RS49780B - Primena derivata fumarne kiseline u transplantacionoj medicini - Google Patents
Primena derivata fumarne kiseline u transplantacionoj mediciniInfo
- Publication number
- RS49780B RS49780B YUP-588/00A YU58800A RS49780B RS 49780 B RS49780 B RS 49780B YU 58800 A YU58800 A YU 58800A RS 49780 B RS49780 B RS 49780B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- mass
- application according
- fumarate
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Primena jednog ili više C l-5-monoalkil estra (estara) fumarne kiseline u obliku soli sa jedno ili dvovalentnim katjonima ili u obliku slobodne kiseline, samih ili u kombinaciji sa di-C 1-5-alkil fumaratom za proizvodnju leka za lečenje host-versus-graft reakcija pri transplantacijama organa ili ćelija.
Description
Primena derivata fumarne kiseline u transplantacionoj medicini
Pronalazak se odnosi na primenu određenih monoalkil estara fumarne kiseline ili u obliku njihovih soli ili kao slobodne kiseline, samih ili u kombinaciji sa dialkil fumaratom za izradu farmaceutskih preparat za primenu u transplantacionoj medicini. Naročito se odnosi na primenu farmaceutskih preparata koji sadrže ove alkil estre fumarne kiseline za lečenje, ublažavanje ili suzbijanje reakcija odbijanja primaoca prema transplantatu, t.j. host-verus-graft reakcija.
Transplantacije su predađivanja tkiva odn. organa, t.j. prenošenja tkiva kao rožnjače, kože, kostiju (koštanih opiljaka), krvnih sudova ili fascija, organa, kao bubrega, srca, jetre, pluća, gušterače ili creva ili takođe i pojedinačnih ćelija kao ćelijska ostrvca, alfa ćelija ili ćelija jetre, pri čemu bubrezima kao transplantiranom organu pripada najvažniji značaj.
Prema stepenu srodstva davaoca i primaoca razlikujemo autotransplantaciju (prenošenje na drugi deo tela iste osobe), izotransplantaciju (prenošenje na drugu, genetski istu individuu) i alogenu transplantaciju (prenošenje na dragu individuu iste vrste). Prema mestu porekla i mestu transplantacije razlikujemo osim toga homotropnu transplantaciju (prenošenje na isto mesto) i heterotropnu transplantaciju (prenošenje na drago mesto). Navedenim transplantacijama u modernoj medicinu pripada značajna uloga.
U transplantacionoj medicini problem zadaje pre svega odbacivaje transplantata (engleski: graft-rejection) imuno reakcijama primaoca posle transplantacije tkiva, organa ili ćelija. Odbacivanje transplantata se naziva takodje i host-versus-graft-reakcija. Imunološka reakcija odbrane organizma prema stranom proteinu često vodi do odbacivanja ili poništenja transplantata. Upotrebom modernih imunosupresivnih sredstava, za koje kao najvažnije treba navesti ciklosporine, naročito ciklosporin A, u poslednjim godinama i su mogli rezultati transplantacije znatno da se poboljšaju. Za transplantcije jetre odnos 1-godišnjeg preživljavanja iznosi za sada oko 60%, transplantacije srca pribl. 80% i za transplantacije bubrega preko 90%.
Kod host-versus-graft reakcija mogu da se razlikuju različiti stupnjevi. I to reakcija nastaje već prema stepnenu različitosti izmedju primaoca i davaoca različito brzo, tako da se govori o akutnoj, subakutnoj ili hroničnoj reakciji. Reakcija odbacivanja na koju ne može medikamentozno da se utiče koja se odvija unutar 48 časova nastupa akutno sa ireverabilnim gubitkom (nekrotizovanjem) transplantata zbog arteriitisa odn. arteriolitisa. Subakutna reakcija odbacivanja se pokazala kao kriza odbacivanja od 12. dana do 4. meseca sa reverzibilnim smetnjama funkcija zbog vaskulopatije transplantata. Najzad se kao hronična reakcija odbacivanja označava gubitak funkcije transplantata koji napreduje nedeljama do godine, na koju medikamentozno jedva da može da se utiče zbog vaskularnih promena na pr. zapušavajuće (obliterirajuće) arteriopatije.
U cilju izbegavanja ovih reakcija odbacivanja t.j. host-versus-graft reakcije transplantaciona medicina se u suštini služi imunosupresijom, dakle slabljenjem normalnog imuno odgovora. Za ovo se često upotrebljavaju anti-limfocitni serumi u kombinaciji sa kortikosteroidima i takozvanim antimetabolitima na pr. analozima purina kao 6-merkaptopurnia i tiogvanina, koji ometaju sintezu nukleinske kiseline i proteina i time sprečavaju deljenje ćelija i množenje ćelija deljenjem. Ovo vodi do suzbijanja proizvodnje antitela i celularnog imuno odgovora. Kod imunosupresivnih sredstava koja se upotrebljavaju za lečenje radi se o supstancama, koje u telu suzbijaju imuno reakciju specifično i nespecifično odn. slabe. Nespecifična imunosupresivna sredstva su citostatici kao na pr. alkilancije i antimetaboliti. Pored toga poznaju se aktivne materije, koje bar delimično izazivaju specifičnu imunosupresiju kao kortikosteroidi, antiserumi, antitela FK-506, Tacrolimus, Mvcophenolatmofetil i uglavnom ciklosporini, kao Cvclosporin A.
Opasnost pri primeni imunosupresivnih sredstava leži u slabljenju sopstvene telesne odbrane protiv infektivnih bolesti i povećanog rizika malignih oboljenja. Zadatak pronalaska se stoga sastoji u tome, da izradi farmaceutski preparat za primenu u transplantacionoj medicini, koji može da se primeni za lečenje, naročito suzbijanje, slabljenje i/ili ublažavanje host-versus-graft reakcija, ali ne pokazuje ovaj nedostatak.
Rešenje zadatka prema pronalasku leži u primeni određenih alkil estar fumarne kiseline kao soli sa jedno- ili dvovalentnim katjonima ili u obliku slobodne kiseline, samih ili u kombinaciji sa dialkil fumaratom za izradu farmaceutskih preparata za primenu u transplantacionoj medicini. Predmeti prema pronalasku su pojedinačno naznačeni u patentnim zahtevima. Preparati prema pronalasku ne sadrže per se slobodnu fumarnu kiselinu.
Poznato je, da farmaceutski preparati, posle davanja pri njihovoj biološkoj razgradnji ulaze u ciklus limunske kiseline ili ovom pripadaju, obično u višem doziranju sve više dobijaju na terapijskoj vrednosti, prošto njihovom pomoći mogu da se ublaže ili da se izleče kriptogenetski uslovljene bolesti.
Tako fumarna kiselina koči rast Ehrlich-ascites tumora kod miševa, smanjuje toksična delovanja Mitomvcina C i Aflatoxina (K.Kuroda, M.Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1980) / Gann. 72, 777-782 (1981)/ Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976) i ima antipsorijatično i antimikrobno delovanje [C. N. Huhtsnen, J.Food Sci. 48, 1574 (1983) / M.N. Islam, US-Patent 4 346 118 od 24. avgusta 1982 / C.A. 97, 161317b (1982)].
Visoke doze davanja fumarne kiseline ili njenih do sada poznatih derivata kao dihidroksifumarne kiseline, fumaramida i fumaronitrila imaju pri parenteralnom, dermalnom, ali naročito peroralnom davanju takve odnose sporednih delovanja i visoku toksičnost (P.Holland, R.G. White, Brit. Dermatol, 85, 259-263 (1971) / M.Hagedorn, K.W. Kalkhoff, G.Kiefer, D. Baron, J.Hug, J.Petres, Arch. Der. Res. 254, 67-73 (1975), daje do sada većinom moralo da se odustane od takvog lečenja.
U evropskoj Patentnoj prijavi 18 87 49 su već opisani derivati fumarne kiseline i farmaceutski preparati koji je sadrže za lečenje psorijaze. Id DE-A-25 30 372 su poznati farmaceutski preparati za lečenje psorijaze, koji sadrže smešu iz fumarne kiseline i daljih derivata fumarne kiseline. Udeo slobodne fumarne kiseline je kod ovog leka obavezan.
DE-A-26 21 214 opisuje lekove za lečenje psorijaze, koji kao aktivnu materiju soli sadrže monoetil estar fumarne kiseline i njegove mineralne. Iz publikacije "Hautarzt (1987) 279-285" je poznata primena soli monoetil estra fumarne kiseline. Iz patenta EP 0 312 697 BI su poznati farmaceutski preparati za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritisa regionalis Crohn, koji sadrže smešu iz monoalkilestarskih soli fumarne kiseline i diestra fumarne kiseline.
Sada je iznenađujuće otkriveno, da C1.5monoalkil estri fumarne kiseline u obliku njihovih soli sa jedno ili dvovalentnim katjonima, prvenstveno u obliku soli kalcijuma, magnezijuma, cinka ili gvožđa odn. soli litijuma, natrijuma ili kalijuma, ili kao slobodna kiselina, sami ili u kombinaciji sa di-Ci.5-alkil fumaratom mogu podesno da se upotrebe za izradu farmaceutskog preparat za primenu u transplantacionoj medicini. Ovi preparati koji sadrže Ci.s-monoalkil estre na iznenađujući način dozvoljavaju pozitivnu modulaciju imunosistema u host-versus-graft reakciji.
Prvenstveno se primenjuju prema pronalasku farmaceutski preparati, koji sadrže jedno ili više jedinjenja iz grupe soli kalcijum, magnezijuma, cinka i gvožđa odn. soli litijum, natrijum ili kalcijuma monoalkil estara opšte formule
u datom slučaju u smeši sa dialkilfumaratom formule u datom slučaju pored uobičajenih farmaceutskih pomoćnih i nosećih materija, pri čemu znače A dvovalentni katjon niza Ca, MG, Zn ili Fe odn. jednovalentni katjon iz niza Li, Na, ili K i n 1 ili 2 već prema vrsti katjona. Isto tako mogu podesno da se primene farmaceutski preparati, koji sadrže jedan ili više alkil hidrogen flimarata opšte formule u datom slučaju u smeši sa dialkil fumaratom formule
pored u datom slučaju uobičajenih farmaceutskih pomoćnih i nosećih materija.
Pretpostavlja se primena, kod koje se aktivne materije daju oralno u obliku
tableta, mikrotableta, peleta ili granulata u kapsulama ili (mekim odn. tvrdim) želatinskim kapsulama.
Preparati koji se pretpostavljaju prema pronalasku sadrže kalcijumovu so monometil ili monoetil estra fumarne kiseline ili kalcijumovu so monometil odn. monoetil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.
Za davanje su naročito podesni preparati, koji sadrže kalcijumovu so monoalkil estra fumarne kiseline odn. alkil estar fumarne kiseline u obliku slobodne kiseline u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivne materije iznosi 10 do 300 mg.
Dalji oblici oralnog davanja koji se pretpostavljaju sadrže 10 do 290 mas.-delova kalcijumov soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 mas.-delova dimetil fumarata kao 1 do 50 mas.-delova cinkove soli monoalkil estra fumarne kiseline ili 1 do 250 mas.-delova dimetil fumarata, 1 do 50 mas.-delova magnezijumove soli monoalkil estra fumarne kiseline na primer monometil estra, pri čemu svaka ukupna masa aktivne materije iznosi 30 do 300 mg. Preparati prema pronalasku koji se pretpostavljaju sadrže takođe i metil hidrogen fumarat u količini od 10 do 300 mg.
Osim toga je moguća primena, kod koje se lekovi upotrebljavaju u obliku preparata za kutano i transdermalno davanje, preparata za parenteralno davanje i preparata za rektalno davanje.
Derivati fumarne kiseline koji se sadrže u preparatima prema pronalasku izrađuju se na primer tako, što se jedinjenje sledeće formule
a) na poznat način kondenzuje sa 2 mola dialkohola (ROH) u diestar i zatim kontrolisano hidrolizuje u monoestar, ili b) kondenzuje na uobičajeni način sa 1 molom odgovarajućeg alkil alkohola i dobijeni monohlorid kiseline hidrolizuje do kiseline, ili se c) fumarna kiselina na poznat način kondenzuje sa 2 mola alkil alkohola (ROH) u odgovarajući diestar i zatim kontrolisano hidrolizuje u mono
estar, ili se
d) maleinska kiselina ili anhidrig maleinske kiseline na poznat način direktno kondenzuje sa 1-2 mola odgovarajućeg alkil alkohola (ROH) u
mono ili diestar i na kraju katalitički izomerizuje u odgovarajući derivat fumarne kiseline.
Soli monoalkil estra fumarne kiseline mogu da se dobija tako, što se jedinjenje opšte formule
u kojoj R znači Ci-C2-alkil grupu, u toluolu dovede do reakcije sa ekvivalentnim molskim veličinama Na, K, Fe, Ca, Mg ili Zn hidroksida ili oksida i nagrađena voda odstranjuje u toku reakcije.
Posebno se upotrebljavaju lekovi sa sledećim aktivnim materijama u označenim doziranjima i odnosima količina: 1) farmaceutski oblik preparata za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što sadrži kalcijumovu so monometil estra fumarne kiseline u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivne materije iznosi 10 do 300 mg ili kao 2) farmaceutski oblik preparata za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one sadrže 10 do 290 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg, 3) farmaceutski oblik preparata za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one sadrže uvek 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cink soli monometil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg, ili 4) farmaceutski oblik preparata za oralno davanje u obliku tableta ili kapsula, naznačen time, Što one sadrže 10 do 250 masenih delova kalcijumove soli monometil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magnezijumove soli monometil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova cinkove soli monometil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg.
Osim toga se pretpostavljaju sledeći oblici leka, doziranja i odnosa količina:
5) farmaceutski preparat za oralno davanje, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja iz grupe slobodnih kiselina monoalkil estara fumarne kiseline opšte formule
u datom slučaju sa smešom sa dialkil fumaratom formule
i noseće materije, pri čemu ovi preparati ne sadrže rumarnu kiselinu u slobodnom obliku, 6) farmaceutski oblik preparata za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one sadrže alkil hidrogen fumarat, prvenstveno metil hidrogen fumarat, u količini od 10 do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 10 do 300 mg ili 7) farmaceutski oblik preparata za oralno davanje u obliku tableta, mikrotableta ili peleta u kapsulama ili kapsula, naznačen time, što one sadrže 10 do 290 masenih delova alkil hidrogen fumarata, prvenstveno metil hidrogen fumarata, i 290 do 10 masenih delova dialkil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.
Oralni preparati mogu da budu snabdeveni sa prevlakom otpornom na želudačni sok. Preparati mogu da budu u obliku mikrotableta, peleta ili granulata, koji se u datom slučaju sadrže u kapsulama. Kapsule mogu da budu meke ili tvrde želatinske kapsule.
Prema prvenstvenom obliku nalazi se veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta u području od 300 do 2000 um, naročito u području od 500 um ili 1000 um.
Prema pronalasku terapija sa monoalkil estrima fumarne kiseline odn. njenim solima može da se vrši takođe i u kombinaciji sa jednim ili više preparata uobičajeno upotrebljene tripledrug terapije kod transplantacija organa ili takođe i sa Cvclosporinom A naročito za lečenje, ublažavanje i suzbijanje hosr-versus-graft reakcija.
Uz ovo mogu dati preparati da sadrže kombinaciju aktivnih materija u poznatim doziranjima odn. količinama. Isto tako može da postoji kombinaciona terapija u paralelnom davanju odvojenih preparata na isti ili različit put primene. U datom slučaju može doza sadržane aktivne materije da se smanji na podesan način pored date doze derivata fumarne kiseline prema pronalasku.
Dalje oblik primene prema pronalasku sastoji se u tome, da se terapija lekom naizmenično daje sa imunosupresivnim sredstvima kao ciklosporinom sekvencijelno sa aplikacijom gore označenih derivata fumarne kiseline.. To znači, da posle jedno do višenedeljne ciklosporinske terapije moža da se vrši jedno do višenedeljna aplikacija derivata fumarne kiseline prema prethodnom značenju. Time može da se snizi doziranje ciklosporina A čime može da se postigne značajno smanjeni udeo sporednih delovanja kod dugotrajne terapije.
U sledećem se u cilju objašnjenja primene prema pronalasku daju različiti primeri za izradu lekova koji se pretpostavljaju.
Primeri izrade
Primer 1
Izrada tableta obloženih filmom sa prevlakom otpornom na želudačni sok koje sadrže 100,0 mg Ca soli monoetil fumarata, što odgovara 71 mg fumarne kiseline 10,000 kg Ca soli monoetvil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 pod odgovarajućim merama predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Zatim se izradjuje smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 21,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®, 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel pH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon ®25), 4,000 kg Primogel®, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).
Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša, homogenizuje pomoću sita 200 i obradjuje na uobičajeni način pomoću 2 %-tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25) u vezivni granulat i u suvom stanju izmeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takoznavog FST kompleksa, koji sadrži 80 % talka, 10 % silicijumove kiseline i 10 % magnezijum stearrata.
Zatim se na uobičajeni način presuje u ispupčene tablete od 400 mg mase i 10,0 mm prečnika. Umesto ove klasične metode mogu sa se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije prema metodi rastopa i metodi sušenja raspršivanjem.
Otpornost prema želudačnom soku
Rastvor od 2,250 kg ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP, Pharmacoat HP®50) se rastvori u smeši rastvarača od 2,50 1 demineralizovane vode, 13,00 1 acetona Ph.Helv. VII i 13,00 1 etanola 94 masprocentnog i rastvor pomeša sa 0,240 kg ricinusivog ulja (Ph.Eur. II). Rastvor se u kotlu za dražiranje na tradicionalan način u porcijama isprazni ili rasprši odn. nanosi u uredjaju sa lebdećim slojem odgovarajuće konstrukcije
Posle odgovarajućeg sušenja se zatim nanosi prevlaka filma. Ova se sastoji od rastvora Eudragit-a E 12,5 %® , 4,800 kg talka Ph. Eur.II 0,340 kg. titan (VI)-oksida Cronus RN 56® 0.520 kg, bojenog laka ZLT-2 plav (Siegle) 0,210 kg i polimetilenglikola 6000 Ph.Helv. VII 0,120 kg u smeši rastvarača od 8,200 kg 2-propanola Ph. Helv. VII, 0,060 kg glicerin triacetata (Triacetin®) i 0,200 kg derninerlizovane vode. Posle homogene raspodele u kotlu za dražiranje ili lebdećem sloju suši se i polira na uobičajeni način.
Primer 2
Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 86,5 mg Ca soli monoetil fumarata i 110,0 mg dimetilfumarata, što odgovara ukupno 150 mg fumarne kiseline
8,650 kg Ca soli monoetil fumarata i 11,000 kg dimetil fumarata se intenzivno izmeša sa smešom koja se sastoji od 15,000 kg škroba, 6,000 kg laktoze Ph. Helv. VII, 2,000 kg rnikrokristalne celuloze (Avicel®), 1,000 kg polivinilpirolidona (Kollidon®25) i 4,000 Priomogel-a® i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.).
Ukupna smeša praha se na uobičajeni način obradi sa 2 %-tnim vodenim rastvorom pohvinilpirolidona (Kollidon®25) u vezivi granulat i u suvom stanju izmeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 3,500 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®), 0,500 kg Mg stearata i 1,500 kg talka Ph. Helv. VII. Homogena smeša se zatim puni u odgovarajuće kapsule u porcijama od 500 mg, koje se potom snabdevaju na uobičajeni način sa oblogom otpornom na želudačni sok, koja se sastoji od ftalata hidroksipropilmetil celuloze i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može takodje umesto tvrdih želatinskih kapsula da se vrši u odgovarajućim kapsulama otpornim na želudačni sok, koje se sastoje iz smeše celuloznog acetat ftalata (CAP) i ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP).
Primer 3
Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 203,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara ukupno 150 mg fumarne kiseline.
Usitni se 20,300 kg Ca soli monoetil fumarata kao i 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata i homogenizuje uz odgovarajuće mere predostrožnosi (maske za disanje, rukavice, itd.) pomoću sita 800. Ovoj smeši aktivnih materija se primeša smeša praha sledećeg sastava: raspršivanjem sušene laktoze 12,900 kg, koloidne silicijumove kiseline 1,000 kg, mikrokristalne celuloze (Avicel®) 2,000 kg, magnezijum stearata (Ph. Helv: VII) 1,000 kg i talka (Ph. helv. VH) 2,000 kg. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i zatim puni u tvrde želatinske kapsule u 400 mg neto mase i zatvori. Oblagaje sa oblogom otpornom na želudačni sok se vrši kao u Primeni 2
Primer 4
Izrada mikrotableta u kapsulama otpornih na želudačni sok, koje sadrže 87,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 120 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara ukupno 164 mg fumarne kiseline ('Torte"- tablete) 8,700 kg Ca soli monoetil fumarata, 12,000 kg dimetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata, 0,30 kg Zn soli monoetil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.) Izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 18,00 kg derivata škroba (STA-RX 1500), 0,30 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel-a, 0,25 kg silicijumove kiseline (Aerosil). Celokupna smeša praha se pomeša sa smešom aktivnih materija i homogenizuje pomoću sita 200 i na uobičajeni način obradi sa 2%-tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (Kollidon K25) u vezivni granulat i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0,50 kg Mg stearata i 1,50 kg talka. Smeša praha se potom na uobičajeni način presuje u ispupčene mikrotablete od 10,0 mg bruto mase i 2,0 mm prečnika. Umesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije prema metodi rastopa i metoda sušenja raspršivanjem.
Obloga otporna na želudačni sok može da se isprazni u klasičan kotao za dražiranje ili da se naprska kao i da se nanese u uredjaju sa lebdećim slojem. Za postizanje otpornosti na želudačni sok rastvori se u porcijama rastvor 2.250 kg ftalata hidroksipropil metilceluloze (HPMCP, Pharmacot HP 50) , u smeši sledećeg rastvarača: acetona 13,01, etanola 94 masprocentnog denaturisanog sa 2 % ketona 13,50 1 i demineralizovane vode 2,50 1. Gotovom rastvoru se kao omekšivač dodaje ricinusovo ulje 0.240 g i na uobičajeni način u porcijama nanese na jezgra tableta.
Oblaganje filmom: Po završenom sušenju se zatim u istom uredjaju nanese suspenzija sledećeg sastava kao oblaganje filmom: talka 0,340 kg, titan (VI) oksid Cronus RN 56 0,400 kg, bojenog laka L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,800 kg i polietilen glikola 6000 pH 11 XI 0,120 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanola 8,170 kg, demineralizovane vode 0,200 kg i ghcerintriacetata (Triacetin) 0,600 kg.
Mikrotablete otporne na želudačni sok se na kraju pune u tvrde želatinske kapsule u 500,0 mg neto mase i zatvaraju.
Primer 5
Izrada tableta sa filmom sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 67,0 mg Ca soli monoetil fumarata, 30,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monoetil fumarata i 3,0 mg Zn soli monoetil fumarata, što odgovara 75 mg fumarne kiseline ("Srednje" - tablete).
3,000 kg dimetil fumarata, 6,700 kg Ca soli monoetil fumarata, 0,500 kg Mg soli monoetil fumarata i 0,300 kg Zn soli monoetil fumarata se isitni, intenzivno meša i pomoću sita 800 homogenizuje uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.).Izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava, na sličan način kako je pod Primerom 4 navedeno, naime 30,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 11 101®), 0,750 kg pohvinilpirolidona (PVP Kollidon®25). 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Pomoćne materije i smeša aktivnih materija se intenzivno izmešaju i homogenizuju pomoću sita 200. Celokupna količina se obradi na uobičajeni način u vezivni granulat sa 2 %-tnim vodenim rastvorom polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25). Sušenom granulatu se kao spoljna faza dodaje smeša praha od sledećih pomoćnih materija: 0,500 kg Mg stearata (Ph.Eur) i 0,800 kg talka (Ph.Eur. II).
Homogena smeša granulata se na uobičajeni način komprimuje u sferna jezgra tableta od 500 mg mase i 11,5 mm prečnika. Pored metode veziva mogu da se primene takođe i druge metode tabletiranja, prema Primerima 1 i 4. Oblaganje tableta sa oblokom otpornom na želudačni sok kao i oblaganje filmom vrši se u smislu kako je opisano pod Primerima 1 i 4.
Preparati prema pronalasku se prvenstveno daju peroralno u obliku tableta ili kapsula, pri čemu se ovaj čvrsti pojedinačni oblik leka prvenstveno snabdeva sa oblaganjem otpornim na želudačni sok, koje se posle prolaza želudca u soku tankog creva u tankom crevu rastvara u toku nekoliko minuta i oslobađa aktivni princip iz oblika leka. Za sistemski ulazak odn. izlazak potrebno je nisko doziranje (srednje), za terapijsko doziranje posle faze ulaska više doziranje (forte).
Primer 6
Izrada tableta obložemnih filmom sa oblogom otpornom na želudačni sok koje sadrže 100,00 mg Ca soli monometil fumarata, što odgovara 78 mg fumarne kiseline
10,000 kg Ca soli monometil fumarata se isitni, izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Zatim se izradi smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 21,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), 4,000 kg Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša i homogenizuje pomoću sita 200 i obradi na uobičajeni način u vezivni granulat sa 2 %-nim vodenim rastvorom poUvinilpirolidona (Kollidon®K30) i u osušenom stanju pomeša sa spoljnim fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takozvanog FST kompleksa, koji sadrži 80 % talka, 10 % silicijumove kiseline i 10 % magnezijum stearata. Zatim se na uobičajeni način presuje u sfeme tablete mase 400 mg i 10 mm prečnika. Umesto ove klasične metode tabletianja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije po metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblogom otpornom na želudačni sok sa oblogom filma vrši se u smislu kako je opisano u Primerima 1 i 4.
Primer 7
Izrada tableta obloženih filmom sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fumarata, 50,0 mg dimetil fumarata, 5,0 mg Mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 85 mg fumarne kiseline
5,000 kg dimetil fumarata, 5,000 kg Ca soli monometil fumarata, 0,500 kg Mg soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monometil fumarata se isitni, intenzivno izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd ). Na sličan način kao u Perimeru 4 izradi se smeša pomoćnih materija sledećeg sastava, naime 19,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,300 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,750 kg polivinilpirolidona (PVP, Kollidon®120), 4,000 kg Primogel-a, 0,250 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).
Pomoćne marerije i smeša aktivnih materija se intenzivno izmešaju i homogenizuju pomoću sita 200. Celokupna masa obradjuje na uobičajeni način u vezivni granulat pomoću 2 %-tnog vodenog rastvora pohvinilpirolidona (PVP, Kollidon®25) i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 0,500 kg Mg stearata (Ph.Eur.) i 1,500 kg talka (Ph.Eur.II).
Celokupni granulat se zatim na uobičajeni način presuje u sferne tablete mase 400 mg i 10 mm prečnika. Umesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste suspenzije po metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem.
Oblaganje jezgara tableta sa oblogom otpornom prema želudačnom soku kao i sa oblaganjem filmom vrši se u smislu opisanom u Primerima 1 i 4.
Primer 8
Izrada tableta obloženih filmom sa oblaganjem otpornim na želudačni sok koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-n-propil fumarata, što odgovara 32,8 mg fumarne kiseline
5,000 kg Ca soli mono-n-propil fumarata se isitni, izmeša i homogenizuje pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Zatim se izradi smeša pomoćnih materija sledećeg sastava: 25,000 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,600 kg pohvinilpirolidona (PVP, Kollidon®25), 4,000 Primogel-a, 0,300 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša praha se pomeša sa aktivnom materijom, izmeša, homogenizuje pomoću sita 200 i na uobičajeni način obradi u vezivni granulat pomoću 2 %-tnog vodenog rastvora polivinilpirolidona (Kollidon ®K30) i u suvom stanju pomeša sa spoljnom fazom. Ova se sastoji od 2,000 kg takozvanog
FTS kompleksa, koji sadrži 80 % talka, 10 % silicijumove kiseline i 10 % magnezijum stearata. Na kraju se na uobičajeni način presuje u sferne tablete mase 400 mg i prečnika 10 mm. Umesto ove klasične metode tabletiranja mogu da se primene takodje i druge metode za izradu tableta, kao direktno tabletiranje kao i čvrste disperzije po metodi topljenja i metoda sušenja raspršivanjem. Oblaganje jezgara tableta sa oblaganjem otpornim na želudačni sok kao i sa oblaganjem filmom vrši u smislu kako je opisano pod Primerima 1 i 4.
Primer 9
Izrada peleta otpornih na želudačni sok u kapsulama koje sadrže 50,0 mg Ca soli monometil fumarata, 5,0 mg Mg soli monometil fumarata i 3,0 mg Zn soli monometil fumarata, što odgovara 45 mg fumarne kiseline
5,000 kg Ca soli monometil fumarata, 0,500 kg Mg soli monometil fumarata i 0,300 kg Zn soli monometil fumarata se istini, intenzivno izmeša i pomoću sita 800 homogenizuje uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Pored toga se pripremi 2 1 20% (m/v) polivinilpirolidona (Kollidon® K30) rastvora u etanolu. 7,250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i ovlaži prskanjem sa jednim delom Kollidon® K-30 dok ove ne postanu blago vlažne. Smeša aktivnih materija se posle toga u porcijama dodaje do isušivanja peleta. Ovaj način postuupanja vlaženja/isušivanja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivnih materija. Ostatak PVP rastvora se pomeša sa 0,720 kg Eudragit E 12,5 % rastvorom i sav rasprši na pelete. Pelete se na kraju pokreću do potpunog sušenja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge metode za izradu peleta, kao oblaganje u lebdećem sloju, postupak ektiuzije/sferonizacije.
Dalje mogu pelete da se izrade sa pojedmačnim aktivnim materijama i posle oblaganja filmom (vidi niže) da se izmešaju u odgovarajućim odnosima.
Pelete se sa Eudragit S 12,5 % rastvorom navlaže raspršivanjem i isuše sa talkom. Posle svakog ciklusa vlaženja/isušivanja meri se oslobadjanje aktivne materije i dalje dodaje Eudragit S 12,5 % rastvor/talk dok se ne dobije oslobadjanje prema specifikaciji.
Posle toga se pelete otporne na želudačni sok pune u kapsule (146 mg peleta/kapsuli).
Primer 10
Izrada kapsula otpornih na želudačni sok, koje sadrže 50,0 mg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 50,0 mg di-izo-propil fumarata, 5,0 mg Mg soli mono-izo-propil fumarata i 3,0 mg Zn soli mono-izo-propil fumarata, što odgovara 67 mg fumarne kiseline
5,000 kg Ca soli mono-izo-propil fumarata, 5,000 kg Mg soli di-izo-prolil fumarata i 0,300 kg Zn soli mono-izo-propil fumarata se isitne, intenzivno izmešaju i homogenizuju pomoću sita 800 uz odgovarajuće mere predostožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Ovoj smeši aktivnih materija se primeša homogena smeša praha sledećeg sastava: 32,200 kg raspršivanjem sušene laktoze, 2,000 kg celuloze, mikrokristalne (Avicel) i 1,000 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil), 1,000 kg magnezijum stearata i 2,000 kg talka. Celokupna smeša praha se još jednom homogenizuje pomoću sita 200 i zatim puni u tvrde želatnske utične kapsule od 500 mg i zatvore.
Kapsule posle toga mogu na uobičajeni način da se snabdu sa oblogom otpornom na želudačni sok koja se sastoji od ftalata hidroksipropilmetil celuloze (HPMCP) i ricinusovog ulja kao omekšivača. Punjenje može takodje umesto tvrdih želatinski kapsula da se vrši u odgovarajuće kapsule otporne na želudačni sok, koje se sastoje od smeše ftalata celuloznog acetata (CPA) i acetatftalata hidroksipropiletil celuloze (HPMCP).
Primer 11
Izrada mikropeleta u kapsulama koje sadrže 50,0 mg metil hidrogenn fumarata, što odgovara ukupno 44,6 mg fumarne kiseline
5,000 kg metil hidrogem ftalata se isitni i homogenizuje pomoću sita 400 uz odgovarajuće mere predostrožnosti (maske za disanje, rukavice, zaštitna odeća itd.). Pored toga pripremi se 2 1 20 %-tnog (m/v) polivmilpirolidon (Kollidon® K30) rastvora u etanolu. 7,250 kg nonpareilles peleta se stavi u kotao za dražiranje i poprska sa jednim delom rastvora Kollidon K30 dok ove ne postanu neznatno vlažne. Posle toga se u porcijama dodaje smeša aktivne materije do isušivanja peleta. Ovaj način postupanja vlaženja/isušivanja se dalje vodi do konačnog dodavanja smeše aktivne materije. Pelete se na kraju pokreću do potpunog isušivanja. Umesto ove metode mogu da se primene takodje i druge dalje metode za izradu peleta, kao oblaganje u lebdećem sloju, metoda ekstruzije/sferonizacije. Osim toga mogu da se primešaju takodje i pelete sa odgovarajućim odnosima.
Pelete se posle toga pune u kapsule (126,5 mg peleta/kapsuli).
Primeri primene
Na modelu presadjivanja bubrega kod pacova ispitivano je delovanje kalcijum metil fumarata za smanjenje host-versus-graft reakcije kako u akutnom tako i u hroničnom modelu odbacivanja.
Model akutnog odbacivanja
Za ispitivanje uticaja kalcijum metil fumarata na akutno odbacivanje transplantata izvedeni su ogledi na životinjama (pacovi). U tu svrhu su lečene dve grupe pacova u vremenskom intervalu od ukupno 56 dana (28 dana pre presadjivanja bubrega (-28) do 28 dana posle presadjivanja (+28)) sa kalcijum metil fumaratom (CaMF, doza 33,3 mg/kg/dan) ili placebom. U placebo grupi je bilo n = 9, u verum grupi n = 12 životinja koje su mogle da se iskoriste. Na kraju je vreme preživljavanja životinja procenjivano u danima posle presadjivanja.
Rezultati ogleda su pretstavljeni u Tabeli 1.
Iz signifikantnog povišenja srednjeg vremena preživljavanja u danima pri davanju kalcijum hidrogen fumarata je očevidno, da ovaj može da suzbije odbijanje, dakle utiče u pozitivnom smislu za transplantacionu medicinu na reakciju host-versus-graft.
Model hroničnog odbacivanja
U cilju ispitivanja delovanja kalcijum metil fumarata na hronično odbacivanje transplantirane su 3 grupe pacova (bubrezi) u životinjskom ogledu Pri tome je u grupama 1 i 2 davan uvek od dana 28 pre presadjivanja do dana 28 posle presadjivanja placebo (Grupa 1) odn. kalcijum metil fumarat CaMF) kao aktivna materija (Grupa 2). Trećoj grupi je davan CaMF na danima 30 do 60 posle presadjivanja bubrega. Sve životinje su dobijale Cvclosporin na dane 0 do 9 posle presadjivanja. Date doze su iznosile 1,5 mg/kg/dan Cvclosporina (potkožno) i 33,3 mg/kg/dan CaMF (peroralno).
Kontrola lečenja je vršena merenjem kreatininske vrednosti u serumu najpre na dane 0,1, 3, 5 i 10, potom nedeljno kao i kontrola vrednosati proteina u mokraći, koja je merena nedeljno. U Grupi 1 i 2 mogle su da se iskoriste uvek n = 10 životinja i u Grupi 3 n = 9 životinja. Rezultati lečenje u 10. nedelji posle presadjivanja su dati u Tabeli 2.
Posle 10 nedelja follow up (praćenja) životinje trertirane sa Placebo pokazuju signifikantno povišene vrednosti serumskog kreatinina i povećanu proteinuriju prema obema verum grupama, pri prethodno tretirana Grupa 2 pokazuje još bolje vrednosti nego kasnije tretirana Grupa 3. Ovi rezultati ukazuju na signifikntno usporavanje oštećenja bubrega kalcijum metil fumaratom.
Claims (16)
1. Primena jednog ili više Cl-5-monoalkil estra (estara) fumarne kiseline u obliku soli sa jedno ili dvovalentnim katjonima ili u obliku slobodne kiseline, samih ili u kombinaciji sa di-Cl-5-alkil fumaratom za proizvodnju leka za lečenje host-versus-graft reakcija pri transplantacijama organa ili ćelija.
2. Primena jedne ili više soli jedno ili dvovalentnih katjona monoalkil
estara fumarne kiseline opšte formule
U datom slučaju u smeši sa dialkilfumaratom formule
pri čemu su A dvovalcntni katjon niza Ca, Mg, Zn ili Fe odn. jednovalentni katjon iz niza Li, Na ili K i n broj 1 ili 2 u zavisnosti od vrste katjona
i/ili jednog ili više alkilhidrogen fumarata opšte formule u datom slučaju u smeši sadialkil fumaratom formule
i u datom slučaju uobičajenim pomoćnim i nosećim materijama za proizvodnju leka za lečenje host-versus-graft reakcije prema zahtevu 1.
3. Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što se upotrebljava kalcijumova so monometil ili monoetil estra fumarne kiseline.
4. Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što se upotrebljava jedna ili više soli kalcijuma, magnezijuma i/ili cinka monoetil estra fumarne kiseline u smeši sa dimetil fumaratom.
5. Primena prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što su aktivne materije u obliku tableta, mikrotableta, peleta ili granulata u kapsulama ili kapsulama, za oralno davanje.
6. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline upotrebljava u količini od 10 mg do 300 mg, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi. 10 do 300 mg.
7. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se upotrebljava 10 do 290 masenih delova kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline i 290 do 10 masenih delova dimetil fumarata, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300 mg.
8. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se upotrebljava 10 do 250 masenih delova kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline, 1 do 50 masenih delova dimetil fumarata i 1 do 50 masenih delova cink soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 20 do 300. mg.
9. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što se upotrebljava 10 do 250 masenih delova kalcijum soli monoalkil estra fumarne kiseline, 250 do 10 masenih delova dimetil fumarata, 1 do 50 masenih delova magneziju soli monoalkil estra fumarne kiseline i 1 do 50 masenih delova zink soli monoalkil estra fumarne kiseline, pri čemu ukupna masa aktivnih materija iznosi 30 do 300 mg.
10. Primena prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što se lek kombinuje sa imunosupresivnim sredstvom.
11. Primena prema zahtevu 10, naznačena time, što se ciklošporin kombinuje sekvencijalno ili naizmenično sa jedinjenjima fumarne kiseline.
12. Primena prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što lek kombinuje sa jednim ili više preparata transplantacione medicine.
13. Upotreba prema jednom od zahteva 5 do 12, naznačena time, što je veličina odn. srednji prečnik peleta ili mikrotableta svake pojedinačno, u rasponu od 300 do 2000 um, naročito u rasponu od 500 jim do 1500 um ili 1000 um.
14. Primena prema zahtevu 5, naznačena time, što su lekovi u obliku mekih ili tvrdih želatinskih kapsula.
15. Primena prema zahtevima 1 do 14, naznačena time, što su dozažne jedinice lekova snabdevene oblogom otpornom na želudačni sok.
16. Primena prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što se tekovi upotrebljavaju u obliku preparata za kutano ili transdermalno davanje, preparata za parenteralno davanje i preparata za rektalno davanje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19839566A DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 1998-08-31 | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU58800A YU58800A (sh) | 2002-03-18 |
| RS49780B true RS49780B (sr) | 2008-06-05 |
Family
ID=7879272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-588/00A RS49780B (sr) | 1998-08-31 | 1999-08-20 | Primena derivata fumarne kiseline u transplantacionoj medicini |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359003B1 (sr) |
| EP (1) | EP1107749B1 (sr) |
| JP (1) | JP3553883B2 (sr) |
| CN (1) | CN1195511C (sr) |
| AT (1) | ATE241353T1 (sr) |
| AU (1) | AU746958B2 (sr) |
| BG (1) | BG64435B1 (sr) |
| BR (1) | BR9908722A (sr) |
| CA (1) | CA2322188C (sr) |
| DE (2) | DE19839566C2 (sr) |
| DK (1) | DK1107749T3 (sr) |
| EE (1) | EE05025B1 (sr) |
| ES (1) | ES2195609T3 (sr) |
| HK (1) | HK1040623B (sr) |
| HU (1) | HUP0101854A3 (sr) |
| IL (1) | IL138110A0 (sr) |
| NO (1) | NO20006462L (sr) |
| NZ (1) | NZ506573A (sr) |
| PL (1) | PL198211B1 (sr) |
| PT (1) | PT1107749E (sr) |
| RS (1) | RS49780B (sr) |
| RU (1) | RU2210364C2 (sr) |
| SK (1) | SK286352B6 (sr) |
| TR (1) | TR200002475T2 (sr) |
| WO (1) | WO2000012072A2 (sr) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| US6342294B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-01-29 | Bruce G. Ruefer | Composite PTFE article and method of manufacture |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| AU2002219236B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-09 | Biogen International Gmbh | Fumaric acid amides |
| DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| WO2004112773A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-12-29 | Shin-Jen Shiao | Pharmaceutical compositions used for immune disease treatment and improvement |
| CA2526586C (en) * | 2003-09-09 | 2010-03-16 | Biogen International Gmbh | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| EP1799196B1 (en) * | 2004-10-08 | 2016-06-22 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| WO2007006307A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| WO2007006308A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| WO2007042034A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| EP2680006A1 (en) | 2007-02-08 | 2014-01-01 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis |
| EP2139467B1 (en) * | 2007-02-08 | 2016-09-21 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| WO2009078754A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Ardenia Investments, Ltd. | Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances |
| EP2334378B1 (en) | 2008-08-19 | 2014-04-09 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| UA125896C2 (uk) | 2009-01-09 | 2022-07-06 | Фвп Іп Апс | Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти |
| NZ618178A (en) | 2011-06-08 | 2016-03-31 | Biogen Ma Inc | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
| US9421186B2 (en) * | 2011-08-30 | 2016-08-23 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Method for improving therapy for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis |
| EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| TWI486339B (zh) | 2012-02-07 | 2015-06-01 | Xenoport Inc | □啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法 |
| CN114146079A (zh) * | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
| US20140057918A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of Use for Monomethyl Fumarate and Prodrugs Thereof |
| US9597292B2 (en) | 2012-08-22 | 2017-03-21 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| JP2015527372A (ja) | 2012-08-22 | 2015-09-17 | ゼノポート，インコーポレイティド | 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 |
| CN103483194B (zh) * | 2012-11-30 | 2016-03-09 | 杨寅柯 | 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用 |
| JP6506174B2 (ja) | 2012-12-21 | 2019-04-24 | バイオジェン エムエー インコーポレイテッド | 重水素置換されたフマル酸誘導体 |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| CA2992211C (en) | 2013-03-14 | 2021-09-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| TW201516020A (zh) | 2013-09-06 | 2015-05-01 | Xenoport Inc | （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 |
| AU2015218587B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-04-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| SG10201907289VA (en) | 2015-02-08 | 2019-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Monomethylfumarate prodrug compositions |
| DK3273951T3 (da) | 2015-03-27 | 2020-11-02 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| CN106265621B (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-17 | 苏州大学 | 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| MC1999A1 (fr) * | 1987-12-18 | 1990-01-26 | Hoffmann La Roche | Composes tricycliques |
| US6011000A (en) * | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| EP1611885A1 (en) * | 1996-07-26 | 2006-01-04 | Susan P. Perrine | Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders |
| WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| DE19814358C2 (de) * | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
-
1998
- 1998-08-31 DE DE19839566A patent/DE19839566C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-20 HU HU0101854A patent/HUP0101854A3/hu unknown
- 1999-08-20 AU AU57378/99A patent/AU746958B2/en not_active Ceased
- 1999-08-20 EP EP99944453A patent/EP1107749B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 BR BR9908722-7A patent/BR9908722A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 ES ES99944453T patent/ES2195609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 SK SK257-2001A patent/SK286352B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 US US09/719,189 patent/US6359003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 NZ NZ506573A patent/NZ506573A/xx unknown
- 1999-08-20 EE EEP200000654A patent/EE05025B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 AT AT99944453T patent/ATE241353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 PL PL347359A patent/PL198211B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 PT PT99944453T patent/PT1107749E/pt unknown
- 1999-08-20 CN CNB99810485XA patent/CN1195511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 WO PCT/EP1999/006110 patent/WO2000012072A2/de not_active Ceased
- 1999-08-20 IL IL13811099A patent/IL138110A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 DK DK99944453T patent/DK1107749T3/da active
- 1999-08-20 CA CA002322188A patent/CA2322188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 JP JP2000571022A patent/JP3553883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 RU RU2001108500/14A patent/RU2210364C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 DE DE59905763T patent/DE59905763D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 RS YUP-588/00A patent/RS49780B/sr unknown
- 1999-08-20 HK HK02102187.7A patent/HK1040623B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 TR TR2000/02475T patent/TR200002475T2/xx unknown
-
2000
- 2000-08-09 BG BG104679A patent/BG64435B1/bg unknown
- 2000-12-18 NO NO20006462A patent/NO20006462L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49780B (sr) | Primena derivata fumarne kiseline u transplantacionoj medicini | |
| ME00731B (me) | Primena dialkil fumarata | |
| RS49654B (sr) | Primena derivata fumarne kiseline | |
| RS49775B (sr) | Primena soli monoalkil estara fumarne kiseline u obliku mikrotableta za lečenje | |
| RS49658B (sr) | Primena alkil hidrogen fumarata za lečenje psorijaze, psorijatičnog artritisa, neurodermatitisa i enteritis regionalis-a crohn | |
| RS58800B1 (sr) | Kompozicije za upotrebu u onkologiji | |
| RS57599B1 (sr) | Supstituirani natrijum-1h-pirazol-5-olat | |
| CZ2001689A3 (cs) | Použití derivátů kyseliny fumarové v transplantační medicíně |