ES2289730T3 - Un procedimiento para la preparacion de olanzapina y un intermedio para el mismo. - Google Patents
Un procedimiento para la preparacion de olanzapina y un intermedio para el mismo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2289730T3 ES2289730T3 ES06100356T ES06100356T ES2289730T3 ES 2289730 T3 ES2289730 T3 ES 2289730T3 ES 06100356 T ES06100356 T ES 06100356T ES 06100356 T ES06100356 T ES 06100356T ES 2289730 T3 ES2289730 T3 ES 2289730T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- thieno
- benzodiazepine
- preparation
- olanzapine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- SFWJCBPXQCTXTO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CCN(C=O)CC1 SFWJCBPXQCTXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 4'-N-desmethylolanzapine Chemical compound S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CCNCC1 FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(C)=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de olanzapina de fórmula I procedimiento que comprende hacer reaccionar 2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina (N-desmetilolanzapina) de fórmula II con formiato de etilo, opcionalmente en presencia de un disolvente, para formar 2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2, 3-b][1, 5]benzodiazepina (N-desmetil-N-formilolanzapina) de fórmula III y luego reducir la N-desmetil-N-formilolanzapina de fórmula III así formada.
Description
Un procedimiento para la preparación de
olanzapina y un intermedio para el mismo.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de olanzapina, en particular al procedimiento para
la preparación de olanzapina usando un nuevo derivado de
N-desmetilolanzapina como material de partida, a un
nuevo derivado de N-desmetilolanzapina que es un
intermedio para la preparación de olanzapina y a un procedimiento
para la preparación de este nuevo derivado de
N-desmetilolanzapina usando
N-desmetilolanzapina como material de partida.
Olanzapina, o
2-metil-4-[4-metil-1-piperazinil]-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina,
es un fármaco reconocido que actúa sobre el sistema nervioso
central y se conoce, entre otros, por el documento EP 0454436. En el
documento GB 1533235 se describen procedimientos para la
preparación de derivados de alquil-piperazin
benzodiazepinas que requieren la alquilación del anillo de
piperazina.
En el documento EP 0454436 se describen
procedimientos para la preparación de olanzapina. Uno de los
procedimientos conocidos consiste en la reacción de reducción y
ciclación de
2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3-carbonitrilo
con cloruro estannoso, SnCl_{2}, en una solución
acuosa-alcohólica de cloruro de hidrógeno, seguido
por una reacción de la
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
así formada con N-metilpiperazina en un disolvente
orgánico tal como anisol, tolueno, dimetilformamida o dimetil
sulfóxido (DMSO), con preferencia a una temperatura de 100 a 150ºC,
para producir olanzapina. Otro de los procedimientos conocidos
consiste en la ciclación de
1-{[2-(2-aminoanilin)-5-metiltiofen-3-il]carbonil}-4-metilpiperazina,
que a su vez se obtiene a partir de cianoacetato de metilo en una
serie de laboriosas etapas que requieren condiciones de reacción
complejas, reaccionantes y agentes reductores específicos, así como
disolventes de alto punto de ebullición y difíciles de eliminar,
como tolueno, DMF, DMSO, etc. Los rendimientos de la reacción de los
procedimientos de la técnica anterior no son altos. Otra desventaja
de los procedimientos de la técnica anterior es la generación de
impurezas que tienen que eliminarse por cristalizaciones repetidas,
lo cual tiene un efecto adverso sobre la eficiencia del
procedimiento.
El objeto de esta invención fue desarrollar un
nuevo procedimiento para la preparación de olanzapina, que no
requiriera el uso de disolventes orgánicos difíciles de
eliminar.
Otro objeto fue desarrollar un nuevo
procedimiento para la preparación de olanzapina que implicara
procedimientos químicos más simples, mientras que se mantenían los
altos rendimientos de producto final con una pureza
satisfactoria.
Para solventar las deficiencias anteriormente
citadas de la técnica anterior, los solicitantes han desarrollados
nuevos procedimientos para la preparación de olanzapina, en los que
un nuevo derivado de N-desmetilolanzapina, es
decir
2-metil-4-(4-formilpiperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina,
que puede obtenerse a partir de
2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepina
se usa como material de partida.
De acuerdo con los procedimientos de la
invención se produce olanzapina bruta que es tan pura como la que
se obtiene por los procedimientos de la técnica anterior, en
condiciones suaves con tiempos de reacción relativamente cortos y
con bajas temperaturas de reacción. Se evita el uso de disolventes
poco volátiles y la generación de grandes cantidades de
impurezas.
N-Desmetilolanzapina es un
compuesto conocido como metabolito de la olanzapina y se describe
por Calligaro et al., Biorg. & Med. Chem. Letters, 1,
25-39, (1997), y en la publicación de la solicitud
de patente internacional WO00/30650. Este compuesto se puede
preparar fácilmente por una reacción del compuesto conocido
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
con piperazina como se describe por Calligaro et al., Biorg.
& Med. Chem. Letters, 1, 25-39, (1997).
En un primer aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de olanzapina
(2-metil-4-[4-metil-1-piperazinil]-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepina),
de la fórmula estructural I,
procedimiento que comprende la
reducción de
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
(N-desmetil-N-formilolanzapina)
de formula
III
Con preferencia, la citada reacción de reducción
se lleva a cabo con un borohidruro de un metal del Grupo I o II
como dicho agente de reducción en un medio acuoso a una temperatura
que varía de -10ºC a +20ºC.
Con preferencia, se usa un borohidruro de metal
alcalino, en particular borohidruro sódico.
La temperatura de reacción preferida es una
temperatura en el intervalo de 0ºC a 5ºC.
La reducción con borohidruro se lleva a cabo
usando el procedimiento que como tal se conoce en la técnica. De
forma típica, la reacción se lleva a cabo en un medio acuoso, en
presencia de ácido acético y acetato sódico como tampón. El
borohidruro se añade en varias porciones a la mezcla de reacción
enfriada que contiene
N-desmetil-N-formilolanzapina.
Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se hace
alcalina, precipitando de este modo la olanzapina y seguidamente el
precipitado se aísla.
Con preferencia, la
N-desmetil-N-formilolanzapina
se produce en una reacción de N-desmetilolanzapina
con formiato de etilo, opcionalmente en presencia de un
disolvente.
N-Desmetil-N-formilolanzapina
es un nuevo compuesto, no descrito en la técnica anterior.
Por consiguiente, en su segundo aspecto, la
invención proporciona también un nuevo compuesto, derivado de
N-desmetilolanzapina, que es
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
(N-desmetil-N-formilolanzapina)
de fórmula III:
Como se ha expuesto antes,
N-desmetil-N-formilolanzapina
es útil como intermedio en la preparación de olanzapina. Olanzapina
se prepara por reducción de
N-desmetil-N-formilolanzapina.
En el tercer aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
(N-desmetil-N-formilolanzapina)
de fórmula III,
procedimiento que comprende la
reacción de
2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) de fórmula
II
con formiato de
etilo.
La forma de llevar a cabo la reacción con
formiato de etilo es sencilla y conocida en la técnica como tal. De
forma típica, el formiato de etilo, que también sirve como
disolvente de reacción, se usa en un exceso considerable
(aproximadamente 70 moles de formiato de etilo por 1 mol de
N-desmetilolanzapina). La cantidad de formiato de
etilo usada puede reducirse a la mitad, si se introduce como
disolvente común un disolvente orgánico inerte, como
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a la temperatura de
reflujo del medio de reacción. Al enfriar precipita en la mezcla de
reacción
N-desmetil-N-formilolanzapina.
La invención se describirá a continuación con
más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos,
que no se interpretarán como una limitación del alcance de la
invención.
Ejemplo
1
Se mantuvo a reflujo durante 20 horas una
solución de 5 g (16,8 mmol) de N-desmetilolanzapina
en 100 ml de formiato de etilo y 100 ml de tetrahidrofurano. A
continuación se enfrió la mezcla en un baño de hielo. El
precipitado color beige pálido se separó por filtración y se secó al
aire. El producto,
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
se obtuvo en una cantidad de 4 g (rendimiento: 72,9%). La
estructura del compuesto producido se confirmó por análisis de RMN
y EM.
RMN (CDCl_{3}) ppm: 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H);
3,38 - 3,69 (m, 8H); 4,88 (s, 1H); 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 6,57 -
7,07 (m, 4H); 8,11 (s, 1H), EM: 255 (100%), M-1 =
325 (58%), M = 326 (12%).
\newpage
Ejemplo
2
Se enfrió en un baño de hielo hasta 0ºC una
mezcla de
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
(3 g, 9,2 mmol), acetato sódico (1 g, 12,2 mmol), 15 ml de ácido
acético glacial y 15 ml de agua destilada. Bajo agitación vigorosa
se añadió en varias porciones borohidruro sódico (4 g, 9,4 mmol). Se
continuó agitando y enfriando durante aproximadamente 0,5 horas
después de completarse la adición del borohidruro. A continuación,
la mezcla se basificó hasta pH aproximadamente 9 con NaOH acuoso 2N.
El precipitado amarillo claro formado se separó por filtración, se
lavó con agua y se secó en un horno de circulación de aire a
aproximadamente 25ºC Se obtuvo olanzapina (2,5 g) de una pureza de
88% como se determinó por HPLC (rendimiento: 86,9%).
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de
olanzapina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
procedimiento que comprende hacer
reaccionar
2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
con formiato de etilo,
opcionalmente en presencia de un disolvente, para formar
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetil-N-formilolanzapina)
de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
y luego reducir la
N-desmetil-N-formilolanzapina
de fórmula III así
formada.
2. El procedimiento según la Reivindicación 1,
en el que dicha reducción se lleva a cabo con un borohidruro de un
metal del Grupo I o II en un medio acuoso a una temperatura en el
intervalo de -10 a +20ºC.
3. El procedimiento según la Reivindicación 2,
en el que dicho borohidruro es un borohidruro de metal alcalino, en
particular borohidruro sódico.
\newpage
4. Un procedimiento para la preparación de
olanzapina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
procedimiento que comprende la
reducción de
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetil-N-formilolanzapina)
de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
5. El procedimiento según la Reivindicación 4,
en el que dicha reducción se lleva a cabo con un borohidruro de un
metal del Grupo I o II en un medio acuoso a una temperatura en el
intervalo de -10 a +20ºC.
6. El procedimiento según la Reivindicación 5,
en el que dicho borohidruro es un borohidruro de metal alcalino, en
particular borohidruro sódico.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que dicha
N-desmetil-N-formilolanzapina
se produce en una reacción de N-desmetilolanzapina
con formiato de etilo, opcionalmente en presencia de un
disolvente.
8.
2-Metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepina
(N-desmetil-N-formilolanzapina)
de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
9. Un procedimiento para la preparación de
2-metil-4-(4-formil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina
(N-desmetil-N-formilolanzapina)
de fórmula III,
procedimiento que comprende la
reacción de
2-metil-4-piperazin-1-il-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) de fórmula
II
con formiato de etilo,
opcionalmente en presencia de un
disolvente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL354642A PL199016B1 (pl) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| PL354642 | 2002-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2289730T3 true ES2289730T3 (es) | 2008-02-01 |
Family
ID=29997625
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06100356T Expired - Lifetime ES2289730T3 (es) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Un procedimiento para la preparacion de olanzapina y un intermedio para el mismo. |
| ES03732782T Expired - Lifetime ES2291644T5 (es) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Procedimiento de preparación de olanzapina e intermedio de la misma. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03732782T Expired - Lifetime ES2291644T5 (es) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Procedimiento de preparación de olanzapina e intermedio de la misma. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1669359B1 (es) |
| CN (1) | CN100338069C (es) |
| AT (2) | ATE373664T1 (es) |
| AU (1) | AU2003240167A1 (es) |
| BR (1) | BR0305100A (es) |
| DE (2) | DE60316047T2 (es) |
| ES (2) | ES2289730T3 (es) |
| HR (1) | HRP20041075B1 (es) |
| MX (1) | MXPA04012200A (es) |
| NO (1) | NO328873B1 (es) |
| PL (1) | PL199016B1 (es) |
| PT (2) | PT1669359E (es) |
| RU (1) | RU2005101324A (es) |
| SI (2) | SI1513845T2 (es) |
| TN (1) | TNSN04226A1 (es) |
| UA (1) | UA76616C2 (es) |
| WO (1) | WO2004000847A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7323459B2 (en) | 2002-12-24 | 2008-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine |
| AR047461A1 (es) * | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Synthon Bv | Formacion, purificacion y uso de n-formilolanzapina |
| ATE504588T1 (de) | 2004-01-27 | 2011-04-15 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| AR048272A1 (es) * | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| US8044196B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-10-25 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine |
| PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2008-06-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| CN100383144C (zh) * | 2006-09-11 | 2008-04-23 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| CN102234285B (zh) * | 2010-04-19 | 2013-06-12 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN102924470B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-12-03 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 新颖的奥氮平的制备方法 |
| CN102942573B (zh) * | 2011-10-09 | 2015-03-25 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7306069A (es) † | 1973-05-02 | 1974-11-05 | ||
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US4115568A (en) † | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US5239071A (en) † | 1989-11-21 | 1993-08-24 | The B. F. Goodrich Company | Process for methylating a hindered nitrogen atom in an inert non-aqueous solvent |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK55192D0 (da) † | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| PT1133300E (pt) | 1998-11-23 | 2005-04-29 | Sepracor Inc | Composicoes de desmetilolanzapina e metodos |
-
2002
- 2002-06-20 PL PL354642A patent/PL199016B1/pl unknown
-
2003
- 2003-06-10 EP EP06100356A patent/EP1669359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 WO PCT/IB2003/002181 patent/WO2004000847A1/en not_active Ceased
- 2003-06-10 AU AU2003240167A patent/AU2003240167A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-10 DE DE60316047T patent/DE60316047T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-10 SI SI200330991T patent/SI1513845T2/sl unknown
- 2003-06-10 DE DE60316439T patent/DE60316439T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 AT AT03732782T patent/ATE373664T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 EP EP03732782A patent/EP1513845B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 BR BR0305100-5A patent/BR0305100A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 SI SI200330985T patent/SI1669359T1/sl unknown
- 2003-06-10 MX MXPA04012200A patent/MXPA04012200A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-10 AT AT06100356T patent/ATE371660T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 PT PT06100356T patent/PT1669359E/pt unknown
- 2003-06-10 ES ES06100356T patent/ES2289730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 HR HR20041075A patent/HRP20041075B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 PT PT03732782T patent/PT1513845E/pt unknown
- 2003-06-10 CN CNB038141655A patent/CN100338069C/zh not_active Ceased
- 2003-06-10 ES ES03732782T patent/ES2291644T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 RU RU2005101324/04A patent/RU2005101324A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-10-06 UA UA20041109317A patent/UA76616C2/uk unknown
-
2004
- 2004-02-13 NO NO20040658A patent/NO328873B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-17 TN TNP2004000226A patent/TNSN04226A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60316439D1 (de) | 2007-10-31 |
| EP1513845A1 (en) | 2005-03-16 |
| PL354642A1 (en) | 2003-12-29 |
| UA76616C2 (en) | 2006-08-15 |
| ES2291644T3 (es) | 2008-03-01 |
| RU2005101324A (ru) | 2005-08-10 |
| HRP20041075B1 (hr) | 2008-05-31 |
| SI1513845T2 (sl) | 2011-01-31 |
| DE60316439T2 (de) | 2008-07-31 |
| ATE371660T1 (de) | 2007-09-15 |
| CN1662543A (zh) | 2005-08-31 |
| MXPA04012200A (es) | 2005-08-26 |
| ATE373664T1 (de) | 2007-10-15 |
| AU2003240167A1 (en) | 2004-01-06 |
| DE60316439T3 (de) | 2011-05-05 |
| PT1513845E (pt) | 2007-11-21 |
| EP1669359A1 (en) | 2006-06-14 |
| PT1669359E (pt) | 2007-10-16 |
| NO20040658L (no) | 2004-02-13 |
| EP1513845B1 (en) | 2007-09-19 |
| BR0305100A (pt) | 2004-09-28 |
| CN100338069C (zh) | 2007-09-19 |
| PL199016B1 (pl) | 2008-08-29 |
| EP1669359B1 (en) | 2007-08-29 |
| WO2004000847A1 (en) | 2003-12-31 |
| DE60316047D1 (de) | 2007-10-11 |
| HRP20041075A2 (en) | 2005-02-28 |
| EP1513845B2 (en) | 2010-11-03 |
| DE60316047T2 (de) | 2008-05-21 |
| SI1669359T1 (sl) | 2007-12-31 |
| ES2291644T5 (es) | 2011-02-15 |
| SI1513845T1 (sl) | 2007-12-31 |
| TNSN04226A1 (en) | 2007-03-12 |
| NO328873B1 (no) | 2010-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113765B (fi) | Menetelmä uusien antiproliferatiivisten 5-substituoitujen kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| ES2289730T3 (es) | Un procedimiento para la preparacion de olanzapina y un intermedio para el mismo. | |
| ES2962961T3 (es) | Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo | |
| ES2436433T3 (es) | Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1H-pirrol-3-carboxamidas | |
| ES2923278T3 (es) | Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos | |
| CZ20023276A3 (cs) | Nové syntetické způsoby přípravy a krystalická forma kondenzovaných imidazopyridinových derivátů | |
| US8071767B2 (en) | Process for preparation of 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one hydrochloride | |
| JPH03193780A (ja) | キノロン化合物およびその製法 | |
| CN104470913A (zh) | 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 | |
| JPWO1999051586A1 (ja) | 一重項酸素測定用試薬 | |
| CN118271255A (zh) | 一种多替诺德的制备方法 | |
| ITMI20011764A1 (it) | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza | |
| CN112088003A (zh) | 制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺 | |
| Ibrahim et al. | Synthesis and reactions of 8-allylchromone-3-carboxaldehyde | |
| ES2427048T3 (es) | Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina | |
| CN108250195A (zh) | 帕利哌酮的新合成方法 | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| FI60396C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 4-(4-piperidyliden)-4h-benso(4,5)cyklohepta(1,2-b)tiofen-10(9h)-oner | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| HU217440B (hu) | Eljárás benzo[b]naftiridin-származékok előállítására | |
| CN104592222A (zh) | 抗血小板药物azd6482的制备方法 | |
| Rádl et al. | Synthesis and antibacterial activity of some 1-aryl-1, 4-dihydro-4-oxocinnoline-3-carboxylic acids | |
| KR940002954B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| US20150336947A1 (en) | Pyrroloquinoline alkaloids as antimalarial agents and process for the preparation thereof | |
| TWI545120B (zh) | ３，４－二氫異喹啉衍生物之製造方法及此等衍生物之製造中間體 |