PL200679B1 - Preparat farmaceutyczny zolmitryptanu i zastosowanie zolmitryptanu - Google Patents
Preparat farmaceutyczny zolmitryptanu i zastosowanie zolmitryptanuInfo
- Publication number
- PL200679B1 PL200679B1 PL357597A PL35759700A PL200679B1 PL 200679 B1 PL200679 B1 PL 200679B1 PL 357597 A PL357597 A PL 357597A PL 35759700 A PL35759700 A PL 35759700A PL 200679 B1 PL200679 B1 PL 200679B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- zolmitriptan
- preparation
- pharmaceutical
- migraine
- formulation
- Prior art date
Links
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 8
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 7
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 as dodecahydrate Chemical compound 0.000 description 3
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania donosowego, zawieraj acego zol- mitryptan i farmaceutycznie dopuszczalny no snik, przy czym ten preparat ma odczyn o pH poni zej 6,0, a tak ze zastosowania zolmitryptanu do wytwarzania tego preparatu. Preparat ten jest u zyteczny do leczenia migreny i pokrewnych zaburze n. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są preparat farmaceutyczny zolmitryptanu i zastosowanie zolmitryptanu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do stosowania donosowego, zawierającego zolmitryptan o działaniu przeciwmigrenowym.
Zolmitryptan to związek chemiczny o nazwie (S)-4-{{3-[2-(dimetyloaminoetylo]-1H-indol-5-ilo}-metylo}-2-oksazolidynon. Zolmitryptan jest selektywnym agonistą receptora 5HT1. Receptor 5HT1 pośredniczy w zwężeniu naczyń, a zatem modyfikuje przepływ krwi do szyjnego łożyska naczyniowego. Agoniści receptorów 5HT1 są korzystnymi substancjami w leczeniu (włącznie z profilaktyką) stanów chorobowych, w których wskazane jest zwężenie naczyń w szyjnym łożysku naczyniowym, np. migreny, klastrowego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, określanych dalej wspólnie jako „migrena”. Zolmitryptan zaproponowano do doraźnego leczenia migreny w postaci tabletek 2,5 mg i 5 mg przeznaczonych do przyjmowania w dawce maksymalnej 15 mg na dzień.
Chociaż zolmitryptan jest popularnym lekiem, przynoszącym znaczną korzyść cierpiącym na migrenę, istnieje ciągle potrzeba dostarczenia alternatywnych preparatów do bezpośredniego leczenia migreny i profilaktycznego leczenia migreny. W szczególności pacjenci cierpiący na migrenę lub napady migreny potrzebują szybkiej ulgi w cierpieniu.
Zolmitryptan należy do grupy leków znanych jako tryptany, takich jak sumatryptan, naratryptan i ryzatryptan, które są wskazane do leczenia migreny. Najlepiej sprzedają cym się lekiem jest sumitryptan, który jest dostępny jako preparat doustny. Opracowano także preparat do podawania podskórnego; był on skuteczniejszy (P. Tfelt-Hansen, Cephalalgia 1998, tom 18 (8), str. 532-8) i zapewniał szybsze wystąpienie działania, ale nie był tak akceptowany przez pacjentów. Opracowano także spray donosowy. Był on bardziej przyjazny dla użytkownika niż preparat do iniekcji podskórnej, ale został uznany za mniej skuteczny w zmniejszaniu objawów napadów migreny (C. Dahlof, Cephalalgia 1998; 18 (5): 278-282). Również wielu pacjentów donosiło o nieprzyjemnym gorzkim smaku po użyciu sprayu donosowego.
Pożądany byłby preparat zolmitryptanu, który wykazuje szybkie działanie przy zachowaniu wysokiej skuteczności. Taki preparat powinien być przydatny do podawania szerokiej grupie pacjentów cierpiących na migreny bardziej akceptowaną drogę podawania niż iniekcja podskórna. Jest jasne, że perspektywa iniekcji podskórnej może zniechęcać wielu pacjentów do poddania się odpowiedniemu i niezbędnemu leczeniu. Ponadto preparat powinien być dogodny, skuteczny i akceptowany przez pacjenta oraz nie powodować niepożądanych podrażnień lub działań ubocznych.
W opisie patentowym US nr 5 466 699 (EP nr 636 623) ujawniono grupę związków chemicznych do leczenia i profilaktyki migreny. Podano, że związki te można formułować do podawania doustnego, podjęzykowego, podpoliczkowego, pozajelitowego (np. podskórnego, domięśniowego lub dożylnego), doodbytniczego, miejscowego i donorowego oraz przedstawiono przykłady takich możliwych preparatów, w tym przykład preparatu donosowego. Preparat donosowy zawiera substancję czynną, hydroksybenzoesan metylu (0,2%), hydroksybenzoesanu propylu (0,02%), bufor cytrynianowy i kwas chlorowodorowy w iloś ci wystarczającej do osią gnięcia wartoś ci pH 7.
Ponadto badania donosowego preparatu zolmitryptanu o pH powyżej 7,0 wykazały, że przy wartości pH 7,4 trwałość takiego preparatu będzie niezadowalająca w dłuższym czasie.
Istniała zatem potrzeba opracowania donosowego preparatu zolmitryptanu o zadowalającej trwałości w dłuższym czasie, który dla cierpiących na migrenę przynosi ulgę skutecznie i szybciej. Bez wiązania się z żadną teorią sądzi się, że jest to co najmniej częściowo spowodowane bezpośrednią absorpcją przez śluzówkę znacznej części zolmitryptanu podanego drogą donosową.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że uzyskano preparat o żądanych właściwościach dzięki nadaniu mu odpowiedniego odczynu.
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania donosowego, zawierającego zolmitryptan i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a cechą tego preparatu jest to, że ma odczyn o pH poniż ej 6,0.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku ma korzystnie odczyn o pH 3,5-5,5, korzystniej o pH 4,5-5,5, a zwłaszcza o pH 5,0.
Korzystnie preparat farmaceutyczny jest buforowany.
Korzystnie bufor stanowi mieszanina kwasu cytrynowego i fosforanu disodowego.
Korzystnie preparat farmaceutyczny jest w postaci jałowej.
PL 200 679 B1
Korzystnie preparat farmaceutyczny stanowi wodny roztwór, przy czym zolmitryptan występuje w roztworze buforowym o pH poniż ej 6,0,
Zolitryptan występuje w roztworze wodnym korzystnie o pH 3,5-5,5, korzystniej o pH 4,5-5,5, a zwł aszcza o pH 5,0.
Wynalazek dotyczy również zastosowania zolmitryptanu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego powyżej.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku jest trwały i szybciej zaczyna działać. Ponadto ten preparat jest akceptowany przez ogólną populację pacjentów i nie powoduje niepożądanych podrażnień lub działań ubocznych.
Preparat zolmitryptanu do podawania donosowego zazwyczaj wytwarza się jako preparat wodny i zazwyczaj jest on buforowany. Odpowiednimi środkami buforującymi są kwas cytrynowy, fosforany, takie jak fosforan disodowy (np. w postaci dodekahydratu, heptahydratu, dihydratu i bezwodnej) lub fosforan sodu oraz ich mieszaniny (np. bufor Mcllvaine'a, który jest mieszaniną kwasu cytrynowego i fosforanu disodowego).
Oprócz buforu preparat zolmitryptanu może zawierać inne składniki zwykle stosowane w preparatach donosowych, takie jak przeciwutleniacze, np. pirosiarczyn sodu, środki maskujące smak, takie jak mentol i środki słodzące, np. glukoza, gliceryna, sacharyna i sorbitol.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku korzystnie stanowi wodny roztwór zolmitryptanu w roztworze buforowym o pH poniżej 6,0, korzystnie w zakresie 3,5-5,5, korzystniej w zakresie 4,5-5,5, a najkorzystniej o pH okoł o 5,0. W szczególnoś ci jest to wodny roztwór zolmitryptanu w roztworze buforowym kwasu cytrynowego i fosforanu o pH poniżej 6,0, korzystnie w zakresie 3,5-5,5, korzystniej w zakresie 4,5-5,5, a najkorzystniej o pH okoł o 5,0.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku można współpodawać (równocześnie lub kolejno) z jednym lub większą liczbą środków farmaceutycznych przydatnych w leczeniu migreny lub pokrewnych stanów chorobowych.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku będą zwykle podawane ludziom tak, że np. potrzebującemu tego pacjentowi dostarczana jest dawka jednostkowa około 0,5-15 mg (np. 0,5 mg, 1,0 mg,
2,5 mg, 5,0 mg lub 10 mg) zolmitryptanu. Stężenie i objętość preparatu może zmieniać się tak, jak to jest znane w przypadku podawania do nosa, zazwyczaj podaje się objętość 50-250 μ|, np. 50 lub 100 μΐ (w jednym rozpyleniu lub w dwóch rozpyleniach po 50 μl - po jednym do każdego nozdrza). Dokładna dostarczana dawka zależy od wielu czynników znanych fachowcom, w tym od masy, wieku i płci leczonego pacjenta oraz od konkretnego leczonego stanu migreny. Taka dawka jednostkowa może być przyjęta na dowolnym etapie, na początku lub w czasie trwania ataku migreny. Taka dawka jednostkowa może być brana w razie potrzeby, zazwyczaj 1-3 razy dziennie.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać przez rozpuszczenie zolmitryptanu w kwaśnym ośrodku, np. w wodnym roztworze kwasu cytrynowego, w wyniku czego powstaje sól zolmitryptanu z kwasem cytrynowym, oraz doprowadzenie pH do żądanej wartości przez dodanie odpowiedniego środka np. fosforanu. Roztwór buforowany zazwyczaj wytwarza się tak, aby występowała mała zawartość zanieczyszczeń biologicznych lub zapewnić jego jałowość. Zazwyczaj roztwór wyjaławia się np. przepuszczając przez filtr sterylizujący (np. 0,2 μm) lub przez autoklawowanie. Korzystnie roztwór przedmuchuje się azotem i umieszcza w opakowaniu pierwotnym w atmosferze azotu, aby zminimalizować możliwość rozkładu. Alternatywnie, można zastosować inny gaz obojętny, taki jak argon. Zatem w ten sposób wytwarza się jałowy preparat farmaceutyczny odpowiedni do podawania donosowego.
Zolmitryptan stosowany w preparatach według wynalazku można wytworzyć zgodnie ze sposobami ujawnionymi w WO 91/18897 i WO 97/06162.
Preparatami farmaceutycznymi według wynalazku napełnia się zazwyczaj odpowiednie urządzenia do podawania, umożliwiające dostarczenie potrzebującemu tego preparatu pacjentowi ilości zolmitryptanu w dawce jednostkowej. Należą do nich urządzenia do podawania dostępne w handlu oraz urządzenie ujawnione w zarejestrowanym brytyjskim wzorze użytkowym nr 2 071 555. Tak więc można dostarczać urządzenia do podawania donosowego, zawierające preparat zolmitryptanu opisany powyżej.
Napełnione urządzenie do podawania donosowego można pakować w celu zabezpieczenia przed dostępem światła. Zatem można dostarczać urządzenia do podawania donosowego, zawierające zolmitryptan i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, w opakowaniach chroniących przed dostępem światła, np. w torebkach z folii metalowej. Alternatywnie urządzenia mogą mieć ciemny kolor dla za4
PL 200 679 B1 bezpieczenia przed dostępem światła, np. kolor ciemnoniebieski. Preparat farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu organizmu człowieka lub zwierzęcia. Preparat farmaceutyczny według wynalazku jest przydatny w leczeniu stanów chorobowych, w którym korzystny jest agonizm receptorów 5HT1, przez podawanie tego preparatu w skutecznej ilości.
P r z y k ł a d y 1-4
Zolmitryptan rozpuszczono w wodnym roztworze kwasu cytrynowego, dodano 0,4 M roztworu dodekahydratu fosforanu disodowego do uzyskania pH 5,0 i dodano wody do iniekcji do żądanej objętości. W ten sposób wytworzono roztwory o stężeniach zolmitryptanu 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml i 50 mg/ml. Roztwór przesą czono przez filtr sterylizują cy (0,2 μ m) i napeł niono nim szklane fiolki
USP/Ph Eur Typ 1 (nominalna objętość rozpylania 100 μΐ), które zamknięto korkami z kauczuku chlorobutylowego.
T a b e l a 1
| Nominalna ilość do rozpylenia do nosa | 0,5 mg | 1 mg | 2,5 mg | 5 mg |
| Stężenie roztworu | 5 mg/ml | 1 0 mg/ml | 25 mg/ml | 50 mg/ml |
| Zolmitryptan | 0,5 | 1,0 | 2,5 | 5,0 |
| Kwas cytrynowy, bezwodny USP/Ph Eur | 1,11 | 1,29 | 1,79 | 2,60 |
| Dodekahydrat fosforanu disodowego USP/Ph Eur* | tyle ile potrzeba do pH 5,0 | tyle ile potrzeba do pH 5,0 | tyle ile potrzeba do pH 5,0 | tyle ile potrzeba do pH 5,0 |
| Woda do iniekcji USP/Ph Eur | do 0,1 ml | do 0,1 ml | do 0,1 ml | do 0,1 ml |
* Dodano w postaci 0,4 M roztworu dodekahydratu fosforanu disodowego Ph Eur/USP rozcieńczonego oczyszczoną wodą USP/Ph Eur
Fiolki zamontowano w urządzeniu do rozpylania do nosa dawki jednostkowej, ujawnionym jako zarejestrowany brytyjski wzór użytkowy nr 2 071 555. Urządzenie to zawiera uchwyt do fiolki, urządzenie uruchamiające i kołpak ochronny. Urządzenie uruchamiające może być zastosowane do dostarczania dawek jednostkowych zolmitryptanu 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg lub 5,0 mg w pojedynczym podaniu. Napełnione urządzenie do rozpylania do nosa zapakowano w tackę z tworzywa sztucznego i umieszczone w pudełku kartonowym w celu zabezpieczenia przed światłem.
P r z y k ł a d y 5-8
Zolmitryptan rozpuszczono w wodnym roztworze kwasu cytrynowego, dodano 0,4 M fosforanu disodowego do wartości pH 5,0 i dodano wody do iniekcji do żądanej objętości. W ten sposób wytworzono roztwory o stężeniach zolmitryptanu 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml i 50 mg/ml. Roztwór przesączono i napełniono nim szklane fiolki USP/Ph Eur Typ 1 (nominalna objętość rozpylania 100 μθ, które zamknięto korkami z kauczuku chlorobutylowego.
T a b e l a 2
| Nominalna ilość do rozpylenia do nosa | 0,5 mg | 1 mg | 2,5 mg | 5 mg |
| Stężenie roztworu | 5 mg/ml | 10 mg/ml | 25 mg/ml | 50 mg/ml |
| Zolmitryptan | 0,5 | 1,0 | 2,5 | 5,0 |
| Kwas cytrynowy, bezwodny USP/Ph Eur | 1,11 | 1,29 | 1,79 | 2,60 |
| Fosforan diodowy USP/Ph Eur* | tyle ile potrzeba do pH 5,0 | tyle ile potrzeba do pH 5,0 | tyle ile potrzeba do pH 5,0 | tyle ile potrzeba do pH 5,0 |
| Woda oczyszczona USP/Ph Eur | do 0,1 ml | do 0,1 ml | do 0,1 ml | do 0,1 ml |
* Dodano w postaci 0,4 M roztworu fosforanu disodowego Ph Eur/USP rozcieńczonego oczyszczoną wodą do iniekcji
PL 200 679 B1
Fiolki autoklawowano w temperaturze 121°C przez 15 minut. Następnie zamontowano je w urządzeniu do rozpylania do nosa dawki jednostkowej, ujawnionym jako zarejestrowany brytyjski wzór użytkowy nr 2 071 555. Urządzenie to zawiera uchwyt do fiolki, urządzenie uruchamiające i kołpak ochronny. Urządzenie uruchamiające może być zastosowane do dostarczania dawek jednostkowych zolmitryptanu 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg lub 5,0 mg w pojedynczym podaniu. Napełnione urządzenie do rozpylania do nosa zapakowano w tackę z tworzywa sztucznego i umieszczone w pudełku kartonowym w celu zabezpieczenia przed światłem.
P r z y k ł a d 9
Pacjent usunął opakowanie z urządzenia do rozpylania do nosa, a następnie usunął kołpak ochronny. Pacjent następnie włożył dyszę urządzenia do nozdrza i uruchomił je w celu podania pojedynczej dawki.
Claims (12)
1. Preparat farmaceutyczny do podawania donosowego, zawierają cy zolmitryptan i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że ten preparat ma odczyn o pH poniżej 6,0.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, ż e ma odczyn o pH 3,5-5,5.
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, ż e ma odczyn o pH 4,5-5,5.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, ż e ma odczyn o pH 5,0.
5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-4, znamienny tym, że jest buforowany.
6. Peparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że bufor stanowi mieszanina kwasu cytrynowego i fosforanu disodowego.
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1-6, znamienny tym, ż e jest w postaci jałowej.
8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi wodny roztwór, przy czym zolmitryptan występuje w roztworze buforowym o pH poniżej 6,0.
9. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 8, znamienny tym, ż e zolmitryptan wystę puje w roztworze buforowym o pH 3,5-5,5.
10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zolmitryptan występuje w roztworze buforowym o pH 4,5-5,5.
11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zolmitryptan występuje w roztworze buforowym o pH 5,0.
12. Zastosowanie zolmitryptanu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9928578.5A GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/GB2000/004528 WO2001039772A1 (en) | 1999-12-03 | 2000-11-28 | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357597A1 PL357597A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL200679B1 true PL200679B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=10865629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357597A PL200679B1 (pl) | 1999-12-03 | 2000-11-28 | Preparat farmaceutyczny zolmitryptanu i zastosowanie zolmitryptanu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6750237B1 (pl) |
| EP (1) | EP1237551B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003515559A (pl) |
| KR (1) | KR100670092B1 (pl) |
| CN (1) | CN1222287C (pl) |
| AT (1) | ATE291914T1 (pl) |
| AU (1) | AU778092B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0016138B8 (pl) |
| CA (1) | CA2392050C (pl) |
| CZ (1) | CZ301528B6 (pl) |
| DE (1) | DE60019162T2 (pl) |
| EE (1) | EE05305B1 (pl) |
| ES (1) | ES2236001T3 (pl) |
| GB (2) | GB9928578D0 (pl) |
| HK (2) | HK1048445B (pl) |
| HU (1) | HU229458B1 (pl) |
| IL (2) | IL149578A0 (pl) |
| IS (1) | IS2135B (pl) |
| MX (1) | MXPA02005319A (pl) |
| NO (1) | NO322119B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ518862A (pl) |
| PL (1) | PL200679B1 (pl) |
| PT (1) | PT1237551E (pl) |
| RU (1) | RU2255736C2 (pl) |
| SK (1) | SK287228B6 (pl) |
| UA (1) | UA75059C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001039772A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203704B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| US20050256182A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Sutter Diane E | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
| US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| JP2008500288A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-10 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 経口治療用化合物の供給系 |
| EP1812428A2 (en) * | 2004-11-19 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Zolmitriptan crystal forms |
| CN100341504C (zh) * | 2004-12-01 | 2007-10-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 佐米曲普坦速释制剂 |
| EP3263117A1 (en) * | 2005-11-28 | 2018-01-03 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US20100048609A1 (en) * | 2006-08-01 | 2010-02-25 | Jacobs Jeffrey W | Pharmaceutical dosage forms for (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| JP2010507585A (ja) * | 2006-10-19 | 2010-03-11 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換インドール |
| KR101517415B1 (ko) | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| MX353625B (es) | 2010-10-15 | 2018-01-22 | Contera Pharma Aps | Combinaciones de agonistas del receptor de serotonina para el tratamiento de trastornos de movimiento. |
| JP6121734B2 (ja) * | 2012-02-09 | 2017-04-26 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードル用ゾルミトリプタン含有コーティング組成物及びマイクロニードルデバイス |
| HUE037732T2 (hu) | 2012-04-18 | 2018-09-28 | Contera Pharma Aps | A mozgászavarok fejlett kezelésére alkalmas, szájon át szedhetõ gyógyszerészeti készítmény |
| US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
| KR101624049B1 (ko) | 2014-10-29 | 2016-05-24 | 연세대학교 산학협력단 | 사카린을 이용한 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물 |
| EP3310360B1 (en) * | 2015-06-19 | 2024-03-27 | Beijing Artivila BioPharma Co. Ltd. | Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| KR102443161B1 (ko) | 2016-07-11 | 2022-09-14 | 콘테라 파르마 에이/에스 | 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 |
| WO2019126766A1 (en) * | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Taiwan Liposome Co., Ltd. | Sustained-release triptan compositions and method of use the same through subdermal route or the like |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69132691T2 (de) * | 1990-06-07 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | Indolderivate als 5-HT1-like Agonisten |
| GB9012672D0 (en) * | 1990-06-07 | 1990-08-01 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| EP1024833A1 (en) * | 1996-07-11 | 2000-08-09 | Farmarc Nederland B.V. | Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug |
| GB2315673A (en) | 1996-08-01 | 1998-02-11 | Merck & Co Inc | Treatment of migraine |
| WO1998034595A1 (de) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
-
1999
- 1999-12-03 GB GBGB9928578.5A patent/GB9928578D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-28 CN CNB008163820A patent/CN1222287C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 JP JP2001541504A patent/JP2003515559A/ja active Pending
- 2000-11-28 EP EP00979765A patent/EP1237551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 US US10/129,773 patent/US6750237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 HK HK03100621.4A patent/HK1048445B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 AU AU17157/01A patent/AU778092B2/en not_active Expired
- 2000-11-28 HU HU0203597A patent/HU229458B1/hu unknown
- 2000-11-28 WO PCT/GB2000/004528 patent/WO2001039772A1/en not_active Ceased
- 2000-11-28 AT AT00979765T patent/ATE291914T1/de active
- 2000-11-28 UA UA2002075443A patent/UA75059C2/uk unknown
- 2000-11-28 PT PT00979765T patent/PT1237551E/pt unknown
- 2000-11-28 KR KR1020027006849A patent/KR100670092B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 CA CA002392050A patent/CA2392050C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 CZ CZ20021901A patent/CZ301528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 NZ NZ518862A patent/NZ518862A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 BR BRPI0016138A patent/BRPI0016138B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 RU RU2002117649/15A patent/RU2255736C2/ru active
- 2000-11-28 GB GB0214845A patent/GB2373726B/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 PL PL357597A patent/PL200679B1/pl unknown
- 2000-11-28 SK SK753-2002A patent/SK287228B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 DE DE60019162T patent/DE60019162T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 IL IL14957800A patent/IL149578A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-28 HK HK03100515.3A patent/HK1048442B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 EE EEP200200283A patent/EE05305B1/xx unknown
- 2000-11-28 ES ES00979765T patent/ES2236001T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-09 IL IL149578A patent/IL149578A/en unknown
- 2002-05-09 ZA ZA200203704A patent/ZA200203704B/xx unknown
- 2002-05-24 IS IS6394A patent/IS2135B/xx unknown
- 2002-05-28 NO NO20022525A patent/NO322119B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 MX MXPA02005319A patent/MXPA02005319A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-05-27 US US10/854,959 patent/US7220767B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200679B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny zolmitryptanu i zastosowanie zolmitryptanu | |
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| ES2236189T3 (es) | Nueva combinacion de antihistaminicos no sedativos que contienen sustancias que influyen en la accion del leucotrieno, para el tratamiento de la rinitis/conjuntivitis. | |
| ES2255287T3 (es) | Composiciones para el tratamiento de la leucemia linfocitica cronica. | |
| UA59385C2 (uk) | Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів | |
| CZ284605B6 (cs) | Léčivý přípravek pro léčení závislosti na nikotinu | |
| HUP0303877A2 (hu) | Imidazotriazinon-tartalmú készítmények nazális alkalmazásra | |
| PL175860B1 (pl) | Preparat w postaci kropli do oczu i sposób wytwarzania preparatu w postaci kropli do oczu. | |
| US20080319087A1 (en) | Use of Ambroxol for the Treatment of Rhinovirus Infections | |
| RU2492852C2 (ru) | Галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов | |
| GB2114001A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| CA1197783A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| HU226374B1 (en) | Pharmaceutical combination of a bradykinin antagonist and an antiviral agent | |
| HK1053430B (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
| EP1095655A2 (en) | NK-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine |