PL198211B1

PL198211B1 - Zastosowanie mono-C1-C5-alkilowego estru kwasu fumarowego

Info

Publication number: PL198211B1
Application number: PL347359A
Authority: PL
Inventors: Rajendra Kumar Joshi; Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2008-06-30
Also published as: JP3553883B2; EE05025B1; HUP0101854A2; CN1316901A; CA2322188C; SK2572001A3; US6359003B1; HUP0101854A3; WO2000012072A3; BG104679A; DK1107749T3; CA2322188A1; NO20006462L; CN1195511C; HK1040623A1; RS49780B; SK286352B6; EP1107749A2; YU58800A; WO2000012072A2

Abstract

1. Zastosowanie mono-C 1 -C 5 -alkilowego estru kwasu fumarowego w wzorze ogólnym przy czym stosuje si e co najmniej jedn a sól z jedno- lub dwuwarto sciowymi kationami lub w po- staci wolnego kwasu, samoistnie albo w zestawieniu z fumaranem di-C 1 -C 5 -alkilowym, do wytwarzania leku do leczenia reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi przy przeszczepianiu narz adów lub komórek. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania niektórych jednoalkilowych estrów kwasu fumarowego albo w postaci ich soli, albo w postaci wolnych kwasów, samoistnie albo w połączeniu z fumaranami dwualkilowymi, do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do stosowania w medycynie przeszczepowej. Dotyczy on zwłaszcza zastosowania wymienionych farmaceutycznych kompozycji, zawierających alkilowe estry kwasu fumarowego, w leczeniu, łagodzeniu lub hamowaniu odrzutów przeszczepów przez biorcę, tj. reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi.

Przeszczepy są to przeszczepy tkanek lub narządów, tj. przenoszenie takich tkanek, jak rogówka, skóra, kości (wióry kostne), naczynia lub powięzi, takich narządów, jak nerki, serce, wątroba, płuca, trzustka lub jelita, albo poszczególnych komórek, takich jak komórki wyspy trzustkowej, komórki α i komórki wątroby, przy czym nerki mają największe znaczenie jako przeszczepiane narządy.

W zależności od stopnia powinowactwa między dawcą i biorcą rozróżnia się autotransplantację (przenoszenie do innej części ciała tej samej osoby), izotransplantację (przenoszenie do innej, genetycznie takiej samej osoby), albo przeszczepianie alogeniczne (przenoszenie do innego osobnika tego samego gatunku). W zależności od miejsca pochodzenia i miejsca przeszczepiania rozróżnia się ponadto przeszczepianie homotopowe, występujące w tej samej części ciała (przenoszenie do tego samego miejsca) oraz przeszczepianie heterotopowe (przenoszenie do innych miejsc). Wyżej wymienione transplantacje odgrywają ważną rolę we współczesnej medycynie.

Głównym problemem w medycynie przeszczepowej jest odrzucanie przeszczepów po przeszczepieniu tkanki, narządu lub komórek przez obronny odczyn odpornościowy biorcy. Takie odrzucanie przeszczepu jest zwane również reakcją gospodarza przeciw przeszczepowi. Obronny odczyn odpornościowy ustroju przeciw obcemu białku często powoduje odrzucanie lub rozpuszczanie przeszczepów. Stosując współczesne środki immunosupresyjne, wśród których najważniejszymi przedstawicielami są cyklosporyny, zwłaszcza cyklosporyna A, w ostatnich kilku latach osiągnięto znaczne polepszenie wyników przeszczepiania. Obecnie odsetek rocznych przeżyć wynosi około 60% w przypadku przeszczepów wątroby, około 80% w przypadku przeszczepów serca i ponad 90% w przypadku przeszczepów nerek.

W reakcjach gospodarza przeciw przeszczepowi można rozróżnić różne etapy. W zależności od stopnia zróżnicowania między biorcą i dawcą reakcje te mogą zachodzić z różnymi prędkościami, toteż mówi się o reakcjach ostrych, podostrych i przewlekłych. Ostrym reakcjom odrzucania towarzyszą nieodwracalne ubytki przeszczepu (powodowanie martwicy) w wyniku zapalenia tętnic lub tętniczek w ciągu 48 godzin i nie ma na to wpływu podawanie leków. Podostre reakcje odrzucania przejawiają się przełomem odrzucania od 12. dnia do 4. miesiąca z odwracalnymi zaburzeniami czynnościowymi, wynikającymi z chorób naczyń przeszczepów. Wreszcie przewlekłymi reakcjami odrzucania nazywa się utratę czynności przeszczepu w wyniku zmian naczyniowych, takich jak zamykająca arteriopatia, która przebiega tygodniami lub latami i leki praktycznie nie mają na nią wpływu.

W celu uniknięcia takich reakcji odrzucania, tj. reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi, medycyna przeszczepowa posługuje się zasadniczo immunosupresją, tj. osłabianiem normalnej odpowiedzi immunologicznej. W tym celu często stosuje się surowice antylimfocytarne w połączeniu z kortykosteroidami i tzw. antymetabolitami, np. analogami puryny, takimi jak G-merkaptopuryna i tioguanina, które przeszkadzają w syntezie kwasów nukleinowych i białek i w ten sposób zapobiegają podziałowi i rozrostowi komórek. Prowadzi to do zahamowania wytwarzania przeciwciał i komórkowych odpowiedzi immunologicznych. Środki immunosupresyjne, stosowane w leczeniu, są substancjami, które hamują lub osłabiają odczyn odpornościowy ciała albo specyficznie, albo niespecyficznie. Niespecyficzne środki immunosupresyjne są środkami cytostatycznymi, takimi jak środki alkilujące lub antymetabolity. Ponadto znane są czynne substancje, które powodują przynajmniej częściowo specyficzną immunosupresję, takie jak kortykosteroidy, surowice odpornościowe, przeciwciała FK-506, takrolimus, mykofenolanomofetyl, a głównie cyklosporyny, takie jak cysklosporyna A.

Niebezpieczeństwo w stosowaniu środków immunosupresyjnych polega na osłabianiu obronności ciała przed chorobami infekcyjnymi i podwyższonym ryzyku chorób złośliwych. Dlatego też celem niniejszego wynalazku jest ustanowienie takich farmaceutycznych preparatów do stosowania w medycynie przeszczepowej, które można stosować do leczenia, a zwłaszcza do hamowania, osłabiania i/lub łagodzenia reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi, ale które nie wykazują wyżej wymienionych wad.

PL 198 211 B1

Cel ten według niniejszego wynalazku osiąga się przez zastosowanie określonych jednoalkilowych estrów kwasu fumarowego albo w postaci soli z jedno- lub dwuwartościowymi kationami, albo w postaci wolnych kwasów, samoistnie albo w połączeniu z fumaranami dwualkilowymi, do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji, przeznaczonych do stosowania w medycynie przeszczepowej. Treść przedmiotu niniejszego wynalazku szczegółowo scharakteryzowano w zastrzeżeniach. Kompozycje według niniejszego wynalazku nie zawierają wolnego kwasu fumarowego per se.

Wiadomo, że farmaceutyczne kompozycje, które po podaniu wskutek biologicznego rozkładu wchodzą do cyklu kwasu cytrynowego lub stanowią jego część, zyskują coraz większe znaczenie terapeutyczne, zwłaszcza podawane w dużych dawkach, ponieważ umożliwiają łagodzenie lub leczenie chorób, wywoływanych w sposób skrytopochodny.

Na przykład kwas fumarowy powstrzymuje rozrost guza wodobrzusza Ehrlicha u myszy, zmniejsza toksyczne działanie mitomycyny C i alfatoksyny [K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1980)/Gann. 72, 777-782 (1981)/Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976)] oraz wykazuje działanie przeciwłuszczycowe i przeciwbakteryjne [C. N. Huhtsnen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983)/M. N. Islam, patent USA 4,346,118 z 24 sierpnia 1982/C. A. 97, 161317b (1982)].

Podawane pozajelitowo, przezskórnie, a zwłaszcza doustnie, wysokie dawki kwasu fumarowego lub dotychczas znanych takich jego pochodnych, jak kwas dwuhydroksyfumarowy, amid kwasu fumarowego i nitryl kwasu fumarowego, wykazują tak niedopuszczalnie ciężkie skutki uboczne i wysoką toksyczność [P. Holland, R. G. White, Brit. Dermatol. 84, 259-263 (1971)/M. Hagedorn, K. W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch. Derm. Res. 254, 67-73 (1975)], że w większości przypadków takie leczenie musiało być dotychczas zaniechane.

W europejskim zgłoszeniu patentowym 0 188 749 opisano już pochodne kwasu fumarowego oraz zawierające je farmaceutyczne kompozycje do leczenia łuszczycy. Farmaceutyczne kompozycje do leczenia łuszczycy, zawierające mieszaniny kwasu fumarowego i dalszych pochodnych kwasu fumarowego są znane z DE-A-25 30 372. W przypadku tych leków zawartość wolnego kwasu fumarowego jest obowiązkowa.

DE-A-26 21 214 opisuje leki, zawierające jednoetylowy ester kwasu fumarowego i jego sole mineralne jako czynne składniki do leczenia łuszczycy. Publikacja „Hautarzt (Dermatolog) (1987) 279-285” omawia zastosowanie soli jednoetylowego estru kwasu fumarowego. Farmaceutyczne kompozycje, zawierające mieszaniny soli jednoalkilowych estrów kwasu fumarowego i dwuestrów kwasu fumarowego, przeznaczone do leczenia łuszczycy, artropatii łuszczycowej, neurodermitu i choroby Crohna, są znane z EP 0 312 697 B1.

Nieoczekiwanie obecnie odkryto, że C1-C5-jednoalkilowe estry kwasu fumarowego w postaci ich soli z jedno- lub dwuwartościowymi kationami, zwłaszcza w postaci soli wapnia, magnezu, cynku lub żelaza, albo soli litu, sodu lub potasu, albo w postaci wolnego kwasu, samoistnie albo w połączeniu z fumaranami dwu-C1-C5-alkilowymi, korzystnie nadają się do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji, przeznaczonych do stosowania w medycynie przeszczepowej. Kompozycje, zawierające takie C1-C5-jednoalkilowe estry kwasy fumarowego, niespodziewanie umożliwiają pozytywne modulowanie układu odpornościowego w reakcjach gospodarza przeciw przeszczepowi.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie mono-C_rC5-alkilowego estru kwasu fumarowego w postaci soli o wzorze ogólnym

przy czym stosuje się co najmniej jedną sól z jedno- lub dwuwartościowymi kationami lub w postaci wolnego kwasu, samoistnie albo w zestawieniu z fumaranem di-C1-C5-alkilowym, do wytwarzania leku do leczenia reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi przy przeszczepianiu narządów lub komórek.

Korzystnie, gdy stosuje się co najmniej jedną sól z jedno- lub dwuwartościowymi kationami monoalkilowego estru kwasu fumarowego, ewentualnie w mieszaninie z fumaranem dialkilowym o ogólnym wzorze

PL 198 211 B1

H.

C₁-C₅‘Alkil-OOC

COO-C.,- Cg-Alkil

H gdzie A oznacza, odpowiednio, dwuwartościowy kation z szeregu obejmującego Ca, Mg, Zn lub Fe, albo jednowartościowy kation z szeregu obejmującego Li, Na lub K, oraz n oznacza liczbę 1 lub 2 w zależności od rodzaju kationu, i/lub stosuje się co najmniej jeden wodorofumaran alkilowy o ogólnym wzorze

K .COOH

C1-C₅-Alkil-OOC ewentualnie w mieszaninie z fumaranem dialkilowym o ogólnym wzorze

oraz, ewentualnie, zwykle używane farmaceutyczne środki pomocnicze i nośniki, do wytwarzania leku do leczenia reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi.

Korzystnie, gdy stosuje się sól wapniową monometylowego lub monoetylowego estru kwasu fumarowego.

Korzystnie, gdy stosuje się co najmniej jedną sól wapniową, magnezową i/lub cynkową monoetylowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylowym.

Korzystnie, gdy składniki czynne stosuje się do podawania doustnego w postaci tabletek, mikrotabletek, peletek lub granulatów w kapsułkach, albo kapsułek.

Korzystnie, gdy stosuje się sól wapniową monoalkilowego estru kwasu fumarowego w ilości od 10 do 300 mg, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 10 do 300 mg.

Korzystnie, gdy stosuje się od 10 do 290 części wagowych soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego oraz od 290 do 10 części wagowych fumaranu dimetylowego, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 20 do 300 mg.

Korzystnie, gdy stosuje się od 10 do 250 części wagowych soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, od 1 do 50 części wagowych fumaranu dimetylowego oraz od 1 do 50 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 20 do 300 mg.

Korzystnie, gdy stosuje się od 10 do 250 części wagowych soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, od 250 do 10 części wagowych fumaranu dimetylowego, od 1 do 50 części wagowych soli magnezowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego oraz od 1 do 50 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 30 do 300 mg.

Korzystnie, gdy lek stosuje się w zestawieniu ze środkiem immunosupresyjnym.

Korzystnie, gdy lek stosuje się tak, że cyklosporyna jest podawana kolejno lub przemiennie z podawaniem związków kwasu fumarowego.

Korzystnie, gdy lek stosuje się w zestawieniu z co najmniej jednym preparatem stosowanym w medycynie przeszczepowej.

Korzystnie, gdy rozmiary lub przeciętne średnice peletek lub mikrotabletek zawierają się, odpowiednio, w zakresie od 300 do 2000 gm, a zwłaszcza w zakresie od 500 do 1500 gm lub 1000 gm.

Korzystnie, gdy leki stosuje się w postaci kapsułek z miękkiej lub twardej żelatyny.

Korzystnie, gdy jednostki dawkowania leków zaopatruje się w otoczki odporne na sok żołądkowy.

Korzystnie, gdy leki stosuje się w postaci preparatów do podawania na skórę lub przezskórnego, preparatów do podawania pozajelitowego oraz preparatów do podawania doodbytniczego.

Podawane kompozycje mogą zawierać mieszaniny czynnych składników w znanych dawkach lub ilościach. Podobnie leczenie skojarzone może polegać na równoległym podawaniu osobnych

PL 198 211 B1 kompozycji tą samą lub różną drogą podawania. Dawki czynnych składników, zawarte oprócz dawek pochodnych kwasu fumarowego, podawanych według niniejszego wynalazku, można ewentualnie zmniejszyć, uzyskując korzystne wyniki.

Innym rozwiązaniem zastosowania według niniejszego wynalazku jest przemienne leczenie takimi lekami immunosupresyjnymi, jak cyklosporyna, z kolejnym stosowaniem wyżej wymienionych pochodnych kwasu fumarowego. Oznacza to, że po trwającej tydzień lub większą liczbę tygodni terapii cyklosporynowej może następować stosowanie przez tydzień lub większą liczbę tygodni określonych wyżej pochodnych kwasu fumarowego. Pozwala to zmniejszyć dawkowanie cyklosporyny A, dzięki czemu uzyskuje się znaczne obniżenie stopnia ubocznych skutków przy długotrwałym leczeniu.

W celu zilustrowania zastosowań według niniejszego wynalazku następujące przykłady opisują wytwarzanie kompozycji korzystnych leków:

P r z y k ł a d y w y t w a r z a n i a

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie powlekanych tabletek z otoczką odporną na sok żołądkowy, zawierających 100,0 mg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, co odpowiada 71 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 10,000 kg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, energicznie miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym sMadzfo: ^{21,000 kg p}oc^ho^dnej s^kro^biowej (^STA-RX 1500®), ^{2,000 kg} m^rolcystaNcznej cekkozy (Avicel PH 101®) ^0,6^{00 kg p}o^liwⁱn^ylo^piro^lidonu (^pV^ KoHidon®²⁵), ^{4,000 kg p}rⁱmo^ge^{l8, 0,}3^{00 kg k}ofoidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®).

Czynny składnik dodaje się do całej tej sproszkowanej mieszaniny, miesza, homogenizuje z użyciem sita 200 i poddaje przeróbce w zwykły sposób z użyciem 2% wodnego roztworu poliwinylopirolidonu (PVP, Kollidon®25) na wiążący granulat, a następnie miesza z zewnętrzną fazą w suchym stanie. Faza ta stanowi 2,000 kg tzw. kompleksu FST, zawierającego 80% talku, 10% kwasu krzemowego i 10% stearynianu magnezowego.

Następnie mieszaninę tę sprasowuje się w zwykły sposób na wypukłe tabletki o masie 400 mg i średnicy 10,0 mm. Zamiast tego klasycznego sposobu prasowania tabletek do wytwarzania tabletek można stosować również inne sposoby, takie jak bezpośrednie prasowanie tabletek albo rozpraszanie w fazie stałej sposobem stapiania i suszenia rozpryskowego.

Otoczki odporne na sok żołądkowy:

Roztwór 2,250 kg ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP, Pharmacoat HP®50) rozpuszcza się w mieszaninie rozpuszczalników, zawierającej 2,50 dm³ wody demineralizowanej, 13,00 dm³ acetonu (Ph. Helv. VII) i 13,00 dm3 etanolu (94% wagowych), a następnie do tego roztworu dodaje się 0,240 kg oleju rącznikowego (Ph. Eur. II). Roztwór ten polewa się lub natryskuje porcjami na rdzenie tabletek w panwi do powlekania powszechnie stosowanym sposobem albo nanosi z pomocą aparatu ze złożem fluidalnym o odpowiedniej konstrukcji.

Po wysuszeniu nanosi się warstewkę powlekającą. Powłoka ta zawiera roztwór Eudragitu E 12%®^{, 4,800 kg t}a^lku (^Ph. ^Eur. II), ^{0,340 kg} hen^ku ^tytanu(^VI) Cronus ^RN 5⁶®, ^{0,520 kg} tatoeru ^barwnego ZLT-2 niebieskiego (Siegle), 0,210 kg, oraz poliglikolu etylenowego 6000 (Ph. Helv. VII), 0,120 kg, w mieszaninie rozpuszczalników, składającej się z 8,200 kg 2-propanolu (Ph. Helv. VII), 0,060 kg trójoctanu gliceryny (Triacetin®) i 0,200 kg wody demineralizowanej. Po jednorodnym rozprowadzeniu w panwi do powlekania lub w złożu fluidalnym mieszaninę tę suszy się i poleruje w zwykły sposób.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie kapsułek z powłokami odpornymi na sok żołądkowy, zawierających 86,5 mg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego oraz 110,0 mg fumaranu dwumetylowego, co odpowiada sumarycznie 150 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) energicznie miesza się 8,650 kg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego i 11,000 kg fumaranu dwumetylowego z mieszaniną, składającą się z 15,000 kg skrobi, 6,000 kg laktozy (Ph. Helv. VII), 2,000 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®), 1,000 kg poliwinylopirolidonu (Kollidon®25) i 4,000 kg Primogel®, i homogenizuje z użyciem sita 800.

Całą tę sproszkowaną mieszaninę poddaje się przeróbce w zwykły sposób z użyciem 2% wodnego roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidon®25) na wiążący granulat i miesza z zewnętrzną fazą w suchym stanie. Ta zewnętrzna faza zawiera 0,350 mg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®), 0,500 kg stearynianu magnezowego i 1,500 kg talku (Ph. Helv. VII). Następnie tą jednorodną mieszaniną

PL 198 211 B1 napełnia się w porcjach po 500,0 mg odpowiednie kapsułki, które potem w znany sposób zaopatruje się w otoczki odporne na sok żołądkowy, zawierające stearynian hydroksypropylometylocelulozy i olej rącznikowy jako środek zmiękczający. Zamiast kapsułek z twardej żelatyny mieszaniną tą można również napełniać odpowiednie kapsułki odporne na sok żołądkowy, które stanowią mieszaninę octanoftalanu celulozy (CAP) i ftalanu hydroksypropyloetylocelulozy (HPMCP).

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie kapsułek z otoczkami odpornymi na sok żołądkowy, zawierających 203,0 mg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu jednoetylowego oraz 3,0 mg cynkowej soli fumaranu jednoetylowego, co odpowiada sumarycznie 150 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 20,300 kg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu jednoetylowego i 0,300 kg cynkowej soli fumaranu jednoetylowego, energicznie miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Z tą mieszaniną czynnych składników miesza się jednorodną sproszkowaną mieszaninę o następującym składzie: rozpryskowo wysuszona laktoza, 12,900 kg, koloidalny kwas krzemowy, 1,000 kg, mikrokrystaliczna celuloza (Avicel®), 2,000 kg, stearynian magnezowy (Ph. Helv. VII), 1,000 kg, i talk (Ph. Helv. VII), 2,000 kg. Całą tę sproszkowaną mieszaninę homogenizuje się ponownie z użyciem sita 200, napełnia nią kapsułki z twardej żelatyny w masie netto po 400 mg i szczelnie je zamyka. Nanoszenie otoczki odpornej na sok żołądkowy wykonuje się według przykładu 2.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie mikrotabletek z otoczkami odpornymi na sok żołądkowy w kapsułkach, zawierających 87,0 mg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, 120,0 mg fumaranu dwumetylowego, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu jednoetylowego i 3,0 mg cynkowej soli fumaranu jednoetylowego, co odpowiada sumarycznie 164 mg kwasu fumarowego (tabletki „forte”).

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 8,700 kg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, 12,000 kg fumaranu dwumetylowego, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu jednoetylowego i 0,30 kg cynkowej soli fumaranu jednoetylowego, energicznie miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: 18,00 kg pochodnej skrobiowej (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil). Całą tę sproszkowaną mieszaninę dodaje się do mieszaniny czynnych składników, homogenizuje z użyciem sita 200, poddaje przeróbce w zwykły sposób z użyciem 2% wodnego roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidon K25), aby wytworzyć wiążący granulat, i miesza w suchym stanie z zewnętrzną fazą, zawierającą 0,50 kg stearynianu Mg i 1,50 kg talku. Następnie tę sproszkowaną mieszaninę sprasowuje się powszechnie stosowanym sposobem w wypukłe mikrotabletki o masie brutto 10,0 mg i średnicy 2 mm. Zamiast klasycznego sposobu tabletkowania można również stosować inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak bezpośrednie tabletkowanie lub rozpraszanie w fazie stałej otrzymywane sposobem stapiania i suszenia rozpryskowego.

Otoczki odporne na sok żołądkowy można oblewać lub natryskiwać w klasycznych panwiach do powlekania, albo nanosić w aparatach ze złożem fluidalnym. W celu uzyskania odporności na sok żołądkowy rozpuszcza się porcje roztworu po 2,250 kg ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP, Pharmacoat HP 50) w mieszaninie następujących rozpuszczalników: aceton, 13,00 dm³, e^tano^{l 94}% wa^gow^yc^h ^nakjrowany ²% ketonu, ^{13,5 d}m^{3, i} woda ^demⁱnera^|izowana^{, 2,50 d}m³. Do gotowego roztworu dodaje się 0,240 kg oleju rącznikowego jako środka zmiękczającego i roztwór ten nanosi się porcjami w zwykły sposób na rdzenie tabletek.

Warstewka powlekająca: Po zakończeniu suszenia w tym samym aparacie nanosi się zawiesinę o następującym składzie jako warstewkę powlekającą: talk 0,340 kg, tlenek tytanu(VI) Cronus RN 0,400 kg, barwny lakier L czerwony 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg i poliglikol etylenowy 6000 pH 11 XI 0,120 kg, w mieszaninie rozpuszczalników o następującym składzie: 2-propanol 8,170 kg, woda zdemineralizowana 0,200 kg i trójoctan gliceryny (Triacetin) 0,600 kg.

Następnie tymi odpornymi na sok żołądkowy mikrotabletkami napełnia się kapsułki z twardej żelatyny w masie netto po 500,0 mg i szczelnie je zamyka.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie tabletek z warstewką otoczki odpornej na sok żołądkowy, zawierających 67,0 mg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, 30,0 mg fumaranu dwumetylowego, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu jednoetylowego i 3,0 mg cynkowej soli fumaranu jednoetylowego, co odpowiada 75 mg kwasu fumarowego (tabletki „mite”).

PL 198 211 B1

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 3,000 kg fumaranu dwumetylowego, 6,700 kg wapniowej soli fumaranu jednoetylowego, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu jednoetylowego i 0,300 kg cynkowej soli fumaranu jednoetylowego, energicznie miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie wytwarza się w podobny sposób, jak w przykładzie 4, a mianowicie 30,000 k^{g p}ochodnej skrobiowej (STA-RX 1500®) ^{3,000 kg} mnkrokrystohcznej cekdozy (Avⁱce^l PH ¹⁰¹®) ^{0,750 kg p}o^liwⁱn^ylo^piro^lidonu (^PVP KoHidon®²⁵), ^{4,000 kg P}rimo^geh ^{0,250 kg} kotoidataego ^kwasu krzemowego (Aerosil®). Środki pomocnicze i mieszaninę czynnych składników miesza się dokładnie i homogenizuje z użyciem sita 200. Całość poddaje się przeróbce w zwykły sposób z użyciem 2% wodnego roztworu poliwinylopirolidonu (PVP, Kollidon®25) w celu wytworzenia wiążącego granulatu. Do wysuszonego granulatu dodaje się, jako zewnętrzną fazę, sproszkowaną mieszaninę następujących środków pomocniczych: 0,500 kg stearynianu Mg (Ph. Eur.) i 0,800 kg talku (Ph. Eur. II).

Jednorodną mieszaninę tego granulatu sprasowuje się w zwykły sposób, aby wytworzyć wypukłe rdzenie tabletek o masie 500,0 mg i średnicy 11,5 mm. Oprócz sposobów wiązania można stosować inne sposoby tabletkowania według przykładów 1 i 4. Nanoszenie otoczek odpornych na sok żołądkowy oraz warstewek powlekających na rdzenie tabletek wykonuje się tak samo, jak to opisano w przykładach 1 i 4.

Kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie podaje się doustnie w postaci tabletek lub kapsułek. Te stałe postacie leków w dawkach jednostkowych korzystnie zaopatruje się w otoczki odporne na sok żołądkowy, które po przejściu przez żołądek rozpuszczają się w ciągu kilku minut w soku, występującym w jelicie cienkim, i uwalniają z leku czynne składniki. Na początku i pod koniec leczenia układowego potrzebne są niższe dawki (mite), podczas gdy w trybie leczenia po fazie początkowej odpowiednie są wyższe dawki (forte).

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie tabletek z warstewką otoczki odpornej na sok żołądkowy, zawierających 100,0 mg wapniowej soli fumaranu jednometylowego, co odpowiada 78 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 10,000 kg wapniowej soli fumaranu jednometylowego, miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: ^{21,000 kg p}oc^ho^dnej s^kro^biowej (^STA-^RX 1500®), ^{2,000 kg} mnkrokrystoNcznej cekkozy (Avⁱce^{l PH}101®) ^{0,600 kg p}o^liwⁱn^ylo^piro^lidonu (^PVP ^κo^||idon®²⁵)^{, 4,000 kg P}rimo^geh ^{0,300 kg} kotoidataego kwasu krzemowego (Aerosil®). Do tej sproszkowanej mieszaniny dodaje się czynny składnik, miesza, homogenizuje z użyciem sita 200, poddaje obróbce w zwykły sposób z użyciem 2% wodnego roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidon®K30) w celu wytworzenia wiążącego granulatu, a następnie miesza się w suchym stanie z zewnętrzną fazą. Ta zewnętrzna faza stanowi 2,000 kg tzw. kompleksu FST, zawierającego 80% talku, 10% kwasu krzemowego i 10% stearynianu magnezowego. Następnie mieszaninę tę sprasowuje się w zwykły sposób, aby wytworzyć wypukłe tabletki o masie 400 mg i średnicy 10 mm. Zamiast tych klasycznych sposobów tabletkowania można również stosować inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak bezpośrednie tabletkowanie oraz rozpraszanie w fazie stałej sposobem stapiania i suszenia rozpryskowego. Nanoszenie otoczek odpornych na sok żołądkowy oraz warstewek powlekających na rdzenie tabletek wykonuje się tak samo, jak w przykładach 1 i 4.

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie tabletek z warstewką otoczki odpornej na sok żołądkowy, zawierających 50,0 mg wapniowej soli fumaranu jednometylowego, 50,0 mg fumaranu dwumetylowego, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu jednometylowego i 3,0 mg cynkowej soli fumaranu jednometylowego, co odpowiada 85 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 5,000 kg fumaranu dwumetylowego, 5,000 kg wapniowej soli fumaranu jednometylowego, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu jednometylowego i 0,300 kg cynkowej soli fumaranu jednometylowego, miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie tak, jak to opisano w przykładzie 4, wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: 19,000 kg pochodnej skrobiowej (STA-RX 1500®) ^{3,000 kg} mnkrokrystoNcznej cekkozy (Avⁱce^{l PH 101}®) ^{0,750 kg p}oNwinylopirolidonu (PVP, Kollidon®120), 4,000 kg Primogel, 0,250 kg koloidalnego kwasu krzemowego (AerosN®).

Środki pomocnicze i czynne składniki miesza się energicznie, homogenizuje z użyciem sita 200, poddaje przeróbce w zwykły sposób z użyciem 2% wodnego roztworu poliwinylopirolidonu (PVP, Kollidon®25)

PL 198 211 B1 w celu wytworzenia wiążącego granulatu, a następnie miesza w suchym stanie z zewnętrzną fazą. Ta zewnętrzna faza zawiera 0,500 kg stearynianu magnezowego (Ph. Eur.) i 1,500 kg talku (Ph. Eur. II).

Następnie cały ten granulat sprasowuje się w zwykły sposób, aby wytworzyć wypukłe tabletki o masie 400 mg i średnicy 10 mm. Zamiast tych klasycznych sposobów tabletkowania można również stosować inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak bezpośrednie tabletkowanie oraz rozpraszanie w fazie stałej sposobem stapiania i suszenia rozpryskowego. Nanoszenie otoczek odpornych na sok żołądkowy oraz warstewek powlekających na rdzenie tabletek wykonuje się tak samo, jak w przykładach 1 i 4.

P r z y k ł a d 8

Wytwarzanie tabletek z warstewką otoczki odpornej na sok żołądkowy, zawierających 50,0 mg wapniowej soli fumaranu jedno-n-propylowego, co odpowiada 32,8 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 5,000 kg wapniowej soli fumaranu jednopropylowego, miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: ^{25,000 kg p}oc^ho^dnej s^kro^biowej (^STA-RX 1500®), ^{3,000 kg} mnkrokrystoNcznej ceLJozy (Avⁱce^{l P}H 101®) ^0,6^{00 kg p}o^liwⁱn^ylo^piro^lidon (^PVP KoHidon®²⁵), ^{4,000 kg} Primoget ^{0,300 kg} kotoidataego kwasu krzemowego (Aerosil®). Czynny składnik dodaje się do całej tej sproszkowanej mieszaniny, miesza, homogenizuje z użyciem sita 200, poddaje obróbce w zwykły sposób z 2% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon®K30), aby wytworzyć wiążący granulat, a następnie miesza się w suchym stanie z zewnętrzną fazą. Ta zewnętrzna faza stanowi 2,000 kg tzw. kompleksu FTS, zawierającego 80% talku, 10% kwasu krzemowego i 10% stearynianu magnezowego. Następnie cały ten granulat sprasowuje się w zwykły sposób, aby wytworzyć tabletki o masie 400 mg i średnicy 10 mm. Zamiast tych klasycznych sposobów tabletkowania można również stosować inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak bezpośrednie tabletkowanie oraz rozpraszanie w fazie stałej sposobem stapiania i suszenia rozpryskowego. Nanoszenie otoczek odpornych na sok żołądkowy oraz warstewek powlekających na rdzenie tabletek wykonuje się tak samo, jak w przykładach 1 i 4.

P r z y k ł a d 9

Wytwarzanie granulek odpornych na sok żołądkowy w kapsułkach, zawierających 50,0 mg wapniowej soli fumaranu jednometylowego, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu jednometylowego i 3,0 mg cynkowej soli fumaranu jednometylowego, co odpowiada 45 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 5,000 kg wapniowej soli fumaranu jednometylowego, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu jednometylowego oraz 0,300 kg cynkowej soli fumaranu jednometylowego, energicznie miesza i homogenizuje z użyciem sita 400. Równocześnie przygotowuje się 2 dm³ 20% (masowo-objętościowo) roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidon®K30) w etanolu. 7,250 kg nonparelowych granulek umieszcza się w panwi do powlekania i zrasza częścią roztworu Kollidon®K30 aż do ich słabego zwilżenia. Następnie porcjami dodaje się mieszaninę czynnych składników, aż granulki staną się suche. Ten sposób postępowania, polegający na zwilżaniu i suszeniu, prowadzi się dalej aż do dodania całej ilości mieszaniny czynnych składników. Pozostały roztwór PVP miesza się z 0,720 kg 12,5% roztworu Eudragit E i zrasza nim całość granulek. W końcu granulki te porusza się aż do ich całkowitego wyschnięcia. Zamiast tego sposobu można stosować również inne sposoby wytwarzania granulek, takie jak powlekanie w fazie fluidalnej lub sposób wytłaczania i sferonizacji. Ponadto można wytwarzać granulki, zawierające poszczególne czynne składniki, i po zaopatrzeniu w warstewkę powłoki (patrz niżej) dodawać je w odpowiednich proporcjach.

Granulki te zrasza się 12,5% roztworem Eudragit S i suszy talkiem. Po każdym cyklu zraszania i suszenia mierzy się uwalnianie czynnego składnika i prowadzi dalej dodawanie 12,5% roztworu Eudragit S oraz talku, aż wartość tego uwalniania stanie się zgodna z instrukcją.

Następnie granulkami z otoczką odporną na sok żołądkowy napełnia się kapsułki (146 mg granulek na kapsułkę).

P r z y k ł a d 10

Wytwarzanie kapsułek odpornych na sok żołądkowy, zawierających 50,0 mg wapniowej soli fumaranu jedno-izopropylowego, 50,0 mg fumaranu dwuizopropylowego, 5,0 mg magnezowej soli fumaranu jedno-izopropylowego i 3,0 mg cynkowej soli fumaranu jedno-izopropylowego, co odpowiada 67 mg kwasu fumarowego.

PL 198 211 B1

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 5,000 kg wapniowej soli fumaranu jedno-izopropylowego, 5,000 kg fumaranu dwuizopropylowego, 0,500 kg magnezowej soli fumaranu jedno-izopropylowego i 0,300 kg cynkowej soli fumaranu jedno-izopropylowego, energicznie miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie z tą mieszaniną czynnych składników miesza się sproszkowaną, jednorodną mieszaninę o następującym składzie: 32,200 kg rozpryskowo wysuszonej laktozy, 2,000 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel) i 1,000 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®), 1,000 kg stearynianu magnezowego i 2,000 kg talku. Całą tę sproszkowaną mieszaninę homogenizuje się ponownie z użyciem sita 200, napełnia nią kapsułki z twardej żelatyny o masie netto 500 mg i szczelnie je zamyka.

Kapsułki te można następnie w zwykły sposób zaopatrzyć w otoczki odporne na sok żołądkowy, zawierające ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP) oraz olej rącznikowy jako środek zmiękczający. Zamiast kapsułek z twardej żelatyny, czynnymi składnikami można napełniać również inne kapsułki odporne na sok żołądkowy, które zawierają mieszaninę octanoftalanu celulozy (CAP) i octanoftalanu hydroksypropyloetylocelulozy (HPMCP).

P r z y k ł a d 11

Wytwarzanie mikrogranulek w kapsułkach, zawierających 50,0 mg wodorofumaranu metylowego, co odpowiada sumarycznie 44,6 mg kwasu fumarowego.

Stosując niezbędne środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, ubrania ochronne itd.) rozdrabnia się 5,000 kg wodorofumaranu metylowego i homogenizuje z użyciem sita 400. Oprócz tego przygotowuje się 2 dm³ 20% (masowo-objętościowo) roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidon®K30) w etanolu. 7,250 kg granulek nonparelowych umieszcza się w panwi do powlekania i zrasza częścią roztworu Kollidon K30 aż do ich słabego zwilżenia. Następnie porcjami dodaje się mieszaninę czynnego składnika, aż granulki staną się suche. Te cykle zwilżania i suszenia prowadzi się dalej aż do dodania całej mieszaniny czynnego składnika. W końcu granulki te porusza się aż do ich całkowitego wyschnięcia. Zamiast tego sposobu można stosować również inne sposoby wytwarzania granulek, takie jak powlekanie w fazie fluidalnej oraz sposób wytłaczania i sferoidyzacji. Ponadto można wytwarzać granulki z poszczególnymi czynnymi składnikami, które po powleczeniu warstewką można następnie dodawać w odpowiednich proporcjach.

Następnie tymi granulkami napełnia się kapsułki (126,5 mg granulek na kapsułkę).

P r z y k ł a d y z a s t o s o w a ń

Skutek działania metylofumaranu wapniowego w łagodzeniu reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi zarówno w modelu odrzucenia ostrego, jak i w modelu odrzucenia przewlekłego, badano na modelu przeszczepiania nerek u szczurów.

Model odrzucenia ostrego

W celu zbadania wpływu metylofumaranu wapniowego na ostre odrzucenie przeszczepu przeprowadzono doświadczenia na zwierzętach (szczurach). W tym celu dwóm grupom szczurów podawano metylofumaran wapniowy (CaMF; dawkowanie: 33,3 mg/kg/dzień) albo placebo przez cały okres 56 dni [od 28 dni przed przeszczepianiem nerek (-28) do 28 dni po przeszczepieniu (+28)]. Liczba zwierząt z wynikami nadającymi się do oceny wynosiła n=9 w grupie placebo oraz n=12 w grupie, której podawano prawdziwy lek (verum). Następnie oceniano czas przeżycia zwierząt w dniach po przeszczepieniu. Tabela 1 przedstawia wyniki doświadczeń.

Znaczny wzrost średniego czasu przeżycia w przypadku podawania metylofumaranu wapniowego wyraźnie wskazuje, że lek ten może hamować odrzucanie, tj. jego wpływ na reakcje gospodarza przeciw przeszczepowi jest dla medycyny przeszczepowej dodatni.

PL 198 211 B1

T a b e l a 1

Czas przeżycia zwierząt po przeszczepieniu nerek

Dni po przeszczepieniu

7 8 9 10 12 13 14 16 17 26 27 >100

Liczba przeżywających zwierząt Średni czas przeżycia (dni)

Grupa placebo (Methocel) (dni -28 - +28)	9	9	8 2 2
2 2 2 2 2 2	2	2	>28,3±38,3
Grupa verum (CaMF) (dni 28 - +28) 12	12	12	11 10 9
8 7 6 5 5 4	4	>42,:	3±41,0

Model odrzucenia przewlekłego

W celu zbadania działania metylofumaranu wapniowego na przewlekłe odrzucanie w doświadczeniach na zwierzętach dokonano przeszczepów (nerek) 3 grupom szczurów. Grupom 1 oraz 2 podawano placebo (grupa 1) lub metylofumaran wapniowy (CaMF) jako czynny składnik (grupa 2) od 28 dnia przed przeszczepianiem do 28 dnia po przeszczepieniu. Trzeciej grupie podawano CaMF od dnia 30 do dnia 60 po przeszczepieniu nerek. Wszystkie zwierzęta przyjmowały cyklosporynę od dnia 0 do 9 po przeszczepieniu. Podawane dawki wynosiły 1,5 mg/kg/dzień cyklosporyny (podskórnie) i 33,3 mg/kg/dzień CaMF (doustnie).

Skutek leczenia sprawdzono przez pomiar poziomu kreatyniny w surowicy krwi, najpierw w dniach 0, 1, 3, 5 oraz 10, a następnie raz na tydzień, oraz przez obserwowanie poziomu białka w moczu, który mierzono raz na tydzień. W grupach 1 i 2 po n=10 zwierząt dało wyniki odpowiednie do oceny, a w grupie 3 n=9. Wyniki leczenia w 10 tygodniu po przeszczepianiu przedstawiono w tabeli 2.

Dotychczas po 10 tygodniach katamnezy zwierzęta, którym podawano placebo, wykazały znaczne podwyższenie poziomów kreatyniny w surowicy krwi oraz podwyższony białkomocz w przeciwieństwie do obydwu grup verum, przy czym wstępnie leczona grupa 2 osiągała jeszcze lepsze wyniki niż grupa 3, która była leczona później. Wyniki te wykazują znaczne powstrzymywanie uszkodzeń nerek dzięki metylofumaranowi wapniowemu.

T a b e l a 2: Model odrzucenia przewlekłego Kreatynina (pmol/dm³) Białkomocz (mg/24 godz)

Grupa 1: Methocel (dni-28 -+28) 92,2±60,8 76,l±40,6

Grupa 2: CaMF (dni -28 - +28) 55,7±9,6 31,8±18,4

Grupa 3: CaMF (dni +30 - +60) 88,0±42,4 52,5±31,6

Claims

1. Zastosowanie mono-C1-C5-alkilowego estru kwasu fumarowego w wzorze ogólnym

PL 198 211 B1 przy czym stosuje się co najmniej jedną sól z jedno- lub dwuwartościowymi kationami lub w postaci wolnego kwasu, samoistnie albo w zestawieniu z fumaranem di-C₁-C₅-alkilowym, do wytwarzania leku do leczenia reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi przy przeszczepianiu narządów lub komórek.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się co najmniej jedną sól z jedno- lub dwuwartościowymi kationami monoalkilowego estru kwasu fumarowego, ewentualnie w mieszaninie z fumaranem dialkilowym o ogólnym wzorze

H COO-C j-Cg-Al kil gdzie A oznacza, odpowiednio, dwuwartościowy kation z szeregu obejmującego Ca, Mg, Zn lub Fe, albo jednowartościowy kation z szeregu obejmującego Li, Na lub K, oraz n oznacza liczbę 1 lub 2 w zależności od rodzaju kationu, i/lub stosuje się co najmniej jeden wodorofumaran alkilowy o ogólnym wzorze

K .COOH

C1-C₅-Alkil-OOC

H ewentualnie w mieszaninie z fumaranem dialkilowym o ogólnym wzorze oraz, ewentualnie, zwykle używane farmaceutyczne środki pomocnicze i nośniki, do wytwarzania leku do leczenia reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi.

3. Zastosowanieweeług zzstrz. 1 albb 2,w którym stosuje sięsól waaniowąmonometyloweeg lub monoetylowego estru kwasu fumarowego.

4. Zastosowarne zzsUcz. 1 albo 2, w którym stosuje się co ηί^ηΊηίβπ jenn ν^-πίοwą, magnezową i/lub cynkową monoetylowego estru kwasu fumarowego w mieszaninie z fumaranem dimetylowym.

5. ΖζηΟ>οοο^ηίθ szstrz. 1 slbb 2, w stórym sStaanikiccznnostósuje siędd sPOdwania doustnego w postaci tabletek, mikrotabletek, peletek lub granulatów w kapsułkach, albo kapsułek.

6. Zastosowanie waeług zzstrz. 5, w którzm stósuje się sól waaniową πίοοοοΙΜοο^5 estm kwasu fumarowego w ilości od 10 do 300 mg, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 10 do 300 mg.

7. Zastosowanie wedku zzstrz. 5, w którzm stósuje ssę od 10 do 220 cczęci waaowayO scOl wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego oraz od 200 do 10 części wagowych fumaranu dimetylowego, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 20 do 300 mg.

8. Zastodowanie waeług zzsttz. 5, w którzm stóduje się oO 10 do 220 ο^ςϊ^ο^ϊ waagwayO soli wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, od 1 do 00 części wagowych fumaranu dimetylowego oraz od 1 do 00 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 20 do 300 mg.

0. Zastooowanie waeług zz-trz:. 5, w którzm sto^^u^^^ się oO 10 do 220 cczsc^ waagwayO soIi wapniowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, od 200 do 10 części wagowych fumaranu dimetylowego, od 1 do 00 części wagowych soli magnezowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego oraz od 1 do 00 części wagowych soli cynkowej monoalkilowego estru kwasu fumarowego, przy czym całkowita masa składników czynnych wynosi od 30 do 300 mg.

10. ΖζηΟοοοο^ηίθ 2^^ szsUcz. 1 slbb 2, w stórym I ee stc^ou^^ się w szstan/iesiu sz Sromiem immunosupresyjnym.

11. ΖθηΟοοοο^ηίθ wedhu zzsUcz. HO, w ^ογ^/γο 1 bS stc^^o^^^ się; 1oS, żż coΠibooPrzno j r^st ppdawana kolejno lub przemiennie z podawaniem związków kwasu fumarowego.

PL 198 211 B1

12. Zastosowaniewedług zastrz. 1 albo2, w którym lek stosuje sięw zestaw ieniuz co najmniej jednym pzdpnzntsm otsoswnaym w mndyoyais pzadoaoaspswdj.

13. anotsoswnnid według asutza. 5, w którym zsaminzy lub przeciętne średnice peletek lub mikzstsOldtek anwieznją oię, sdpswiednis, w ankzeoie sd 300 ds 2000 pm, n awłnoaoan w ankzeoie sd 500 ds 1500 pm lub 1000 pm.

14. anotsoswnnie według anotza. 5, w którym leki otsouje oię w psotnoi knpoułek a miękkiej lub twnzdej żelntyny.

15. anotsoswnnie według anotza. 1 nlbs 2, w którym jednsotki dnwkswnnin leków anspntzuje oię w stsoaki sdpsrne nn osk żsłądkswy.

16. anotsoswnnie według anotra. 1 nlbs 2, w którym leki otsouje oię w psotnoi prepnrntów ds psdnwnnin nn okórę lub praeaokórnegs, prepnrntów ds psdnwnnin psanjelitswegs srna prepnrntów ds psdnwnnin dssdbytnioaegs.