PL201766B1 - Wielocząsteczkowa postać leku zawierająca przynajmniej dwa typy granulek powlekanych w odmienny sposób oraz jej zastosowanie - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy wielocz asteczkowej postaci leku zawieraj acej przynajmniej dwa typy granu- lek A i B, charakteryzuj acej si e tym, ze posta c A granulek posiada wewn etrzn a os lonk e na bazie poli- meru, która umo zliwia ci ag le uwalnianie sk ladnika aktywnego, oraz os lonk e zewn etrzn a odporn a na dzia lanie soku zo ladkowego, która ulega szybkiemu rozpuszczeniu w srodowisku o pH powy zej oko lo 5,5, sk ladaj ac a si e z kopolimeru metakrylanu, który w 40-60% wagowo stanowi kwas metakrylowy oraz w 60-40% wagowo metakrylan metylu lub w 60-40% wagowo akrylan etylu albo HPMCP (ftalan hydroksypropylometylocelulozy) za s posta c B granulek posiada os lonk e na bazie polimeru, która w trakcie testu uwalniania USP w przeci agu 6 godzin pozwala na uwolnienie poni zej 20% sk ladnika aktywnego w srodowisku o pH 6,8 oraz na uwolnienie powy zej 50% sk ladnika aktywnego w srodowi- sku o pH 7,2, przy czym os lonk a polimerow a postaci B granulek jest kopolimer metakrylanu, z lo zony z 60 do 95% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego pod- danych polimeryzacji rodnikowej oraz 5 do 40% wagowo monomerów metakrylanu z grup a kwasow a w rodniku alkilowym. Wynalazek dotyczy równie z zastosowania wielocz asteczkowej postaci leku w leczeniu choroby Crohna lub wrzodziej acego zapalenia okr eznicy. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest wielocząsteczkowa postać leku zawierająca przynajmniej dwa typy granulek powlekanych w odmienny sposób, umożliwiająca równomierne uwalnianie składnika aktywnego wewnątrz jelit. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania wielocząsteczkowej postaci leku w leczeniu choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

Stan techniki

Wielocząsteczkowe postaci leku uzyskiwane poprzez prasowanie spoiwa z granulkami zawierającymi składnik aktywny, powlekanymi z wykorzystaniem kopolimerów metakrylanu odpornych na działanie soku żołądkowego, ujawniono w Beckert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13-23.

Od dawna znane są również (przykładowo z EP-A 181 515 oraz DE-PS 1 617 751) kopolimery metakrylanu, zawierające monomery z czwartorzędowymi grupami amonowymi, na przykład chlorek trimetyloamonoetylometakrylanu, oraz ich zastosowanie w procesie wytwarzania osłonki leków spowalniającej proces uwalniania substancji aktywnych. Obróbka odbywa się w roztworze organicznym lub z wykorzystaniem wodnego układu dyspersyjnego przykładowo poprzez rozpylanie na powierzchni rdzenia leku lub bez zastosowania rozpuszczalnika w obecności substancji zwiększającej płynność poprzez nanoszenie w materiale roztopionym (patrz EP-A 0 727 205). EP-A 629 398 opisuje preparaty farmaceutyczne zawierające rdzeń ze składnikiem aktywnym oraz kwasem organicznym, przy czym rdzeń powleczony jest dwiema warstwami. Warstwę wewnętrzną tworzy spowalniający proces uwalniania kopolimer metakrylanu z czwartorzędowymi grupami amonowymi (EUDRAGIT® RS), zaś warstwę zewnętrzną stanowi substancja odporna na działanie soku żołądkowego, przykładowo kopolimer typu EUDRAGIT® L30D-55 (akrylan etylu/kwas metakrylowy, 50:50). Charakterystykę uwalniania opisuje opóźnione, szybko przebiegające uwalnianie składnika aktywnego w warunkach podwyższonego pH.

EP 0 704 207 A2 opisuje materiały termoplastyczne stosowane w procesie wytwarzania osłonki leków, rozpuszczalne w soku jelitowym. Stanowią je kopolimery, w skład których wchodzi 16 do 40% wagowo kwasu akrylowego lub metakrylowego, 30 do 80% wagowo akrylanu metylu oraz 0 do 40% wagowo innych estrów alkilowych kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego.

EP 0 704 208 A2 opisuje środki powlekające oraz spoiwa wchodzące w skład osłonek leków rozpuszczalnych w soku jelitowym. Stanowią je kopolimery, w skład których wchodzi 10 do 25% wagowo kwasu metakrylowego, 40 do 70% wagowo akrylanu metylu oraz 20 do 40% wagowo metakrylanu metylu. Opis omawia zarówno osłonki jednowarstwowe, jak również wielowarstwowe. Obejmować one mogą rdzeń, w skład którego wchodzi przykładowo składnik aktywny zasadowy lub wrażliwy na wodę; dysponują warstwą uszczelniającą wykonaną z innego materiału powlekającego, takiego jak eter celulozowy lub ester celulozowy, lub też z polimetakrylanu kationowego, przykładowo typu EUDRAGIT®, między innymi EUDRAGIT® RS oraz RL; ponadto wyposażane są we wspomnianą wyżej osłonkę rozpuszczalną w soku żołądkowym.

W publikacji GUPTA V.K. et al.: Statistical optimisation of a novel multi-unit colonic delivery system containing multiple coatings of aqueous polymethacrylates (27^th International Symposium on Controlled release of Bioactive Materials and 3th Conssumer and Diversified Products Conference, Proceedings Book 2000, Paris, France, July 7-13, 2000, Deerfield, IL: CRS, US, 7 July 2000 (2000-07-07), pages 453-454) opisuje wielocząsteczkową postać leku zawierającą kwas 5-aminosalicylowy, której cząstki posiadają niezależną od pH powłokę wewnętrzną, zawierającą Eudragit® RL i RS, jak również niezależną od pH powłokę zewnętrzną zawierającą Eudragit® FS.

Ze stanu techniki znane są wielocząsteczkowe postaci leku w postaci kapsułek lub sprasowanych tabletek. Inne znane rozwiązanie przewiduje zastosowanie w wielocząsteczkowych postaciach leku granulek o osłonce wykonanej z różnych polimerów, by w ten sposób uzyskać różne profile uwalniania substancji aktywnych.

Cel wynalazku

Istnieje zapotrzebowanie na postaci leku, które uwalniają składniki aktywne wewnątrz jelit zgodnie z określonymi profilami uwalniania substancji aktywnych.

Celem wynalazku jest przedstawienie postaci leku, w przypadku której nie dochodzi niemal do uwalniania składnika aktywnego w żołądku i która pozwala na możliwie równomierne i długotrwałe uwalnianie składnika czynnego zarówno w jelicie cienkim, jak i w jelicie grubym. Postać leku tego

PL 201 766 B1 rodzaju znajduje zastosowanie w przypadku leczenia stanów zapalnych jelit, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy oraz - w szczególności - choroby Crohna.

Powyższy cel zrealizowano za pomocą wielocząsteczkowej postaci leku zawierającej przynajmniej dwa typy granulek A i B znajdującej zastosowanie w procesie jednorodnego uwalniania farmaceutycznego składnika aktywnego w jelicie cienkim i jelicie grubym, przy czym granulki A i B zawierają farmaceutyczny składnik aktywny wewnątrz rdzenia, wyposażonej w różne osłonki na bazie polimeru, umożliwiające uwalnianie składników aktywnych przy różnej wartości pH, charakteryzującej się tym, że postać A granulek posiada wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru, która umożliwia ciągłe uwalnianie składnika aktywnego, oraz osłonkę zewnętrzną odporną na działanie soku żołądkowego, która ulega szybkiemu rozpuszczeniu w środowisku o pH powyżej około 5,5, składającą się z kopolimeru metakrylanu, który w 40-60% wagowo stanowi kwas metakrylowy oraz w 60-40% wagowo metakrylan metylu lub w 60-40% wagowo akrylan etylu albo HPMCP (ftalan hydroksypropylometylocelulozy) zaś postać B granulek posiada osłonkę na bazie polimeru, która w trakcie testu uwalniania USP w przeciągu 6 godzin pozwala na uwolnienie poniżej 20% składnika aktywnego w środowisku o pH 6,8 oraz na uwolnienie powyżej 50% składnika aktywnego w środowisku o pH 7,2, przy czym osłonką polimerową postaci B granulek jest kopolimer metakrylanu, złożony z 60 do 95% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 5 do 40% wagowo monomerów metakrylanu z grupą kwasową w rodniku alkilowym.

Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru granulek A wykonana jest korzystnie z kopolimeru metakrylanu, estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego, poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym, przy czym w skład kopolimeru metakrylanu wchodzi 20 do 40% wagowo akrylanu etylu oraz 60 do 80% wagowo metakrylanu metylu, etylocelulozy lub polioctanu winylu.

Korzystniej na potrzeby wewnętrznej osłonki na bazie polimeru granulek A stosowany jest kopolimer metakrylanu, w skład którego wchodzi 85 do mniej niż 93% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz powyżej 7 do 15% wagowo monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym.

Na potrzeby osłonki na bazie polimeru granulek B stosowany jest korzystnie kopolimer metakrylanu, w skład którego wchodzi 10 do 30% wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu oraz 5 do 15% wagowo kwasu metakrylowego.

Korzystniej granulki B wyposażone są dodatkowo w wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru, która umożliwia ciągłe uwalnianie składnika aktywnego.

Korzystnie jest, gdy farmaceutyczny składnik aktywny stanowi aminosalicylan, sulfonamid, hormon, peptyd, interferon lub glukokortykoid.

Również korzystnie jest, gdy farmaceutyczny składnik aktywny stanowi kwas 5-aminosalicylowy, olsalazyna, sulfalazyna, prednison lub budesonid.

Korzystnie wielocząsteczkowa postać leku umożliwia równomierne uwalnianie składnika aktywnego w środowisku o pH w zakresie 6,8-7,2, co odpowiada warunkom panującym w jelicie cienkim i w jelicie grubym.

Wielocząsteczkowa postać leku określona powyżej znajduje zastosowanie w leczeniu choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

Wielocząsteczkową postać leku produkuje się w procesie, w trakcie którego wytwarzane są różne typy granulek A i B poprzez powlekanie rdzeni zawierających składnik aktywny osłonkami na bazie polimerów, które następnie miesza się ze sobą, po czym umieszcza w kapsułce lub prasuje do postaci tabletki w obecności substancji pomocniczych, tworząc tym samym wielocząsteczkową postać leku.

Wielocząsteczkową postać leku stanowić może kapsułka wypełniona granulkami, przykładowo kapsułka żelatynowa, lub tabletka, w której sprasowano ze sobą granulki przy zastosowaniu typowych substancji pomocniczych.

Wielocząsteczkowa postać leku znajduje zastosowanie w przypadku przebiegającego zasadniczo w sposób równomierny procesu uwalniania farmaceutycznego składnika aktywnego w jelicie cienkim oraz w jelicie grubym. Zawiera ona przynajmniej dwa typy granulek, A i B, zawierające w swym rdzeniu farmaceutyczny składnik aktywny oraz posiadające różne osłonki na bazie polimerów, umożliwiające uwalnianie składnika aktywnego przy różnym pH. W warunkach in vitro w trakcie testu uwalniania USP (USP 23, sposób 2) przy pH na poziomie 6,8 oraz 7,2 uzyskuje się profile mieszane, będące wypadkowymi krzywych uwalniania dla obu typów granulek A i B. W warunkach in vivo profil

PL 201 766 B1 uwalniania dla typu granulek A opisuje w przybliżeniu środowisko jelita cienkiego, zaś w obrębie jelita grubego rozpoczyna się uwalnianie składnika czynnego z granulek B.

Rdzeń granulki stanowi w całości lub częściowo farmaceutyczny składnik aktywny. Z reguły rdzenie charakteryzują się sferycznym kształtem o średnicy od około 0,3 do 2 mm. Masa osłonki na bazie polimeru wynosi od około 2 do 16 mg na cm² powierzchni rdzenia.

Typ granulek A

Granulki A wyposażono w wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru oraz zewnętrzną osłonkę na bazie polimeru.

Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru

Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru pozwala na uwalnianie składnika aktywnego w sposób ciągły, zasadniczo niezależnie od wartości pH otoczenia. Docelowo profil uwalniania składnika aktywnego w przypadku testu uwalniania USP (USP 23, sposób 2) pozwala na uwolnienie w warunkach pH na poziomie 6,8 w przeciągu 2 godzin około 40 do 70% składnika aktywnego, korzystnie 40 do 60%, zaś w przeciągu 4 godzin 60 do 100%, a korzystnie 80 do 100%. Odpowiada to średniemu czasowi przebywania w jelicie cienkim, wynoszącemu około 4 godzin.

Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru granulek A wykonana być może z kopolimeru metakrylanu, estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym.

Odpowiednie kopolimery metakrylanu znane są przykładowo z EP-A 181 515 lub DE-PS 1 617 751. Mowa tu o polimerach, które rozpuszczają się lub pę cznieją niezależ nie od wartoś ci pH otoczenia i które znajdują zastosowanie w procesie wytwarzania osłonek farmaceutycznych. Odpowiedni sposób wytwarzania stanowi polimeryzacja blokowa w obecności środka inicjującego tworzącego wolne rodniki, rozpuszczonego w mieszaninie monomerów. Możliwe jest również wytwarzanie polimeru w procesie polimeryzacji w roztworze lub polimeryzacji osadowej. W ten sposób uzyskać można polimer w postaci sproszkowanej, co w przypadku polimeryzacji blokowej odbywa się poprzez mielenie, zaś w przypadku polimeryzacji w roztworze lub polimeryzacji osadowej przykładowo poprzez suszenie rozpryskowe.

W skł ad kopolimeru metakrylanu wchodzi 85 do 98% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 15 do 2% wagowo monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym.

Korzystne estry alkilowe C1 do C4 kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego stanowi akrylan metylu, akrylan etylu, akrylan butylu, metakrylan butylu oraz metakrylan metylu.

Jako monomer metakrylanu z czwartorzędowymi grupami amonowymi stosuje się szczególnie korzystnie chlorek 2-trimetyloamonoetylometakrylanu.

W skład kolejnego kopolimeru metakrylanu, który znajduje tu zastosowanie, wchodzi przyk ładowo 85 do mniej niż 93% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz powyżej 7 do 15% wagowo monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym. Monomery metakrylanu tego rodzaju dostępne są w handlu, od dawna znajdując zastosowanie w procesie wytwarzania osłonek spowalniających wydzielanie składników aktywnych (typ EUDRAGIT® RL).

W skł ad szczególnie korzystnego kopolimeru wchodzi przykł adowo 60% wagowo metakrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 10% wagowo chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RL).

Korzystne właściwości wydzielania składnika aktywnego uzyskać można przykładowo przy zastosowaniu osłonki na bazie polimeru typu „EUDRAGIT® RL opisywanej wyżej o odpowiedniej grubości. Mowa tu przykładowo o warstwie stanowiącej 5 do 15%, wykonanej z EUDRAGIT® RL, pokrywającej rdzeń zawierający składnik aktywny o średnicy 0,8 do 1,2 mm. Pożądane właściwości wydzielania składnika aktywnego uzyskać można również w przypadku warstw innej grubości poprzez domieszanie kopolimeru, w skład którego wchodzi 50-70% wagowo metakrylanu metylu, 20-40% wagowo akrylanu etylu oraz 7-2% wagowo chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (typ EUDRAGIT® RS). Szczególnie korzystny kopolimer zawiera 65% wagowo metakrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 5% wagowo chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RS). EUDRAGIT® RL oraz RS można przykładowo zmieszać w stosunku od 10 do 1 do 1 do 10. Korzystne rozwiązania przewidują wyższą zawartość EUDRAGIT® RL, przykładowo 60 do 90% wagowo mieszaniny.

PL 201 766 B1

Wewnętrzna osłonka na bazie polimeru obejmować może również kopolimer metakrylanu, w skład którego wchodzi 20 do 40% wagowo akrylanu etylu oraz 60 do 80% wagowo metakrylanu metylu, etylocelulozy lub polioctanu winylu.

Zewnętrzna osłonka na bazie polimeru

Zewnętrzną osłonkę na bazie polimeru stanowi osłonka odporna na działanie soku żołądkowego, która ulega szybkiemu rozpuszczeniu dopiero powyżej pH 5,5. Tym samym osłonka ta zapobiegać ma wydzielaniu składnika aktywnego w żołądku, to jest zgodnie z USP 23 winno ono utrzymywać się na poziomie do 10, a korzystnie do 5%. Po przejściu do jelita cienkiego zewnętrzna osłonka na bazie polimeru winna szybko ulec rozpuszczeniu, tak by od tej chwili proces uwalniania składnika aktywnego przebiegał w zależności od właściwości wewnętrznej osłonki na bazie polimeru. W przypadku, gdy zewnętrzna osłonka na bazie polimeru okaże się zbyt cienka, zbyt wiele składnika aktywnego uwolnione zostanie już w żołądku. W razie, gdy zewnętrzna osłonka na bazie polimeru jest zbyt gruba, uniemożliwia ona bezpośrednie uwalnianie składnika aktywnego w jelicie cienkim. Odpowiednia grubość warstwy wynosi w granicach 15-150 μm, korzystnie przykładowo 20-60 μm. W zależności od wagi rdzenia wyposażonego w wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru o średnicy od 0,8 do 1,25 mm korzystne jest zazwyczaj zastosowanie polimeru (biorąc pod uwagę suchą masę) w ilości od 8 do 40% wagowo, a korzystnie od 10 do 25% wagowo.

Osłonka na bazie polimeru granulek A, odporna na działanie soku żołądkowego, obejmować może kopolimer metakrylanu zawierający grupy kwasowe, w skład którego wchodzą reszty kwasu akrylowego, a korzystnie reszty kwasu metakrylowego.

W skład kopolimeru metakrylanu wchodzi 40 do 100, korzystnie 45 do 99, a szczególnie korzystnie 85 do 95% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 0 do 60, korzystnie 1 do 55, a szczególnie korzystnie 5 do 15% wagowo monomerów metakrylanu z anionową grupą w rodniku alkilowym.

Korzystne estry alkilowe C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego stanowi metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu oraz akrylan butylu.

Zastosowanie znajdują przykładowo obojętne kopolimery metakrylanu, obejmujące 20 do 40% wagowo akrylanu etylu oraz 60 do 80% metakrylanu metylu (typ EUDRAGIT® NE), o ile stosowane są one w połączeniu z kopolimerami metakrylanu zawierającymi grupy kwasowe.

Szczególnie korzystne kopolimery metakrylanu składają się w 40-60% wagowo z kwasu metakrylowego oraz w 60-40% wagowo z metakrylanu metylu lub w 60-40% wagowo z akrylanu etylu (typ EUDRAGIT® L lub EUDRAGIT® L100-55).

Zastosowanie znajdują również zasadniczo anionowe kopolimery metakrylanu, w skład których wchodzi w 20-40% wagowo kwasu metakrylowego oraz 80-60% wagowo metakrylanu metylu (typ

EUDRAGIT® S).

Zastosowanie znajdują ponadto kopolimery metakrylanu, w skład których wchodzi w 10-30% wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu oraz 5-15% wagowo kwasu metakrylowego (typ EUDRAGIT® FS).

Osłonkę na bazie polimeru granulek A, odporną na działanie soku żołądkowego, stanowić może szelak, HPMCP (ftalan hydroksypropylometylocelulozy), CAP (ftalan octanu celulozy), HPMC-AS (hydroksypropylometylocelulozo-octano-sukcynit) lub ftalan polioctanu winylu.

Niemniej w każdym wypadku należy zadbać, by osłonka dobrana była przykładowo pod kątem grubości oraz ewentualnie zmieszania z innymi polimerami w taki sposób, by ulegała ona szybkiemu rozpuszczeniu po przedostaniu się do jelita cienkiego.

Typ granulek B

W trakcie testu uwalniania DSP (DSP 23, sposób 2) granulki B pozwalają na uwolnienie w warunkach pH 6,8 w przeciągu 2 godzin nie więcej niż 10%, korzystnie nie więcej niż 5% składnika aktywnego, zaś w przeciągu 4 godzin nie więcej niż 20%, korzystnie nie więcej niż 10% składnika aktywnego. W warunkach pH 7,2 w przeciągu 3 godzin uwalnianych jest około 40 do 60% składnika aktywnego, zaś w przeciągu 60 godzin uwalnianych jest około 80 do 100% składnika aktywnego.

Osłonka na bazie polimeru granulek B wykonana być może z kopolimeru metakrylanu, w skład którego wchodzi 60 do 95% wagowo estrów alkilowych C1 w do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 5 do 40% wagowo monomerów metakrylanu z grupą kwasową w rodniku alkilowym.

PL 201 766 B1

W skł ad szczególnie korzystnych kopolimerów metakrylanu wchodzi 10 do 30% wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu oraz 5 do 15% wagowo kwasu metakrylowego (EUDRAGIT® FS).

Zastosowanie znajdują również kopolimery metakrylanu o zawartości 20 do 40% wagowo kwasu metakrylowego oraz 80 do 60% wagowo metakrylanu metylu (EUDRAGIT® S).

Granulki B obejmują korzystnie tylko jedną osłonkę na bazie polimeru, lecz mogą również - o ile konieczna jest zmiana profilu uwalniania w jelicie grubym - podobnie jak granulki A, obejmować dodatkowo wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru, co umożliwia ciągłe uwalnianie składnika aktywnego niezależnie od wskaźnika pH. Rozwiązanie to może się okazać korzystne w przypadku, gdy należy wydłużyć czas uwalniania składnika aktywnego do 6-12 lub do 24 godzin.

Składniki aktywne

Preparat według wynalazku znajduje zastosowanie w przypadku podawania wielu farmaceutycznych składników aktywnych, które uwalniane są w jelicie cienkim i jelicie grubym, a w szczególności tych składników aktywnych, które podawane są korzystnie w postaci umożliwiającej powolny sposób uwalniania, takich jak leki przeciwcukrzycowe, leki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne, leki przeciwreumatyczne, preparaty na podwyższenie ciśnienia, preparaty na obniżenie ciśnienia, leki psychofarmakologiczne, leki uspokajające, leki przeciwwymiotne, leki zwiotczające mięśnie, glukokortykoidy, preparaty wykorzystywane w leczeniu zapalenia okrężnicy wrzodziejącego lub choroby Crohna, leki przeciwalergiczne, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe, środki przeciwkrzepliwe, środki przeciwgrzybicze, leki przeciwkaszlowe, preparaty przeciw stwardnieniu tętnic, leki moczopędne, białka, peptydy, enzymy, inhibitory enzymów, preparaty stosowane w leczeniu skazy moczanowej, hormony i ich inhibitory, glikozydy nasercowe, leki stosowane w immunoterapii oraz cytokiny, środki przeczyszczające, leki na obniżenie zawartości lipidów, środki przeciw migrenie, preparaty mineralne, preparaty otologiczne, leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki stosowane w chorobach tarczycy, leki spazmolityczne, inhibitory agregacji płytek, witaminy, leki cytostatyczne, czynniki hamujące przerzuty, fitofarmaceutyki, chemioterapeutyki oraz aminokwasy.

Przykłady odpowiednich składników aktywnych stanowią akarboza, antygeny, blokery receptorów beta, niesteroidowe środki przeciwzapalne, glikozydy nasercowe, kwas acetylosalicylowy, preparaty wirusostatyczne, aklarubicyna, acyklowir, cisplatyna, aktynomycyna, leki sympatykomimetyczne alfa i beta, dmeprazol, allopurinol, alprostadil, prostaglandyny, amantadyna, ambroksol, amlodypina, metotreksat, kwas s-aminosalicylowy, amitryptylina, amoksycylina, anastrozol, atenolol, azatiopryna, balsalazyd, beklometazon, betahistyna, bezafibrat, bikalutamid, diazepam i jego pochodne, budesonid, bufeksamak, buprenorfina, metadon, sole wapnia, sole potasu, sole magnezu, kandesartan, karbamazepina, kaptopril, cefalosporyna, cetyryzyna, kwas chenodezoksycholowy, kwas ursodezoksycholowy, teofilina i jej pochodne, trypsyna, cymetydyna, klarytromycyna, kwas klawulanowy, klindamycyna, klobutynol, klonidyna, kotrymoksazol, kodeina, kofeina, witamina D i jej pochodne, kolestyramina, kromoglikan, kumaryna i jej pochodne, cysteina, cytarabina, cyklofosfamid, cyklosporyna, cyproteron, arabinozyd cytozyny, dapiprazol, dezogestrel, desonid, dihydralazyna, diltiazem, alkaloidy sporyszu, dimenhydrynian, dimetylosulfotlenek, dimetykon, dipirydamol, domperidon i jego pochodne, dopamina, doksazosyna, doksorubicyna, doksylamina, dapiprazol, benzodiazepina, diklofenak, antybiotyki glikozydowe, dezypramina, ekonazol, inhibitory ACE, enalapryl, efedryna, epinefryna, epoetyna i jej pochodne, morfinan, antagonisty wapnia, irinotekan, modafinil, orlistat, antybiotyki peptydowe, fenytoina, riluzol, rezydronian, sildenafil, topiramat, antybiotyki makrolidowe, estrogen i jego pochodne, progestogen i jego pochodne, testosteron i jego pochodne, androgen i jego pochodne, etenzamid, etofenamat, etofibrat, fenofibrat, etofilina, etopozyd, famcyklowir, famotydyna, felodipina, fentanyl, fentikonazol, inhibitory gyrazy, flukonazol, fludarabina, flunaryzyna, fluorouracyl, fluoksetyna, flurbiprofen, ibuprofen, flutamid, fluwastatyna, folitropina, formoterol, fosfomycyna, furosemid, kwas fusydowy, gallopamil, gancyklowir, gemfibrozyl, gentamycyna, ginkgo, dziurawiec, glibenklamid, pochodne mocznika jako doustne leki przeciwcukrzycowe, glukagon, glukozamina i jej pochodne, glutation, glicerol i jego pochodne, hormony podwzgórzowe, goserelina, inhibitory gyrazy, guanetydyna, halofantryna, haloperidol, heparyna i jej pochodne, kwas hialuronowy, hydralazyna, hydrochlorotiazyd i jego pochodne, salicylan, hydroksyzyna, idarubicyna, ifosfamid, imipramina, indometacyna, indoramina, insulina, interferon, jod i jego pochodne, izokonazol, izoprenalina, glucitol i jego pochodne, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofen, ketotifen, lacydypina, lansoprazol, lewodopa, lewometadon, hormony tarczycy, kwas liponowy i jego pochodne, lizynopryl, lizuryd, lofepramina, lomustyna, loperamid, flonidan, maprotylina, mebendazol, mebeweryna, meklozyna, mefacit, meflochina, meloksykam, mepindolol,

PL 201 766 B1 meprobamat, meropenem, mesalazyna, mesuximid, metamizol, metformina, metotreksat, metylofenidat, metylprednizolon, metixen, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mianseryna, mikonazol, minocyklina, minoksydyl, mizoprostol, mitomycyna, mizolastyna, moexipril, morfina i jej pochodne, wiesiołek dziwny, nalbufina, nalokson, tylidyna, naproksen, narkotyna, natamycyna, neostygmina, nicergolina, niketamid, nifedypina, kwas niflumowy, nimodypina, nimorazol, nimustin, nisoldipina, adrenalina i jej pochodne, norfloksacyna, novaminsulfon, noskapina, nystatyna, ofloksacyna, olanzapina, olsalazyna, omeprazol, omoconazol, ondansetron, oxaceprol, oksacylina, oxikonazol, oksymetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroksetyna, pencyklowir, penicylina doustna, pentazocyna, pentifyllin, pentoksyfilina, perfenazyna, petydyna, ekstrakty roślinne, fenazon, feniramina, pochodne kwasu barbiturowego, fenylobutazon, fenytoina, pimozyd, pindolol, piperazyna, piracetam, pirenzepina, piribedyl, piroksykam, pramipeksol, prawastatyna, prazosyna, prokaina, promazyna, propiweryna, propranolol, propyfenazon, prostaglandyna, protionamid, proxyphyllin, kwetiapina, quinapril, quinaprilat, ramipril, ranitydyna, reproterol, rezerpina, rybawiryna, rifampicyna, risperidon, ritonawir, ropinirol, roksatydyna, roksytromycyna, ruscogenin, rutozyd i jego pochodne, sabadyl, salbutamol, salmeterol, skopolamina, selegilina, sertakonazol, sertindol, sertralione (zoloft), krzemiany, sildenafil, simwastatyna, sitosteryna, sotalol, kwas spagluminowy (spaglumic acid), sparfloksacyna, spektynomycyna, spiramycyna, spirapril, spironolakton, stawudyna, streptomycyna, sukralfat, sufentanil, sulbaktam, sulfonamidy, sulfasalazyna, sulpiryd, sultamicillin, sultiam, sumatriptan, suxamethonium chloride, takryna, takrolimus, taliolol, tamoksyfen, taurolidin, tazaroten, temazepam, tenipozyd, tenoxicam, terazosyna, terbinafina, terbutalina, terfenadyna, terlipresyna, tertatolol, tetracyklina, tetryzolina, teobromina, teofilina, butizin, tiamazol, fenotiazyna, tiotepa, tiagabina, tiapryd, pochodne kwasu propionowego, tiklopidyna, timolol, tynidazol, tiokonazol, tioguanina, tioksolon, tiropramid, tyzanidyna, tolazolina, tolbutamid, tolkapon, tolnaftat, tolperizon, topotekan, torasemid, antyestrogeny, tramadol, tramazolin, trandolapril, tranylcypromina, trapidil, trazodon, triamcinolon i jego pochodne, triamteren, trifluperydol, triflurydyna, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamid, tromantadine, trometamol, tropalpin, trokserutyna, tulobuterol, tyramina, tyrotrycyna, urapidil, kwas ursodeoksycholowy, kwas chenodeoksycholowy, valaciclovir, kwas walproinowy, wankomycyna, vecuronium chloride, wiagra, wenlafaksyna, werapamil, widarabina, wigabatryna, wiloksazyna, winblastyna, winkamina, winkrystyna, vindesine, winorelbina, winpocetyna, viquidil, warfaryna, nikotynian ksantynolu, ksipamid, zafirlukast, zalcytabina, zidowudyna, zolmitriptan, zolpidem, zopiklon, zotepina i tym podobne.

W razie potrzeby składniki aktywne zastosować można w postaci ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie lub pochodnych, zaś w przypadku chiralnych składników aktywnych stosować można zarówno optycznie czynne izomery i związki racemiczne, jak i mieszaniny diastereoizomerów. Kompozycje według wynalazku obejmować mogą również dwa lub więcej farmaceutycznych składników aktywnych.

Wśród składników aktywnych, które znajdują zastosowanie w terapii wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz choroby Crohna, wymienić należy w szczególności te, które uwalniane są możliwie w nieprzerwany sposób w jelitach, w szczególności krótko przed lub jedynie wewnątrz jelita grubego. Farmaceutyczny składnik aktywny stanowić może aminosalicylan, sulfonamid lub glukokortykoid, zaś w szczególności kwas 5-aminosalicylowy, olsalazyna, sulfalazyna, prednison lub budesonid.

Poniżej zestawiono składniki aktywne znajdujące zastosowanie w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz choroby Crohna.

Składniki aktywne stosowane w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy mesalazyna sulfasalazyna diwodorofosforan betametazonu (Bethamethason-21-dihydrogenophosphat) octan hydrokortyzonu (Hydrocortison-21-acetat) kromoglikan (Cromoglicinsaure) deksametazon olsalazyna Na budesonid azotan bizmutu, guma karaja wodorosukcynit metyloprednisolonu (Mathylprednisolon-21-hydrogensuccinat) prednison mirra, kawa arabska, ekstrakt z kwiatów rumianku zawiesina 10% łożyska ludzkiego.

PL 201 766 B1

Inne składniki aktywne znajdujące zastosowanie balsalazyd peptydy doustne (np. RDP 58) interleukina 6 interleukina 12 ilodecakin (interleukina 10) winian nikotyny sprzężony kwas 5-aminosalicylowy (CPR 2015) przeciwciała monoklonalne przeciw interleukinie 12 dietylodihydroksyhomospermina (DEHOHO) dietylohomospermina (DEHOP) antagonista cholecystokininy (CCK) (CR 1795) fragment aminokwasu 15 w peptydzie 40 kd zawartym w soku żołądkowym (BPC 15) analog glukokortykoidu (CBP 1011) natalizumab infliksimab (REMICADE)

N-dezacetylowany lizoglikosfingolipid (WILD 20) azelastyna tranilast sudismase antysensowy oligonukleotyd tiofosforanowy (ISIS 2302) tazofelone ropiwakaina inhibitor 5-lipoksygenazy (A 69412) sukralfat

Postaci podawanego leku

Opisywane postaci leków do użytku wewnętrznego stanowić mogą tabletki wytwarzane ze sprasowanych granulek lub granulki umieszczane w kapsułkach, w skład których wchodzi żelatyna, skrobia lub pochodne celulozy.

Substancje pomocnicze stosowane w farmacji

W procesie wytwarzania postaci leku stosować można w znany sposób substancje pomocnicze stosowane w farmacji. Substancje te mogą wchodzić w skład rdzenia lub środka powlekającego.

Środki suszące

Środki suszące cechują następujące właściwości: duża powierzchnia właściwa, chemicznie bierne, płynne, drobnocząsteczkowe. Ze względu na powyższe właściwości wpływają na obniżenie przylepności polimerów zawierających polarne komonomery jako grupy funkcyjne.

Przykładowe środki suszące:

tlenek glinowy, tlenek magnezowy, kaolin, talk, krzemionka (aerosil), siarczan barowy oraz celuloza.

Środki antyadhezyjne

Przykłady środków antyadhezyjnych:

estry kwasów tłuszczowych lub amidy tłuszczowe, alifatyczne długołańcuchowe kwasy karboksylowe, alkohole tłuszczowe i ich estry, woski montanowe lub parafinowe oraz mydła metaliczne; należy tu wymienić w szczególności monostearynian gliceryny, alkohol stearylowy, ester glicerynowy kwasu behenowego, alkohol cetylowy, kwas palmitynowy, wosk karnauba, wosk pszczeli, itd. Typowo ilość środków tego typu wynosi 0,05-5% wagowo, a korzystnie 0,1-3% wagowo względem kopolimeru.

Inne substancje pomocnicze stosowane w farmacji

Należy przykładowo wymienić środki stabilizujące, barwniki, przeciwutleniacze, środki zwilżające, pigmenty, środki nabłyszczające, itd. Wykorzystywane są one w szczególności w funkcji środków wspomagających przebieg obróbki, gwarantując bezpieczny i powtarzalny sposób sporządzania oraz długotrwałą stabilność przechowywanego produktu. Inne substancje pomocnicze stosowane w farmacji mogą być wykorzystywane w ilości od 0,001% wagowo do 100% wagowo, a korzystnie 0,1-10% wagowo względem osłonki na bazie polimeru.

Zmiękczacze

Substancje stosowane w funkcji zmiękczaczy charakteryzują się zazwyczaj ciężarem cząsteczkowym na poziomie 100-20000, przy czym w skład cząsteczki wchodzi jedna lub więcej grup hydrofilowych, na przykład grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe. Zastosowanie znajdują tu cytryniany,

PL 201 766 B1 ftalany, sebacyniany oraz olej rycynowy. Przykładowe zmiękczacze, które znajdują tu zastosowanie, stanowią estry alkilowe kwasu cytrynowego, estry gliceryny, estry alkilowe kwasu ftalowego, estry alkilowe kwasu sebacynowego, estry sacharozy, estry sorbitanu, sebacynian dibutylu oraz glikole polietylenowe 4000 do 20000. Korzystne zmiękczacze stanowią cytrynian tributylowy, cytrynian trietylowy, cytrynian acetylotrietylowy, sebacynian dibutylu oraz sebacynian dietylu. Stosowane są one w ilości od 1 do 35% wagowo, a korzystnie 2-10% wagowo względem kopolimeru metakrylanu.

Granulki zawierające składnik aktywny

Granulki zawierające składnik aktywny wytwarzać można, nanosząc składnik aktywny w procesie nawarstwiania. Zgodnie z tym sposobem składnik aktywny poddawany jest homogenizacji z innymi substancjami pomocniczymi (środkami antyadhezyjnymi oraz, ewentualnie, ze zmiękczaczami), po czym przeprowadzany jest proces rozpuszczania lub zawieszania w spoiwie (na przykład EUDRAGIT L 30 D-55). Na potrzeby nanoszenia cieczy na granulki placebo lub inne nośniki wykorzystać można reaktor ze złożem fluidalnym, przy czym rozpuszczalnik lub ośrodek rozpraszający są wówczas odparowywane (International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13-23). Po zakończeniu procesu wytwarzania uwzględnić można etap suszenia. Składnik aktywny nanoszony być może wieloma warstwami.

Sposób alternatywny przewiduje wytwarzanie granulek ze składnikiem aktywnym w procesie wytłaczania/zaokrąglania. Przeprowadzić go można przykładowo w następujący sposób: laktozę (20%) oraz składnik aktywny (80%, mesalazyna = 5-ASA) zmieszano ze sobą przy użyciu mieszadła wysokoobrotowego (DIOSNA P10, Osnabriick, Niemcy), po czym dodawano po trochu wodny roztwór zawierający substancję pomocniczą typu Kollidon 25 aż do uzyskania jednorodnej kompozycji. Mieszaninę wilgotnego proszku przesiano. Następnie z uzyskanej substancji z pomocą środka Spheronizer 15 (Caleva, Ascot, Wielka Brytania) uformowano granulki.

Powlekanie polimerem FS przeprowadzono w urządzeniu do powlekania typu Glatt-Coater WSG5 lub GPCG1 (Glatt GmbH, Binzen/Lorrach, Niemcy). 20% warstwy (biorąc za podstawę suchą masę) rozpylono na granulkach w typowy sposób.

Niektóre składniki aktywne, na przykład kwas acetylosalicylowy, dostępne są w handlu w postaci kryształków. W takiej postaci mogą być też one zastosowane, to jest zamiast granulek zawierających składniki aktywne.

Osłonki granulek zawierających składnik aktywny nanoszone są typowo z wykorzystaniem aparatury ze złożem fluidalnym. Przykładowe preparaty znajdujące tu zastosowanie wymieniono w niniejszym opisie. Środki błonotwórcze mieszane są typowo ze zmiękczaczami oraz środkami antyadhezyjnymi z wykorzystaniem odpowiedniego sposobu. Środki błonotwórcze charakteryzować się mogą postacią roztworu lub zawiesiny. Możliwe jest również uwzględnienie w roztworze lub zawiesinie odpowiednich substancji pomocniczych wspomagających proces wytwarzania osłonki. Możliwe jest zastosowanie organicznych lub wodnych rozpuszczalników lub środków dyspergujących. Istnieje również możliwość zastosowania dodatkowo środków stabilizujących, by stabilizować proces rozpraszania (na przykład: Tween 80 lub inne środki emulgujące lub stabilizatory).

Przykładowe środki antyadhezyjne stanowią monostearynian gliceryny oraz inne stosowne pochodne kwasów tłuszczowych, pochodne kwasu krzemowego oraz talk. Przykładowe zmiękczacze stanowią glikol propylenowy, ftalany, glikole polietylenowe, sebacyniany lub cytryniany oraz inne substancje podawane w literaturze.

Ogólne warunki testów uwalniania (przykładowo USP 23):

pH 1,2: sztuczny sok żołądkowy bez pepsyny (SGF-sp), pH 6,8 i pH 7,2: bufor fosforanowy zgodny z DAB 10. Aparatura ERWEKA DT 80 (mieszalnik); 900 ml środowiska testowego w temperaturze 37°C, 100 obrotów/min. Każdy z testów przeprowadzono trzykrotnie.

Wytwarzanie wielocząsteczkowych postaci leków

Wielocząsteczkową postać leku wytwarza się poprzez zmieszanie różnych typów granulek A i B, przykładowo w proporcji 1:1 lub innej w zależności od ilości składnika aktywnego oraz umieszczenie ich w kapsułce lub sprasowanie w obecności substancji pomocniczych do postaci tabletki.

Wytwarzanie wielocząsteczkowej postaci leku poprzez sprasowanie spoiwa stosowanego w farmacji z cząstkami zawierającymi składnik aktywny opisano szczegółowo na przykład w Beckert et al. (1996) „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13-23 oraz WO 96/01624.

Mieszaniny na potrzeby procesu wytwarzania tabletek z powlekanych cząstek sporządzane są poprzez zmieszanie granulek z odpowiednimi spoiwami stosowanymi w procesie tabletkowania, ewentualnie przy uwzględnieniu substancji wspomagających proces rozpadu oraz ewentualnie smarów.

PL 201 766 B1

Proces mieszania odbywać się może z wykorzystaniem odpowiednich urządzeń. Mieszadła, których nie należy tu stosować, stanowią te, które prowadzą do uszkodzenia powlekanych cząstek, przykładowo lemieszowa łopata mieszająca. Aby uzyskać odpowiednio krótki czas rozpadu, konieczne może być uwzględnienie odpowiedniej kolejności dodawania substancji pomocniczych do powlekanych cząstek. Poprzez zmieszanie wstępne powlekanych cząstek ze środkiem smarującym lub środkiem antyadhezyjnym, stearynianem magnezu, uzyskać można hydrofobową powierzchnię, a tym samym nie dopuścić do sklejania.

Mieszanina znajdująca zastosowanie w procesie tabletkowania obejmuje typowo 3 do 15% wagowo środka wspomagającego rozpad, przykładowo Kollidon CL, oraz przykładowo 0,1 do 1% wagowo środka smarującego oraz antyadhezyjnego, takiego jak stearynian magnezu. Ilość spoiwa ustalana jest na podstawie pożądanej zawartości powlekanych cząstek.

Typowe spoiwa stanowi przykładowo Cellactose®, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapnia, Ludipress®, laktoza lub inne odpowiednie cukry, siarczany wapnia lub pochodne skrobi. Korzystne są przy tym substancje o niskiej gęstości nasypowej.

Typowe środki wspomagające rozpad (substancje rozsadzające) stanowią pochodne usieciowanej skrobi lub celulozy, jak również usieciowany poliwinylopirolidon. Zastosowanie znajdują tu również pochodne celulozy. Ze środków wspomagających rozpad można również zrezygnować, odpowiednio dobierając spoiwo.

Typowe środki smarujące oraz antyadhezyjne stanowi stearynian magnezu oraz inne stosowne sole kwasów tłuszczowych i inne substancje opisywane w literaturze (przykładowo kwas laurynowy, stearynian wapnia, talk, itd.). Ze środka smarującego oraz antyadhezyjnego można również zrezygnować, odpowiednio dobierając urządzenia (przykładowo prasa do wytwarzania tabletek z systemem zewnętrznego smarowania) lub preparaty.

W razie potrzeby do mieszaniny dodać moż na środek wspomagający płynność (przykładowo pochodne kwasu krzemowego o wysokim stopniu dyspersji, talk, itd.).

Proces tabletkowania przeprowadzić można z wykorzystaniem typowych pras do wytwarzania tabletek, mimośrodowych lub obrotowych pras do wytwarzania tabletek, z zastosowaniem sił nacisku rzędu 5-40 kN, a korzystnie 10-20 kN. Prasy do wytwarzania tabletek wyposażone być mogą w system zewnętrznego smarowania. Można również ewentualnie zastosować specjalne systemy wypełniania matryc, które pozwalają uniknąć zastosowania systemu napełniania matryc z wykorzystaniem łopatek mieszadła.

Termin „nanoszona ilość oznacza udział suchej masy rozpylanego funkcyjnego polimeru błonotwórczego wyrażony w % wagowo. Wynosi on powyżej 15, sięgając 38% wagowo, korzystnie 18-36% wagowo, zaś szczególnie korzystnie 20-30% wagowo względem ciężaru cząstki.

Termin „udział cząstek oznacza ciężar powlekanych cząstek względem całkowitego ciężaru postaci leku, sprasowanej tabletki, wyrażony w % wagowo. Udział cząstek w postaci leku wynosi 35-90% wagowo, a korzystnie 40-70% wagowo. Udział cząstek rzędu 70-90% wagowo uzyskać można w szczególności poprzez zastosowanie tak zwanych miękkich rdzeni w miejsce cukrowych granulek.

P r z y k ł a d 1: granulki A, wewnętrzna osłonka na bazie polimeru Dostępne w handlu rdzenie, obejmujące składnik aktywny - kwas 5-aminosalicylowy, o średnicy w zakresie 0,8 do 1,25 mm powleczono 12% osłonką kopolimeru, w skład którego wchodzi 60% wagowo metakrylanu metylu, 30% wagowo akrylanu etylu oraz 10% wagowo chlorku 2-trimetyloamonoetylometakrylanu (EUDRAGIT® RL).

W tym celu 30 g talku, 12 g cytrynianu trietylu oraz 268 g wody dodano do 200 g ukł adu dyspersyjnego 30% kopolimeru (EUDRAGIT® RL SOD) (zawartość części stałych 20,45). Rdzenie powlekano z zastosowaniem aparatury ze złożem fluidalnym (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Szwajcaria) dysponującej zespołem dyszy działającej w systemie spryskiwania dolnego (bottom-spray), przy czym średnica dyszy wynosi 0,8 mm, zaś ciśnienie rozpylania wynosi 140-150 kPa. Zastosowano 500 g granulek, temperatura powietrza przy wlocie wyniosła 32-36°C, temperatura powietrza przy wylocie wyniosła 25-30°C, prędkość rozpylania 2,4 g/min.

P r z y k ł a d 2: granulki A, zewnętrzna osłonka na bazie polimeru

Powlekane rdzenie opisane w Przykładzie 1 powleczono zewnętrzną osłonką na bazie polimeru, w skład której wchodzi kopolimer metakrylanu, obejmujący 50% wagowo kwasu metakrylowego oraz 50% wagowo akrylanu etylu (EUDRAGIT® L100-55 lub układ dyspersyjny EUDRAGIT® L30 D-55).

W tym celu 25 g talku, 5 g cytrynianu trietylu oraz 204 g wody dodano do 166 g ukł adu dyspersyjnego 30% kopolimeru, o którym mowa była wyżej (EUDRAGIT® L30D-55) (zawartość części staPL 201 766 B1 łych 20,4%). Rdzenie powlekano w sposób przedstawiony w Przykładzie 1 z zastosowaniem aparatury ze złożem fluidalnym. Rozpylono 20% polimeru (sucha masa polimeru względem powlekanych granulek).

P r z y k ł a d 3: granulki B

Granulki zawierające składnik aktywny powlekano w sposób opisany w Przykładzie 1 z wykorzystaniem kopolimeru metakrylanu, obejmującego 25% wagowo metakrylanu metylu, 65% wagowo akrylanu metylu oraz 10% wagowo kwasu metakrylowego (EUDRAGIT® FS).

W tym celu 4 g monostearynianu gliceryny, 2 g polisorbatu 80, 2,5 g cytrynianu trietylu oraz 185 g wody dodano do 166 g układu dyspersyjnego 30% kopolimeru, o którym mowa była wyżej (EUDRAGIT® FS 30D) (zawartość części stałych w układzie dyspersyjnym: 20%). Rdzenie powlekano w sposób przedstawiony w Przykładzie 1 z zastosowaniem aparatury ze złożem fluidalnym. Rozpylono 20% polimeru (sucha masa polimeru względem powlekanych granulek).

P r z y k ł a d 4: preparat wielocząsteczkowej postaci leku, w skład której wchodzą granulki A i B omówione w Przykładzie 2 i 3

Skład tabletki
Granulki A	250,0 g
Granulki B	250,0 g
Cellactose	417,5 g
Kollidon CL	80,0 g
Stearynian magnezu	2,5 g
Mieszaninę tę można bezpośrednio sprasować do postaci tabletki z wykorzystaniem odpowied-

niej prasy do wytwarzania tabletek przy sile nacisku na poziomie 15 kN.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Wielocząsteczkowa postać leku zawierająca przynajmniej dwa typy granulek A i B, znajdująca zastosowanie w procesie jednorodnego uwalniania farmaceutycznego składnika aktywnego w jelicie cienkim i jelicie grubym, przy czym granulki A i B zawierają farmaceutyczny składnik aktywny wewnątrz rdzenia, wyposażona w różne osłonki na bazie polimeru, umożliwiające uwalnianie składników aktywnych przy różnej wartości pH, znamienna tym, że postać A granulek posiada wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru, która umożliwia ciągłe uwalnianie składnika aktywnego, oraz osłonkę zewnętrzną odporną na działanie soku żołądkowego, która ulega szybkiemu rozpuszczeniu w środowisku o pH powyżej około 5,5, składającą się z kopolimeru metakrylanu, który w 40-60% wagowo stanowi kwas metakrylowy oraz w 60-40% wagowo metakrylan metylu lub w 60-40% wagowo akrylan etylu albo HPMCP (ftalan hydroksypropylometylocelulozy) zaś postać B granulek posiada osłonkę na bazie polimeru, która w trakcie testu uwalniania USP w przeciągu 6 godzin pozwala na uwolnienie poniżej 20% składnika aktywnego w środowisku o pH 6,8 oraz na uwolnienie powyżej 50% składnika aktywnego w środowisku o pH 7,2, przy czym osłonką polimerową postaci B granulek jest kopolimer metakrylanu, złożony z 60 do 95% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz 5 do 40% wagowo monomerów metakrylanu z grupą kwasową w rodniku alkilowym.
2. 2. Wielocząsteczkowa postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że wewnętrzna osłonka na bazie polimeru granulek A wykonana jest z kopolimeru metakrylanu, estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego poddanych polimeryzacji rodnikowej oraz monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym, przy czym w skład kopolimeru metakrylanu wchodzi 20 do 40% wagowo akrylanu etylu oraz 60 do 80% wagowo metakrylanu metylu, etylocelulozy lub polioctanu winylu.
3. 3. Wielocząsteczkowa postać leku według zastrz. 2, znamienna tym, że na potrzeby wewnętrznej osłonki na bazie polimeru granulek A stosowany jest kopolimer metakrylanu, w skład którego wchodzi 85 do mniej niż 93% wagowo estrów alkilowych C1 do C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz powyżej 7 do 15% wagowo monomerów metakrylanu z czwartorzędową grupą amonową w rodniku alkilowym.
4. 4. Wielocząsteczkowa postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że na potrzeby osłonki na bazie polimeru granulek B stosowany jest kopolimer metakrylanu, w skład którego wchodzi 10 do 30%

   PL 201 766 B1 wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu oraz 5 do 15% wagowo kwasu metakrylowego.
5. 5. Wielocząsteczkowa postać leku według zastrz. 4, znamienna tym, że granulki B wyposażone są dodatkowo w wewnętrzną osłonkę na bazie polimeru, która umożliwia ciągłe uwalnianie składnika aktywnego.
6. 6. Wielocząsteczkowa postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutyczny składnik aktywny stanowi aminosalicylan, sulfonamid, hormon, peptyd, interferon lub glukokortykoid.
7. 7. Wielocząsteczkowa postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutyczny składnik aktywny stanowi kwas 5-aminosalicylowy, olsalazyna, sulfalazyna, prednison lub budesonid.
8. 8. Wielocząsteczkowa postać leku według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7, znamienna tym, że umożliwia równomierne uwalnianie składnika aktywnego w środowisku o pH w zakresie 6,8 - 7,2, co odpowiada warunkom panują cym w jelicie cienkim i w jelicie grubym.
9. 9. Zastosowanie wielocząsteczkowej postaci leku określonej w zastrz. 1-8 do leczenia choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.