PL198589B1 - Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny - Google Patents
Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapinyInfo
- Publication number
- PL198589B1 PL198589B1 PL371307A PL37130704A PL198589B1 PL 198589 B1 PL198589 B1 PL 198589B1 PL 371307 A PL371307 A PL 371307A PL 37130704 A PL37130704 A PL 37130704A PL 198589 B1 PL198589 B1 PL 198589B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thieno
- methyl
- amino
- piperazine
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 4'-N-desmethylolanzapine Chemical compound S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CCNCC1 FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical class N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCNCC1 QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny o wzorze (I) przez reakcj e kondensacji piperazyny z 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin a o wzorze (II) znamienny tym, ze reakcj e bezwodnej piperazyny z 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzo- diazepin a lub jej sol a addycyjn a z kwasem nieorganicznym prowadzi si e w stopionej piperazynie, bez u zycia rozpuszczalnika. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (dalej nazywanej N-demetyloolanzapiną).
N-Demetyloolanzapina znajduje zastosowanie do wytwarzania leku antypsychotycznego olanzapiny sposobem opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 2004/000847. Ponadto N-demetyloolanzapina znajduje zastosowanie w terapii m.in. psychoz, stanów lękowych, schizofrenii i choroby dwubiegunowej, jak opisano w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 00/30650.
Znany sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny opisany w publikacji Calligaro et al, Bioorg. & Chem. Letters, l, 25-39 (1997) polega na reakcji kondensacji chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z bezwodną piperazyną. Reakcję prowadzi się w mieszaninie wysokowrzących rozpuszczalników: toluenu i DMSO 4:1 (v/v) przez kilka godzin, w atmosferze azotu.
Rozpuszczalniki organiczne stosowane w znanym sposobie stanowią duże zagrożenie dla środowiska naturalnego, wpływają niekorzystnie na ekonomikę procesu, a ponadto cały proces jest długotrwały, co sprzyja powstawaniu produktu zanieczyszczonego produktami ubocznymi.
Ponadto rozpuszczalniki stosowane do wytwarzania N-demetyloolanzapiny są trudne do usunięcia i występują w niewielkich ilościach nawet w finalnym produkcie - olanzapinie. Celowe jest zatem dążenie do ich usunięcia z procesu technologicznego również z punktu widzenia dobra pacjenta.
Okazało się, że reakcję kondensacji 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z bezwodną piperazyną można przeprowadzić bez obniżenia wydajności, a nawet ze zwiększeniem wydajności, bez pogarszania jakości produktu, jeśli reakcję tę przeprowadzi się w stopie, bez stosowania rozpuszczalników organicznych.
Jest to tym bardziej zaskakujące, że niepowodzeniem zakończyły się analogiczne podobne próby wyeliminowania rozpuszczalników (mieszaniny toluenu i DMSO) z opisanej w europejskim opisie patentowym nr 454436 reakcji kondensacji chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną (której produktem jest olanzapina), podjęte przez twórców niniejszego wynalazku w celu zmniejszenia zagrożeń dla środowiska oraz poprawy ekonomiki tego procesu.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny o wzorze (I):
przez reakcję kondensacji piperazyny z 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiną o wzorze (II)
PL 198 589 B1 polegający na tym, że reakcję bezwodnej piperazyny z 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiną lub jej solą addycyjną z kwasem nieorganicznym prowadzi się w stopionej piperazynie, bez użycia rozpuszczalnika.
Reakcję prowadzi się powyżej temperatury topnienia piperazyny (t.t.=110-113°C), korzystnie w temperaturze około 130 do 150°C, zwłaszcza 150°C.
Reakcję można prowadzić zarówno stosując wolną zasadę 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny jak i jej sól addycyjną z kwasem nieorganicznym.
Jako przykłady soli kwasów nieorganicznych można wymienić chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, etc.
Korzystnie, ze względu na łatwą dostępność, stosuje się 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę w postaci chlorowodorku.
Reakcję można prowadzić przy stosunku molowym piperazyny do 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b]][1,5]benzodiazepiny od 5:1 do 15:1, korzystnie od 10:1 do 15:1, zwłaszcza około 10:1.
Reakcję można prowadzić przez zwykłe zmieszanie stałych reagentów, bez stosowania mieszania, ewentualnie zamknięcie naczynia, po czym ogrzewanie, na przykład w piecu, do temperatury topienia piperazyny lub wyższej przez odpowiedni czas.
Okazało się, że 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, zwłaszcza w postaci chlorowodorku, bardzo dobrze rozpuszcza się w stopionej piperazynie i mieszanina reakcyjna jest homogenna. Reakcję optymalnie prowadzi się w temperaturze 150°C, w której to temperaturze reakcja trwa około 0,5 h. Korzystne jest prowadzenie reakcji w szczelnie zamkniętym naczyniu, co zapobiega sublimowaniu piperazyny.
Zaletą nowego sposobu jest wyeliminowanie wysokowrzących rozpuszczalników i przez to znaczne ograniczenie odpadów i oszczędność surowców, co jest korzystniejsze z punktu widzenia zarówno ochrony środowiska, jak i ekonomii procesu.
Reakcja nie wymaga stosowania mieszania i mediów chłodzących w trakcie reakcji ani po zakończeniu procesu w celu przeprowadzenia krystalizacji, co wpływa na prostotę stosowanej aparatury i znacznie zmniejsza koszty.
Ponadto czas ogrzewania jest znacznie skrócony w porównaniu ze znanym sposobem. Proces prowadzony w temperaturze 150°C trwa zaledwie 30 do 45 minut. W znanym sposobie reakcję prowadzi się co najmniej 3 godziny.
Reakcja przebiega z bardzo wysoką wydajnością (do ok. 96%).
Proces wyodrębniania produktu z mieszaniny poreakcyjnej jest bardzo prosty i polega na zmieszaniu stopu po zakończeniu reakcji z wodą w temperaturze otoczenia, bez chłodzenia, po czym wyodrębnieniu wytrąconego w ten sposób drobnego, łatwego do sączenia osadu N-demetyloolanzapiny, na przykład przez filtrację. Uzyskany surowy produkt jest bardzo czysty (ok. 90% HPLC).
N-demetyloolanzapina wytworzona sposobem określonym powyżej ma zastosowanie do wytwarzania olanzapiny.
Wytwarzanie olanzapiny obejmuje reakcję wytworzenia N-demetyloolanzapiny sposobem określonym powyżej i następnie N-metylowania N-demetyloolanzapiny.
N-metylowanie N-demetyloolanzapiny olanzapiny można przeprowadzić znanym sposobem, jak opisany w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 2004/000847.
Wynalazek zilustrowano poniżej za pomocą przykładów, nieograniczających zakresu wynalazku i załączonych zastrzeżeń.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1 (porównawczy)
Otrzymywanie N-demetyloolanzapiny znanym sposobem (według Calligaro et al., Bioorg. & Chem. Letters, 1, 25-39 (1997)
Mieszaninę chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny (3 g, 11,3 mmol), piperazyny (7 g, 81,4 mmol) w 20 ml toluenu i 5 ml DMSO ogrzano do wrzenia w atmosferze gazu obojętnego. Mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 3 h. Następnie mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i dolano 30 ml wody destylowanej. Całość mieszano przez 1 h w temperaturze 5°C do całkowitego wypadnięcia osadu. Lekko żółty osad odsączono, przemyto wodą i suszono w eksykatorze próżniowym nad żelem krzemionkowym. Otrzymano 2,8 g N-demetyloolanzapiny o czystości HPLC 91% (wydajność 83%).
PL 198 589 B1
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie N-demetyloolanzapiny sposobem według wynalazku
W szczelnie zamkniętym naczyniu umieszczono mieszaninę chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (1 g, 3,76 mmol) i bezwodnej piperazyny (3,24 g, 37,6 mmol). Naczynie umieszczono w piecu laboratoryjnym w temperaturze 150°C. Po upływie 45 minut ostrożnie otwarto naczynie i do stopionej mieszaniny dolano 20 ml wody. Mieszaninę macerowano z wodą przez 2 h, po czym odsączono osad. Otrzymano 1,1 g N-demetyloolanzapiny o czystości HPLC 90% (wydajność 96%).
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie N-demetyloolanzapiny sposobem według wynalazku
Postępujący jak w przykładzie 2, prowadzono reakcję w piecu w temperaturze 120°C przez czas 60 minut. Otrzymano z wydajnością 80,3% N-demetyloolanzapinę o czystości HPLC 88,3%.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie N-demetyloolanzapiny sposobem według wynalazku
Postępujący jak w przykładzie 2, prowadzono reakcję w piecu w temperaturze 130°C przez czas 60 minut. Otrzymano z wydajnością 80,7% N-demetyloolanzapinę o czystości HPLC 87,7%.
P r z y k ł a d 5 (porównawczy)
Próby kondensacji chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i N-metylopiperazyny w stopie, bez użycia rozpuszczalników
Podjęto próbę przeprowadzenia reakcji kondensacji chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny i N-metylopiperazyny przy stosunku molowym substratów: 1:10, przez ogrzewanie w stopie w temperaturze 150°C przez 45 minut. Zaobserwowano, że chlorowodorek 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny słabo rozpuszcza się w N-metylopiperazynie, nawet po ogrzaniu mieszaniny. Po zakończeniu reakcji stwierdzono, że stopień przereagowania jest niski. W mieszaninie oprócz produktu kondensacji (olanzapiny) obecny był substrat (4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) i znaczne ilości zanieczyszczenia L:
Problemy stwarzało również wyodrębnienie produktu. Po dodaniu wody, z mieszaniny poreakcyjnej wypadł niejednorodny gumowaty osad. Ze względu na problem z jego odsączeniem konieczna była ekstrakcja mieszaniny. Zatem dla zapewnienia homogeniczności układu i prostoty wyodrębnienia produktu konieczne jest prowadzenie reakcji kondensacji chlorowodorku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z N-metylopiperazyną w mieszaninie obojętnych rozpuszczalników.
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny o wzorze (I)
PL 198 589 B1 przez reakcję kondensacji piperazyny z 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiną o wzorze (II) znamienny tym, że reakcję bezwodnej piperazyny z 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiną lub jej solą addycyjną z kwasem nieorganicznym prowadzi się w stopionej piperazynie, bez użycia rozpuszczalnika.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że solą 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny jest chlorowodorek.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze powyżej 110°C.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około 130 do 150°C, zwłaszcza około 150°C.
5. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że stosunek molowy piperazyny do 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny jest zawarty w zakresie od 5:1 do 15:1.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosunek molowy piperazyny do 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny jest zawarty w zakresie od 10:1 do 15:1.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosunek molowy piperazyny do 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny jest około 10:1.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny lub jej chlorowodorku z bezwodną piperazyną prowadzi się w stopionej piperazynie, bez użycia rozpuszczalnika, przy stosunku molowym piperazyny do 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny w zakresie od 5:1 do 15:1, w temperaturze powyżej 110°C.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około 130 do 150°C przy stosunku molowym piperazyny do 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny w zakresie od 5:1 do 15:1, zwłaszcza około 10:1.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około 150°C.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371307A PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2004-11-22 | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| DE602005010606T DE602005010606D1 (de) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | Verfahren zur herstellung von n-demethylolanzapin |
| CN2005800399627A CN101061124B (zh) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | 一种制备n-脱甲基奥氮平的方法 |
| EP05810971A EP1814886B1 (en) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | A process for the preparation of n-demethylolanzapine |
| PCT/EP2005/055981 WO2006053870A1 (en) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | A process for the preparation of n-demethylolanzapine |
| PT05810971T PT1814886E (pt) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | Processo para a preparação de n-desmetilolanzapina |
| AT05810971T ATE412000T1 (de) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | Verfahren zur herstellung von n-demethylolanzapin |
| ES05810971T ES2315928T3 (es) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | Procedimiento para la preparacion de n.desmetilolanzapina. |
| SI200530530T SI1814886T1 (sl) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | Postopek za pripravo N-demetilolanzapina |
| EP08161324.2A EP1988092B1 (en) | 2004-11-22 | 2005-11-15 | A process for the preparation of olanzapine |
| NO20073165A NO20073165L (no) | 2004-11-22 | 2007-06-22 | Fremgangsmate for fremstillingen av N-demetylolanzapin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371307A PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2004-11-22 | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371307A1 PL371307A1 (pl) | 2006-05-29 |
| PL198589B1 true PL198589B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=35645631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371307A PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2004-11-22 | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1988092B1 (pl) |
| CN (1) | CN101061124B (pl) |
| AT (1) | ATE412000T1 (pl) |
| DE (1) | DE602005010606D1 (pl) |
| ES (1) | ES2315928T3 (pl) |
| NO (1) | NO20073165L (pl) |
| PL (1) | PL198589B1 (pl) |
| PT (1) | PT1814886E (pl) |
| SI (1) | SI1814886T1 (pl) |
| WO (1) | WO2006053870A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL395468A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Zwiazki amidoalkilopiperazynylowe do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
| CN102924470B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-12-03 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 新颖的奥氮平的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ATE286398T1 (de) | 1998-11-23 | 2005-01-15 | Sepracor Inc | Desmethylolanzapine enthaltende zusammensetzungen und verfahren |
| CN1420117A (zh) * | 2001-11-16 | 2003-05-28 | 连云港豪森制药有限公司 | 一种制备奥氮平的方法 |
| PL199016B1 (pl) | 2002-06-20 | 2008-08-29 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| WO2004094390A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-11-04 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | 2-methyl-thieno-benzodiazepine process |
-
2004
- 2004-11-22 PL PL371307A patent/PL198589B1/pl unknown
-
2005
- 2005-11-15 EP EP08161324.2A patent/EP1988092B1/en not_active Ceased
- 2005-11-15 WO PCT/EP2005/055981 patent/WO2006053870A1/en not_active Ceased
- 2005-11-15 ES ES05810971T patent/ES2315928T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-15 PT PT05810971T patent/PT1814886E/pt unknown
- 2005-11-15 AT AT05810971T patent/ATE412000T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-11-15 CN CN2005800399627A patent/CN101061124B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-15 EP EP05810971A patent/EP1814886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-15 DE DE602005010606T patent/DE602005010606D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-15 SI SI200530530T patent/SI1814886T1/sl unknown
-
2007
- 2007-06-22 NO NO20073165A patent/NO20073165L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006053870A1 (en) | 2006-05-26 |
| PT1814886E (pt) | 2008-11-04 |
| EP1988092B1 (en) | 2013-11-27 |
| ES2315928T3 (es) | 2009-04-01 |
| CN101061124A (zh) | 2007-10-24 |
| DE602005010606D1 (de) | 2008-12-04 |
| EP1814886B1 (en) | 2008-10-22 |
| CN101061124B (zh) | 2010-07-28 |
| EP1988092A1 (en) | 2008-11-05 |
| PL371307A1 (pl) | 2006-05-29 |
| SI1814886T1 (sl) | 2009-04-30 |
| ATE412000T1 (de) | 2008-11-15 |
| NO20073165L (no) | 2007-06-22 |
| EP1814886A1 (en) | 2007-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0693478B1 (en) | Quinoline compounds | |
| RU2040527C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их гидраты, обладающие биологической активностью | |
| KR20030015368A (ko) | 테트라히드로피리디노 또는 피페리디노 헤테로시클릭유도체 | |
| EP0421456B1 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| TW201609696A (zh) | 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（三） | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| NO314304B1 (no) | Isokinoloner og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| EP1656381A2 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| WO1995000478A1 (en) | Aryltriflates and related compounds | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| ES2289730T3 (es) | Un procedimiento para la preparacion de olanzapina y un intermedio para el mismo. | |
| PL203992B1 (pl) | Sposób wytwarzania olanzapiny | |
| EP2234971A1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity | |
| EP1814886B1 (en) | A process for the preparation of n-demethylolanzapine | |
| US20050033064A1 (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| SK282706B6 (sk) | Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| EP1572657B1 (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
| Mekheimer et al. | Fused quinoline heterocycles VI: Synthesis of 5H‐1‐thia‐3, 5, 6‐triazaaceanthrylenes and 5H‐1‐thia‐3, 4, 5, 6‐tetraazaaceanthrylenes | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| JP4401167B2 (ja) | 三環式ケトン中間体の合成プロセス | |
| Kovtunenko et al. | The Derivatives of the 2a, 4a-Diazacyclopenta [c, d] azulene | |
| EP1963335B1 (en) | Process for the preparation of olanzapine | |
| RS20070008A (sr) | Novi pseudopolimorfi desloratadina dobijeni sa ugljen-dioksidom | |
| US6479664B1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-methylpyridine-3-carbaldehyde |