PL195842B1 - Amid syntetycznego peptydu opioidowego, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Amid syntetycznego peptydu opioidowego, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL195842B1 PL195842B1 PL98341308A PL34130898A PL195842B1 PL 195842 B1 PL195842 B1 PL 195842B1 PL 98341308 A PL98341308 A PL 98341308A PL 34130898 A PL34130898 A PL 34130898A PL 195842 B1 PL195842 B1 PL 195842B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phe
- arg
- nle
- peptide according
- leu
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 80
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 30
- -1 di-substituted amide Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims abstract description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 156
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 68
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 39
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 claims description 36
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 claims description 36
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 claims description 36
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 30
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 29
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 claims description 25
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 21
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 20
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 16
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims description 16
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N Cyclofenil Chemical group C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)=C1CCCCC1 GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 21
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 102100031819 Kappa-type opioid receptor Human genes 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 8
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000992298 Homo sapiens Kappa-type opioid receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 102000043672 human OPRK1 Human genes 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- UJOQOPBFLFQOJJ-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-methylhexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJOQOPBFLFQOJJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IFPQOXNWLSRZKX-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCNC(N)=N IFPQOXNWLSRZKX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid Chemical group OC(=O)[C@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N D-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008541 D-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N D-norleucine Chemical compound CCCC[C@@H](N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000836173 Homo sapiens Tumor protein p53-inducible nuclear protein 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XTBMQKZEIICCCS-UHFFFAOYSA-N hexane-1,5-diamine Chemical compound CC(N)CCCCN XTBMQKZEIICCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Amid syntetycznego peptydu opioidowego, lub jego farmaceutycznie dopuszczana sól, posiadajacy powinowactwo do opioidowego receptora kappa, które jest co najmniej 1000 razy wyzsze niz powinowactwo do opioidowego receptora mu i który wykazuje dlugi czas dzialania, kiedy podawany jest in vivo; peptyd ten posiada wzór: H-Xaa 1-Xaa 2-Xaa 3-Xaa 4-Q, gdzie Xaa 1 jest (A)D-Phe, (C a Me)D-Phe, D-Tyr, D-Tic lub D-Ala(cyklopentyl lub tienyl), z A bedacym H, NO 2, F, Cl lub CH 3; Xaa 2 jest (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr lub D-Trp z A' bedacym A lub 3,4Cl 2; Xaa 3 jest D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe lub D-Ala(cyklopentyl) z B bedacym H lub C a Me; Xaa 4 jest D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et 2), D-Har(Et 2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn lub D-Ior; a Q jest NR 1R 2, morfolinylem, tiomorfolinylem, (C)piperydynylem, piperazynylem, 4-mono lub 4,4-di-podstawionym piperazynylem lub e-lizylem, z R 1 bedacym C 1-6 nizszym alkilem, podstawionym C 1-6 nizszym alkilem, benzylem, podstawionym benzylem, aminocykloheksylem, 2-tiazolilem, 2-pikolilem, 3-pikolilem, 4-pikolilem, ?-(acyloamino)polimetylenem lub grupa poli(oksyetylenowa), a R 2 jest H lub nizszym C 1-6 alkilem oraz C bedacym H, 4-hydroksy lub 4-okso. 22. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze obejmuje antynocyceptywna ilosc syntetycznego peptydu jak zdefiniowano w zastrz. 1 i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik plynny lub staly. 23. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak zdefiniowano w zastrz. 11, do wytwarzania leku (a) dla osiagniecia antynocycepcji przy bólu trzewnym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, brzusznych symptomach pooperacyjnych lub ostrym lub przewleklym bólu lub (b) przy przeciwdzialaniu niestabilnosci pecherza, nietrzy- maniu moczu lub niedroznosci przewodu pokarmowego czy (c) zwalczaniu IBD lub chorób autoimmunologicz- nych. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest amid syntetycznego peptydu opioidowego, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej. Niniejszy wynalazek dotyczy zwłaszcza peptydów opioidowych, które są wysoko selektywnymi agonistami receptora kappa, a szczególnie takimi agonistami, które (a) nie przenikają do mózgu, i (b) wykazują in vivo długotrwałą aktywność antynocyceptywną.
Opioidowe receptory kappa (KOR) są obecne w mózgu, rdzeniu kręgowym, oraz w centralnych i obwodowych zakończeniach i ciałach komórek pierwotnych włókien czuciowych doprowadzających (somatycznych i trzewnych), jak również w komórkach układu immunologicznego. Cząsteczki aktywujące receptory KOR są ogólnie nazywane agonistami kappa.
Wykazano, że aktywacja położonych w mózgu receptorów KOR znosi ból. Odkrycie to skłoniło naukowców do podjęcia prób wytworzenia niepeptydowych agonistów kappa przenikających do mózgu, które można by zastosować jako oryginalne leki przeciwbólowe i nie wywoływały by niepożądanych efektów ubocznych (zaparcia, depresja oddechowa lekozależna i nałogowa), będących analogami morfinowymi działającymi na receptory opioidowe mu (MOR). Zarówno u zwierząt jak u ludzi wykazano przeciwbólowe działanie związków tej klasy, oraz brak efektów ubocznych takich jak dla „opioidów typu mu”. Jednakże, rozwój układowych agonistów kappa został przerwany ponieważ wykazano, że wywołują one także, za pośrednictwem receptorów kappa położonych w mózgu, specyficzne efekty uboczne takie jak diureza, uspokojenie polekowe, dysforia.
Niezależnie od nadrdzeniowych receptorów KOR, receptory KOR położone zarówno na obwodzie jak w rdzeniu kręgowym mogą także mieć udział w działaniu przeciwbólowym. Jednakże ani obwodowe ani rdzeniowe receptory KOR nie były związane z żadnymi efektami ubocznymi wywoływanymi układowymi agonistami kappa. Dlatego jeśli byłoby możliwe tworzenie agonistów opioidowych receptora kappa, które nie wchodzą do mózgu (po podaniu zarówno doobwodowym jak i dordzeniowym) powinno być możliwe otrzymywanie bezpiecznych i oryginalnych leków przeciwbólowych.
Agoniści kappa wytwarzają obwodową aktywność antynocyceptywną w modelach jelitowych jak również w przeczulicy bólowej okrężnicy, wywołanej łagodnym i miejscowym zapaleniem oraz w zespole Bowel'a nadwrażliwości jelita grubego (IBS), który obejmuje przesadny ból trzewi wywołany nadwrażliwością trzewi prawdopodobnie związaną z miejscowym zapaleniem i który jest także celem dla obwodowych agonistów kappa. Oprócz przewodu żołądkowo-jelitowego, inne trzewia wykazujące stan patologiczny dotyczący aktywacji i/lub uczulenia (np. zapalenie miejscowe) pierwotnych włókien czuciowych doprowadzających są także rozpatrywane jako stanowiące odpowiednie cele dla takiego receptora opioidowego jak kappa. Agoniści kappa blokują również zapalenie neurogenne w tkankach somatycznych poprzez zahamowanie uwalniania substancji P z pierwotnych włókien czuciowych doprowadzających i wiadomo, że także działają na system immunologiczny i odgrywają główną rolę inhibitora komórek immunologicznych.
Szczególnie pożądanymi są peptydy, które nie wchodzą do mózgu, wykazują wysokie powinowactwo do KOR versus MOR, posiadają wysoką siłę i skuteczność oraz wykazują długotrwałe działanie in vivo. Patent USA nr 5610271 ujawnia tetrapeptydy obejmujące cztery D-izomery reszt aminokwasowych, które wiążą się z receptorami KOR, lecz peptydy te nie wykazują wszystkich żądanych cech przedstawionych powyżej.
Z publikacji WO 96/40206 znane są różne peptydy będące agonistami opioidowego receptora kappa, lecz nie wymienia się w tej publikacji o amidów tetrapeptydu mających budowę tetrapeptydu według niniejszego wynalazku.
Wynaleziono klasę peptydów wykazujących wysoką selektywność dla receptora KOR i długi czas działania in vivo i które nie wykazują znaczącego przenikania do mózgu. Peptydy te obejmują sekwencję czterech D-izomerów aminokwasów posiadających koniec C, który jest mono albo dipodstwionym amidem.
Przedmiotem wynalazku jest zatem amid syntetycznego peptydu opioidowego, lub jego farmaceutycznie dopuszczana sól, posiadający powinowactwo do opioidowego receptora kappa, które jest co najmniej 1000 razy wyższe niż powinowactwo do opioidowego receptora mu i który wykazuje długi czas działania, kiedy podawany jest in vivo; peptyd ten posiada wzór:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest (A)D-Phe, (CaMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic lub D-Ala(cyklopentyl lub tienyl), z A będącym H, NO2, F, Cl lub CH3; Xaa2 jest (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr lub D-Trp z A' będącym A lub 3,4Cl2; Xaa3 jest D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val,
PL 195 842 B1
D-Phe lub D-Ala(cyklopentyl) z B będącym H lub CaMe; Xaa4 jest D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn lub D-Ior; a Q jest NR1R2, morfolinylem, tiomorfolinylem, (C)piperydynylem, piperazynylem, 4-mono lub 4,4-di-podstawionym piperazynylem lub e-lizylem, z R1 będącym C1-6 niższym alkilem, podstawionym C1-6 niższym alkilem, benzylem, podstawionym benzylem, aminocykloheksylem, 2-tiazolilem, 2-pikolilem, 3-pikolilem, 4-pikolilem, w-(acyloamino)polimetylenem lub grupą poli(oksyetylenową), a R2 jest H lub niższym C1-6 alkilem oraz C będącym H, 4-hydroksy lub 4-okso.
Korzystnie, Xaa2 jest D-Phe, Xaa3 jest D-Leu lub D-Nle oraz Xaa4 jest D-Arg lub D-Orn.
W innej korzystnej postaci wynalazku, Q oznacza NHR1 a R1 jest etylem, propylem, butylem, cyklopropylem lub cyklobutylem. Także korzystnie Q jest morfolinylem lub tiomorfolinylem lub ewentualnie jest NHR1 a R1 jest 4-pikolilem. Q może być także korzystnie N(Et)2, NH(Aeb), Ppz lub Pcp, lub NHR1 a R1 jest Aao, Aoo, Hoh, Ghx lub Gao. W peptydzie według wynalazku o wyżej wspomnianym wzorze Xaa1 może oznaczać D-Phe, D-Ala (2-tienyl) lub D-4Fpa, a Xaa4 oznaczać D-Gmf, zaś Xaa2 może być D-4Cpa lub D-3,4Cpa.
Możliwy jest także w wersji korzystnej wynalazku syntetyczny peptyd opioidowy posiadający WT-ED50 około 0,5 mg/kg lub mniej, o wzorze: H-Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe (nie podstawionym lub podstawionym przez CaMe, 2F, 4F lub 4Cl) lub D-Ala (cyklofenyl lub tioenyl); Xaa2 jest (A') D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp z A' będącym H, 4F, 4CL, 4NO2 lub 3,4Cl4; Xaa3 jest D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met lub D-Acp; Xaa4 jest D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf i D-Gmf; i Q jest NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP, OxP lub Ppz, z R1 będącym Me, Et, Pr, Bu, hEt, Cyp, Bzl lub 4-pikolilem i R2 będącym HlubEt.
Bardziej korzystnie Xaa2 jest D-Phe, D-4Cpa lub D-3, 4Cpa, Xaa3 jest D-Leu lub D-Nle i Xaa4 jest D-Arg, D-Orn i D-Gmf, w którym Q jest NHR1 a R1 jest Et, hEt, Pr lub 4-pikolilem. Jeszcze bardziej korzystnie, Q jest N(Et2) lub NH(Aeb), ewentualnie Q jest morfolinylem lub tiomorfolinylem, ewentualnie Q jest NHR1 a R1 jest etylem lub 4-pikolilem, ewentualnie Q jest Ppz, Pcp, lub NH(Hoh).
Także korzystnie syntetyczny peptyd według wynalazku charakteryzuje się tym, że w podanym wzorze Xaa1 oznacza D-Phe lub D-Ala(2-tienyl) lub D-Fpa.
Syntetyczny peptyd według wynalazku również korzystnie posiada jeden z następujących wzorów:
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-pikolil,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-tiomorfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,
H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-morfolinyl,
H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg NH-4-pikolil,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-cyklopropyl,
H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),
H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-piperazynyl, oraz
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).
Syntetyczny peptyd opioidowy według wynalazku, korzystnie posiada ED50 około 0,5 mg/kg lub mniej, o wzorze: H-Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp lub D-Ala(2Thi); Xaa2 jest (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp, z A będącym 4F lub 4Cl; Xaa3 jest D-Nle, D-Met lub D-Leu; Xaa4 jest D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn lub D-Gmf; i Q jest NHR1, Mor, Tmo, Pip lub Ppz, z R1 będącym Et, Pr lub 4Pic.
W kolejnej korzystnej postaci syntetyczny peptyd opioidowy posiada ED50 około 0,5 mg/kg lub mniej, o wzorze: H-Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa lub D-Ala(2Thi); Xaa2 jest (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp, z A będącym 3,4Cl2 lub 4Cl; Xaa3 jest D-Nle lub D-Leu; Xaa4 jest D-Arg, D-Orn lub D-Gmf; i Q jest NHR1, Mor, Tmo, Pcp, Ppz lub N(Et)2, z R1 będącym Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb lub Hoh.
PL 195 842 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, obejmująca antynocyceptywną ilość syntetycznego peptydu jak zdefiniowano powyżej i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik płynny lub stały.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania leku (a) dla osiągnięcia antynocycepcji przy bólu trzewnym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, brzusznych symptomach pooperacyjnych lub ostrym lub przewlekłym bólu lub (b) przy przeciwdziałaniu niestabilności pęcherza, nietrzymaniu moczu lub niedrożności przewodu pokarmowego czy (c) zwalczaniu IBD lub chorób autoimmunologicznych.
Nomenklatura stosowana do definiowania peptydów jest wyszczególniona w Schroder i Lubke, The peptides, Academic Press, 1965, gdzie zgodnie z klasycznym przedstawieniem, koniec N występuje po lewej stronie a koniec Cpo prawej. Gdzie reszta aminokwasowa ma formy izomeryczne, to jest formę L-izomeru aminokwasu.
Jak wskazano powyżej, wynalazek dostarcza peptydy, które są selektywne dla KOR i nie tylko wykazują silne powinowactwo do KOR lecz wykazują długi czas trwania aktywności biologicznej in vitro. Te selektywne dla kappa peptydy optoidowe mają co najmniej 1000 razy wyższe powinowactwo wiązania do KOR niż do MOR, z wieloma związkami wykazującymi powinowactwo 2000 lub więcej razy wyższe. Jednakże, dla wielu wskazań ważne jest, że wraz z taką wysoką selektywnością, agoniści kappa powinni wykazywać zarówno brak znaczącego przenikania do mózgu oraz przedłużony czas trwania aktywności antynocyceptywnej in vivo. Zatem, dodatkowo do wspominanej powyżej selektywności, korzystne związki nie wykazują znaczącego przenikania do mózgu podczas gdy zachowują istotną aktywność przez co najmniej około jedną godzinę, a przy bardziej korzystnych związkach według wynalazku, znacząca aktywność pozostaje przez około 2 godziny, natomiast przy najbardziej korzystnych związkach przez trzy godziny lub dłużej.
Przedstawione tu następujące skróty stosowane są w całym dokumencie. D-Nle oznacza D-norleucynę a D-Hle przed stawia D-homoleucynę. D-Har reprezentuje D-homoargininę a D-nArg przedstawia D-norargininę, która jest o jeden węgiel krótsza niż D-Arg. D-Nal oznacza D-izomer alaniny, który jest podstawiony naftylem w węglu b. Korzystnie, wykorzystywany jest D-2Nal tzn. przyłączenie naftalenu jest w pozycji 2 struktury pierścienia; jakkolwiek można także użyć D-1Nal. D-Cpa i D-Fpa są stosowane do przedstawiania, odpowiednio, chloro-D-Phe i fluoro-D-Phe, z preferowanymi D-4Cpa, D-2Fpa, D-3Fpa i D-4Fpa. D-Npa oznacza nitro-D-Phe a D-Mpa jest stosowana do przedstawiania metylo-D-Phe. D-3,4Cpa oznacza 3,4-dichloro-D-Phe. D-Acp przedstawia D-Ala(cyklopentyl). D-Orn przedstawia D-ornitynę a D-Dbu przedstawia kwas alfa,gamma-diamino masłowy. CML przedstawia Cametylo Leu i CMP przedstawia CaMe Phe. D-4Amf oznacza D-4(NH2CH2)Phe a D-Gmf oznacza D-Amf(amidino), który przedstawia D-Phe, gdzie w pozycja 4 jest podstawienie CH2NHC(NH)NH2. D-Tic oznacza kwas D-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy. W Ala(Thi), Thi przedstawia grupę tienylową, która korzystnie jest połączona z pozycją 2 alaniny, chociaż 3-tienyl jest równoważny. Ily i lor odpowiednio oznaczają izopropyle Lys i isopropylo Orn, gdzie grupa aminowa łańcucha bocznego jest alkilowana izopropylem.
Niższy alkil oznacza C1do C6i obejmuje cykloalkil a C1-C4 korzystnie obejmuje cyklopropyl i cyklobutyl. Me, Et, Pr, Lpr, Bu, Pn i Bzl są używane do przedstawienia metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, pentylu i benzylu. Cyp oznacza cyklopropyl, a Cyb oznacza cyklobutyl. Chociaż korzystne jest wiązanie do jednego końca łańcucha alkilowego, wiązanie może występować gdziekolwiek w łańcuchu, np. 3-pentyl, który także może odnosić się do etylopropylu. Ahx przedstawia 6-amino-heksyl, tzn. (CH2)6-NH2. 4Acx jest stosowany do przedstawienia 4-aminocykloheksylu a hEt jest stosowany do przedstawienia hydroksyetylu, tzn. -CH2CH2OH. Podstawiony benzyl obejmuje 4Nbz i 4Abz, który przedstawia 4-nitrobenzyl i 4-aminobenzyl, a Aeb jest stosowany do przedstawienia 4-(2-amino-2-karboksyetylo)benzylu tzn.
2-,3- i 4-pikolil (2Pic, 3Pic i 4Pic) oznaczają grupy metylopirydynowe z wiązaniem poprzez metylen w pozycji 2, 3 i 4.
PL 195 842 B1
4. Mor oznacza morfolinyl, tzn.
, i Tmo oznacza tiomorfolinyl,
Pip oznacza piperydynyl (piperydyl) a 4-HyP i OxP oznaczają 4-hydroksypiperydyno-1-yl i 4-okso-piperydyno-1-yl. Ppz oznacza piperazynyl. Ecp przedstawia 4-etylokarbamoilo-piperazyno-1-Pcp przedstawia 4-fenylokarbamoilopiperazyno-1-yl. Można także stosować czwartorzędowe cząstki amonowe, takie jak 4,4-dimetyl piperazyno-1-yl (Dmp) lub inne substytucje di-niższymi alkilami.
s / \
C CH II II
2Tzl oznacza 2-tiazolyl, tzn. N— CH
Ely oznacza e-lizyl, gdzie grupa aminowa łańcucha bocznego L-lizyny jest przyłączona do końca C przez wiązanie amidowe.
Jak wskazano powyżej, R1 może być grupą w(acyloamino)polimetylenową lub grupą poli(oksyetylenową) jak Aao, Aoo, Hoh, Ghx i Gao. Aao przedstawia 8-(acetyloamino)-3,6-dioksaokto-1-yl, tzn. CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH-Ac. Aoo przedstawia 8-amino-3,6-dioksaokto-1-yl, tzn. CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2. Hoh przedstawia 6-(L-hydroorotyloamino)-hekso-1-yl, tzn. (CH2)6-NH-(L-hydroorotyl); kwas L-hydroksyorotowy jest C4N2H5(O)2-COOH. Ghx przedstawia 6-(D-glukonyloamino)-heksyl, tzn. (CH2)6-NH-CO-(CHOH)4-CH2OH. Gao przedstawia 6-(D-glukonyloamino)-3,6-dioksaokto-1-yl, tzn.CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH-CO(CHOH)4-CH2OH.
D-Phe lub podstawienie D-Phe jest korzystne w pozycji 1. Pierścień fenylowy może być podstawiony w pozycji 2, 3 i/lub 4 i powszechne substytucje przez chlor lub fluor w pozycji 2 lub 4 są korzystne. Atom węgla a może być także metylowany. Można także użyć innych równoważnych reszt, które przypominają D-Phe, a te obejmują D-Ala(tienyl), D-Ala(cyklopentyl), D-Tyr i D-Tic. Reszta w pozycji 2 jest także korzystnie D-Phe lub podstawiona D-Phe, substytucje takie korzystnie obejmują podstawnik w węglu w pozycji 4 pierścienia fenolowego lub w pozycjach 3 i 4. Alternatywnie, może być użyta D-alanina podstawiona przez naftyl, jak również D-Trp i D-Tyr. Pozycja 3 jest korzystnie zajmowana przez resztę taką jak D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Hle, D-Met lub D-Val; chociaż można także użyć D-Ala(cyklopentyl) lub D-Phe. D-Arg (która może być podstawiona dietylem) i D-Orn (która może być alkilowana w swojej grupie delta-aminowej izopropylem) są zasadniczo korzystne w pozycji 4; chociaż można użyć D-nArg i inne równoważne reszty, takie jak D-Lys (która także może być alkilowana w swojej grupie epsilon-aminowej) i D-Har (która może być podstawiona dietylem). Ponadto można użyć D-Gmf, D-Dbu, D-4Amf i D-His.
Chociaż można by się spodziewać, że dobry czas trwania biologicznego działania wynika z zastosowania sekwencji 4-ech D-izomerów aminokwasów, zaskakującym odkryciem było, że czas działania był zasadniczo dosyć krótki dla nie podstawionego amidu i że długi czas działania uzyskano jedynie poprzez wprowadzenie podstawionego amidu na końcu C. Pojedyncze substytucje mogą mieć formę etylu, metylu, propylu, cyklopropylu, pikolilu jak również reszt równoważnych takich jak hydroksyetyl, tiazolil, aminocykloheksyl, benzyl i podstawiony benzyl. Zasadniczo korzystne są podstawniki z niższego alkilu lub pikolilu dla pojedynczo podstawionych amidów. Zamiast pojedynczo podstawionego amidu alternatywą jest substytucja dialkilowa np. dietyloamino; chociaż korzystnie taki podwójnie podstawiony koniec C jest zajmowany przez cząstkę morfolinylową, tiomorfolinylową lub piperydynylową, z tą ostatnią nie podstawioną lub podstawioną przez 4-hydroksy lub 4-okso. Może także być użyta cząstka piperazynylowa lub podstawiona 4-mono- lub 4,4- di jak również e-lizylowa.
Odkryto, że wiązanie do receptora jest zasadniczo właściwością sekwencji aminokwasowej tetrapeptydu i korzystnie selektywne dla receptora kappa peptydy opioidowe powinny wykazywać powinowactwo wiązania do receptora kappa takie, że jego Ki jest równe 2 nM lub mniej. Długi czas działania, który przypisywa ny jest głównie strukturze amidu przyłączonego do końca C można wydajnie badać testem antynocyceptywności opisanym tu poniżej i najbardziej korzystne peptydy wykazują zasadniczą aktywność biologiczną przez dwie lub trzy godz. i nie mają zasadniczego wpływu na mózg.
PL 195 842 B1
Korzystne podklasy klasy peptydów opioidowych przedstawionej powyżej mają wzór:
H-Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe (nie podstawionym lub podstawionym przez CaMe, 2F, 4F lub 4Cl) lub D-Ala(cyklofenyl lub tioenyl); Xaa2 jest (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp z A' będącym H, 4F, 4Cl, 4NO2 lub 3,4Cl4; Xaa3 jest D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met lub D-Acp; Xaa4 jest D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Lly, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf i D-Gmf; i Q jest NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP, OxP lub Ppz, z R1 będącym Me, Et, Pr, Bu, hEt, Cyp, Bzl lub 4-pikolilem i R2 będącym H lub Et.
Dodatkowa korzystna podklasa peptydów opioidowych kappa ma następujący wzór: H-Xaa1Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-4Cpa, D-Acp lub D-Ala(Thi); Xaa2 jest D-Phe, D-4Fpa, D-4Cpa, D-3,4Cpa, D-lNal, D-2Nal lub D-Trp; Xaa3 jest D-Nle, D-Met, D-CML lub D-Leu; Xaa4 jest D-Arg, D-Lys, D-Har, D-nArg lub D-Orn; i Q jest NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP lub Ppz, z RI będącym Et, Pr, Bu, Cyp, hEt, Bzl lub 4Pici R2 będącym H lub Et.
Dalsza korzystna podklasa peptydów opioidowych kappa ma następujący wzór: H-Xaa1- Xaa2Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp lub D-Ala(2Thi); Xaa2 jest (A) D-Phe, D-lNal, D-2Nal lub D-Trp, z A będącym 4F lub 4Cl; Xaa3 jest D-Nle, D-Met lub D-Leu; Xaa4 jest D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn lub D-Gmf; i Q jest NHR1, Mor, Tmo, Pip lub Ppz, z RI będącym Et, Pr lub 4Pic.
Inna korzystna podklasa peptydów opioidowych kappa ma następujący wzór: H-Xaa1- Xaa2Xaa3- Xaa1-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa lub D-Ala(2Thi); Xaa2 jest (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp, z A będącym 3,4Cl2 lub 4Cl; Xaa3 jest D-Nle lub D-Leu; Xaa4 jest D-Arg, D-Orn lub D-Gmf; i Q jest NHR1, Mor, Tmo, Pcp, Ppz lub N(Et)2, zR1 będącym Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb lub Hoh.
Ustalono, że powyższe klasy i podklasy peptydów opioidowych mają wydłużony czas trwania aktywności antynocyceptywnej in vivo w wyniku włączenia podstawienia amidowego na końcu C w pozycji 4 reszty aminokwasowej. Ta szczególna, niespodziewana właściwość czyni te peptydy szczególnie cennymi jako, że pewne z nich pozostają aktywne in vivo przez okres trzech godzin i dłużej. Pewne tetrapeptydy posiadające wymienioną powyżej sekwencję, lecz o zwykłym amidzie na końcu C wykazują także selektywność wobec KOR, w porównaniu z MOR; chociaż zasadniczo wykazują one jedynie krótki czas działania. Można się spodziewać, że peptydy opioidowe będą wykazywały wydłużony czas działania kiedy są tak zsyntetyzowane, że mają podstawiony amid, jak morfolid, na końcu C. Zgodnie z tym wykazano, że kiedy tetrapeptydowy pierwotny amid wykazuje silne i selektywne wiązanie do KOR, odpowiadające mu podstawione amidy, jak przykładowo etylenoamid i morfolid, będą po zsyntetyzowaniu wykazywać aktywność antynocypeptywną przez dłuższy okres czasu mierzony w godzinach, tzn. przez co najmniej 1 godz., bez znaczącego przenikania do mózgu.
Chociaż korzystne sekwencje aminokwasowe są przedstawione w postaci wzorów, powinno być zrozumiałe dla specjalistów chemii peptydów, że jedną lub kilka wymienionych reszt aminokwasowych można podstawiać podstawieniami konserwatywnych aminokwasów, np. jeden zasadowy aminokwas innym lub jeden hydrofobowy aminokwas innym, np. D-Ile na D-Leu. Podobnie, różne reszty można modyfikować powszechnie znanymi metodami; przykładowo, D-Phe (jak wcześniej wskazano) można modyfikować przez wprowadzanie fluorowca lub grupy nitrowej zazwyczaj w pozycji 3 lub 4, lub w obu, lub można metylować węgiel a. Modyfikacje takie bierze się pod uwagę przy produkcji odpowiedników peptydów opioidowych receptora kappa.
Peptydy można syntetyzować różnymi dogodnymi metodami, takimi jak wyłączne techniki stałej fazy lub klasyczna addycja w roztworze lub alternatywnie poprzez częściowe techniki fazy stałej lub techniki kondensacji fragmentów. Przykładowo wyłączna synteza fazy stałej peptydów (SPPS) jest przedstawiona w podręczniku Stewart i Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, wyd. 2, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois, 1984 i zademonstrowana w patencie USA nr 4105603. Synteza metodą kondensacji fragmentów jest zademonstrowana w patencie USA nr 3972859 a inne dostępne sposoby syntezy są zademonstrowane w patentach USA nr 3842067 i nr 3862925. Synteza klasyczną addycją w roztworze jest szczegółowo opisana przez Bodanzsky i wsp., Peptide Synthesis, wyd. 2, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1976.
Powszechną dla chemicznej syntezy peptydów typu sprzęgania jest zabezpieczenie dowolnego nietrwałego łańcucha bocznego aminokwasu, który ma ulec sprzęgnięciu i zazwyczaj także zabezpieczenie grupy a-aminowej, tak że addycja ma miejsce w grupie karboksylowej indywidualnego aminokwasu lub dipeptydu lub tripeptydu, który jest dodawany. Takie grupy zabezpieczające są dobrze znane specjalistom, a często stosowanymi jako korzystnie zabezpieczające grupy a-aminowe są w SPPS lub w klasycznej syntezie w roztworze tert-butylooksykarbonyl(Boc), benzylooksykarbonyl(Z) i fluPL 195 842 B1 oroenylometoksykarbonyl(Fmoc), chociaż też istnieje wiele innych różnorodnych a-aminowych grup zabezpieczających, które można stosować alternatywnie.
Gdy stosuje się technikę SPPS, reszta aminokwasowa na końcu C jest sprzęgana ze stałymi żywicami takimi jak żywica O-CH2-polistyrenowea, O-CH2-benzyloamidowa, -NH-benzhydryloaminowa (BHA) lub -NH-para metylobenzhydryloaminowa (MBHA). Zastosowanie żywicy BHA lub MBHA jest często korzystne, wówczas kiedy pożądany jest niepodstawiony amid, ponieważ cięcie daje bezpośrednio amid na końcu C. Kiedy pożądany jest N-metyloamid może być on wytworzony na żywicy BHA. Inne pojedynczo podstawione amidy można syntetyzować za pomocą procedury przedstawionej w Kornreich i wsp., Int. Peptide Protein Res., 25:414-420, 1985 a także w patencie USA nr 4701499. Peptydy posiadające dipodstawione amidy na końcu C, takie jak N-morfolinyl lub N-pirydynyl są korzystnie wytwarzane za pomocą syntezy klasycznej w roztworze lub przez kondensację fragmentów w roztworze.
Po zsyntetyzowaniu, takie tetrapeptydy są z łatwością oczyszczane przy użyciu metod oczyszczania krótkich peptydów, dobrze znanych specjalistom, przykładowo wysokosprawnej chromatografii cieczowej odwróconej fazy (RF-HPLC) lub innych odpowiednich metod. Oczyszczanie takie jest opisane szczegółowo w J. Rivier i wsp., J. Chromatography, 288:303-328, 1984 oraz C. Miller i J. Rivier, Peptide Science, Biopolymers, 40:265-317 (1996), a specyficzne przykłady takiego oczyszczania po syntezie w fazie stałej lub im podobne przedstawiono w patencie USA nr 5098995. Różnorodne sposoby oznaczeń można zastosować do badania czy tetrapeptydy wykazują wysoką selektywność dla KOR, silną aktywność biologiczną antynocyceptywną, długi czas trwania in vivo aktywności biologicznej i brak zdolności przenikania do mózgu. Oznaczenia receptorowe są dobrze znane specjalistom a receptory KOR z myszy, szczura, świnki morskiej i człowieka zostały ostatnio sklonowane. Z wyjątkiem gpKOR, sklonowane receptory KOR są bardzo podobne, wszystkie zawierają około 380 aminokwasów. Sekwencja aminokwasowa hKOR ma 93,9% i 93,4% homologii odpowiednio z rKOR i mKOR. Dla kontrastu hKOR różni się zasadniczo od hMOR i ludzkiego receptora opioidowego delta (hDOR), posiadając odpowiednio 60,2% i 59,1% identycznej sekwencji aminokwasowej. Receptory KOR tak jak inne receptory opioidowe są klasycznymi, przechodzącymi siedmiokrotnie przez błonę receptorami wiążącymi białka-G (Gi). Te sklonowane receptory pozwalają na łatwe poszukiwanie szczególnych kandydatów peptydów; przykładowo szukanie przeciwko zarówno KOR jak MOR można prowadzić w celu określenia selektywności. Ludzkie KOR, MOR i DOR są stabilnie wytwarzane w liniach komórek rakowych myszy pochodzących z nerwiaka niedojrzałego hipokampu (HN.9.10) i są dostępne do użycia podczas poszukiwań in vitro. Istnieje także szereg zaakceptowanych sposobów oznaczeń in vivo, które zasadniczo są standardowymi przy określaniu aktywności antynocyceptywnej opioidowych związków. Oznaczenia te zasadniczo wykorzystują myszy i obejmują testy typu trzepanie ogonem, ściskanie łapy, wykręcanie ciała kwasem octowym, szczypanie oraz zanurzanie ogona. Szereg takich testów dla związków opioidowych opisano w Vonvoigtlander, P.F. i wsp., J.Pharm. Exper. Therapeutics, 224:7-12 (1983).
Powinowactwo wiązania odnosi się do siły oddziaływania pomiędzy ligandem a receptorem. Dla zademonstrowania powinowactwa wiązania dla receptorów opioidowych peptydy według wynalazku są oceniane przy użyciu badań wiązania konkurencyjnego. Badania te prowadzono przy użyciu sklonowanych ludzkich receptorów kappa (hKOR) i mu opioidowego (hMOR) wytwarzanych w stabilnie stransfekowanych liniach komórek (HN.9.10, pochodzących z mysiego niedojrzałego nerwiaka hipokampa). W badaniach tych składniki testu (nie wyznakowany lub zimny ligand) są stosowane w podwyższonym stężeniu dla pokazania specyficznego wiązania wyznakowanego radioaktywnie liganda, który ma wysokie powinowactwo i selektywność do badanego receptora. Jako ligandy w badaniach hKOR i hMOR zastosowano odpowiednio 3H-U-69,593 i 3H-DAMGO. Oba ligandy są handlo2 4 5 wo dostępne (NEN-Dupont). DAMGO jest akronimem dla [D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]-enkefaliny. Powinowactwo radioaktywnych ligandów jest określane poprzez stężenie radioaktywnego ligandu, które daje połowę maksymalnego specyficznego wiązania (KD) w badaniach nasycenia. KD dla 3H-U-69,593 dla hKOR i dla 3H-DAMGO dla hMOR wynosi odpowiednio 0,3 nM i 3,0 nM. Powinowactwo składnika testu (nie wyznakowany lub zimny ligand) jest określane w badaniach wiązania konkurencyjnego poprzez obliczenie stałej inhibicji (Ki) zgodnie z następującym wzorem:
Ki =
IC50 + (F/Kd)
PL 195 842 B1 gdzie
IC50 = stężenie zimnego liganda hamującego 50% specyficznego wiązania liganda radioaktywnego
F = stężenie liganda radioaktywnego
KD = powinowactwo liganda radioaktywnego określone w badaniach nasycenia.
Kiedy oznaczenia prowadzone są w specyficznych warunkach z relatywnie niskimi stężeniami receptora, obliczona KI dla składnika testu jest dobrym przybliżeniem stałej dysocjacji KD, która odpowiada stężeniu liganda koniecznego do zajęcia połowy (50%) miejsc wiążących. Niska wartość Ki w zakresie nanomolarnym i subnanomolarnym wskazuje na wysokie powinowactwo liganda w dziedzinie opioidów. Korzystne analogi mają Ki dla KOR około 2 nmolarną (nM) lub niższą, podczas gdy bardziej korzystne analogi mają Ki około 1 nM lub niższe. Ponieważ receptory KOR są rozmieszczone powszechnie w całym ciele, peptydy opioidowe receptora kappa będą miały zasadniczy wpływ na modulowanie wielu obwodowych aktywności i jeśli są wysoce selektywne dla KOR będą miały minimalny wpływ miejscowy i powinny być dobrymi fizjologicznymi lekami.
Te wykorzystujące receptory KOR i MOR oznaczenia wiązania są proste w wykonaniu i mogą być z łatwością prowadzone z wstępnie zidentyfikowanymi lub syntetyzowanymi peptydami dla określenia czy te peptydy są selektywne dla KOR i czy mają wysokie powinowactwo. Takie oznaczenia wiązania można prowadzić różnymi sposobami znanymi specjalistom a szczegółowy przykład oznaczenia takiego typu jest przedstawiony w Perrin, M. i wsp. Endocrinology, 118:1171-1179, 1986.
Niniejszy wynalazek jest dalej opisany poprzez następujące przykłady.
Przykład 1
Peptyd o następującym wzorze: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt jest odpowiednio syntetyzowany w sposób znany specjalistom od syntezy peptydów. Przykładowo, tripeptyd: (a-aminowa grupa ochronna) D-Phe-D-Phe-D-Nle (karboksylowa grupa ochronna) jest początkowo zsyntetyzowany przy użyciu klasycznej chemii roztworu. Przykładowo tipeptyd można wytworzyć przez rozpuszczenie H-D-Nle-OMe w DMF i dodanie N-etylomorfoliny (NEM) lub jej podobnej dla ustawienia pH. Roztwór jest następnie łączony z roztworem D-Phe-OH w DMF zawierającym NEM chronionym przez Boc. Do tej mieszaniny reakcyjnej jest dodawany czynnik aktywujący lub sprzęgający taki jak heksafluorofosforan benzotriazolo-1-ilo-oksy-tris-(dimetyloamino)fosfoniowy (BOP) lub mieszanina N,N'-diizopropylokarbodiimidu (DIC) i N-hydroksybenzotriazolu (HOBt). Po zakończeniu reakcji, podłoże jest odparowywane do suchego, a produkt jest następnie odpowiednio oczyszczany i rekrystalizowany. Grupa ochronna Boć jest następnie usuwana za pomocą kwasu trifluorooctowego (TFA) a dipeptyd jest rozpuszczany w DMF. Dodawany jest roztwór D-Phe-OH w DMF zawierającym NEM, chroniony przez Boc. Reakcja z BOP jest powtarzana, jak opisano powyżej, celem wytworzenia tripeptydu, który po odparowaniu roztworu do sucha jest oczyszczany i krystalizowany. Wytworzonym produktem jest Boc-D-Phe-D-Phe-Nle-OCH3. Metyloester jest następnie stosownie przekształcany w wolny kwas, przez rozpuszczenie w mieszaninie dioksanu lub DMSO i wodzie oraz dodanie wodorotlenku sodu. Po zakończeniu reakcji, rozdziale, oczyszczeniu i rekrystalizacji otrzymuje się tripeptyd Boc-D-Phe-D-Phe-Nle-OH.
Tripeptyd jest rozpuszczany w DMF zawierającym NEM i poddawany reakcji z D-Arg(Tos)NHEt, przy ponownym użyciu BOP jako czynnika sprzęgającego. Alternatywnie ester metylowy tripeptydu można przekształcać w azydek, jeśli pożądane, poprzez działanie 80% roztworem wodzianu hydrazyny dla wytworzenia hydrazydu, który jest izolowany a następnie poddawany działaniu azotynu sodu i kwasu nieorganicznego w DMF. Azydek natychmiast reaguje z D-Arg(Tos)-NHEt w roztworze z DMF zawierającym trietyloaminę. Po zakończeniu reakcji, mieszanina jest odparowywana do sucha, następnie stosownie oczyszczana i rekrystalizowana. Koniec N i łańcuch boczny D-Arg są pozbawiane grupy zabezpieczającej i ponownie prowadzone jest oczyszczanie oraz rekrystalizacja prowadząca do powstania żądanego etyloamidu tetrapeptydowego. (Peptyd nr 1).
Ocena homogenności peptydu jest prowadzona za pomocą HPLC odwróconej fazy z zastosowaniem dwóch różnych ruchomych faz: gradientu acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,1% kwas trifluorooctowy i gradientu acetonitrylu w buforze fosforanu trietyloaminy o pH 7, a także elektroforezy kapilarnej ze stopioną krzemionką przy użyciu buforu o pH 2,5. Czystość peptydu w tych metodach jest szacowana na >98%. Analiza spektrometrii mas z jonizacją przez rozpylanie i z pułapką jonową pokazała obecność jonu pseudomolarnego [MH]+ przy m/z 609,4, co jest zgodne z obliczoną masą m/z 609,5 dla tego tetrapeptydu. Analiza fragmentacyjna jonu pseudomolarnego pokazała obecność serii jonów o stosunkach m/z zgodnych z sekwencją aminokwasów spodziewanych dla wytworzonej struktury.
PL 195 842 B1
Badania wiązania z komórkami wytwarzającymi ludzki receptor KOR i MOR prowadzono tak jak wcześniej wspominano. Powinowactwo testowanego peptydu do hKOR i hMOR, stabilnie wytwarzanych w komórkach mysiego niedojrzałego nerwiaka hipokampa (HN.9.10), określano na podstawie konkurencyjnej wymiany 3H-U-69593 dla hKOR lub 3H-DAMGO dla hMOR, jak opisano. Dane z co najmniej trzech eksperymentów łączono w pule i obliczano wartości (z 95% granicą ufności) stałej inhibicji dysocjacji (Ki) przy użyciu odpowiedniego programu takiego jak program LIGAND Munson'a i Rodbard'a Anal. Biochem., 107:220-239, 1980. Sklonowany KOR wiąże Peptyd nr 1 z wysokim powinowactwem, jak wykazano przez współzawodniczą wymianę związanego radioaktywnego ligandu i Ki określoną jako około 0,05 ± 0,02 nM. Różnica w powinowactwie jest dramatyczna w porównaniu z podobnie stabilnymi stransformowanymi komórkami nowotworowymi wytwarzającymi ludzki receptor MOR, gdzie Ki wynosi 1890 ± 990 nM. Zatem Peptyd 1 wiąże o wiele silniej hKOR niż hMOR, o współczynnik 38000.
Badanie peptydu na myszy w teście typu wykręcanie ciała kwasem octowym (jak opisano poniżej) wykazuje ED50 równe około 0,09 mg/kg a także pokazuje że peptyd wykazuje powyżej 50% antynocyceptywności po 3 godz. Zatem Peptyd nr 1 jest uważany za posiadający bardzo długi czas działania.
P r z y k ł a d 2
Peptydy opioidowe o ogólnym wzorze: H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Q jak przedstawiono w Tabeli A są syntetyzowane i testowane tak jak opisano w Przykładzie 1.
| TABELA A | |||||||
| Nr | Q | K KOR (nM) | K MOR (nM) | Stosunek μ/k | Spektroskopia mas | WT-ED50 mg/kg | |
| Obliczona | Zmierzona | ||||||
| 2 | NHMe | 0,06 | 3620 | 60000 | 595,4 | 595,5 | 0,14 |
| 3 | NHPr | 0,09 | 1640 | 18000 | 623,4 | 623,5 | 0,078 |
| 4 | NHBu | 0,19 | 1370 | 7200 | 637,4 | 637,5 | 0,30 |
| 5 | NH(Cyp) | 0,18 | 3520 | 20000 | 621,4 | 621,5 | 0,04 |
| 6 | Mor | 0,06 | 2510 | 42000 | 651,4 | 651,4 | 0,014 |
| 7 | N(Et2) | 0,11 | 1900 | 17000 | 637,4 | 637,5 | 0,02 |
| 8 | NH(4Pic) | 0,14 | 3640 | 26000 | 672,4 | 672,4 | 0,01 |
| 9 | NHhEt | 0,40 | 1010 | 2500 | 625,4 | 625,5 | 0,03 |
| 10 | Tmo | 0,09 | 2260 | 25000 | 667,4 | 667,3 | 0,067 |
| 11 | 4-HyP | 0,06 | 3700 | 62000 | 665,4 | 665,4 | 0,073 |
| 12 | Pip | 0,15 | 1050 | 7000 | 649,4 | 649,5 | 0,07 |
| 13 | NH(2Tzl) | 0,59 | 1590 | 2700 | 664,3 | 664,4 | 0,44 |
| 14 | NHBzl | 0,44 | 890 | 2000 | 671,4 | 671,4 | 0,14 |
| 15 | Ppz | 0,16 | 9100 | 57000 | 650,4 | 650,5 | 0,017 |
Peptydy 2 do 15 są uważane za wykazujące długi czas działania antynocyceptywnej aktywności biologicznej.
PL 195 842 B1
Przykład 3
Peptydy opioidowe o ogólnym wzorze: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q jak przedstawiono w Tabeli B są syntetyzowane i testowane tak jak opisano w Przykładzie 1.
| TABELA B | |||||
| Nr | Xaa-i | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q |
| 16 | D-4Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NHEt |
| 17 | D-Acp | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NHEt |
| 18 | D-Ala(2Thi) | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NHEt |
| 19 | D-Tyr | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 20 | D-Phe | D-Trp | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 21 | D-Phe | D-4Npa | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 22 | D-Phe | D-4Cpa | D-Nle | D-Arg | Mor |
| 23 | D-Phe | D-1Nal | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) |
| 24 | D-Phe | D-2Nal | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) |
| 25 | D-Phe | D-Tyr | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) |
| 26 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Arg | Mor |
| 27 | D-Phe | D-Phe | D-Val | D-Arg | Mor |
| 28 | D-Phe | D-Phe | D-Acp | D-Arg | Mor |
| 29 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Lys | Mor |
| 30 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har | NHEt |
| 31 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har(Et2) | NHEt |
| 32 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Orn | NHEt |
| 33 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Amf | NH(4Pic) |
| 34 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Dbu | NH(4Pic) |
| 35 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Orn | Ppz |
| 36 | D-Phe | D-Phe | D-Phe | D-Arg | NH(4Pic) |
| 37 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Ily | NH(4Pic) |
| 38 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Ior | NH(4Pic) |
| 39 | D-Phe | D-4Mpa | D-Nle | D-nArg | Mor |
Peptydy 16 do 39 są uważane za wykazujące długi czas działania antynocyceptywnej aktywności biologicznej.
PL 195 842 B1
Przykła d 4
Peptydy opioidowe o ogólnym wzorze: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q jakprzedstawiono w Tabeli C są syntetyzowanei testowane tak jak opisano w Przykładzie 1.
| TABELA C | Spektroskopia mas | Wiązanie (stosunek m/k) | ||||||
| Nr | Xaa-i | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q | Obliczona | Zmierzona | |
| 40 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Nbz) | 716,4 | 716,5 | 3800 |
| 41 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Abz) | 686,4 | 686,4 | 12000 |
| 42 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Ecp | 721,4 | 721,5 | 27000 |
| 43 | D-CMP | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 686,4 | 686,5 | 2500 |
| 44 | D-Phe | D-Phe | D-Acp | D-Arg | NH(4Pic) | 698,4 | 698,5 | 8300 |
| 45 | D-Phe | D-Phe | D-Hle | D-Arg | NH(4Pic) | 686,4 | 686,5 | 11000 |
| 46 | D-Phe | D-Phe | D-CML | D-Orn | Mor | 623,4 | 623,4 | 14000 |
| 47 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Lys | NH(4Pic) | 644,4 | 644,3 | 30000 |
| 48 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Lys | NHPr | 595,4 | 595,3 | 18000 |
| 49 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Lys | Mor | 623,4 | 623,3 | 92000 |
| 50 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har | NH(4Pic) | 686,4 | 686,5 | 9300 |
| 51 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Har | Mor | 665,4 | 665,5 | 12000 |
| 52 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Dbu | NH(4Pic) | 616,4 | 616,3 | 92000 |
| 53 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Dbu | Mor | 595,4 | 595,3 | 85000 |
Peptydy 40 do 53 są uważane za wykazujące długi czas działania antynocyceptywnej aktywności biologicznej.
Przykła d 5
Peptydy opioidowe o ogólnym wzorze: H-D-Phe-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q jak przedstawiono w Tabeli D są syntetyzowane i testowane tak jak opisano w Przykładzie 1.
| TABELA D | ||||||||||
| Nr | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q | Ki KOR (nM) | Ki MOR (nM) | Stosunek m/k | Spektroskopia mas | WT-ED50 mg/kg | |
| Obliczona | Zmierzona | |||||||||
| 54 | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(3Pic) | 0,39 | 1220 | 3100 | 672,4 | 672,5 | |
| 55 | D-Phe | D-Nle | D-Amf | NHEt | 0,14 | 1750 | 12500 | 629,4 | 629,3 | 0,083 |
| 56 | D-Phe | D-Leu | D-Orn | NHEt | 0,31 | 4150 | 13000 | 567,4 | 567,4 | 0,057 |
| 57 | D-Phe | D-Leu | D-Orn | Mor | 0,19 | 5260 | 28000 | 609,4 | 609,3 | 0,026 |
PL 195 842 B1
Peptydy 54 do 58 są uważane za wykazujące długi czas działania antynocyceptywnej aktywności biologicznej.
Przykład 6
Peptydy opioidowe o ogólnym wzorze: H- Xaa1-Xaa2-Xaa3-D-Arg-Q jak przedstawiono w Tabeli E są syntetyzowane i testowane tak jak opisano w Przykładzie 1.
| TABELA E | ||||||||||
| Nr | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q | Ki KOR (nM) | Ki MOR (nM) | stosu- nek m/k | Spektroskopia mas | WT- ED50 mg/kg | |
| Obli- czona | Zmie- rzona | |||||||||
| 59 | D- Ala(2Thi) | D- 4Cpa | D-Leu | Mor | 0,25 | 3360 | 13000 | 691,3 | 691,1 | 0,052 |
| 60 | D- Ala(2Thi) | D- 3,4Cpa | D-Leu | NH(4Pic) | 0,4 | 769 | 1900 | 746,3 | 746,3 | 0,083 |
| 61 | D- Ala(2Thi) | D- 3,4Cpa | D-Leu | Mor | 0,15 | 1560 | 10400 | 725,3 | 725,4 | 0,019 |
| 62 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | OxP | 0,11 | 2970 | 27000 | 663,4 | 663,5 | 0,18 |
| 63 | D- Ala(2Thi) | D-2Nal | D-Leu | Mor | 0,2 | 3170 | 16000 | 707,4 | 707,4 | 0,04 |
| 64 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | Dmp | 0,21 | 7680 | 37000 | 678,4 | 678,5 | 0,032 |
| 65 | D-4Fpa | D- 4Cpa | D-Leu | Mor | 0,17 | 1900 | 11000 | 703,4 | 703,4 | 0,15 |
Peptydy 59 do 65 są uważane za wykazujące długi czas działania antynocyceptywnej aktywności biologicznej.
Przykład 7
Peptydy opioidowe o ogólnym wzorze: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q jak przedstawiono w Tabeli F są syntetyzowane i testowane tak jak opisano w Przykładzie 1.
| TABELA F | |||||
| Nr | Xaa-i | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 66 | D-4Cpa | D-4Cpa | D-Leu | D-Lys | NHPr |
| 67 | D-4Fpa | D-2Nal | D-Met | D-Amf | NHBu |
| 68 | D-4Cpa | D-Trp | D-Acp | D-Amf | Pip |
| 69 | D-Phe | D-Phe | D-Val | D-Orn | Ecp |
| 70 | D-Ala(2Thi) | D-4Fpa | D-Nle | D-Dbu | NH(4Abz) |
| 71 | D-Acp | D-Phe | D-Leu | D-Har | 4-Hyp |
| 72 | D-CMP | D-Trp | D-Phe | D-Arg(Et2) | NHBzl |
| 73 | D-4Cpa | D-3,4Cpa | D-Met | D-Orn | Tmo |
PL 195 842 B1 cd. tabeli F
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 74 | D-Acp | D-1Nal | D-Nle | D-Har(ET2) | NH(3Pic) |
| 75 | D-4Fpa | D-4Cpa | D-Leu | D-Gmf | NHhEt |
| 76 | D-CMP | D-Tyr | D-Acp | D-Dbu | NHlpr |
| 77 | D-Phe | D-2Nal | D-Acp | D-Ily | NHPn |
| 78 | D-Tic | D-4Fpa | D-Phe | D-Lys | NH(4Pic) |
| 79 | D-4Npa | D-Trp | D-CML | D-Ior | N(Et)2 |
| 80 | D-CMP | D-Phe | D-Met | D-Ior | Mor |
| 81 | D-Ala(SThi) | D-1Nal | D-Nle | D-Lys | NH(2Tzl) |
| 82 | D-Phe | D-4Npa | D-Nle | D-Arg | NHCyp |
| 83 | D-Acp | D-2Nal | D-Hle | D-Har | NHCyb |
| 84 | D-Tyr | D-2Nal | D-Phe | D-Lys | Ppz |
| 85 | D-Phe | D-1Nal | D-Met | D-Ior | OxP |
| 86 | D-Phe | D-Trp | D-Met | D-Arg | Dmp |
| 87 | D-Phe | D-Trp | D-Nle | D-Orn | Mor |
Peptydy opioidowe w Tabeli F są uważane za wykazujące wysoką selektywność wobec KOR w porównaniu z MOR oraz, że wykazują antynocyceptywną aktywność biologiczną in vivo.
P r zyk ł a d 8
Peptydy opioidowe o ogólnym wzorze: H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q jak przedstawiono w Tabeli G są syntetyzowane i testowane tak jak opisano w Przykładzie 1.
| TABELA G | Stosunek μ/k | WT-ED50 mg /kg | |||||
| Nr | Xaa-i | Xaa2 | Xaa3 | Xaa4 | Q | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 88 | D-4Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 16000 | 0,04 |
| 89 | D-3Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 24000 | 0,11 |
| 90 | D-2Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 38000 | 0,14 |
| 91 | D-4Fpa | D-Phe | D-Nle | D-Har | NH(4Pic) | ||
| 92 | D-4Cpa | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 2900 | |
| 93 | D-4Fpa | D-4Npa | D-Nle | D-Arg | NH(4Pic) | 1200 | |
| 94 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Ely | 70000 | 0,02 |
| 95 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-nArg | NH(4Pic) | 16000 | 0,08 |
| 96 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | Pcp | 12000 | 0,098 |
PL 195 842 B1 cd. tabeli G
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 97 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(4Acx) | 6400 | |
| 98 | D-Phe | D-Phe | D-Leu | D-Orn | NH(Aeb) | 24000 | 0,014 |
| 99 | D-Ala(2Thi) | D-3,4Cpa | D-Leu | D-Orn | Mor | 19000 | 0,083 |
| 100 | D-Ala(2Thi) | D-2Nal | D-Leu | D-Orn | Mor | 31000 | 0,079 |
| 101 | D-Ala(2Thi) | D-4Cpa | D-Leu | D-Orn | Mor | 38000 | 0,112 |
| 102 | D-Ala(2Thi) | D-4Cpa | D-Leu | D-Orn | NH(4Pic) | 24000 | 0,032 |
| 103 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Aao) | 140000 | 0,101 |
| 104 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Aoo) | 6300 | |
| 105 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Hoh) | 66000 | 0,015 |
| 106 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Ahx) | 10000 | 0,055 |
| 107 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Ghx) | 22000 | 0,032 |
| 108 | D-Phe | D-Phe | D-Nle | D-Arg | NH(Gao) | 67000 | 0,034 |
Peptydy 86 do 108 są uważane za wykazujące długi czas działania antynocyceptywnej aktywności biologicznej.
Przykład 9
Wyselekcjonowane peptydy przedstawione w Tabelach A-G są następnie specyficznie poddawane testom in vivo celem określenia czasu trwania aktywności ich opioidowych właściwości, których wyniki przedstawiono poniżej w Tabeli H. Numeracja peptydów odpowiada stosowanej we wcześniejszych tabelach, a cyfry odnośnie stosunku m/k są po prostu przeniesione w celu odniesienia. Badania in vivo są prowadzone przy użyciu testu typu wykręcanie ciała (WT) na myszach, który jest bardzo dogodny dla określania długości czasu trwania antynocyceptywnej aktywności biologicznej. Test ten jest opisany szczegółowo w G.A. Bentley i wsp., Br. J. Pharmac., 73:325-332, 1981 i wykorzystuje przytomne mysie samce ICR nabyte od Harlan, o wadze pomiędzy 20 a 30 gramami. Myszy poszczono przez 12 do 16 godzin przed badaniami. Zachowanie noncyceptywne, tzn. wykręcanie ciała, które jest monitorowane wywołuje się przez podanie dootrzewnowo (i.p.) rozcieńczonego kwasu octowego. Stosuje się 10 mililitrów 0,6% wodnego roztworu kwasu octowego na kg masy ciała. Wykręcanie ciała pojawia się w ciągu 15 min. po podaniu kwasu octowego. W pierwszym etapie związki testuje się w 3 do 4 wzrastających dawkach, podawanych dożylnie w jednym określonym czasie wstępnym (-5 min przed wstrzyknięciem kwasu octowego). Etap ten jest stosowany do określenia siły (WT-ED50) jak również dawki o submaksymalnym działaniu (około 80-90% antynocycepcji). W drugim etapie, dawka o submaksymalnym działaniu każdego specyficznego peptydu jest podawana w różnych czasach wstępnych (tzn. -5 min., -60 min., -120 min., -180 min.) przed podaniem kwasu octowego w celu określenia czasu działania. W czasie badania, grupie kontrolnej myszy podaje się tylko nośnik bez kandydującego peptydu. Ilość skrętów ciała jest liczona przez okres 15 min., począwszy od czasu wstrzyknięcia kwasu octowego i aktywność biologiczna tzn. antynocycepcja jest wyrażana w procentach i obliczana w następujący sposób:
(skręty ciała w grupie kontrolnej - skręty ciała w grupie traktowanej)
100 x skręty ciała w grupie kontrolnej
Ponieważ każda submaksymalna dawka może bardzo różnić się, aby nie porównywać bezpośrednio, wyniki są normalizowane matematycznie, w sposób znany specjalistom, co daje porównywalne wartości przedstawione w Tabeli H. W TabeliH, pozostająca aktywność antynocyceptywna po1, 2
PL 195 842 B1 oraz 3 godz. jest wyrażona w procentach aktywności określonej w czasie -5 min. Wartości powyżej 100% wskazują wyższą antynocyceptywność niż na początku eksperymentu. Wydaje się, że peptyd optoidowy, który skutecznie redukuje wykręcanie ciała w co najmniej 25% w czasie 1 godz. powinien być uważany za posiadający długi czas działania in vivo.
Poza użyciem tego testu do określenia czasu trwania aktywności antynocyceptywnej, jest on także stosowany do pomiaru siły biologicznej in vivo (krótkoterminowej) peptydu. Wartość ta jest przedstawiona w tabeli pod nagłówkiem WT-ED50, w miligramach na kg masy ciała. Wartość jest mierzona dla dawki koniecznej powodującej zredukowanie liczby skrętów, u myszy poddawanej testowi, do 50% (w porównaniu z myszą kontrolną) przez okres 15 min.
| TABELA H | |||||
| Nr peptydu | stosunek μ/κ | WT-ED50 mg /kg | % antynocycepcji | ||
| 1 godz. | 2 godz. | 3 godz. | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1 | 38000 | 0,09 | 83,9 | 75,5 | 61,3 |
| 2 | 60000 | 0,14 | 70,5 | 29,8 | |
| 3 | 18000 | 0,078 | 48,6 | 39,8 | |
| 4 | 7200 | 0,3 | 49,3 | ||
| 5 | 20000 | 0,04 | 66,0 | 34,5 | |
| 6 | 42000 | 0,014 | 105,7 | 52,7 | |
| 7 | 17000 | 0,02 | 67,5 | 36,8 | |
| 8 | 26000 | 0,01 | 66,9 | 45,1 | |
| 9 | 2500 | 0,03 | 72,5 | 39,5 | |
| 10 | 25000 | 0,07 | 81,6 | 47,5 | |
| 11 | 62000 | 0,07 | 61,8 | 36,9 | |
| 12 | 7000 | 0,07 | 60,5 | 53,6 | |
| 13 | 2700 | 0,44 | 30,7 | ||
| 14 | 2000 | 0,14 | 36,0 | ||
| 15 | 57000 | 0,017 | 60,0 | ||
| 42 | 27000 | 0,06 | 45,3 | 29,4 | |
| 43 | 2500 | 0,2 | |||
| 44 | 8300 | 0,2 | |||
| 46 | 14000 | 0,083 | |||
| 47 | 30000 | 0,09 | |||
| 48 | 18000 | 0,065 | 53,7 |
PL 195 842 B1 cd. tabeli H
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 49 | 92000 | 0,02 | 65,5 | 69,2 | 38,3 |
| 50 | 9300 | 0,077 | 35,6 | ||
| 51 | 12000 | 0,018 | 32,5 | ||
| 52 | 92000 | 0,019 | 30,6 | ||
| 53 | 85000 | 0,026 | 47,7 | 32,6 | |
| 56 | 13000 | 0,057 | 77,4 | 59,3 | |
| 57 | 28000 | 0,026 | 100 | 67,2 | 58,2 |
| 58 | 6500 | 0,04 | 93,4 | 45,7 | |
| 59 | 13000 | 0,052 | 83,3 | 59,7 | |
| 60 | 1900 | 0,083 | 83,8 | 35,5 | |
| 61 | 10400 | 0,019 | 57,5 | 60,3 | |
| 62 | 27000 | 0,18 | 38 | ||
| 63 | 16000 | 0,04 | 51,8 | 36,1 | |
| 64 | 37000 | 0,032 | 74,7 | ||
| 65 | 11000 | 0,031 | 39,5 | ||
| 88 | 16000 | 0,04 | 56,6 | 28,9 | |
| 94 | 70000 | 0,02 | 58,8 | ||
| 95 | 16000 | 0,08 | 45,8 | ||
| 96 | 12000 | 0,098 | 56,7 | ||
| 98 | 24000 | 0,014 | 85,5 | 40,8 | |
| 99 | 19000 | 0,083 | 50,3 | 69,3 | |
| 100 | 31000 | 0,079 | 82,8 | 27,6 | |
| 101 | 38000 | 0,112 | 89,9 | 45,6 | |
| 102 | 24000 | 0,032 | 63,9 | ||
| 103 | 140000 | 0,101 | 37,1 | ||
| 105 | 66000 | 0,015 | 48,2 | ||
| 106 | 0,055 | 46,7 | |||
| 107 | 22000 | 0,032 | 29,0 | ||
| 108 | 67000 | 0,034 | 84,3 | 32,9 |
PL 195 842 B1
Peptydy opioidowe są przydatne jako środki przeciwbólowe oraz w innych farmakologicznych zastosowaniach do leczenia stanów patologicznych związanych z systemem KOR. Wykazują one przewagę nad uśmierzającymi ból agonistami μ np. morfiną, która wywołuje niepożądane skutki, jak zaparcia, depresja oddechowa i świąd. Jest bardzo pożądanym aby peptydy opioidowe nie przekraczają przez barierę krew/mózg co zabezpiecza przed potencjalnymi skutkami ubocznymi, które mogłyby wystąpić. Bezpieczeństwo tych związków odnośnie przenikania do mózgu jest szacowane poprzez porównanie siły ich wpływu na układ obwodowy w porównaniu do ich siły wywierania wpływu na układ centralny. Wpływ wywierany na układ obwodowy jest mierzony testem typu wykręcanie ciała (WT) na myszach, opisanym wcześniej. Wpływ wywierany na układ centralny wynikający z działania receptorów kappa położonych w mózgu mierzony jest testem typu trzepanie ogonem (TF).
Test typu trzepanie ogonem jest testem badającym ostry ból somatyczny, zaprojektowanym dla oszacowanie siły i czasu działania środków przeciwbólowych działających na układ centralny. Noncycepcja indukowana przez zanurzenie ogona w gorącej wodzie (52°C) powoduje gwałtowne cofanie ogona, znane także jako trzepanie ogonem. Wydaje się, że środki przeciwbólowe działające na układ centralny podnoszą w sposób związany z dawką okres utajenia cofania ogona. Test ten opisano w Vanderah, T.W. i wsp., J. Pharm. Exper. Therapeutics, 262:190-197, 1992.
Bezpieczeństwo jest szacowane za pomocą wskaźnika przenikania do mózgu, BPI (ang. Brain Penetration Indeks) określonego jako:
gdzie wartości ED50 są dawkami dającymi połowę maksymalnego skutku w mysim teście typu trzepanie ogonem (WT-ED50) i mysim teście typu wykręcanie ciała (TF-ED50), odpowiednio, podawanymi na drodze i.v. Wysoki BPI, jak stosuje się w niniejszym zgłoszeniu, sygnalizuje niską przenikalność do mózgu i wskazuje, że składnik może wykazywać szeroki margines bezpieczeństwa (brak skutków ubocznych w mózgu). Korzystne peptydy opioidowe mają wartości BPI równe lub wyższe od 100, a bardziej korzystne peptydy opioidowe mają BPI wyższe niż 300. Układowi agoniści kappa, nie będący peptydami, (np. Enadolina i U-69593) mają wartości BPI poniżej 5, co wskazuje na znaczące pojawienie się przenikania do mózgu, co potwierdzają skutki uboczne (diureza, dysforia, uspokojenie polekowe) jakie wywołują kiedy stosowane są klinicznie. Wartości BPI dla niektórych reprezentatywnych peptydów opioidowych przedstawiono w Tabeli I.
| TABELA I | |||
| Nr peptydu | WT-ED50 mg /kg | TF-ED50 mg/kg | BPI |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 0,09 | 9,7 | 108 |
| 3 | 0,078 | 13,82 | 177 |
| 5 | 0,04 | 4,4 | 110 |
| 6 | 0,014 | 6,4 | 457 |
| 7 | 0,020 | 3,1 | 155 |
| 8 | 0,01 | 9,84 | 984 |
| 15 | 0,017 | 2,86 | 168 |
| 49 | 0,020 | 1,62 | 81 |
| 53 | 0,026 | 2,1 | 81 |
PL 195 842 B1 cd. tabeli I
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 57 | 0,026 | 5,6 | 215 |
| 58 | 0,034 | 4,34 | 128 |
| 61 | 0,019 | >10 | >526 |
| 88 | 0,040 | 12 | 300 |
| 96 | 0,098 | >10 | >102 |
| 98 | 0,014 | 3,5 | 250 |
| 99 | 0,083 | 16 | 193 |
| 102 | 0,032 | >10 | >313 |
| 105 | 0,015 | 12,6 | 840 |
Ponieważ peptydy wiążą się silnie z KOR, mogą być także przydatne w testach in vitroprowadzonych celem badania receptorów i określania który z receptorów jest obecny w próbce danej tkanki. Zatem są one przydatne w takim diagnozowaniu oraz potencjalnie także w diagnozowaniu in vivo.
Ogólnie, peptydy opioidowe można stosować dla osiągnięcia antynocyceptywności przy leczeniu bólu trzewnego a także przy leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Są w szczególności przydatne w leczeniu brzusznych symptomów pooperacyjnych takich jak zaburzenia trawienne i ból. Są także uważane za skuteczne przy leczeniu IBS, niestabilności pęcherza, nietrzymania moczu oraz przy innych wskazaniach, w których miejscowe zapalenie wywołuje stany bólowe jelita lub innych trzewi, np. w chorobie zapalnej jelita (IBD) lub miesiączkowaniu bolesnym. Zdolność peptydów opioidowych do obniżania odpowiedzi immunologicznej może być korzystna w zwalczaniu IBD i innych wskazań, jak choroby autoimmunologiczne. Podawanie peptydów można zastosować do wytwarzania miejscowego działania przeciwbólowego zarówno w warunkach ostrego jak przewlekłego zapalenia. Można je stosować przy leczeniu niedrożności przewodu pokarmowego o symptomach takich jak wzdęcia, nudności lub zahamowanie przejścia jelitowego związane z bólem, np. zaparcie jelitowe wywołane skurczami spastycznymi. Peptydy opioidowe są także skuteczne w przeciwbólowym działaniu obwodowym i mogą uśmierzać pooperacyjny ból, jak również ból przewlekły, taki jak wywołany zapaleniem tkanek żołądkowo-jelitowych lub trzewi a także mogą dawać ulgę podczas wycofywania leku przy uzależnieniu.
Związki według wynalazku można podawać w formie farmaceutycznie dopuszczanej, w postaci nietoksycznych soli takich jak sole z przyłączonym kwasem, dobrze znane specjalistom. Przykładami takich soli z przyłączonym kwasem są: chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, azotan, szczawian, fumaran, glukonian, taninian, pamoinian, maleinian, octan, cytrynian, benzoesan, bursztynian, alginian, jabłczan, askorbinian, winian i im podobne. Jeśli aktywny składnik ma być podawany w formie tabletki, tabletka musi składać się z farmaceutycznie dopuszczanego, nietoksycznego rozcieńczalnika, który obejmuje spoiwo, takie jak guma tragakantowa, skrobia zbożowa lub żelatyna. Podawanie dożylne stosowane jest z izotonicznym roztworem soli, buforem fosforanowym, roztworami mannitolu czy glukozy.
Kompozycje farmaceutyczne będą zazwyczaj zawierać skuteczną ilość peptydu sprzęgniętego z tradycyjnym, farmaceutycznie dopuszczanym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Ogólnie, kompozycja będzie zawierała antynocyceptywną ilość peptydu, tzn. taką ilość, która skutecznie blokuje ból. Zazwyczaj dawka będzie od około 1 mikrograma do około 10 mikrogramów peptydu na kilogram masy ciała gospodarza przy podawaniu dożylnym. Kompozycje można podawać, według wymagania; przykładowo można podawać w sposób powtarzalny w odstępach co 3-6 godzin. Natura tych składników pozwala na podawanie doustne; chociaż dawki doustne powinny być większe. Jeśli pożądane jest dostarczenie peptydu opioidowego przez przedłużony okres czasu, przykładowo, przez okres tygodnia lub dłuższy w postaci pojedynczego podania można wykorzystać powoli uwalniające formy dawki jak depot lub wszczep. Przykładowo, preparat stosownego, powoli uwalniającego depotu do wstrzyknięcia
PL 195 842 B1 może zawierać peptyd lub jego sól rozproszony lub w postaci kapsułki w powoli degradowanym, nietoksycznym lub nieantygenowym polimerze, takim jak polimer kwasu polimlekowego/kwasu glikolowego, jak opisano w patencie USA nr 3773919. Wiadomo też, że podawanie wymagające powolnego uwalniania można uzyskać poprzez implant z kauczuku silikonowego.
Składniki te można podawać ssakom, włączając człowieka, dożylnie, podskórnie, domięśniowo, przezskórnie, donosowo, śródpłucnie, doustnie, domiejscowo, doodbytniczo, dopochwowo, lub dordzeniowo stosując dawki pozwalające na osiągnięcie antynocycepcji takiej, która odwraca zahamowanie przejścia żołądkowo-jelitowego wywołanego podrażnieniem otrzewnej. Można je także stosować dla złagodzenia bólu pooperacyjnego. Skuteczne dawki będą różnić się formą w zależności od sposobu podania, a także od gatunku leczonego ssaka. Przykładem typowej postaci dawki jest bakteriostatyczny roztwór wodny o pH około 3 do 8 np. około 6, zawierający peptyd, którego roztwór jest podawany w sposób ciągły pozajelitowo i dostarcza dawkę w zakresie około 0,3 mg do 3 mg/kg masy ciała na dzień. Uważa się, że związki te są dobrze tolerowane in vivo i wygodne do podawania jako zastrzyki podskórne w bakteriostatycznym roztworze wodnym lub jemu podobnym.
Inne podstawienia znane specjalistom, które nie zmniejszają znacząco skuteczności peptydów można stosować w peptydach według wynalazku. Inne podstawione reszty D-Phe, jak (4Br)D-Phe lub (2,4Cl2)D-Phe można stosować w pozycji 2. Zarówno D-Lys(Bu) jak D-Lys(Et2) są uważane z równoważne D-Ily i D-Arg(Et2). Koniec N tetrapeptydu może, jak wiadomo specjalistom, być permetylowany, jeśli jest to pożądane. Składniki diaminowe można zastosować jako łączniki do tworzenia dimerów z 2 amidów tetrapeptydowych. Łączniki które z powodzeniem się stosuje obejmują 2,6-diaminoheksan, 1,5-diamino-3-oksapentan oraz 1,8-diamino-3,6-dioksaoctan. Powstające dimery uważa się za równoważne odpowiednim monomerom.
Claims (23)
1. Amid syntetycznego peptydu opioidowego, lub jego farmaceutycznie dopuszczana sól, posiadający powinowactwo do opioidowego receptora kappa, które jest co najmniej 1000 razy wyższe niż powinowactwo do opioidowego receptora mu i który wykazuje długi czas działania, kiedy podawany jest in vivo; peptyd ten posiada wzór:
H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest (A)D-Phe, (CaMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic lub D-Ala(cyklopentyl lub tienyl), z A będącym H, NO2, F, Cl lub CH3; Xaa2 jest (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr lub D-Trp z A' będącym A lub 3,4Cl2; Xaa3 jest D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe lub D-Ala(cyklopentyl) z B będącym H lub CaMe; Xaa4 jest D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et2), D-Har(Et2), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn lub D-Ior; a Q jest NR1R2, morfolinylem, tiomorfolinylem, (C)piperydynylem, piperazynylem, 4-mono lub 4,4-di-podstawionym piperazynylem lub e-lizylem, zR1 będącym C1-6 niższym alkilem, podstawionym C1-6 niższym alkilem, benzylem, podstawionym benzylem, aminocykloheksylem, 2-tiazolilem, 2-pikolilem, 3-pikolilem, 4-pikolilem, w-(acyloamino)polimetylenem lub grupą poli(oksyetylenową), a R2 jest H lub niższym C1-6 alkilem oraz C będącym H, 4-hydroksy lub 4-okso.
2. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1, w którym Xaa2 jest D-Phe, Xaa3 jest D-Leu lub D-Nle oraz Xaa4 jest D-Arg lub D-Orn.
3. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1 albo 2, w którym Q jest NHR1 a R1 jest etylem, propylem, butylem, cyklopropylem albo cyklobutylem.
4. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1 albo 2, w którym Q jest morfolinylem albo tiomorfolinylem.
5. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1 albo 2, w którym Q jest NHR1 aR1 jest 4-pikolilem.
6. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1 albo 2, w którym Q jest N(Et)2, NH(Aeb), Ppz albo Pcp.
7. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1 albo 2, w którym Q jest NHR1 a R1 jest Aao, Aoo, Hoh, Ghx lub Gao.
8. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1, w którym Xaa1 jest D-Phe, D-Ala (2-tienyl) lub D-4Fpa.
9. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1, w którym Xaa4 jest D-Gmf.
10. Syntetyczny peptyd według zastrz. 1, w którym Xaa2 jest D-4Cpa lub D-3,4Cpa.
11. Syntetyczny peptyd opioidowy według zastrz. 1, posiadający WT-ED50 około 0,5 mg/kg lub mniej, o wzorze: H-Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe (nie podstawionym lub podstawionym przez CaMe, 2F, 4F lub 4Cl) lub D-Ala(cyklofenyl lub tioenyl); Xaa2 jest (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp z A' będącym H, 4F, 4Cl, 4NO2 lub 3,4Cl4; Xaa3 jest D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met
PL 195 842 B1 lub D-Acp; Xaa4 jest D-Arg, D-Arg(Et2), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et2), D-nArg, D-Orn, D-Lor, D-Dbu, D-Amf i D-Gmf; i Q jest NR1R2, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP, OxP lub Ppz, z R1 będącym Me, Et, Pr, Bu, hEt, Cyp, Bzl lub 4-pikolilem i R2 będącym H lub Et.
12. Syntetyczny peptyd według zastrz. 11, w którym Xaa2 jest D-Phe, D-4Cpa lub D-3, 4Cpa, Xaa3 jest D-Leu lub D-Nle i Xaa4 jest D-Arg, D-Orn i D-Gmf.
13. Syntetyczny peptyd według zastrz. 11, w którym Q jest NHR1 a R1 jest Et, hEt, Pr lub 4-pikolilem.
14. Syntetyczny peptyd według zastrz. 11 albo 13, w którym Qjest N(Et2) lub NH(Aeb).
15. Syntetyczny peptyd według zastrz. 11 albo 13, w którym Qjest morfolinylem lub tiomorfolinylem.
16. Syntetyczny peptyd według zastrz. 11 albo 13, w którym Q jest NHR1 a R1 jest etylem lub 4-pikolilem.
17. Syntetyczny peptyd według zastrz. 11 albo 13, w którym Qjest Ppz, Pcp, lub NH(Hoh).
18. Syntetyczny peptyd według dowolnego z zastrz. 11, w którym Xaa1 jest D-Phe lub D-Ala(2-tienyl) lub D-Fpa.
19. Syntetyczny peptyd według zastrz. 11, znamienny tym, że posiada jeden z następujących wzorów:
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-pikolil,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-tiomorfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt2,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,
H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-morfolinyl,
H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg NH-4-pikolil,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-cyklopropyl,
H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),
H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-morfolinyl,
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-piperazynyl, oraz
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).
20. Syntetyczny peptyd opioidowy według zastrz. 1, posiadający ED50 około 0,5 mg/kg lub mniej, o wzorze: H- Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaa1 jest D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp lub D-Ala(2Thi); Xaa2 jest (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp, z A będącym 4F lub 4Cl; Xaa3 jest D-Nle, D-Met lub D-Leu; Xaa4 jest D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn lub D-Gmf; i Q jest NHR1, Mor, Tmo, Pip lub Ppz, z R1 będącym Et, Pr lub 4Pic.
21. Syntetyczny peptyd opioidowy według zastrz. 1, posiadający ED50 około 0,5 mg/kg lub mniej, o wzorze: H-Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Q, gdzie Xaai jest D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa lub D-Ala(2Thi); Xaa2 jest (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal lub D-Trp, z A będącym 3,4Cl2 lub 4Cl; Xaa3 jest D-Nle lub D-Leu; Xaa4 jest D-Arg, D-Orn lub D-Gmf; i Q jest NHR1, Mor, Tmo, Pcp, Ppz lub N(Et)2, z R1 będącym Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb lub Hoh.
22. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje antynocyceptywną ilość syntetycznego peptydu jak zdefiniowano w zastrz. 1i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik płynny lub stały.
23. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak zdefiniowano w zastrz. 11, do wytwarzania leku (a) dla osiągnięcia antynocycepcji przy bólu trzewnym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, brzusznych symptomach pooperacyjnych lub ostrym lub przewlekłym bólu lub (b) przy przeciwdziałaniu niestabilności pęcherza, nietrzymaniu moczu lub niedrożności przewodu pokarmowego czy (c) zwalczaniu IBD lub chorób autoimmunologicznych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/997,208 US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Kappa receptor opioid peptides |
| PCT/US1998/027282 WO1999032510A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-22 | Kappa receptor opioid peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341308A1 PL341308A1 (en) | 2001-04-09 |
| PL195842B1 true PL195842B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=25543752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98341308A PL195842B1 (pl) | 1997-12-23 | 1998-12-22 | Amid syntetycznego peptydu opioidowego, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965701A (pl) |
| EP (1) | EP1042359B1 (pl) |
| JP (1) | JP4275852B2 (pl) |
| KR (1) | KR100629548B1 (pl) |
| CN (1) | CN1154655C (pl) |
| AR (1) | AR014167A1 (pl) |
| AT (1) | ATE301670T1 (pl) |
| AU (1) | AU747806B2 (pl) |
| BR (2) | BR9814499B1 (pl) |
| CA (1) | CA2315878C (pl) |
| CR (1) | CR5936A (pl) |
| CZ (1) | CZ297281B6 (pl) |
| DE (1) | DE69831176T2 (pl) |
| DK (1) | DK1042359T3 (pl) |
| EE (1) | EE04440B1 (pl) |
| ES (1) | ES2247735T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20000415B1 (pl) |
| HU (1) | HU227640B1 (pl) |
| IL (3) | IL136742A0 (pl) |
| MY (1) | MY117542A (pl) |
| NO (1) | NO327080B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505183A (pl) |
| PL (1) | PL195842B1 (pl) |
| PT (1) | PT1042359E (pl) |
| RU (1) | RU2217437C2 (pl) |
| SK (1) | SK286135B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001985T2 (pl) |
| TW (1) | TW580502B (pl) |
| UA (1) | UA68366C2 (pl) |
| UY (1) | UY25327A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999032510A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9811801B (pl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AU1623801A (en) * | 1999-11-19 | 2001-05-30 | Palatin Technologies, Inc. | Opioid metallopeptide compositions and methods |
| DE10116978A1 (de) | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| JP4239592B2 (ja) * | 2001-05-08 | 2009-03-18 | 東レ株式会社 | 敗血症治療剤 |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| IN2015DN00888A (pl) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| EP2040733A2 (en) * | 2006-05-26 | 2009-04-01 | Cara Therapeutics, Inc. | Method for elevating prolactin in mammals |
| CA2653077A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Cara Therapeutics, Inc. | N-oxides of kappa opioid receptor peptides |
| US8906859B2 (en) * | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
| US8236766B2 (en) * | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| US7713937B2 (en) * | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| RU2500685C2 (ru) | 2006-11-10 | 2013-12-10 | Кара Терапеутикс, Инк | Синтетические пептидные амиды |
| WO2008077194A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Xenome Ltd | Receptor agonists |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| CN104721825B (zh) | 2009-06-12 | 2019-04-12 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX375448B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| JP5807140B1 (ja) * | 2014-06-26 | 2015-11-10 | 積水メディカル株式会社 | 合成ペンタペプチドの製造法 |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3294315A2 (en) * | 2015-05-11 | 2018-03-21 | Cadila Healthcare Limited | Novel short-chain peptides as kappa opioid receptors (kor) agonist |
| CN107098876B (zh) * | 2016-02-23 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN109563133B (zh) * | 2016-09-27 | 2020-09-11 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 多酰胺化合物及其用途 |
| CA3069820C (en) * | 2017-07-21 | 2022-12-06 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide amide compounds, preparation method thereof and use in medicine |
| MX2020005932A (es) | 2017-12-06 | 2020-08-24 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Sal de derivado de fenilpropionamida y su metodo de preparacion. |
| CN111148526B (zh) | 2018-05-16 | 2023-03-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种kor受体激动剂药物组合物 |
| WO2021013085A1 (zh) * | 2019-07-25 | 2021-01-28 | 四川海思科制药有限公司 | 一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 |
| CN114127086B (zh) * | 2019-07-25 | 2023-10-20 | 四川海思科制药有限公司 | 氘代肽酰胺类化合物及其制备方法和在医药上的用途 |
| WO2021026492A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Humanwell Pharmaceutical US | Kappa opioid receptor peptide amide agonists |
| EP4175944A4 (en) | 2020-06-25 | 2024-03-06 | Humanwell Pharmaceutical US | PEPTIDES FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
| US20240336565A1 (en) | 2021-07-02 | 2024-10-10 | Acer Therapeutics, Inc. | Solid forms of osanetant |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2013689B (en) * | 1977-12-15 | 1982-03-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compounds |
| GB8801304D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Diamine compounds |
| US5367053A (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-22 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Opioid peptide inhibitors |
| RU2067000C1 (ru) * | 1994-06-29 | 1996-09-27 | Владислав Исакович Дейгин | Пептид и способ его получения |
| US5610271A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
-
1997
- 1997-12-23 US US08/997,208 patent/US5965701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 UA UA2000063810A patent/UA68366C2/uk unknown
- 1998-12-22 ES ES98964224T patent/ES2247735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AT AT98964224T patent/ATE301670T1/de active
- 1998-12-22 SK SK960-2000A patent/SK286135B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 EE EEP200000370A patent/EE04440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 IL IL13674298A patent/IL136742A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 BR BRPI9814499-5A patent/BR9814499B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027282 patent/WO1999032510A1/en not_active Ceased
- 1998-12-22 ZA ZA9811801A patent/ZA9811801B/xx unknown
- 1998-12-22 NZ NZ505183A patent/NZ505183A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 DK DK98964224T patent/DK1042359T3/da active
- 1998-12-22 MY MYPI98005818A patent/MY117542A/en unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002382A patent/CZ297281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 PL PL98341308A patent/PL195842B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 BR BRPI9814499A patent/BRPI9814499B8/pt unknown
- 1998-12-22 AU AU19402/99A patent/AU747806B2/en not_active Ceased
- 1998-12-22 KR KR1020007006936A patent/KR100629548B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 TR TR2000/01985T patent/TR200001985T2/xx unknown
- 1998-12-22 CN CNB98812582XA patent/CN1154655C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CA CA2315878A patent/CA2315878C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 JP JP2000525447A patent/JP4275852B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 PT PT98964224T patent/PT1042359E/pt unknown
- 1998-12-22 HU HU0100626A patent/HU227640B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 HR HR20000415A patent/HRP20000415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 EP EP98964224A patent/EP1042359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 DE DE69831176T patent/DE69831176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CR CR5936A patent/CR5936A/es unknown
- 1998-12-22 RU RU2000119773/04A patent/RU2217437C2/ru active
- 1998-12-23 UY UY25327A patent/UY25327A1/es unknown
- 1998-12-23 AR ARP980106652A patent/AR014167A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-02-10 TW TW087121390A patent/TW580502B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-12 IL IL136742A patent/IL136742A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 NO NO20003245A patent/NO327080B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-05 IL IL178471A patent/IL178471A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1042359B1 (en) | Kappa receptor opioid peptides | |
| US9321810B2 (en) | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides | |
| US8217007B1 (en) | Synthetic peptide amides | |
| US20100029575A1 (en) | N-Oxides of Kappa Receptor Peptides | |
| JPH11507374A (ja) | Ｌｈｒｈ拮抗物質ペプチド | |
| JPH0427995B2 (pl) | ||
| US6228841B1 (en) | Peptide derivatives | |
| HK1029349B (en) | Kappa receptor opioid peptides | |
| MXPA00006270A (en) | Kappa receptor opioid peptides | |
| AU2019232247A1 (en) | Hybrid mu opioid receptor and neuropeptide FF receptor binding molecules, their methods of preparation and applications in therapeutic treatment | |
| AU3130100A (en) | LHRH antagonist peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121222 |