PL200273B1 - Zastosowanie okskarbazepiny - Google Patents

Abstract

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania okskarbazepiny do wytwarzania doustnej postaci le- ku do kontroli, zapobiegania lub leczenia napadu drgawkowego pacjenta w stanie wyposzczonym. PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania okskarbazepiny do wytwarzania doustnej postaci leku do kontroli, zapobiegania lub leczenia napadu drgawkowego pacjenta w stanie wyposzczonym.

Okskarbazepina (10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo(b,f)azepino-karboksyimid) jest środkiem pierwszego wyboru w leczeniu drgawek.

Biodostępność i biorównoważność substancji leczniczej zależy od właściwości fizykochemicznych, takich jak rozpuszczalność, oraz od właściwości farmakokinetycznych, np. miejsca, szybkości i stopnia wchłaniania. Ponadto, wiadomo, że pożywienie powoduje zmiany fizjologii dróg żołądkowojelitowych. Zmiany te mogą powodować między innymi opóźnienia opróżniania żołądka, stymulację przepływu żółci i zmiany pH. Pożywienie może również zmieniać metabolizm w światłach przewodu i fizycznie lub chemicznie oddział ywać z substancją leczniczą . Nie jest zatem zaskakują ce, ż e poż ywienie może wpływać na biodostępność substancji leczniczej.

Wpływ pożywienia jest złożony i trudny do przewidzenia oraz zależy na przykład od rodzaju posiłku, np. zawartości żywieniowej, objętości płynów, kaloryczności i temperatury. Oddziaływanie pożywienia na daną substancję leczniczą może być określone jedynie po przeprowadzeniu rozległych badań.

Nie jest pożądane, aby biodostępność substancji leczniczej była różna w zależności od tego czy pacjent jest najedzony czy wyposzczony. Jest to co najmniej niewygodne dla pacjenta, który musi dostosowywać czas przyjmowania leków do okresów przyjmowania posiłków. Jednakże, może być to bardzo ważne w przypadku leku przeciwdrgawkowego, takiego jak okskarbazepina, która dawkowana nieodpowiednio pacjentowi przyjmującemu pożywienie może prowadzić do niekorzystnych wypadków, na przykład ataków padaczkowych.

W przypadku okskarbazepiny, która jest obojętną cząsteczką o złej rozpuszczalności w ś rodowiskach wodnych, np. w sztucznym soku żołądkowym, która po rozpuszczeniu jest zasadniczo w pełni wchłaniana, i która jest podawana w stosunkowo dużych dawkach (np. od 300 do 600 mg okskarbazepiny), można spodziewać się, że wydłużony czas przebywania w drogach żołądkowo-jelitowych i zwiększone stężenie soli ż ółciowych w drogach ż ołądkowo-jelitowych połączone z przyjmowaniem pożywienia będzie działać wspomagające na rozpuszczalność, a zatem oddziaływać na biodostępność.

Powyższe rozważania są poparte tym, że okskarbazepina aktualnie rozprowadzana jest sprzedawana z etykietą, która zwraca uwagę na efekt pożywienia i określa instrukcje dawkowania w zależności od posiłków, np. z etykietą informującą, że tabletki powinny być przyjmowane w trakcie lub po posiłku i popite płynem.

W publikacji autorstwa Degen i współ prac, Biopharmaceutics & Drug Disposition, vol.15, no.6, sierpień 1994 (1994-08), str. 519-526, opisany jest wpływ pożywienia na działanie okskarbazepiny w odniesieniu do konwencjonalnego preparatu okskarbazepiny, róż nią cego się zasadniczo od przedmiotowego wynalazku.

Dokument WO 98/35861 dotyczy preparatów okskarbazepiny, jednakże nie ujawnia żadnych informacji dotyczących trybu podawania wspomnianej substancji czynnej.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie okskarbazepiny o średniej wielkości cząstek od 2 do um dającej maksymalną pozostałość na sicie 40 μm do 5%, do wytwarzania doustnej postaci leku do kontroli, zapobiegania lub leczenia napadu drgawkowego pacjenta w stanie wyposzczonym.

Korzystnie, okskarbazepina ma średnią wielkość cząstek od 4 do 12 um.

W innym korzystnym wariancie, okskarbazepina ma średnią wielkość cząstek od 4 do 10 um.

W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, okskarbazepina daje maksymalną pozostałość na sicie 40 um do 2%.

W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, okskarbazepina ma średnią wielkość cząstek od 6 do 8 um oraz daje maksymalną pozostałość na sicie 40 um do 2%.

Korzystnie, doustna postać dawkowania leku zawiera od 300 do 600 mg okskarbazepiny.

Korzystnie, doustną postacią dawkowania jest tabletka powlekana.

Korzystnie, doustna postać dawkowania leku wykazuje szybkość rozpuszczania okskarbazepiny in vitro nie mniejszą niż 70% rozpuszczenia po 30 minutach.

W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, doustna postać dawkowania leku wykazuje szybkość rozpuszczania okskarbazepiny in vitro nie mniejszą niż 90% rozpuszczenia po 30 minutach.

Korzystnie, doustna postać dawkowania zawierająca okskarbazepinę wykazuje po jednokrotnym dawkowaniu proporcję AUC najedzony/wyposzczony 0,8 do 1,25.

PL 200 273 B1

W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, doustna postać dawkowania zawierają ca okskarbazepinę wykazuje po jednokrotnym dawkowaniu, proporcję Cmax najedzony/wyposzczony 0,7 do 1,43.

Korzystnie, doustna postać dawkowania leku jest stosowana w monoterapii.

W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, doustna postać dawkowania leku jest stosowana w leczeniu wspomagającym.

Nieoczekiwanie okazało się, że doustne postacie dawkowania okskarbazepiny mogą być podawane pacjentowi niezależnie od stanu pacjenta, tj. od tego czy pacjent jest najedzony czy wyposzczony.

Doustne postacie dawkowania stosowane według wynalazku mają znaczną przewagę nad aktualnie rozprowadzanymi preparatami w tym względzie, że są bardziej dogodne i bezpieczniejsze do stosowania dla pacjentów.

Doustne postacie dawkowania mogą być dostarczane w opakowaniu zawierającym doustną postać dawkowania określoną powyżej oraz instrukcję użycia, która to wymieniona instrukcja podaje, że doustna postać dawkowania może być przyjmowana zarówno przez pacjentów po jedzeniu, jak i przez pacjentów w stanie wyposzczonym.

Termin „efekt pożywienia” stosowany w niniejszym opisie ma oznaczać, że biodostępność okskarbazepiny w stanie najedzonym różni się od biodostępności w stanie wyposzczonym. Występowanie lub brak efektu pożywienia może być określane po wykonaniu pomiarów pól pod krzywą (AUC) i/lub Cmax za pomocą okresowego pobierania próbek płynów ustrojowych i wykreślania stężenia okskarbazepiny w surowicy (lub odpowiadającego środka czynnego) względem czasu. Otrzymane wartości stanowią zbiór wartości uzyskanych od pacjentów w obrębie populacji pacjentów i dlatego też są wyrażane jako średnie wartości wyrażone w obrębie całej populacji pacjentów. Poprzez porównanie średnich wartości AUC i/lub Cmax można określić, czy okskarbazepina wykazuje efekt pożywienia.

Badania dotyczące efektu pożywienia mogą dogodnie być prowadzone na adekwatnej liczbie zdrowych ochotników, która to liczba musi być wystarczająca do wygenerowania dostatecznej liczby danych dla wykonania odpowiedniej analizy statystycznej. Korzystnie liczba pacjentów nie powinna być mniejsza od 12.

W celu zbadania wpływu efektu pożywienia na biodostępność preparatów okskarbazepiny można wykorzystać dowolne typowe opracowane metody badawcze znane w dziedzinie, na przykład opracowane losowe, zrównoważone, jednodawkowe, z dwukrotnym leczeniem, dwuokresowe, dwusekwencyjne badanie krzyżowe. Analizy mogą być wykonane z użyciem np. oprogramowania SAS PROC GLM z instytutu SAS, Cary, Północna Karolina.

W kategoriach ilościowych, można stwierdzić, że okskarbazepina nie wykazuje efektu pożywienia, jeśli 90% przedział ufności (CI) dla proporcji środków (środki populacji geometrycznej w oparciu o dane transformowane logarytmicznie) leczenia w stanach najedzonymi wyposzczonym mieś ci się w przedziale 0,8 do 1,25 dla AUC lub 0,7 do 1,43 dla Cmax.

Doustna postać dawkowania okskarbazepiny stosowana zgodnie z wynalazkiem, wykazuje proporcję AUCnajedzony/wyposzczony po dawkowaniu jednostkowym 0,8 do 1,25 lub proporcję Cmaxnajedzony/wyposzczony po dawkowaniu jednostkowym 0,7 do 1,43.

W wyniku zastosowania wiedzy wed ł ug niniejszego wynalazku, uzyskuje się doustne postacie dawkowania o zmniejszonej zmienności poziomów resorpcji/biodostępności zarówno dla indywidualnych pacjentów przyjmujących terapię okskarbazepinową, jak i między indywidualnymi pacjentami.

Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek umożliwia zmniejszenie zmienności poziomów biodostępności okskarbazepiny między indywidualnymi pacjentami w trakcie terapii okskarbazepinowej, przy doustnym podawaniu doustnej postaci dawkowania zawierającej okskarbazepinę, która nie wykazuje efektu pożywienia niezależnie od stanu najedzenia czy wyposzczenia, np. o dowolnej godzinie.

Podmiot „najedzony” dogodnie może być rozważany jako podmiot, który pościł przez co najmniej 10 godzin przed przyjęciem standardowego, przyjętego przez FDA posiłku wysoko tłuszczowego. Okskarbazepina może być następnie podawana z wodą wkrótce po zakończeniu posiłku, np. w okresie 5 minut. Korzystnie poż ywienie nie powinno być przyjmowane przez okres np. 4 godzin po otrzymaniu okskarbazepiny, aczkolwiek niewielkie ilości wody mogą być dozwolone po, np. 2 godzinach po otrzymaniu okskarbazepiny.

Podmiot „wyposzczony” dogodnie może przyjmować okskarbazepinę z wodą po co najmniej 10 godzinach postu. Następnie żadne pożywienie nie może być przyjmowane przez okres np. 4 godzin, aczkolwiek niewielkie ilości wody mogą być dozwolone np. po 2 godzinach od otrzymania okskarbazepiny.

PL 200 273 B1

Standardowy posiłek wysokotłuszczowy FDA cytowany powyżej może obejmować jakikolwiek posiłek, który jak można oczekiwać spowoduje maksymalne perturbacje w związku z obecnością pożywienia w drogach żołądkowo-jelitowych. Taki posiłek wysokotłuszczowy może zawierać 50% swej wartości kalorycznej w postaci tłuszczu. Reprezentatywnym przykładem mogą być 2 jajka smażone na maśle, 2 plastry boczku, 2 kromki tostowe z masłem, około 0,11 kg (4 uncje) frytek i około 0,23 kg (8 uncji) mleka.

Doustne postacie dawkowania stosowane według wynalazku szybko ulegają dezintegracji po spożyciu, dostarczając szybko okskarbazepinę zdolną do rozpuszczania się. Stąd też okskarbazepina rozpuszcza się w okresie czasu, na który nie ma wpływu efekt pożywienia. Brak efektu pożywienia dla postaci dawkowania doustnego zawierających okskarbazepinę może być spowodowany częściowo naturalnymi właściwościami substancji leczniczej, ale może również wynikać częściowo z aspektów preparatywnych, np. jakości substancji lecznicze, np. wielkości cząstek leku, dystrybucji wielkości cząstek i tym podobnych, i/albo rodzaju oraz jakości zarobek i/albo czynników procesu przetwórczego, np. sposobu formowania doustnej postaci dawkowania. W celu zapewnienia, że każda wytwarzana szarża doustnej postaci dawkowania stosowanej według wynalazku jest jednolita pod względem swych właściwości, celowe jest posiadanie łatwo mierzalnego parametru. Do tego celu zgłaszający stosuje poziom C korelacji szybkości rozpuszczania in vivo/in vitro dla doustnej postaci dawkowania okskarbazepiny. A zatem dane rozpuszczania in vitro mogą stanowić ważny czynnik kontrolny dla jakości wytwarzanych doustnej postaci dawkowania.

Stosownie, korzystne doustne postacie dawkowania stosowane według wynalazku wykazują szybkości rozpuszczania in vitro nie mniejsze niż 70% rozpuszczenia po 30 minutach i nie mniejsze niż 80% rozpuszczenia po 60 minutach, zmierzone w niżej wymienionym teście rozpuszczania. Szczególnie korzystne preparatystosowane według wynalazku wykazują szybkości rozpuszczania in vitro co najmniej 90% rozpuszczenia po 30 minutach.

Okskarbazepina jest szybko i niemalże całkowicie absorbowana w trakcie rozpuszczania. Ponadto rozpuszczanie in vivo jest szybkie w porównaniu z absorpcją i metabolizmem okskarbazepiny. Zatem dane rozpuszczania in vitro mogą być nie tylko dokładną miarą oceny jakości, ale również mogą pozwalać na przewidywanie charakterystyk biodostępności preparatów zawierających okskarbazepinę; na przykład preparaty o określonych profilach rozpuszczania in vitro mogą być przyjmowane jako nie wykazujące efektu pożywienia.

Szybkości rozpuszczania in vitro mogą być mierzone metodą w teście rozpuszczania w oparciu o metodologię testu z mieszadł em ł opatkowym, przytoczoną w Farmakopei USA (US Pharmacopoeia, The National Formulary 18 (1995)) na stronach 1791-1792, po odpowiedniej modyfikacji tak, że środowiskiem rozpuszczającym jest wodny roztwór dodecylosiarczanu sodu (SDS), korzystnie o stężeniu 0,3 do 1,0% dodecylosiarczanu sodu w 900 ml wody. Stężenie SDS może być określone wielkością tabletki użytej w teście rozpuszczania; a zatem dla 150 mg tabletki można użyć 0,3% SDS; dla 300 mg dawki można użyć 0,6% SDS; i dla 600 mg dawki można użyć 1,0% SDS. Prędkość mieszadła łopatkowego korzystnie jest nastawiona na 60 obr./min. a temperatura na 37°C.

Doustne postacie dawkowania stosowane według wynalazku są użyteczne ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe i mogą być stosowane w monoterapii lub w terapii pomocniczej do łagodzenia, zapobiegania lub leczenia napadów, np. pierwotnych napadów uogólnionych tonicznoklonicznych i częściowych ataków, z lub bez wtórnego uogólnienia, np. wynikających z początków epilepsji, stanu padaczkowego, zaburzeń mózgowo-naczyniowych, urazów głowy i wycofania alkoholu.

Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w wytwarzaniu doustnej postaci dawkowania lekarstwa do podawania pacjentowi przed lub po jedzeniu, do leczenia pierwotnych uogólnionych toniczno-klonicznych ataków i częściowych ataków, z lub bez wtórnego uogólnienia.

Dokładna dawka okskarbazepiny i konkretny rodzaj preparatu do podawania zależą od wielu czynników, np. stanu leczonego, spodziewanego trwania leczenia i szybkości uwalniania okskarbazepiny. Na przykład wymagana ilość okskarbazepiny i szybkość jej uwalniania może być wyznaczona technikami in vitro i in vivo, z oznaczeniem jak długo stężenia danego środka czynnego w osoczu krwi pozostaje na dopuszczalnym poziomie takim, aby osiągnąć efekt terapeutyczny.

Korzystne harmonogramy według wynalazku obejmują dla monoterapii 150 do 600 mg, np. 300 mg dwa razy dziennie. Dawki od 1200 do 2400 mg/dziennie są dopuszczalne. Korzystne harmonogramy dla terapii pomocniczej obejmują dawkę startową 300 mg/dziennie. Dawki od 600 do 2400 mg/dziennie są dopuszczalne.

PL 200 273 B1

Aczkolwiek postacie dawkowania doustnego stosowane według wynalazku mogą mieć postać stałych postaci doustnych dawek, np. kapsułek, proszków lub zawiesin, to korzystnie postacie doustnych dawek mają postać tabletek.

Tradycyjnie tabletka może zawierać rdzeń z okskarbazepiny, zmieszanej i sprasowanej ze standardowymi zaróbkami tabletkowymi.

Okskarbazepina i sposób jej wytwarzania są ogólnie znane w dziedzinie. Wytwarzanie i zastosowania terapeutyczne zostały ujawnione w niemieckim opisie patentowym nr 2 011 087, na który niniejszym powołujemy się. Komercyjnie korzystny sposób wytwarzania okskarbazepiny jest ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 028 028, na które niniejszym powołujemy się.

Korzystnie stosuje się okskarbazepinę w postaci dokładnie rozdrobnionej, mającej średnią wielkość cząstek około 2 do 12 urn, bardziej korzystnie 4 do 12 μm, jeszcze bardziej korzystnie 4 do 10 μm, i mającej maksymalną pozostałość na sicie 40 um do 5%, np. 2%.

Znane metody analizy rozmiaru cząstek są odpowiednie do określania średniego rozmiaru cząstek, na przykład pomiary rozmiaru cząstek z użyciem światła, na przykład metody z rozpraszaniem światła lub metody turbidymetryczne, metody sedymentacyjne, na przykład analiza pipetowa z użyciem pipety Andreassena, skale sedymentacyjne, fotosedymentometry lub sedymentacja w polu sił odśrodkowych, metody impulsowe, na przykład z użyciem licznika Colulter'a lub sortowanie z wykorzystaniem sił grawitacyjnych lub odśrodkowych. Metody są ujawnione między innymi w Voigt, powyższy cytat, na stronach 64-79.

W celu wytworzenia okskarbazepiny o korzystnym rozmiarze cząstek, mogą być zastosowane tradycyjne techniki rozdrabniania i deaglomeracji, na przykład mielenie w młynie strumieniowym lub młynie udarowym, młynie kulowym, młynie wibracyjnym, młynie moździerzowym lub młynie sworzniowym.

Doustne postacie dawkowania stosowane według wynalazku mogą zawierać poza okskarbazepiną typowe zaróbki, w zależności od rodzaju preparatu. Właściwe kategorie zaróbek obejmują spoiwa, środki smakowe, rozcieńczalniki, środki smarne, środki zagęszczające i środki poślizgowe.

W przypadku preparatu tabletkowanego odpowiednie zaróbki mogą być zastosowane w rdzeniu. Odpowiednie zaróbki obejmują sproszkowane wypełniacze o właściwościach plastycznych, na przykład talk, ditlenek krzemu, na przykład syntetyczny, bezpostaciowy bezwodny kwas krzemowy typu Syloid® (Grace), na przykład SYLOID 244 FP, mikrokrystaliczną celulozę, na przykład Avicel® (FMC Corp.), na przykład AVICEL PH101, 102, 105, RC 581 lub RC 591, typu Emcocel® (Mendell Corp.) lub Elcema® (Degussa), węglowodany, takie jak cukry, alkohole cukrowe, skrobie lub pochodne skrobi, na przykład takie jak laktoza, dekstroza, sacharoza, glukoza, sorbitol, mannitol, ksylitol, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, skrobia ryżowa, skrobia pszenna lub amylopektyna, fosforan (V) wapnia, wodorofosforan wapnia lub trikrzemian magnezu, spoiwa, takie jak żelatyna, tragakanta, agar, kwas alginowy, etery celulozy, na przykład metyloceluloza, karboksymetyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza, poli(glikole etylenowe) lub homopolimery tlenku etylenu, zwłaszcza o stopniu polimeryzacji od około 2,0 x 10³ do 1,0 x 10⁵ i o przybliżonej masie cząsteczkowej od około 1,0 x 10⁵ do 5,0 x 10⁶, na przykład zaróbki znane pod nazwą Polyox® (Union Carbide), poliwinylopirolidon lub powidony, zwłaszcza o średniej masie cząsteczkowej około 1000 i stopniu polimeryzacji od około 500 do 2500, oraz również agar lub żelatynę, substancje powierzchniowo czynne, na przykład anionowe substancje powierzchniowo czynne takie jak siarczany alkilowe, na przykład n-dodecylosiarczan, n-tetradecylosiarczan, n-heksadecylosiarczan lub n-oktadecylosiarczan sodu, potasu lub magnezu, jak siarczany eterów alkilowych, na przykład n-dodecyloksyetylosiarczan, n-tetradecyloksyetylosiarczan, n-heksadecyloksyetylosiarczan lub n-oktadecyloksyetylosiarczan sodu, potasu lub magnezu, lub takie jak alkanosulfoniany, na przykład n-dodekanosulfonian, n-tetradekanosulfonian, n-heksadekanosulfonian lub n-oktadekanosulfonian sodu, potasu lub magnezu, niejonowe substancje powierzchniowo czynne takie jak estry kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowodorotlenowych, takie jak monolaurynian, monooleinian, monostearynian lub monopalmitynian sorbitanu, tristearynian lub trioleinian sorbitanu, addukty polioksyetylenowe estrów kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowodorotlenowych, takie jak monolaurynian, monooleinian, monostearynian, monopalmitynian, tristearynian lub trioleinian polioksyetylenosorbitanu, estry poli(glikoli etylenowych) i kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian polioksyetylu, stearynian poli(glikolu etylenowego) 400, stearynian poli(glikolu etylenowego) 2000, zwłaszcza polimery blokowe tlenku etylenu/tlenku propylenu typu Pluronic® (SWC) lub Synperonic® (ICI).

PL 200 273 B1

Korzystnie tabletki są powlekane.

Okskarbazepina wykazuje tendencje, do odbarwiania w trakcie przechowywania, a zatem powłoki, np. powłoki pojedyncze lub podwójne, mogą być korzystne dla zamaskowania jakiegokolwiek odbarwienia. Stosownie, wynalazek dostarcza w innym ze swych aspektów stałą doustną postać dawkowania, która jest odporna na odbarwianie. Korzystnie postacie doustnych dawek, które są odporne na odbarwienie, pozostają trwałe przez co najmniej 3 lata przechowywania w temperaturze 25°C przy 60% wilgotności względnej.

Dla zamaskowania odbarwienia może być korzystne zastosowanie środków barwiących, np. pigmentów do doustnej postaci dawkowania stosowanej według wynalazku. W przypadku tabletki, środki barwiące można zmieszać z okskarbazepiną i zaróbkami rdzenia tabletki, lub można je alternatywnie dodać wyłącznie do kompozycji powłokowej, lub zarówno do rdzenia jak i do kompozycji powłokowej.

Jednakże, niezależnie od obowiązujących wymagań odpowiednich organów, dotyczących użycia wysokich stężeń określonych środków barwiących w preparatach farmaceutycznych, korzystne jest zachowanie możliwie niskiego stężenia środka barwiącego, w każdym przypadku poniżej poziomu dozwolonego obowiązującymi przepisami. Na przykład FDA nakłada ograniczenie ilości tlenku żelaza (II lub III), która może być spożyta przez pacjenta, która aktualnie wynosi 5 mg/dzień żelaza pierwiastkowego.

Ponadto, odbarwianie jest zjawiskiem związanym ze stężeniem, to znaczy odbarwianie jest tym bardziej widoczne, im wyższe jest stężenie okskarbazepiny w doustnej postaci dawkowania. A zatem ilość pigmentu niezbędnego do zamaskowania odbarwienia będzie zależeć od stężenia substancji czynnej w jednostkowej postaci dawkowania. Ponieważ doustne postacie dawkowania według wynalazku mogą zawierać stosunkowo duże stężenia okskarbazepiny, to nie zawsze jest możliwe maskowanie odbarwienia przez zwykłe dodanie pigmentu do rdzenia tabletki, zachowując zarazem obowiązujące ograniczenia dla danego środka barwiącego.

Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie stosunkowo niewielkich ilości środka barwiącego do powłoki otaczającej rdzeń tabletki, zapewnia oczekiwany efekt maskujący przy zmniejszonym stężeniu środka barwiącego, które to stężenia mieszczą się w dopuszczalnych zakresach.

Którykolwiek ze środków barwiących stosowanych w preparatach farmaceutycznych nadaje się do użycia w niniejszym wynalazku, patrz na przykład Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wydanie (1994), ed. Wade i Weller, strony 130-134. Odpowiednie środki barwiące obejmują ditlenek tytanu, tlenek żelaza (zarówno II i III), korzystnie Fe2O3 ewentualnie w postaci uwodnionej.

Jeśli stosowany jest środek barwiący, to ilości użyte do powłoki będą zależały od wielkości danej postaci dawkowania i stężenia okskarbazepiny. Korzystnie ilość użytego środka barwiącego, np. tlenku żelaza, wynosi od około 0,1 do 1,6 mg na jednostkową postać dawkowania, np. tabletkę, bardziej korzystnie 0,3 mg na jednostkową po stać dawkowania do 0,9 mg na jednostkową postać dawkowania. Środek barwiący ma szczególnie dobry efekt maskujący, jeśli jest użyty tylko do kompozycji powłokowej.

Odpowiednie materiały powłokowe obejmują te materiały, które zwykle są stosowane do powlekania tabletek, granulek i tym podobnych. Korzystnie, materiały powłokowe są hydrofilowe i przepuszczalne dla, i/albo co najmniej do pewnego stopnia rozpuszczalne w wodzie i sokach jelitowych. Którykolwiek z materiałów powłokowych, a zwłaszcza elastyczne powłoki ujawnione w opublikowanym zgłoszeniu patentowym PCT/EP98/00794, na które niniejszym powołujemy się, nadaje się do celów niniejszego wynalazku.

Materiały powłokowe zdefiniowane powyżej mogą być stosowane z domieszką innych zaróbek, typowych dla preparatów powłokowych, na przykład talku lub ditlenku krzemu, na przykład syntetycznego bezpostaciowego kwasu krzemowego Syloid® (Grace), na przykład SYLOID 244 FP, lub środków zwilżających, na przykład wyżej wymienionych poli(glikoli etylenowych) lub sorbinianów.

Materiały powłokowe mogą zawierać dodatkowe zaróbki, na przykład plastyfikatory, np. cytrynian trietylu, np. Citroflex® (Pfizer), triacetynę, rozmaite ftalany, np. ftalan Dietlu lub ftalan dibutylu, mieszane mono- lub di-glicerydy typu Myvacet® (Eastman), na przykład MYVACET 9-40, wymienione powyżej poli(glikole etylenowe), na przykład o masie cząsteczkowej w przybliżeniu od 6000 to 8000, a także kopolimery blokowe tlenku etylenu/tlenku propylenu typu Pluronic® (BASF) lub Synperonic® (ICI), sproszkowane środki dla uwalniania z formy, na przykład trikrzemian magnezu, skrobia lub syntetyczny, bezpostaciowy kwas krzemowy typu SYLOID, na przykład SYLOID 244 FP.

PL 200 273 B1

Doustne postacie dawkowania stosowane według wynalazku, mające postać powlekanych tabletek, zawierają bardzo znaczny udział okskarbazepiny na daną jednostkową postać dawkowania. Korzystnie, powlekane tabletki według wynalazku zawierają do 75% wagowych.

Handlowo dostępne postacie okskarbazepiny zawierają do 75% wagowych okskarbazepiny. Jednakże tymi postaciami są tabletki niepowlekane. Ponadto, wysokie stężenie okskarbazepiny w handlowo dostępnych postaciach zostało uzyskane za pomocą procesu granulacji etanolowej przy niskim ścinaniu. Jednakże, procesy przemysłowe korzystnie nie powinny stosować organicznych rozpuszczalników. Co więcej, mając na uwadze, że tabletki stosowane według niniejszego wynalazku będą poddawane dodatkowemu etapowi powlekania, technika granulacji mokrej ma tą wadę, że rdzeń tabletki musi być suchy lub zasadniczo suchy zanim zostanie przeprowadzony kolejny etap powlekania, co spowalnia istotnie proces wytwórczy. Z drugiej strony, jeśli rdzeń tabletki nie jest dostatecznie suchy przed powlekaniem, to kolejne suszenie rdzenia tabletki może narazić zwartość powłoki.

Niestety, zgłaszający stwierdził, że wielkie praktyczne trudności stwarza wytwarzanie tabletek o dużych stężeniach z wykorzystaniem typowych technik granulacji suchej i zagęszczania, jako że prasowanie masy tabletkowej (częściowo wskutek naturalnych właściwości okskarbazepiny, zwłaszcza zmielonej substancji, a częściowo wskutek dużych ilości zarobki wymaganej do wytworzenia postaci dużych dawek) nie było możliwe bez użycia sił prasowania, niepraktycznie wysokich dla celów przemysłowych.

Po wyczerpujących badaniach zgłaszający odkrył, że wysoce stężone (w odniesieniu do okskarbazepiny) powlekane tabletki mogą być formowane z wykorzystaniem techniki granulacji mokrej, dzięki której tabletki mogą być formowane w akceptowalnym czasie dla celów przemysłowych, z powłoką, której zwartość pozostaje nienaruszona.

Stosownie, doustna postać dawkowania okskarbazepiny w postaci tabletki powlekanej stosowanej według wynalazku, może być wytwarzana w procesie, który obejmuje etap wodnej granulacji, z wysokim ś cinaniem, okskarbazepiny i typowych zaróbek tabletkowych.

Poprzez granulację z „silnym ścinaniem” należy rozumieć dowolny etap granulacji w obecności wody pod typowo generowanymi siłami ścinania w jakimkolwiek aktualnie dostępnym aparacie do granulacji z silnym ścinaniem, na przykład w jakimkolwiek z mieszalników silnie ścinających przytoczonych w poniższym przykładzie 1.

Granulaty są wytwarzane sposobem znanym per se, na przykład z wykorzystaniem metod granulacji wodnej znanych dla wytwarzania granulatów „złożonych” lub granulatów „kruszonych”.

Sposoby wytwarzania granulatów złożonych funkcjonują w sposób ciągły i obejmują na przykład jednoczesne natryskiwanie na granulowaną masę roztworu granulacyjnego i suszenie, na przykład w granulatorze bębnowym, w granulatorach panwiowych lub w granulatorach talerzowych, w z łożu fluidalnym, drogą suszenia rozpyłowego lub zestalania rozpyłowego, lub funkcjonują periodycznie, na przykład w złożu fluidalnym, w mieszalniku okresowym lub w bębnowym suszeniu rozpyłowym.

W korzystnych sposobach wytwarzania granulatów kruszonych, które mogą być prowadzone periodycznie, granulowana masa najpierw tworzy wilgotny agregat z roztworem granulacyjnym, który to agregat następnie rozdrabnia się lub formuje w granulat o żądanym rozmiarze cząstek z wykorzystaniem znanych sposobów granulacji, po czym granulaty suszy się. Odpowiednie granulatory obejmują na przykład granulator Alexander przytoczony w przykładzie 1.

Granulowana masa złożona jest z rozdrobnionego, korzystnie mielonego, składnika czynnego i zaróbek wymienionych powyżej, na przykład sproszkowanych wypełniaczy, takich jak celuloza mikrokrystaliczna typu AVICEL. Szczególnie dogodny jest AVICEL PH 102. Zależnie od zastosowanej metody, granulowana masa może mieć postać przedmieszki lub może być otrzymywana przez zmieszanie składnika czynnego z jedną lub większą liczbą zaróbek, lub zmieszanie zaróbek ze składnikiem czynnym. Mokre granulaty korzystnie suszy się, na przykład ujawnionym sposobem, drogą suszenia rozpyłowego lub w złożu fluidalnym.

Prasowanie w rdzenie tabletek można przeprowadzić w typowych tabletkarkach, na przykład tabletkarkach mimośrodowych EK-0 Korsch. Rdzenie tabletek mogą mieć różne kształty, na przykład okrągłe, owalne, prostokątne, cylindryczne, itp., i różne rozmiary, zależnie od ilości użytego składnika czynnego.

Okskarbazepina o średnim rozmiarze cząstek w przybliżeniu od 4 do 12 μm, np. 6 do 8 μm, z maksymalną pozostałością 2% na sicie 40 μm, szczególnie nadaje się do sposobu ujawnionego powyżej.

Rdzenie tabletek stosowanych według wynalazku mogą być powlekane.

PL 200 273 B1

Korzystnie kompozycję powłokową rozpuszcza się lub tworzy się zawiesinę w wodzie w żądanej proporcji ilościowej. Jeśli żądane, można dodać zaróbki, takie jak poli(glikol etylenowy). Roztwór lub dyspersja mogą być natryskiwane na rdzenie tabletek łącznie z innymi zaróbkami, na przykład talkiem lub ditlenkiem krzemu, na przykład SYLOID 244 FP, z wykorzystaniem znanych metod, takich jak suszenie rozpyłowe w złożu fluidalnym, na przykład z wykorzystaniem systemu Aeromatic, Glatt, Wurster lub Hottlin (kulowa maszyna do powlekania), lub również na panwi do powlekania zgodnie z metodami znanymi pod imieniem Accela Cota, lub przez powlekanie zanurzeniowe.

Korzystnie wodną dyspersję zawierającą hydroksypropylometylocelulozę (celuloza HPMC) i pigmenty natryskuje się na rdzeń tabletki z wykorzystaniem typowych technik powlekania natryskowego.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

P r z y k ł a d 1

Preparaty

Rdzeń tabletki	[mg]	[mg]
TRILEPTAL AS super drobny	300,0	600,0
Celuloza HPM 603	8,4	16,8
Celuloza mikrokrystaliczna	65,6	131,2
Koloidalna bezwodna krzemionka	1,6	3,2
Stearynian magnezu	4,4	8,8
Krospowidon	20,0	40,0
Masa rdzenia	400,0	800,0

Powłoka
Celuloza HPM 603	7,351	11,946
Tlenek żelaza(il) (żółty) 17268	0,499	0,811
Poli(glikol etylenowy) (PEG) 8000	1,331	2,162
Talk	5,323	8,649
Ditlenek tytanu	1,497	2,432
Masa powłoki	16,000	26,000

Miesza się TRILEPTAL, celulozę HPM 603 (spoiwo) oraz część (w przybliżeniu połowę) mikrokrystalicznej celulozy (spoiwo, wypełniacz zaróbka aktywująca rozsadzanie) w mieszalniku, korzystnie w mieszalniku szybkoobrotowym, np. DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER lub GLATT. Dodaje się wodę do mieszaniny i ugniata korzystnie w mieszalniku szybkoobrotowym aż do uzyskania odpowiedniej konsystencji. Alternatywnie, HPM 603 można uprzednio rozpuścić w wodzie. Granuluje się mokry granulat z użyciem ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL i suszy w złożu fluidalnym (AEROMATIC, GLATT). Dodaje się resztę mikrokrystalicznej celulozy, AEROSIL 200 (regulator plastyczności) oraz krospowidon (środek rozsadzający) do suchego granulatu i miesza się w rozdrabniarce (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). Finalnie, dodaje się stearynian magnezu (środek smarny) i miesza się (mieszalnik kontenerowy STOECKLIN, mieszalnik VRIECO). Alternatywnie, środek smarny może być dodany bezpośrednio do rozdrobnionego materiału. Uzyskaną mieszaninę prasuje się z wytworzeniem tabletek TRILEPTAL (prasa mimośrodowa, prasa rotacyjna: KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY).

Tabletki powleka się wodnym preparatem zawierającym celulozę HPM 603 (preparat powłokowy), żółty tlenek żelaza 17268 (pigment), PEG 8000 (plastyfikator preparatu powłokowego), talk (środek przeciwadhezyjny, środek kryjący) i ditlenek titanu (środek kryjący) na rotacyjnej panwi do powlekania (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN). Alternatywnie do procesu powlekania można zastosować na przykład aparat ze złożem fluidalnym lub zawiesiną powietrzną (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).

PL 200 273 B1

P r z y k ł a d 2: Efekt pożywienia

Dwudziestu zdrowym ochotnikom płci męskiej podawano dawki 1200 mg trileptalu (2 x 600 mg) w każ dym z dwóch danych terminów. W pierwszym terminie ochotnikom podano dawki po 12 godzinach postu. W drugim terminie ochotnikom podano dawki w 15 minut po zjedzeniu wysokotłuszczowego śniadania złożonego z 2 małych opakowań płatków zbożowych (50 g), 150 g częściowo odtłuszczonego mleka, 200 ml soku pomarańczowego, 2 kromek testowych z pełnego ziarna, 10 g niskotłuszczowej margaryny i 20 g dżemu. Tabletki trileptalu przyjmowano z 200 ml wody. Próbki krwi pobierano przed dawkowaniem i w odstępach czasowych 1-godzinnych od stężenia ustalonego i w następujących okresach czasu po jednokrotnym dawkowaniu doustnym: 0,5, 1, 2, 3,4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 godziny po dawkowaniu. Stężenia w osoczu środka czynnego określono z wykorzystaniem oznaczenia HPLC. Dla każdego ochotnika po każdym dawkowaniu wyznaczono pole pod krzywą: stężenie leku w osoczu względem czasu (AUC).

Uśrednioną proporcję AUC(najedzony)/AUC(wyposzczony) obliczono uzyskując 0,98, a dla dolnego i górnego limitu 90% przedziałów ufności uzyskano odpowiednio 0,94 i 1,02 po pojedynczym dawkowaniu. Uśrednioną proporcję AUC(najedzony)/AUC(wyposzczony) obliczono uzyskując 0,99, a dla dolnego i górnego limitu 90% przedziałów ufności uzyskano odpowiednio 0,96 i 1,03 po pojedynczym dawkowaniu.

Wyniki te dowodzą, że pożywienie nie wpływa na biodostępność preparatu trileptalu.

Claims (13)

1. Zastosowanie okskarbazepiny o średniej wielkości cząstek od 2 do 12 μm dającej maksymalną pozostałość na sicie 40 μm do 5%, do wytwarzania doustnej postaci leku do kontroli, zapobiegania lub leczenia napadu drgawkowego pacjenta w stanie wyposzczonym.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że okskarbazepina ma średnią wielkość cząstek od 4 do 12 μm.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że okskarbazepina ma średnią wielkość cząstek od 4 do 10 μm.

4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że okskarbazepina daje maksymalną pozostałość na sicie 40 μm do 2%.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że okskarbazepina ma średnią wielkość cząstek od 6 do 8 μm oraz daje maksymalną pozostałość na sicie 40 μm do 2%.

6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania leku zawiera od 300 do 600 mg okskarbazepiny.

7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania jest tabletka powlekana.

8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania leku wykazuje szybkość rozpuszczania okskarbazepiny in vitro nie mniejszą niż 70% rozpuszczenia po 30 minutach.

9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania leku wykazuje szybkość rozpuszczania okskarbazepiny in vitro nie mniejszą niż 90% rozpuszczenia po 30 minutach.

10. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania zawierająca okskarbazepiną wykazuje po jednokrotnym dawkowaniu proporcję AUCnajedzony/wyposzczony 0,8 do 1,25.

11. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania zawierająca okskarbazepinę wykazuje po jednokrotnym dawkowaniu, proporcję C_maxnajedzony/wyposzczony 0,7 do 1,43.

12. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania leku jest stosowana w monoterapii.

13. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że doustna postać dawkowania leku jest stosowana w leczeniu wspomagającym.