A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL195121B1 true PL195121B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=11446197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL01366120A PL195121B1 (pl) | 2000-12-06 | 2001-12-03 | Sposób wytwarzania paklitakselu oraz związek pośredni |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6768012B2 (pl) |
| EP (1) | EP1339703B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004515497A (pl) |
| KR (1) | KR100846891B1 (pl) |
| CN (1) | CN1286828C (pl) |
| AT (1) | ATE267820T1 (pl) |
| AU (2) | AU3453502A (pl) |
| CA (1) | CA2430814C (pl) |
| CZ (1) | CZ300024B6 (pl) |
| DE (1) | DE60103560T2 (pl) |
| DK (1) | DK1339703T3 (pl) |
| ES (1) | ES2221656T3 (pl) |
| HU (1) | HU229373B1 (pl) |
| IL (2) | IL156331A0 (pl) |
| IT (1) | IT1319682B1 (pl) |
| NO (1) | NO328505B1 (pl) |
| PL (1) | PL195121B1 (pl) |
| PT (1) | PT1339703E (pl) |
| RU (1) | RU2276147C2 (pl) |
| SK (1) | SK286616B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401435T4 (pl) |
| WO (1) | WO2002046177A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| WO2004068930A2 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Natural Pharmaceuticals Inc. | Method and composition for preparing a compound using a benzolating agent essentially free of ring chlorination |
| CN1303077C (zh) | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| ITMI20050614A1 (it) | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| ES2363524T3 (es) * | 2006-05-12 | 2011-08-08 | Indena S.P.A. | Proceso de preparación de un derivado de taxano. |
| CN102887876B (zh) * | 2012-02-15 | 2015-11-25 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种改进的多西紫杉醇的半合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US6020507A (en) * | 1998-03-02 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
-
2000
- 2000-12-06 IT IT2000MI002654A patent/IT1319682B1/it active
-
2001
- 2001-12-03 SK SK697-2003A patent/SK286616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 PL PL01366120A patent/PL195121B1/pl unknown
- 2001-12-03 ES ES01985349T patent/ES2221656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 TR TR2004/01435T patent/TR200401435T4/xx unknown
- 2001-12-03 EP EP01985349A patent/EP1339703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 CN CNB018200745A patent/CN1286828C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-03 CA CA002430814A patent/CA2430814C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 KR KR1020037007262A patent/KR100846891B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-03 AT AT01985349T patent/ATE267820T1/de active
- 2001-12-03 RU RU2003116901/04A patent/RU2276147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 IL IL15633101A patent/IL156331A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-03 US US10/433,601 patent/US6768012B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 PT PT01985349T patent/PT1339703E/pt unknown
- 2001-12-03 CZ CZ20031534A patent/CZ300024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 AU AU3453502A patent/AU3453502A/xx active Pending
- 2001-12-03 WO PCT/EP2001/014084 patent/WO2002046177A1/en not_active Ceased
- 2001-12-03 DE DE60103560T patent/DE60103560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 HU HU0500615A patent/HU229373B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 AU AU2002234535A patent/AU2002234535B2/en not_active Ceased
- 2001-12-03 JP JP2002547916A patent/JP2004515497A/ja active Pending
- 2001-12-03 DK DK01985349T patent/DK1339703T3/da active
-
2003
- 2003-06-05 IL IL156331A patent/IL156331A/en unknown
- 2003-06-05 NO NO20032558A patent/NO328505B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU6113196A (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
| PL195906B1 (pl) | Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni | |
| AU696366B2 (en) | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them | |
| PL195121B1 (pl) | Sposób wytwarzania paklitakselu oraz związek pośredni | |
| KR100799393B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| US6828445B2 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| EP2428510A2 (en) | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III | |
| JP2009536928A (ja) | タキサン誘導体の調製法 | |
| HK1063052B (en) | A process for the preparation of paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |