PL202623B1 - Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL202623B1 PL202623B1 PL359065A PL35906501A PL202623B1 PL 202623 B1 PL202623 B1 PL 202623B1 PL 359065 A PL359065 A PL 359065A PL 35906501 A PL35906501 A PL 35906501A PL 202623 B1 PL202623 B1 PL 202623B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- drug substance
- finely ground
- ppm
- chamber
- mill
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 60
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 10
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical group C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- -1 4-fluorobenzoylamino Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004610 Internal Lubricant Substances 0.000 abstract description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 11
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 229910002076 stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 3
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- VSZWPYCFIRKVQL-UHFFFAOYSA-N selanylidenegallium;selenium Chemical compound [Se].[Se]=[Ga].[Se]=[Ga] VSZWPYCFIRKVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SIXWIUJQBBANGK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound N1N=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N SIXWIUJQBBANGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZYYYGYCRFPBU-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxyflavone Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 GPZYYYGYCRFPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 1
- 229920002449 FKM Polymers 0.000 description 1
- JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N Laurolactam Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCN1 JHWNWJKBPDFINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000571 Nylon 11 Polymers 0.000 description 1
- 229920000299 Nylon 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEOSMFUUJVIIKB-UHFFFAOYSA-N [W].[C] Chemical compound [W].[C] MEOSMFUUJVIIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- RCLXAPJEFHPYEG-MSOLQXFVSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RCLXAPJEFHPYEG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000011226 reinforced ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
- B02C17/163—Stirring means
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/18—Details
- B02C17/22—Lining for containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Grinding-Machine Dressing And Accessory Apparatuses (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna. Wynalazek wykorzystuje sposób mielenia na mokro, który może być wykorzystywany do wytwarzania cząstek substancji leczniczych o wymiarach submikronowych.
Jednym z ważnych parametrów substancji leczniczych jest dobra biodostępność, to jest stopień w jakim substancja lecznicza przenika do krwi po podaniu leku, zwykle doustnie. Znanych jest wiele czynników wpływających na biodostępność substancji leczniczych podawanych doustnie. Przykładowo, niska biodostępność często wynika ze słabej rozpuszczalności w wodzie. Po podaniu substancja lecznicza słabo rozpuszczalna w wodzie ma tendencje do usuwania z przewodu pokarmowego przed jej wchłonięciem do krwi.
Jednym ze sposobów przezwyciężających słabą rozpuszczalność w wodzie jest wykorzystanie alternatywnych, silniejszych rozpuszczalników, takich jak DMSO. Takie rozpuszczalniki chociaż są odpowiednie do farmakologicznych badań, rzadko są odpowiednie do ogólnego klinicznego stosowania. Wiadomo, że szybkość rozpuszczania konkretnego leku może być odwrotnie proporcjonalna do wielkości cząstek leku, to jest szybkość rozpuszczania zwiększa się ze wzrostem powierzchni. W rezultacie alternatywną strategią zwiększenia biodostępności słabo rozpuszczalnych leków jest ich przygotowanie w postaci drobno zmielonych kompozycji. Ze stanu techniki znanych jest szereg sposobów zmniejszania wielkości cząstek leków.
Dwa takie sposoby mielenia wykorzystującego energię płynu (mikronizowanie) to wykorzystanie strumienia przeciwnego (typ ze złożem fluidalnym), albo wykorzystanie strumienia skierowanego spiralnie (typ ze złożem nieruchomym/plackowym). Sposoby te są korzystne z uwagi na zmniejszone ryzyko wprowadzenia do leku niekorzystnych, pochodzących z materiałów mielących zanieczyszczeń, a zmniejszenie wymiarów jest wywoływane przez kolizje mię dzycząsteczkowe. Jednak najmniejsze wielkości cząstek uzyskane w każdym z tych sposobów mieszczą się w zakresie średnic 2-5 mikrometrów. Sposoby mielenia na sucho (takie jak w młynie młotkowym) także są stosowane do zmniejszania wielkości cząstek leku, a przez to do zwiększania rozpuszczalności leku. Jednak, tak otrzymywane najmniejsze wielkości cząstek mają średnice w przybliżeniu 30 mikrometrów. Chociaż takie rozmiary cząstek są odpowiednie do wytwarzania tabletek oraz innych typów preparatów, to stopień rozdrobnienia nie jest wystarczająco duży aby znacząco zwiększyć szybkość rozpuszczania słabo rozpuszczalnych leków.
Inną techniką wytwarzania drobno zmielonych preparatów jest mielenie na mokro. Konwencjonalne techniki mielenia na mokro obejmują poddawanie ciekłej gruboziarnistej zawiesiny substancji leczniczej na elementy mechaniczne, takie jak młyn dyspersyjny, dla zmniejszenia wielkości cząstek substancji leczniczej. Przykładem młyna dyspersyjnego jest młyn z medium mielącym, taki jak młyn kulowy. Mielenie kulowe na mokro obejmuje przygotowanie zawiesiny niezmielonej gruboziarnistej substancji leczniczej. Następnie zawiesinę przepuszcza się przez komorę mielącą zawierającą napędzane silnikiem mieszadło oraz pewną ilość kul kruszących/mielących, co pozwala uzyskać drobno zmieloną zawiesinę. Do zatrzymywania kul wewnątrz komory mielącej stosuje się sito, co jednocześnie pozwala na wyprowadzenie produktu z każdej komory młyna. W linii produkcyjnej można stosować mieszalniki rozdzielające dla rozbijania zmielonych/niezmielonych aglomeratów.
Większość sposobów mielenia kulowego na mokro prowadzi się z recyrkulacją w jednej komorze młyna, z jedną wielkością kul dla uzyskania niezbędnego zmniejszenia wielkości. Ten sposób jest dopracowany dla wytwarzania farb, tuszy i wyrobów ceramicznych, gdy do produktu doprowadza się określoną ilość energii [w kW/godzinę] podczas procesu mielenia dla uzyskania zamierzonej wielkości cząstek. Młyny stosowane do mielenia na mokro zwykle mają komory i mieszające łopatki zbudowane z materiał ów, takich jak wzmacniane materiał y ceramiczne lub stal nierdzewna, na przykład wę glik wolframu, a powszechnie stosowane medium mielące obejmuje nowoopracowane stabilizowane itrem kule z tlenku cyrkonu, które mają twardość zbliżoną do twardości diamentów, albo znacznie bardziej miękkie media mielące na bazie polistyrenu lub podobnych polimerów.
Zanieczyszczenie produktu przez medium mielące i komory młyna jest problemem często występującym przy mieleniu na mokro. W przypadku wsadów na dużą skalę (> 10 kg) aby osiągnąć wielkość cząstek mniejszą niż 1 mikrometr, poziom zanieczyszczenia medium mielącym (cyrkonem i itrem, plus pierwiastkami ze stali nierdzewnej, na przykł ad ż elazem, wanadem itp.) mo ż e wzrosnąć powyżej 250 ppm. Takie poziomy zanieczyszczeń są oczywiście nieakceptowalne przy wytwarzaniu
PL 202 623 B1 leków. Tego problemu można uniknąć przez stosowanie kul mielących na bazie polistyrenu. Jednak niekorzystne jest to, że w przypadku dużych wsadów (> 20 kg) czas takiego procesu wynosi nawet kilka dni. Alternatywnym podejściem jest powlekanie powierzchni ciernych młyna kulowego pracującego na mokro poliuretanem (Netzsch Feinmahltechnik GmbH). W praktyce stwierdzono, że elementy młyna pokryte poliuretanem mają bardzo krótki czas pracy, są łatwo uszkadzane przez medium mielące w procesie mielenia na mokro.
Patent USA o numerze US-5,145,684 i europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0499299 ujawniają procedurę mielenia na mokro dla wytwarzania cząstek krystalicznej substancji leczniczej mającej modyfikator powierzchni zaadsorbowany na powierzchni w ilości wystarczającej do zachowania efektywnej średniej wielkości cząstek (D95-D99) mniejszej niż około 400 nm. Stwierdzono, że ta konkretna kompozycja jako stabilna zawiesina ma poprawioną biodostępność dla składników słabo rozpuszczalnych w wodzie. Jednak sam proces jest bardzo długi, często przekracza 24 godziny, i występują wysokie poziomy zanieczyszczeń medium mielącym i komponentami młyna. W publikacji EP-A-0499299 poziom zanieczyszczenia silikonem ze szklanych kul mielących zmierzono jako 10 ppm, 36 ppm i 71 ppm w wodnej zawiesinie mielonego na mokro danazolu (Przykł ady, odpowiednio, 3, 4 i 5). Jest to równoważne poziomom 38 ppm, 102 ppm i 182 ppm w suchej kompozycji.
Publikacja WO 99/30687 (SmithKline Beechem) ujawnia, między innymi, kompozycje zawierające związki benzopiranowe (takie jak trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol i cis-6-acetylo-4S-(3-chloro-4-fluoro-benzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3S-ol) w postaci rozdrobnionej, o takim rozkładzie wielkości cząstek, że wartość średnia przeciętnej średnicy średniej objętościowej mieści się w zakresie od 350 do 700 nm. Jeden ze sposobów opisany w WO 99/30687 jako odpowiedni do przygotowywania takich kompozycji obejmuje mielenie na mokro wodnej zawiesiny w młynie kulowym, gdzie komory młyna są wyścielone lub wykonane z materiału polimerowego odpornego na ścieranie, jak nylon. Podano, że taki sposób ma zaletę w postaci zmniejszenia zanieczyszczeń z materiałów młyna. Przykłady z publikacji WO 99/30687 ujawniają zmielone preparaty o poziomach zanieczyszczeń z kul mielących ze stabilizowanego itrem cyrkonu: < 200 ppm w przypadku cyrkonu, i < 20 ppm w przypadku itru.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego sposobu mielenia na mokro, sposobu odpowiedniego do wytwarzania drobno zmielonych farmaceutycznych kompozycji, w którym zanieczyszczenie produktu jest mniejsze bez pogarszania szybkości procesu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że proces mielenia na mokro z wykorzystaniem młynu, w którym co najmniej część powierzchni mielących jest wykonana z nylonu (poliamidu) zawierającego jeden lub więcej wewnętrznych smarów, nie tylko pozwala na uzyskanie zmielonego produktu o znacznie zmniejszonych poziomach zanieczyszczeń pochodzących z medium mielącego, ale także pozwala na wyeliminowanie zanieczyszczeń pochodzących ze wszystkich materiałów/komponentów komory mielącej, bez pogarszania skuteczności mielenia.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej obejmujący mielenie na mokro zawiesiny substancji leczniczej w młynie posiadającym co najmniej jedną komorę oraz elementy mieszające, przy czym komora(y) i/lub elementy mieszające młyna zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
Korzystnie komora i elementy mieszające zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
Korzystnie smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę stałych smarów.
Korzystnie smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę płynnych smarów.
Korzystnie smarowany nylon zawiera więcej niż jeden smar.
Korzystnie smarowany nylon ma współczynnik tarcia < 0,35.
Korzystnie smarowanym nylonem jest Nylube™, Oilon™ lub Nyloil-FG™.
Korzystnie sposób ponadto obejmuje etap suszenia substancji leczniczej.
Przedmiotem wynalazku jest także drobno zmielony preparat substancji leczniczej wytworzony sposobem jak wyżej opisany przy czym jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 20 ppm, bardziej korzystnie < 10 ppm, jeszcze bardziej korzystnie < 5ppm.
Przedmiotem wynalazku jest także drobno zmielony preparat substancji leczniczej wytworzony sposobem jak wyżej opisany przy czym jego poziom całkowity procesowych zanieczyszczeń wynosi < 20 ppm, korzystniej < 10 ppm, jeszcze bardziej korzystnie < 5ppm.
Korzystnie w drobno zmielonym preparacie według wynalazku substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
PL 202 623 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca drobno zmielony preparat substancji leczniczej jak wyżej opisany, a szczególnie korzystnie substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
Sposób według niniejszego wynalazku wykorzystuje etap mielenia na mokro prowadzony w młynie, takim jak młyn dyspersyjny, dla wytworzenia drobno zmielonej zawiesiny cząstek substancji leczniczej. Wynalazek może być zrealizowany w praktyce z użyciem konwencjonalnej techniki mielenia na mokro, jak opisana przez Lachman'a i In. w publikacji „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Rozdział 2, „Mielenie strona 45 (1986). Zawiesina substancji leczniczej stosowana w mieleniu na mokro jest zwykle ciekłą zawiesiną gruboziarnistej substancji leczniczej w ciekłym środowisku. Określenie „zawiesina oznacza, że substancja lecznica jest zasadniczo nierozpuszczona w ciekłym środowisku. Korzystnie stosuje się wodne środowisko. Gruboziarnistą substancję leczniczą można uzyskać komercyjnie albo wytworzyć technikami znanymi w stanie techniki. Stosując sposób według wynalazku średnia wielkość cząstek gruboziarnistej substancji leczniczej może wynosić do 1 mm średnicy. Pozwala to na korzystne unikanie konieczności wstępnej obróbki substancji leczniczej.
Środowisko wodne korzystnie zawiera jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie nośników, odpowiednich do sferycznej stabilizacji i dalszej obróbki substancji leczniczej po zmieleniu dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznej, na przykład przez suszenie rozpryskowe. Farmaceutycznie akceptowalne środki pomocnicze najbardziej korzystne dla sferycznej stabilizacji i suszenia rozpryskowego to środki powierzchniowo czynne, jak poloksamery, laurylosiarczan sodowy i polisorbaty, itp., stabilizatory, jak celuloza, na przykład hydroksypropylometyloceluloza, oraz nośniki, jak węglowodany, na przykład mannit.
W ś rodowisku wodnym poddawanym mieleniu substancja lecznicza moż e wystę pować w iloś ci od około 1% do około 40% wagowo/objętościowo.
Ilość podstawowego środka stabilizującego, jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), może stanowić od około 0,1 do około 5% wagowo/objętościowo mielonej kompozycji. Ilość nośnika może wynosić od 1 do 10% wagowo/objętościowo.
Młyny odpowiednie do wykorzystania w wynalazku obejmują młyny dyspersyjne, jak młyny kulowe, młyny atritorowe, młyny wibracyjne i młyny z medium mielącym, jak młyny piaskowe i młyny kulkowe. Młyny dyspersyjne to młyny znane ze stanu techniki. Młyny dyspersyjne odpowiednie do stosowania w wynalazku obejmują co najmniej jedną komorę mielącą, definiującą wewnętrzną komorę, a wewnątrz wewnętrznej komory mają elementy do mieszania substancji mielonej oraz medium mielącego. Młyny dyspersyjne mogą zawierać jedną komorę mielącą, albo alternatywnie wiele komór mielących. W tym ostatnim przypadku komory mogą być umieszczone szeregowo tak, że podczas mielenia ciekła zawiesina substancji leczniczej przepływa łącznikami dla płynu przez jedną, niektóre lub wszystkie komory w szeregu. W każdym przypadku substancję leczniczą można obrabiać w młynie dyspersyjnym w jednym cyklu, lub przez zawracanie substancji leczniczej przez młyn określoną ilość razy, to jest w procesie wielokrotnego przechodzenia. Korzystny jest proces jednoprzebiegowy. Określenia „komora i „komory w niniejszym opisie obejmują odniesienie do jednej komory lub więcej niż jednej komory, wybranej z całkowitej liczby komór młyna.
W przypadku mł ynów z medium mielą cym, funkcja mieszania moż e być realizowana przez mieszadła, bolce, dyski itp. elementy usuwalnie mocowane wewnątrz komory młyna, na przykład na obrotowym wale napędzanym zewnętrznym silnikiem. Elementy mielące/kruszące odpowiednie do stosowania w młynie z medium mielącym w sposobie według wynalazku, mogą być takim medium jak piasek lub kulki, ale do wytworzenia drobno zmielonej substancji leczniczej zaleca się stosowanie kulek.
Określenie „nylon oznacza poliamid i obejmuje Nylon 6, Nylon 6,6, Nylon 4,6, Nylon 11 i Nylon 12. Korzystny jest nylon o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Nylony o wysokim ciężarze cząsteczkowym odpowiednie do stosowania w wynalazku obejmują nylony o średniej ważonej ciężaru cząsteczkowego wyższej niż około 30,000 Da. Korzystnie, nylony o wysokim ciężarze cząsteczkowym mają średnią ważoną ciężaru cząsteczkowego większą niż około 100,000 Da.
Określenie „smarowany nylon oznacza nylon zawierający smar, taki jak smar uplastyczniający, który to smar jest rozprowadzony wewnątrz nylonu. Odpowiednie smary obejmują smary węglowodorowe o niskim ciężarze cząsteczkowym, jak ftalany, na przykład ftalan diheksylu, ftalan diizooktylu, ftalan diizononylu i adypinian diizononylu, oraz substancje uplastyczniające o wyższych ciężarach cząsteczkowych, jak wosk naftowy. Smary mogą być w ciekłej lub stałej postaci, na przykład olejów lub wosków, albo ich kombinacji.
PL 202 623 B1
Dla uzyskania korzyści z wynalazku korzystne jest aby przynajmniej część powierzchni komory i/lub powierzchnie środków mieszających, które stykają się z substancją leczniczą oraz medium mielącym w trakcie mielenia były wykonane ze smarowanego nylonu. Komora i/lub elementy mieszające mogą być odlane całkowicie ze smarowanego nylonu, albo mogą być wykonane z konwencjonalnych materiałów z wkładką ze smarowanego nylonu, albo pokryte całkowicie lub częściowo warstwą smarowanego nylonu.
W korzystnym wykonaniu tego aspektu wynalazku komora(y) i elementy mieszają ce mł yna dyspersyjnego zawierają smarowany nylon. Co najmniej powierzchnie komór i powierzchnie elementów mieszających wchodzące w kontakt z substancją leczniczą i medium mielącym w czasie mielenia są wykonane ze smarowanego nylonu.
Smarowany nylon może korzystnie zawierać jeden lub więcej ciekłych lub stałych smarów, albo kombinację ciekłych i stałych smarów. Szczególnie dobre wyniki uzyskano gdy nylon zawiera kombinacje ciekłych i stałych smarów. Korzystnie nylon może zawierać 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 różnych smarów.
Korzystnie smarowany nylon (jak smarowany nylon o wysokim ciężarze cząsteczkowym) będzie miał co najmniej jedną z poniższych cech, a korzystnie wszystkie:
- twardość wedł ug Shore'a w 23°C 70-90, bardziej korzystnie 80-85,
- wytrzymałość na ściskanie w 23°C 650-810 kg/m2 lub 80-120 N/mm2, korzystniej 85-100 N/mm2,
- wytrzymał o ść na zginanie w 23°C 700-1270 kg/cm2,
- współczynnik tarcia (próbka na stali) < 0,5, korzystniej < 0,3, jeszcze korzystniej < 0,2, najkorzystniej < 0,1. (Zazwyczaj współczynnik tarcia będzie w zakresie 0,08 do 0,4)
- wytrzymałość na rozciąganie w 23°C 710-920 kg/cm2 lub > 35 N/mm2, korzystniej 40-100 N/mm2, najkorzystniej 60-90 N/mm2 2
- udarowa wytrzymałość na rozciąganie 650-1100 J/cm2,
- zużycie < 1 mg/km przy: 55 m (min)-1. MPa, korzystnie < 0,7 mg/km, korzystniej < 0,4 mg/km, nawet bardziej korzystnie < 0,1 mg/km.
Konkretne komercyjne produkty, które mają wymienione wyżej właściwości obejmują nylony o dużym ciężarze cząsteczkowym Nylube™, Oilon™ i Natural 6™, wszystkie z firmy Nylacast Ltd. Szczególnie korzystnym smarowanym nylonem jest Nylube™ dostępny z Nylacast, który zawiera stały smar i ma następujące właściwości:
- twardość według Shore'a w 23°C 80-84 (ASTM D638),
- wytrzymałość na ściskanie w 23°C 650-800 kg/m2 (BS303),
- wytrzymałość na zginanie w 23°C 700-1200 kg/cm2 (BS303),
- współczynnik tarcia 0,08 do 0,10 (nylon na stali),
- wytrzymałość na rozciąganie w 23°C 710-890 kg/cm2 (ASTM D638),
- udarowa wytrzymałość na rozciąganie 650-1050 J/cm2 (ASTM D676),
- zużycie < 0,1 mg/km przy: 55 m(min)-1. MPa.
Szczególnie korzystnym typem Nylube™ jest Nylube CF016™, który w warunkach próby 55 m(min)-1.MPa zwykle ma zużycie 0,02 mg/km.
Kolejnym szczególnie korzystnym smarowanym nylonem jest Oilon™ z firmy Nylacast, który zawiera ciekły smar i ma następujące właściwości:
- twardość według Shore'a w 23°C 80-85 (ASTM D638),
- wytrzymałość na ściskanie w 23°C 670-810 kg/m2 (BS303),
- wytrzymałość na zginanie w 23°C 770-1270 kg/cm2 (BS303),
- współczynnik tarcia od 0,13 do 0,14 (nylon na stali),
- wytrzymałość na rozciąganie w 23°C 720-900 kg/cm2 (ASTM D638),
- udarowa wytrzymałość na rozciąganie 660-1100 J/cm2 (ASTM D676),
- zużycie < 0,1 mg/km przy: 55 m (min)-1. MPa.
Kolejnym korzystnym smarowanym nylonem jest Nyloil-FG z firmy Cast Nylons, USA.
Stosowanie Nylube CF016™ z firmy Nylacast jest szczególnie korzystne w sposobie według wynalazku z uwagi na prawie pomijalne zużycie przy bardzo wysokich obciążeniach.
Korzystnie, młyn dyspersyjny stosowany w sposobie według wynalazku jest młynem kulkowym. Odpowiedni młyn kulkowy to AP0010 z firmy Nylacast Ltd., Leicester, UK. Do mielenia na mokro substancji leczniczej można również stosować młyny kulkowe wytwarzane przez innych producentów, jak Dena Systems BK Ltd., Barnsley, UK lub Drais, GmbH, Monachium, Niemcy.
W takim wykonaniu elementy mieszające korzystnie obejmują mieszadła, bolce lub dyski, albo ich dowolną kombinację. Korzystne elementy mieszające to jedno lub więcej obrotowych mieszadeł
PL 202 623 B1 palczastych. Kulki mogą być wykonane z polistyrenu, szkła, tlenku cyrkonu stabilizowanego tlenkiem magnezu, tlenku cyrkonu stabilizowanego itrem, tlenku cyrkonu stabilizowanego cerem, krzemianu cyrkonu, dwutlenku cyrkonu-tlenku glinu, stali nierdzewnej, tytanu lub aluminium. Szczególnie korzystne do stosowania w wynalazku są kulki z tlenku cyrkonu stabilizowanego itrem. Kulki odpowiednie do stosowania w tym wykonaniu wynalazku, jak wymienione wyżej, są dostępne w wielu różnych rozmiarach. Zasadniczo, stosuje się kulki sferyczne o średniej średnicy do około 5 mm, ale dobre wyniki uzyskano przy stosowaniu kulek o średniej średnicy około 2 mm, korzystnie około 0,1 do około 1,25 mm.
W tym aspekcie wynalazku, korzystnie stosuje si ę mł yn wielokomorowy. Komory powinny być ze sobą połączone łącznikami dla przepływu płynu, jak opisano powyżej. Przykładowo, młyn kulkowy może zawierać 2-10 komór, a dokładną liczbę komór młyna dobiera się dla zoptymalizowania czasu procesu i w zależności od wielkości cząstek leku zarówno w zawiesinie gruboziarnistej substancji leczniczej jak i w żądanym zmielonym preparacie. Zmienne obciążenie kulkami i/lub szybkości obrotowe dobiera się dla zoptymalizowania mielenia.
W wykonaniu wynalazku gdy mł yn dyspersyjny jest mł ynem kulkowym o wielu komorach mielą cych, uzyskuje się dodatkowe korzyści jeśli średnia średnica kulek kruszących w pierwszej komorze jest mniejsza niż średnia średnica kulek kruszących w drugiej komorze, przy czym druga komora znajduje się wcześniej w szeregu za komorą pierwszą. Na przykład, średnia średnica kulek kruszących w pierwszej komorze mielącej może być większa niż średnia średnica kulek kruszących w następnej komorze. W szczególnie korzystnym wykonaniu średnia średnica kulek zmniejsza się w kolejnych komorach, tj. każda komora mieląca zawiera średnio podobnej wielkości albo mniejsze kulki niż komora poprzedzająca. Pozwala to uzyskać mniejsze cząstki bez konieczności zwiększania poziomu zanieczyszczenia przez medium kruszące lub komorę.
W wykonaniu wynalazku, w którym mł yn dyspersyjny jest mł ynem kulkowym o wielu komorach mielących, substancja lecznicza może cyrkulować przez wszystkie komory. Alternatywnie, przez wydzielenie jednej lub więcej komór mielących, liczba komór mielących przez które cyrkuluje substancja lecznicza może być zmniejszona do jednej, lub kilku, z całkowitej liczby komór mielących młyna kulkowego. Niezależnie od liczby mielących komór przez które cyrkuluje substancja lecznicza, substancja lecznicza może przechodzić przez młyn kulkowy tylko raz przed dalszą obróbką, albo kilka razy. Innymi słowy, substancja lecznicza może być mielona na mokro w jednym przejściu, lub wieloprzebiegowo. W wieloprzebiegowym procesie liczba i/lub kolejność komór mielących przez które cyrkuluje substancja lecznicza może zmieniać się między cyklami. Korzystnie, substancja lecznicza cyrkuluje przez wszystkie komory szeregu tylko jeden raz. Taki jednoprzebiegowy proces daje korzyści w postaci zmniejszenia czasu i minimalizuje kontakt substancji leczniczej z kulkami kruszącymi i powierzchniami komory, co przyczynia się do zmniejszenia jej zanieczyszczania.
Sposób według wynalazku może obejmować dalszy etap suszenia substancji leczniczej. Przez określenie „suszenie rozumie się usuwanie wody lub innego ciekłego nośnika stosowanego w sposobie do utrzymywania substancji leczniczej w postaci ciekłej zawiesiny lub roztworu. Ten etap suszenia można prowadzić z wykorzystaniem dowolnego sposobu suszenia znanego w stanie techniki, w tym przez liofilizację, granulowanie rozpryskowe lub suszenie rozpryskowe. Szczególnie korzystnym sposobem suszenia jest suszenie rozpryskowe. Wszystkie takie techniki są znane ze stanu techniki. Najkorzystniej suszenie rozpryskowe/granulowanie w złożu fluidalnym zmielonej kompozycji zwykle prowadzi się stosując suszarkę rozpryskową, jak Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dania], lub suszarkę ze złożem fluidalnym, jak produkowana przez Glatt, Niemcy.
W drugim aspekcie wynalazek dostarcza drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej otrzymanego sposobem według pierwszego aspektu wynalazku. W tym aspekcie wynalazku, średnia wielkość cząstek (D95-D99) preparatu zazwyczaj jest mniejsza niż około 3000 nm, jak w zakresie od 400 nm do około 2500 nm. Często średnia wielkość cząstek preparatu zawiera się od 450 nm do 1200 nm. Rozkład wielkości cząstek zawiesiny preparatu można określić wykorzystując szereg technik analitycznych, jak dyfrakcja laserowa, albo korelacyjna spektroskopia fotonowa. Do określenia właściwości drobno zmielonego preparatu można stosować jednostkę dyfrakcji laserowej Malvern, Master Sizer S Model S4700, z firmy Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglia, do określenia właściwości zawiesiny drobno zmielonego preparatu można również stosować urządzenie do korelacyjnej spektroskopii fotonowej, jak Malvern Zetasizer 5000, również z firmy Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglia. Ponadto można również stosować dowolne inne techniki o czułości i dokładności wystarczającej dla nanocząstek.
PL 202 623 B1
W tym aspekcie wynalazku poziom zanieczyszczenia medium kruszącym w stałym (wysuszonym) preparacie leku, na przykład w proszku uzyskanym po suszeniu rozpryskowym zwykle wynosi < 20 ppm, zazwyczaj < 10 ppm a częściej, < 5 ppm. Dla zmielonego na mokro preparatu w stężeniu między 1 a 30% wagowo/wagowo w wodnej zawiesinie, w obecności między 0,1 a 10% wagowo/wagowo stabilizatora w wodnej zawiesinie, te poziomy zanieczyszczenia zazwyczaj wynoszą między 8 a 0,2 ppm, zwykle między 4 a 0,1 ppm, a nawet bardziej typowo 2 do 0,05 ppm.
Nieoczekiwaną korzyścią niniejszego wynalazku jest to, że preparat leku przygotowany przez mielenie na mokro według wynalazku nie zawiera wykrywalnych poziomów zanieczyszczenia pochodzącego od elementów młyna (poziom wykrywalności wynosi 0,1 ppm). Całkowity poziom zanieczyszczenia pochodzącego z mielenia został zbadany i nieoczekiwanie udział polimerowych substancji z młyna, wynosi zasadniczo mniej niż 0,1 ppm, zatem całkowite zanieczyszczenie wynikające z mielenia wynosi zazwyczaj < 20ppm, zwykle < 10 ppm, bardziej korzystnie < 5ppm.
W tym aspekcie wynalazku substancją leczniczą może być, na przykład, nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluoro-benzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
W trzecim aspekcie wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej drobno zmielony preparat substancji leczniczej przygotowany sposobem według wynalazku. Kompozycje wytwarza się przez mieszanie, zatem korzystnie są dostosowane do podawania doustnego lub pozajelitowego. Kompozycje mogą mieć postać tabletek, kapsułek, rozpuszczalnych proszków lub czopków. Korzystne są kompozycje do podawania doustnego.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego występują zwykle w jednostkowej dawce, i zawierają konwencjonalne środki pomocnicze, jak środki wiążące, wypełniacze i rozcieńczalniki (czynniki wspomagające tabletkowanie lub prasowanie), smary, środki dezintegrujące, barwniki, składniki zapachowe oraz nawilżające. Tabletki mogą być powlekane zgodnie z sposobami znanymi ze stanu techniki.
Stałe kompozycje doustne można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami przez mieszanie, napełnianie, tabletkowanie i podobne operacje. Powtarzane operacje mieszania mogą być wykorzystane do rozprowadzenie składnika aktywnego w kompozycjach wykorzystujących duże ilości wypełniaczy. Takie operacje są oczywiście dobrze znane w stanie techniki.
Kompozycje doustne obejmują także konwencjonalne kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu, jak tabletki lub pigułki, kulki lub granulki, mające przedłużone uwalnianie, albo z powłoką enteryczną, lub inaczej zmodyfikowane dla kontrolowanego uwalniania aktywnego związku, na przykład przez włączenie polimerów tworzących żel, lub wosków tworzących matryce.
Korzystnie, środek zwilżający wprowadza się do kompozycji aby ułatwić równomierne rozprowadzenie związku aktywnego.
Kompozycje według wynalazku są korzystnie dostosowane do dodawania doustnego. Kompozycje korzystnie występują jako jednostkowe postaci dawkowania. Takie kompozycje są podawane zwykle 1 lub 2 razy dziennie. Korzystna jednostkowa postać dawkowania obejmuje tabletki lub kapsułki. Kompozycje według wynalazku mogą być zestawiane konwencjonalnymi sposobami łączenia, jak mieszanie, napełnianie i prasowanie. Odpowiednie do stosowania w wynalazku farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują rozcieńczalniki, wypełniacze, spoiwa i substancji powodujące rozpad (dezintegrujące).
Dla lepszego zrozumienia wynalazku i dla jego zilustrowania, przedstawiono przykład wykonania na załączonych rysunkach, na których figura 1 przedstawia młyn dyspersyjny, który może być stosowany w korzystnym wykonaniu wynalazku, a figura 2 przedstawia alternatywną konstrukcję młyna.
W odniesieniu do fig. 1, młyn według wynalazku obejmuje dwie komory mielące (1, 2), każda ma mieszadło (3) napędzane silnikiem (5). Komory (1, 2) i mieszadła (3, 4) są odlane z Nylube CF016. Pierwsza komora ma połączenie umożliwiające przepływ płynu ze zbiornika (7) i drugą komorą (2) poprzez rury (9, 11). Każda z rur (9, 11) jest wyposażona w zabudowany mieszalnik (13, 15). Rura (9) łącząca zbiornik i pierwszą komorę jest także wyposażona w odpowiednią pompę, jak pompa powietrzna (16), która jest wystarczająco mocna aby przepompować ciekłe medium przez cały młyn. Zbiornik zawiera urządzenie mieszające (17), które podczas pracy utrzymuje ciekłą zawiesinę gruboziarnistego materiału substancji leczniczej (18). Każda komora mieląca (1, 2) zawiera odpowiednią ilość kulek ze stabilizowanego itrem tlenku cyrkonowego (nie przedstawione), które są zatrzymywane na sitach (19, 21). Rura wylotowa (23) łączy drugą komorę mielącą (2) z rurą do zawracania /recyrkulacji/ (24) połączoną ze zbiornikiem (7). Rura recyrkulacji (24) ma zawór (25). Zbiornik odbiorczy (27) stosuje się do odbierania zmielonej do wymiarów nanometrów zawiesiny substancji leczniczej (29).
PL 202 623 B1
Podczas pracy zbiornik (7) wypełnia się gruboziarnistą substancją leczniczą w ciekłym medium (18) i utrzymuje w zawiesinie za pomocą urządzenia mieszającego (17). Zawiesinę gruboziarnistej substancji leczniczej pompuje się przez pompę powietrzną (16) wzdłuż rury (9) przez pierwszy zabudowany mieszalnik (13), który usuwa z zawiesiny aglomeraty. Następnie bardzo drobną dyspersję wprowadza się do pierwszej komory mielącej (1). W pierwszej komorze mielącej łączne działanie mieszadła (3) napędzanego silnikiem (5) oraz kulek (nie przedstawione) kruszy gruboziarnistą zawiesinę w określonym wcześniej czasie, kontrolowanym przez pracę pompy (16). Taka częściowo zmielona zawiesina zostaje następnie przepompowana przez kolejny mieszalnik (15) i drugą komorę (2) zanim zostanie odprowadzona z drugiej komory młyna poprzez rurę odprowadzającą (23). Ta zmielona do wymiarów nanometrycznych zawiesina substancji leczniczej (29) może być ponownie wprowadzona poprzez rurę recyrkulacji (24) do pierwszego zbiornika (7), albo jeśli zawór (25) jest otwarty odprowadzona do zbiornika dbiorczego (27).
W alternatywnym przykładzie wykonania młyna równa liczba komór mielących (31) i pomp powietrznych (16) jest połączona szeregowo (patrz fig. 2).
Poniższe przykłady są ilustracjami wynalazku.
P r z y k ł a d 1
200 kilogramowy wsad wodnej zawiesiny zawierający 20% wagowych 6-acetylo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-trans(+)-4-(4-fluoro-benzoiloamino)-2H-benzo[b]pirano-3-olu (sposób wytwarzania według przykładu 20 z publikacji WO 92/22293), 1,5% wagowych hydroksypropylometylocelulozy, 0,2% wagowych siarczanu laurylosodowego i 5,0% wagowych mannitolu przepuszczono przez młyn kulkowy Dena DS-1P5. Pięć ośmio-litrowych komór młyna wykonanych z Nylacast Nylube wykorzystano w konfiguracji jednoprzebiegowej, każda z komór zawiera w 85% objętości, kulki wykonane z tlenku cyrkonowego stabilizowanego itrem (z Tosoh, Japonia). Stosowano następujące wielkości kulek: komory od pierwszej do piątej zawierają kulki wielkości, odpowiednio, 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm, a kolejne 2 komory zawierają kulki o wielkości 0,4 mm. Wsad obrabiano z szybkością 2,9 litra na minutę, przy sterowanej przerwie w pracy młyna 5 minut, i czasie obróbki 70 minut. Ciśnienie wewnątrz komór w czasie obróbki zmieniało się między 2 a 3 bary [28 do 42 psi]. Uzyskana wydajność przekroczyła 85%. Drobno zmieloną zawiesinę następnie suszono rozpryskowo.
Poziomy zanieczyszczenia medium kruszącym w wysuszonym rozpryskowo proszku wynosiły < 3 ppm cyrkonem (Zr) i < 1 ppm itrem (Y).
Wielkość nieobrabianych cząstek leku wynosiła w przybliżeniu 1 mm, a produkt miał średnią wielkość cząstek 0,5 mikrometrów, mierzone przez dyfrakcję laserową z korekcją współczynnika załamania światła.
P r z y k ł a d 2
200 kilogramowy wsad wodnej zawiesiny zawierający 30% wagowych 4-(6'-metoksy-2'-naftylo)-butan-2-onu (nabumeton, sposób przygotowania przedstawiono w publikacji US-4,420,639), siarczan laurylosodowy, 3% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i 4% wagowych mannitolu przepuszczono przez młyn kulkowy Dena DS-1P5. Pięć ośmiolitrowych komór młyna wykonanych z Nylacast Nylube wykorzystano w konfiguracji jednoprzebiegowej, każda z komór zawierała 70% swojej objętości kulek z tlenku cyrkonowego stabilizowanych itrem (z Tosoh, Japonia). Stosowano następujące wielkości kulek: komory od pierwszej do piątej zawierały kulki wielkości, odpowiednio, 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm, a kolejne 2 komory zawierały kulki wielkości 0,4 mm. Wsad przetwarzano z szybkością 1,5 litra na minutę przy sterowanej przerwie w pracy 10 minut, i czasie obróbki 2 1/4 godziny. Ciśnienie wewnątrz komór w czasie obróbki zmieniało się między 2 a 3 bary [28 do 42 psi]. Uzyskana wydajność przekroczyła 85%. Następnie drobno zmieloną zawiesinę suszono rozpryskowo.
Poziomy zanieczyszczenia medium kruszącym w wysuszonym rozpryskowo proszku wynosiły < 3 ppm cyrkonem (Zr) i < 1 ppm itrem (Y).
Wielkość nieobrabianych cząstek leku wynosiła w przybliżeniu 1 mm, a produkt miał średnią wielkość cząstek 0,9 mikrometrów, mierzone dyfrakcją laserową.
Przeprowadzono badania mające za zadanie ustalenie potencjalnego zanieczyszczenia produktu pochodzącego z elementów młyna zbudowanych na bazie polimerów, prowadzone przez Rubber and Plastic Research Association (Shuwbury, UK) z wykorzystałem ścisłych procedur pomiarowych i analiz realizowanych z życiem chromatografii gazowej, wysokosprawnej chromatografii cieczowej oraz spektrometrii masowej. Elementy składowe obejmowały nylonowe komory młyna i mieszadła, uszczelki PTFE, Viton i EPDM oraz separatory szczelinowe PEEK wypełnione PTFE.
PL 202 623 B1
Mimo, że możliwe było zidentyfikowanie kilku związków, to analizy wysuszonego rozpryskowo proszku wykazały, że produkt nie zawierał żadnych substancji wchodzących w skład materiałów, z jakich wykonano młyn. Granica ilościowa dla każdej wydzielonej substancji to 40 ppb, a granica wykrywalności wynosiła 20 ppb. Całkowita ilość wydzielonych substancji w suszonym rozpryskowo produkcie była mniejsza niż 0,1 ppm.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej obejmujący mielenie na mokro zawiesiny substancji leczniczej w młynie posiadającym co najmniej jedną komorę oraz elementy mieszające, znamienny tym, że komora(y) i/lub elementy mieszające młyna zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że komora i elementy mieszające zawierają smarowany wewnętrznym smarem nylon.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę stałych smarów.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon zawiera jeden lub większą liczbę płynnych smarów.
- 5. Sposób według zastrz.1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon zawiera więcej niż jeden smar.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że smarowany nylon ma współczynnik tarcia < 0,35.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że narowanym nylonem jest Nylube™, Oilon™ lub Nyloil-FG™.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ponadto obejmuje etap suszenia substancji leczniczej.
- 9. Drobno zmielony preparat substancji leczniczej tworzony sposobem jak określony w zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 20 ppm.
- 10. Drobno zmielony preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 10 ppm.
- 11. Drobno zmielony preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że jego poziom zanieczyszczenia medium mielącym wynosi < 5 ppm.
- 12. Drobno zmielony preparat według zastrz. 9 do 11, znamienny tym, że substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca drobno zmielony preparat substancji leczniczej jak określony w zastrz. 9 do 11.
- 14. Kompozycja według zastrz.13, znamienna tym, że stancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-iluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
- 15. Drobno zmielony preparat substancji leczniczej wytworzony sposobem jak określony w zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że jego poziom całkowity procesowych zanieczyszczeń wynosi < 20 ppm.
- 16. Drobno zmielony preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że jego poziom całkowity procesowych zanieczyszczeń wynosi < 10 ppm.
- 17. Drobno zmielony preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że jego poziom całkowity zanieczyszczeń procesowych wynosi < 5 ppm.
- 18. Drobno zmielony preparat według zastrz. 15 do 17, znamienny tym, że substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-(4-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca drobno zmielony preparat substancji leczniczej jak określony w zastrz. 15 do 18.
- 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że substancją leczniczą jest nabumeton lub trans-6-acetylo-4S-fluorobenzoiloamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiran-3R-ol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0015856A GB0015856D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Wet milling process |
| GB0112496A GB0112496D0 (en) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Wet milling process |
| PCT/EP2001/007085 WO2002000196A2 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-22 | Wet milling process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359065A1 PL359065A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL202623B1 true PL202623B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=26244560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359065A PL202623B1 (pl) | 2000-06-28 | 2001-06-22 | Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040089753A1 (pl) |
| EP (1) | EP1294358B1 (pl) |
| JP (1) | JP4188078B2 (pl) |
| KR (1) | KR100786927B1 (pl) |
| CN (1) | CN1321628C (pl) |
| AR (1) | AR029284A1 (pl) |
| AT (1) | ATE273695T1 (pl) |
| AU (2) | AU1560802A (pl) |
| BR (1) | BR0111747A (pl) |
| CA (1) | CA2413330A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303572B6 (pl) |
| DE (1) | DE60105023T2 (pl) |
| ES (1) | ES2225624T3 (pl) |
| HU (1) | HU230396B1 (pl) |
| IL (2) | IL153231A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03000051A (pl) |
| MY (1) | MY128806A (pl) |
| NO (1) | NO333747B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522783A (pl) |
| PL (1) | PL202623B1 (pl) |
| PT (1) | PT1294358E (pl) |
| SI (1) | SI1294358T1 (pl) |
| TW (1) | TWI290836B (pl) |
| WO (1) | WO2002000196A2 (pl) |
Families Citing this family (358)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100823908B1 (ko) * | 2000-10-20 | 2008-04-21 | 바이오비트럼 에이비(피유비엘) | 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도 |
| GB0112497D0 (en) * | 2001-05-22 | 2001-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| GB0206200D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0209022D0 (en) | 2002-04-19 | 2002-05-29 | Imp College Innovations Ltd | Compounds |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| US7140567B1 (en) * | 2003-03-11 | 2006-11-28 | Primet Precision Materials, Inc. | Multi-carbide material manufacture and use as grinding media |
| DE602004022171D1 (de) | 2003-06-17 | 2009-09-03 | Phibrowood Llc | Teilchenförmiges holzschutzmittel und herstellungsverfahren dafür |
| GB0320522D0 (en) | 2003-09-02 | 2003-10-01 | Glaxo Group Ltd | Formulation |
| ATE450535T1 (de) | 2003-09-03 | 2009-12-15 | Glaxo Group Ltd | Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten |
| US20050252408A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-11-17 | Richardson H W | Particulate wood preservative and method for producing same |
| US7578455B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-08-25 | General Motors Corporation | Method of grinding particulate material |
| WO2006044218A2 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Osmose, Inc. | Micronized wood preservative formulations in organic carriers |
| EP1839502A4 (en) * | 2004-12-07 | 2010-03-24 | Ajinomoto Kk | FINE AMINO ACID POWDER AND SUSPENSION THEREOF |
| CA2614223A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Dr Pharma Nova, Llc | A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines |
| RS52711B (sr) | 2005-05-10 | 2013-08-30 | Incyte Corporation | Modulatori indolamin 2,3-dioksigenaze i postupci upotrebe istih |
| WO2006120541A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| JP5119154B2 (ja) | 2005-09-22 | 2013-01-16 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｎｕｓキナーゼの四環系阻害剤 |
| TWI630207B (zh) | 2005-12-13 | 2018-07-21 | 英塞特控股公司 | 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 |
| EP1971583B1 (en) | 2005-12-20 | 2015-03-25 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| GB0600928D0 (en) | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to lantibiotics |
| DE102006028590A1 (de) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung keramischer Granulate |
| AU2007260851B2 (en) | 2006-06-23 | 2013-01-17 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as HM74a agonists |
| JP5274455B2 (ja) | 2006-06-23 | 2013-08-28 | インサイト コーポレイション | Ｈｍ７４ａアゴニストとしてのプリノン誘導体 |
| US7828543B2 (en) * | 2006-07-27 | 2010-11-09 | Casa Herrera, Inc. | Dough sheeter cutter roller |
| US7683060B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-03-23 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| WO2008024914A2 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Intellect Neurosciences Inc. | 3-(3-indolyl) propionic acid calcium salt and method of making 3-(3-indolyl) propionic acid free acid therefrom |
| WO2008036642A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| EP2121692B1 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors |
| US7883039B2 (en) * | 2007-02-27 | 2011-02-08 | Collette Nv | Continuous granulating and drying apparatus including measurement units |
| JP2008235481A (ja) * | 2007-03-19 | 2008-10-02 | Nippon Chem Ind Co Ltd | 半導体ウエハ研磨用組成物、その製造方法、及び研磨加工方法 |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
| GB0714029D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| GB0714030D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| CA2694359A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Recordati Ireland Limited | Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists |
| ES2569528T3 (es) | 2007-11-16 | 2016-05-11 | Incyte Holdings Corporation | 4-pirazolil-N-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-N-heteroarilpirimidin-2-aminas como inhibidores de quinasas Janus |
| PL2288610T3 (pl) | 2008-03-11 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Azetydynowe i cyklobutanowe pochodne jako inhibitory jak |
| US8871753B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-10-28 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| WO2009143211A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Incyte Corporation | Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
| PL2315756T3 (pl) | 2008-07-08 | 2015-02-27 | Incyte Holdings Corp | 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy |
| WO2010077839A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-07-08 | Wyeth Llc (Formerly Known As Wyeth) | Substituted oxindol cb2 agonists for pain treatment |
| WO2010090680A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-08-12 | Wyeth Llc | Substituted oxindole cb2 agonists |
| EP2379523A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-10-26 | Incyte Corporation | 4, 6-disubstituted 2-amino-pyrimidines as histamine h4 receptor modulators |
| GB0900599D0 (en) | 2009-01-14 | 2009-02-18 | Novacta Biosystems Ltd | Treatment |
| ES2520165T3 (es) | 2009-01-14 | 2014-11-11 | Novacta Biosystems Limited | Derivados de desoxiactagardina |
| WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| SG173158A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-08-29 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Finely pulverized pharmaceutical composition |
| CN102388060B (zh) | 2009-02-04 | 2014-09-10 | 诺瓦克塔生物系统有限公司 | 阿肽加定衍生物 |
| WO2010089119A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Recordati Ireland Limited | Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists |
| CA2752150A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
| WO2010100477A2 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Shire Llc | Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof |
| US8481732B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-07-09 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic compounds |
| AU2010231126A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-10-13 | Shire Llc | Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof |
| AR076794A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-06 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP3643312A1 (en) | 2009-05-22 | 2020-04-29 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| US20110028552A1 (en) | 2009-06-24 | 2011-02-03 | Richard Franklin | Mexiletine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof |
| EP2448938B9 (en) | 2009-06-29 | 2015-06-10 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as pi3k inhibitors |
| MX2012000752A (es) | 2009-07-17 | 2012-05-08 | Shire Llc | Profármarcos novedosos de péptidos y aminoácidos de carbamato de opioides y usos de los mismos. |
| JP2013500268A (ja) | 2009-07-23 | 2013-01-07 | シャイア エルエルシー | ガランタミンアミノ酸およびペプチドプロドラッグならびにその使用 |
| WO2011022393A2 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| US20120028931A1 (en) | 2009-09-14 | 2012-02-02 | Recordati Ireland Limited | Heterocyclic m-glu5 antagonists |
| GB0916163D0 (en) | 2009-09-15 | 2009-10-28 | Shire Llc | Prodrugs of guanfacine |
| CN105541847B (zh) | 2009-10-09 | 2019-08-16 | 因西特控股公司 | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 |
| WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
| AR079529A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Incyte Corp | Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k |
| US20110190267A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-08-04 | Shire Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of opioids and uses thereof |
| GB201001688D0 (en) | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| EP2531519A1 (en) | 2010-02-02 | 2012-12-12 | Novacta Biosystems Limited | Lantibiotic salts |
| CN102844317B (zh) | 2010-02-18 | 2015-06-03 | 因西特公司 | 作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物 |
| EP3050882B1 (en) | 2010-03-10 | 2018-01-31 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| EP2558463A1 (en) | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as i3 inhibitors |
| SG10201503983QA (en) | 2010-05-21 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2012004400A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Recordati Ireland Limited | Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists |
| GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
| GB201013507D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| GB201013508D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| GB201013509D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| EP2609105B1 (en) | 2010-08-24 | 2016-03-09 | Imperial Innovations Limited | Glycodendrimers of polypropyletherimine |
| AR082827A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-01-09 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de aril-metiloxi-benzamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento util para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de parkinson |
| EP2616434A1 (en) | 2010-09-15 | 2013-07-24 | Shire LLC | Prodrugs of guanfacine |
| WO2012046062A1 (en) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Shire, Llc | Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events |
| EP2627317A4 (en) * | 2010-10-15 | 2014-08-20 | Glaxo Group Ltd | MEDICINAL FORMULATIONS FROM AGGREGATED NANOPARTICLES AND THEIR PREPARATION AND USE |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| CN103415515B (zh) | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
| TW201249844A (en) | 2010-12-20 | 2012-12-16 | Incyte Corp | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| US20120196933A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-08-02 | Richard Franklin | Mexiletine prodrugs |
| RU2013135224A (ru) | 2011-01-20 | 2015-03-10 | Бионевиа Фармасьютикалс Инк. | Композиции с модифицированным высвобождением эпалрестата или его производных и способы их использования |
| SG192596A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-09-30 | Cognition Therapeutics Inc | Isolated compounds from turmeric oil and methods of use |
| US9181375B2 (en) | 2011-02-14 | 2015-11-10 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Fluorescent potassium ion sensors |
| ES2547916T3 (es) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | Novartis Pharma Ag | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK |
| US9260462B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-02-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesizing molybdopterin precursor Z derivatives |
| WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
| US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
| PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| WO2013006761A2 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Arqule, Inc. | Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione formulations and methods for preparing and using same |
| HK1198579A1 (en) | 2011-08-10 | 2015-04-30 | Novartis Pharma Ag | Jak p13k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| KR102030609B1 (ko) | 2011-09-02 | 2019-10-11 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| JP6073545B2 (ja) * | 2011-10-04 | 2017-02-01 | 横浜油脂工業株式会社 | リグナン類含有微粒子及び組成物 |
| AR088320A1 (es) | 2011-10-14 | 2014-05-28 | Incyte Corp | Derivados de isoindolinona y pirrolopiridinona como inhibidores de akt |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| BR112014025518B1 (pt) | 2012-04-13 | 2022-05-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| US9611267B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-04-04 | Incyte Holdings Corporation | Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors |
| US9845320B2 (en) | 2012-08-29 | 2017-12-19 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Benzothiazole or benzoxazole compounds as sumo activators |
| EP2906564B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-08-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof |
| AU2013337824B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-03-08 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| US9504691B2 (en) | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
| CA2897200C (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| PE20191245A1 (es) | 2013-01-15 | 2019-09-18 | Incyte Holdings Corp | Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim |
| BR112015020572B1 (pt) * | 2013-02-28 | 2022-02-22 | Sun Chemical Corporation | Processo contínuo para transformar sólido moído em dispersão líquida e aparelho |
| TWI736135B (zh) | 2013-03-01 | 2021-08-11 | 美商英塞特控股公司 | 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途 |
| CN105189509B (zh) | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
| ES2817448T3 (es) | 2013-03-14 | 2021-04-07 | Icahn School Med Mount Sinai | Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas |
| MX366703B (es) | 2013-03-15 | 2019-07-22 | Incyte Holdings Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet. |
| TWI649318B (zh) | 2013-04-19 | 2019-02-01 | 英塞特控股公司 | 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 |
| SMT202100040T1 (it) | 2013-05-17 | 2021-03-15 | Incyte Corp | Derivati di bipirazolo come inibitori di jak |
| WO2015006193A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| SG10201912203XA (en) | 2013-08-07 | 2020-02-27 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| CN105658653A (zh) | 2013-08-23 | 2016-06-08 | 因赛特公司 | 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物 |
| KR102617531B1 (ko) | 2013-11-08 | 2023-12-27 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제의 합성 방법 |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| WO2015081246A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| US9309246B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| EP3626707A1 (en) | 2014-01-13 | 2020-03-25 | The General Hospital Corporation | Heteroaryl disulfide compounds as allosteric effectors for increasing the oxygen-binding affinity of hemoglobin |
| DK3099296T3 (en) | 2014-01-31 | 2019-04-15 | Cognition Therapeutics Inc | ISO-INDOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASE |
| US9493450B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-11-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| PE20161573A1 (es) | 2014-02-13 | 2017-01-19 | Incyte Corp | Ciclopropilamina como inhibidor de la lsd1 |
| WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| EP3392244A1 (en) | 2014-02-13 | 2018-10-24 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| CA2940659C (en) | 2014-02-28 | 2023-01-03 | Incyte Corporation | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
| KR20240153401A (ko) | 2014-04-08 | 2024-10-22 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료 |
| UA119870C2 (uk) | 2014-04-23 | 2019-08-27 | Інсайт Корпорейшн | 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET |
| JP2017514832A (ja) | 2014-04-30 | 2017-06-08 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ１抑制剤を調製する方法及びその新しい形態 |
| TW201625641A (zh) | 2014-05-22 | 2016-07-16 | 健臻公司 | Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法 |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| EP3152190B1 (en) | 2014-06-04 | 2024-07-31 | Haro Pharmaceutical Inc. | 18-20 member bi-polycyclic compounds |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| RU2562219C1 (ru) * | 2014-06-30 | 2015-09-10 | Закрытое акционерное общество "Путь 910" | Способ получения активированной суспензии |
| TWI687419B (zh) | 2014-07-10 | 2020-03-11 | 美商英塞特公司 | 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 |
| WO2016007727A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| US9695180B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| ES2855225T3 (es) | 2014-09-15 | 2021-09-23 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET |
| US11324746B2 (en) | 2014-12-22 | 2022-05-10 | Arovella Therapeutics Limited | Use of anagrelide for treating cancer |
| EA035237B1 (ru) | 2014-12-29 | 2020-05-19 | Рекордати Айерленд Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЛАЛКИНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 5-ГО ПОДТИПА (mGluR5) |
| US9586949B2 (en) | 2015-02-09 | 2017-03-07 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors |
| AU2016219822B2 (en) | 2015-02-20 | 2020-07-09 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| DK3831833T3 (da) | 2015-02-27 | 2022-11-14 | Incyte Holdings Corp | Fremgangsmåder til fremstillingen af en pi3k-inhibitor |
| PE20180455A1 (es) | 2015-04-03 | 2018-03-05 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1 |
| US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| WO2016183062A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one |
| WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
| WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
| WO2016193900A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Lupin Limited | Compositions of diclofenac acid |
| SG10202001219UA (en) | 2015-08-12 | 2020-03-30 | Incyte Corp | Salts of an lsd1 inhibitor |
| WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
| AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
| EP3353156B1 (en) | 2015-09-23 | 2021-11-03 | The General Hospital Corporation | Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors |
| WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
| US20170107216A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-20 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| TW201722966A (zh) | 2015-10-29 | 2017-07-01 | 英塞特公司 | Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式 |
| EP4086259A1 (en) | 2015-11-06 | 2022-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| AU2016358100B2 (en) | 2015-11-19 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
| TW201726623A (zh) | 2015-12-17 | 2017-08-01 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| TWI850624B (zh) | 2015-12-22 | 2024-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| WO2017120194A1 (en) | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Incyte Corporation | Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| WO2017141104A2 (en) | 2016-02-18 | 2017-08-24 | Immune Therapeutics, Inc. | Method for inducing a sustained immune response |
| AU2017241524B2 (en) | 2016-03-28 | 2021-07-08 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors |
| CN109414410B (zh) | 2016-04-22 | 2022-08-12 | 因赛特公司 | Lsd1抑制剂的制剂 |
| GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
| TW201808950A (zh) | 2016-05-06 | 2018-03-16 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| US20170342060A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| DK3472167T3 (da) | 2016-06-20 | 2022-09-05 | Incyte Corp | Heterocykliske forbindelser som immunomodulatorer |
| AU2017281286B2 (en) | 2016-06-20 | 2021-05-20 | Incyte Corporation | Crystalline solid forms of a bet inhibitor |
| WO2017223414A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS |
| EP3484866B1 (en) | 2016-07-14 | 2022-09-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| US20180055835A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Immune Therapeutics Inc. | Method for Treating And Preventing Protozoal Infections |
| EP3504198B1 (en) | 2016-08-29 | 2023-01-25 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
| TWI771319B (zh) | 2016-09-09 | 2022-07-21 | 美商英塞特公司 | 吡唑并吡啶化合物及其用途 |
| AR109595A1 (es) | 2016-09-09 | 2018-12-26 | Incyte Corp | Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1 |
| US10280164B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-05-07 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridone compounds and uses thereof |
| WO2018119263A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers |
| ES2929193T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-11-25 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de la internalización de PD-L1 |
| EP3558963B1 (en) | 2016-12-22 | 2022-03-23 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators |
| EP3558973B1 (en) | 2016-12-22 | 2021-09-15 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
| ES2874756T3 (es) | 2016-12-22 | 2021-11-05 | Incyte Corp | Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores |
| IL295660A (en) | 2016-12-22 | 2022-10-01 | Incyte Corp | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
| WO2018152220A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
| IL270251B2 (en) | 2017-05-15 | 2025-01-01 | Cognition Therapeutics Inc | 1-Phenyl-1,1-dimethyl-2-(piperidinyl/pyrrolidinyl/piperazinyl)ethane derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| AU2018293752B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-09-22 | Recordati Industria Chimica E Farmaceutica Spa | Heterocyclylmethylidene derivatives and their use as modulators of mGluR5 receptors |
| US10722495B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Cyanoindazole compounds and uses thereof |
| TW202517628A (zh) | 2017-09-11 | 2025-05-01 | 美商克魯松藥物公司 | Shp2之八氫環戊烷并[c]吡咯別構抑制劑 |
| TWI821200B (zh) | 2017-09-27 | 2023-11-11 | 美商英塞特公司 | Tam抑制劑之鹽 |
| IL295978B2 (en) | 2017-10-18 | 2024-01-01 | Incyte Corp | Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors |
| BR112020008248A2 (pt) | 2017-10-26 | 2020-10-20 | Xynomic Pharmaceuticals, Inc. | sais cristalinos de um inibidor da quinase b-raf |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| ES3037855T3 (en) * | 2017-12-14 | 2025-10-08 | SpecGx LLC | One step milling process for preparing micronized paliperidone esters |
| WO2019126505A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Incyte Corporation | 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer |
| AU2019212093B2 (en) | 2018-01-26 | 2024-05-30 | Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A | Triazole, imidazole and pyrrole condensed piperazine derivatives and their use as modulators of mGlu5 receptors |
| EP3746429B1 (en) | 2018-01-30 | 2022-03-09 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
| KR102830476B1 (ko) | 2018-02-16 | 2025-07-08 | 인사이트 코포레이션 | 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제 |
| US10800761B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-10-13 | Incyte Corporation | Carboxamide compounds and uses thereof |
| US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
| WO2019164847A1 (en) | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
| US20190292188A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-26 | Incyte Corporation | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
| TWI903299B (zh) | 2018-03-08 | 2025-11-01 | 美商英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物 |
| PT3773593T (pt) | 2018-03-30 | 2024-06-25 | Incyte Corp | Tratamento da hidradenite supurativa com inibidores de jak |
| RS64055B1 (sr) | 2018-03-30 | 2023-04-28 | Incyte Corp | Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori |
| US11220510B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-01-11 | Incyte Corporation | Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors |
| US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
| TW201946630A (zh) | 2018-05-04 | 2019-12-16 | 美商英塞特公司 | Fgfr抑制劑之鹽 |
| ES2991427T3 (es) | 2018-05-04 | 2024-12-03 | Incyte Corp | Formas sólidas de un inhibidor de FGFR y procedimientos para preparar las mismas |
| EP4219492B1 (en) | 2018-05-11 | 2024-11-27 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| MA52940A (fr) | 2018-05-18 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b |
| US10947227B2 (en) | 2018-05-25 | 2021-03-16 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators |
| CN119258070A (zh) | 2018-06-01 | 2025-01-07 | 因赛特公司 | 治疗pi3k相关病症的给药方案 |
| US11241438B2 (en) | 2018-06-29 | 2022-02-08 | Incyte Corporation | Formulations of an AXL/MER inhibitor |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
| CN113166153B (zh) | 2018-07-05 | 2024-11-01 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物 |
| GB2575490A (en) | 2018-07-12 | 2020-01-15 | Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa | P2X3 receptor antagonists |
| US11008344B2 (en) | 2018-07-31 | 2021-05-18 | Incyte Corporation | Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators |
| US10875872B2 (en) | 2018-07-31 | 2020-12-29 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
| US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
| WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
| CR20250050A (es) | 2018-09-05 | 2025-03-19 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165) |
| MA53726A (fr) | 2018-09-25 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| IL282643B2 (en) | 2018-10-31 | 2025-08-01 | Incyte Corp | A selective jak1 inhibitor for use in a method of treating hematological disease |
| WO2020102150A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| WO2020102198A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| WO2020102216A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Incyte Corporation | Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors |
| US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
| PH12021551455A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-04-18 | Incyte Corp | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease |
| KR20210116488A (ko) | 2018-12-20 | 2021-09-27 | 인사이트 코포레이션 | 액티빈 수용체-유사 키나제-2의 억제제로서의 이미다조피리다진 및 이미다조피리딘 화합물 |
| WO2020146237A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-07-16 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
| IL285999B2 (en) | 2019-03-05 | 2026-01-01 | Incyte Corp | JAK1 inhibitor pathway for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
| US11472791B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-18 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| US12187722B2 (en) | 2019-03-15 | 2025-01-07 | The General Hospital Corporation | Small molecule inhibitors of TEAD transcription factors |
| WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
| WO2020223235A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Mini-tablet dosage forms of ponatinib |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| PE20221419A1 (es) | 2019-08-06 | 2022-09-20 | Incyte Corp | Formas solidas de un inhibidor de hpk1 |
| US20210038578A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Laekna Limited | Method of treating cancer |
| JP7665593B2 (ja) | 2019-08-09 | 2025-04-21 | インサイト・コーポレイション | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩 |
| MX2022001940A (es) | 2019-08-14 | 2022-05-10 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2. |
| CA3150766A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Incyte Corporation | Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
| EP4037773A1 (en) | 2019-09-30 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators |
| WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| CN119930610A (zh) | 2019-10-11 | 2025-05-06 | 因赛特公司 | 作为cdk2抑制剂的双环胺 |
| GEAP202415945A (en) | 2019-10-14 | 2024-04-25 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
| JP7518900B2 (ja) | 2019-10-16 | 2024-07-18 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用 |
| BR112022009031A2 (pt) | 2019-11-11 | 2022-10-11 | Incyte Corp | Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1 |
| CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| AU2020395185A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-06-02 | Incyte Corporation | Derivatives of an FGFR inhibitor |
| IL294438A (en) | 2020-01-03 | 2022-09-01 | Incyte Corp | Combined treatment including a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| US20210269434A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-09-02 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021150613A1 (en) | 2020-01-20 | 2021-07-29 | Incyte Corporation | Spiro compounds as inhibitors of kras |
| WO2021158891A1 (en) | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Incyte Corporation | Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor |
| EP4114401A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| WO2021198962A1 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Cytocom Inc. | Method for treating viral diseases |
| IL297165A (en) | 2020-04-16 | 2022-12-01 | Incyte Corp | Soysag tricyclic CRS inhibitors |
| US11739102B2 (en) | 2020-05-13 | 2023-08-29 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors |
| GB202008135D0 (en) | 2020-05-29 | 2020-07-15 | Neolife Int Llc | Dietary supplements |
| CN115836065B (zh) | 2020-06-02 | 2025-07-01 | 因赛特公司 | 制备jak1抑制剂的方法 |
| FI4161528T3 (fi) | 2020-06-03 | 2025-12-12 | Incyte Corp | Ruksolitinibin ja incb057643:n yhdistelmä käytettäväksi myeloproliferatiivisten kasvainten hoidossa |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| TWI895442B (zh) | 2020-06-12 | 2025-09-01 | 美商英塞特公司 | 咪唑并嗒嗪化合物及其用途 |
| US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
| KR20230057341A (ko) | 2020-07-02 | 2023-04-28 | 인사이트 코포레이션 | Jak2 v617f 억제제로서 삼환계 우레아 화합물 |
| US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| WO2022047093A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras |
| US11767320B2 (en) | 2020-10-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS |
| KR102271247B1 (ko) * | 2020-11-04 | 2021-06-30 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 현탁액 조성물의 제조방법 |
| WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| US11760756B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-19 | Incyte Corporation | Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| EP4240739A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Incyte Corporation | Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof |
| JP2023551519A (ja) | 2020-11-30 | 2023-12-08 | インサイト・コーポレイション | 抗ｃｄ１９抗体とパルサクリシブの組み合わせ療法 |
| WO2022115120A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Incyte Corporation | Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib |
| AU2021396231A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
| WO2022133176A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Incyte Corporation | Oral formulation for a pd-l1 inhibitor |
| WO2022140231A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors |
| KR20230157940A (ko) | 2020-12-29 | 2023-11-17 | 인사이트 코포레이션 | A2a/a2b 저해제, pd-1/pd-l1 저해제 및 항-cd73 항체를포함하는 병용 요법 |
| MX2023008141A (es) | 2021-01-11 | 2023-10-20 | Incyte Corp | Terapia combinada que comprende el inhibidor de la vía de proteínas tirosina cinasas de janus cinasas (jak) y el inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho (rock). |
| AR125273A1 (es) | 2021-02-25 | 2023-07-05 | Incyte Corp | Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f |
| GB202103100D0 (en) | 2021-03-05 | 2021-04-21 | Suda Pharmaceuticals Ltd | Mitigating the off-target pharmacology of anagrelide in the treatment of thrombocytosis in various diseases |
| WO2022204112A1 (en) | 2021-03-22 | 2022-09-29 | Incyte Corporation | Imidazole and triazole kras inhibitors |
| EP4323405A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-02-21 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
| SI4333840T1 (sl) | 2021-05-03 | 2026-01-30 | Incyte Corporation | Zaviralci poti jak1 za zdravljenje pruriga nodularisa |
| JP2024516299A (ja) | 2021-05-03 | 2024-04-12 | インサイト・コーポレイション | 結節性痒疹の治療のためのルキソリチニブ |
| CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| AR126101A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| MX2023015503A (es) | 2021-07-02 | 2024-02-21 | Ascletis Bioscience Co Ltd | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores de las interacciones de pd-l1. |
| CA3224674A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Pei Gan | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| EP4370515A1 (en) | 2021-07-14 | 2024-05-22 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| JP7776616B2 (ja) | 2021-08-17 | 2025-11-26 | アスカレシス バイオサイエンス カンパニー リミテッド | Ｐｄ－ｌ１相互作用の免疫調節剤としての化合物 |
| CA3229855A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
| US12030883B2 (en) | 2021-09-21 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS |
| CN113908932A (zh) * | 2021-09-22 | 2022-01-11 | 浙江工业大学 | 一种磁性粉体连续细化及级分的方法与装置 |
| WO2023056421A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
| IL312114A (en) | 2021-10-14 | 2024-06-01 | Incyte Corp | Quinoline compounds as Kras inhibitors |
| US20230203010A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-29 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
| WO2023107705A1 (en) | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk12 inhibitors |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| TW202340215A (zh) | 2021-12-22 | 2023-10-16 | 美商英塞特公司 | Ｆｇｆｒ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法 |
| CN114289159B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-06-06 | 湖北华世通生物医药科技有限公司 | 碳酸司维拉姆的后处理方法及其制备方法 |
| KR20250147269A (ko) * | 2022-01-06 | 2025-10-13 | 에이덤 엘엘씨 | 연속적 균질화 또는 용해를 위한 일회용 시스템 및 방법 |
| CR20240408A (es) | 2022-03-07 | 2024-11-22 | Incyte Corp | Formas sólidas, sales y procesos de preparación de un inhibidor de cdk2. |
| CN119013022A (zh) | 2022-03-14 | 2024-11-22 | 来凯有限公司 | 癌症的组合治疗 |
| PE20251706A1 (es) | 2022-03-17 | 2025-07-02 | Incyte Corp | Compuestos de urea triciclica como inhibidores de v617f de jak2 |
| CA3258613A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Incyte Corporation | Triazolo tricyclic compounds used as DGK inhibitors |
| WO2023250430A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Incyte Corporation | Bicyclic amine cdk12 inhibitors |
| WO2024015731A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
| EP4565229A1 (en) | 2022-08-05 | 2025-06-11 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
| US20240190876A1 (en) | 2022-10-21 | 2024-06-13 | Incyte Corporation | Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors |
| US20240217989A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-07-04 | Incyte Corporation | Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors |
| CN116078516A (zh) * | 2022-12-09 | 2023-05-09 | 贵阳永亮未来新能源发展有限公司 | 一种制备纳米级硅的设备 |
| EP4389746A3 (en) | 2022-12-21 | 2024-07-03 | Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA | P2x3 receptor antagonists |
| WO2024151346A1 (en) | 2023-01-12 | 2024-07-18 | Incyte Corporation | Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors |
| CN121079299A (zh) | 2023-03-13 | 2025-12-05 | 因赛特公司 | 作为激酶抑制剂的双环脲 |
| TW202438061A (zh) | 2023-03-16 | 2024-10-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療氣喘之ｊａｋ１路徑抑制劑 |
| WO2024220532A1 (en) | 2023-04-18 | 2024-10-24 | Incyte Corporation | Pyrrolidine kras inhibitors |
| EP4698542A1 (en) | 2023-04-18 | 2026-02-25 | Incyte Corporation | 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors |
| WO2024254245A1 (en) | 2023-06-09 | 2024-12-12 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
| US20250084063A1 (en) | 2023-08-18 | 2025-03-13 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists |
| TW202517247A (zh) | 2023-08-24 | 2025-05-01 | 美商英塞特公司 | 雙環ｄｇｋ抑制劑 |
| WO2025096738A1 (en) | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Incyte Corporation | Kras inhibitors |
| WO2025096373A1 (en) | 2023-11-02 | 2025-05-08 | Incyte Corporation | Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis |
| WO2025122545A1 (en) | 2023-12-05 | 2025-06-12 | Incyte Corporation | Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors |
| WO2025122695A1 (en) | 2023-12-06 | 2025-06-12 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising dgk inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| US20250195536A1 (en) | 2023-12-13 | 2025-06-19 | Incyte Corporation | Bicyclooctane kras inhibitors |
| WO2025160430A1 (en) | 2024-01-25 | 2025-07-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists |
| WO2026030341A1 (en) | 2024-07-29 | 2026-02-05 | Cognition Therapeutics, Inc. | Zervimesine for treating neurodegenerative disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4076347A (en) * | 1976-07-21 | 1978-02-28 | Dayco Corporation | Antifriction nylon member |
| US4547534A (en) * | 1983-03-18 | 1985-10-15 | Memorex Corporation | Method to disperse fine solids without size reduction |
| US4768366A (en) * | 1987-04-30 | 1988-09-06 | Tadeusz Sendzimir | Wide strip mill using pressure elements |
| AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| AU5300000A (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-18 | Elan Pharma International Limited | Small-scale mill and method thereof |
| GB9920148D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
-
2001
- 2001-06-22 DE DE60105023T patent/DE60105023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-22 WO PCT/EP2001/007085 patent/WO2002000196A2/en not_active Ceased
- 2001-06-22 AU AU1560802A patent/AU1560802A/xx not_active Withdrawn
- 2001-06-22 US US10/311,918 patent/US20040089753A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 MX MXPA03000051A patent/MXPA03000051A/es active IP Right Grant
- 2001-06-22 IL IL15323101A patent/IL153231A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-22 HU HU0301583A patent/HU230396B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 SI SI200130212T patent/SI1294358T1/xx unknown
- 2001-06-22 AT AT01984051T patent/ATE273695T1/de active
- 2001-06-22 KR KR1020027017942A patent/KR100786927B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 EP EP01984051A patent/EP1294358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-22 PL PL359065A patent/PL202623B1/pl unknown
- 2001-06-22 JP JP2002504978A patent/JP4188078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 BR BR0111747-5A patent/BR0111747A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 PT PT01984051T patent/PT1294358E/pt unknown
- 2001-06-22 AU AU2002215608A patent/AU2002215608B2/en not_active Ceased
- 2001-06-22 NZ NZ522783A patent/NZ522783A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 CA CA002413330A patent/CA2413330A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 ES ES01984051T patent/ES2225624T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-22 CZ CZ20024263A patent/CZ303572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 CN CNB018119328A patent/CN1321628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 MY MYPI20013005A patent/MY128806A/en unknown
- 2001-06-26 TW TW090115341A patent/TWI290836B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 AR ARP010103036A patent/AR029284A1/es unknown
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153231A patent/IL153231A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 NO NO20026120A patent/NO333747B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-01 US US11/444,801 patent/US20060214037A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202623B1 (pl) | Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna | |
| AU2002215608A1 (en) | Wet milling process | |
| Paredes et al. | Ricobendazole nanocrystals obtained by media milling and spray drying: pharmacokinetic comparison with the micronized form of the drug | |
| KR100200061B1 (ko) | 표면이 변형된 미립자 형태의 약제 | |
| CN100457090C (zh) | 磨制颗粒 | |
| JP3607294B2 (ja) | 薬剤物質の連続粉砕方法 | |
| EP2916824B1 (en) | Pharmaceutical core-shell composite powder and processes for making the same | |
| JPWO2011059074A1 (ja) | 微粉末の製造方法及び同方法で製造された微粉末 | |
| KR20080110807A (ko) | 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도 | |
| WO1996025150A1 (en) | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats | |
| JP2010047579A (ja) | セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法 | |
| JP7690104B2 (ja) | 有機物ナノ粒子の製造方法及び有機物ナノ粒子 | |
| CN1713893A (zh) | 采用非球形研磨介质的介质研磨 | |
| FI116657B (fi) | Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö | |
| HK1055242B (en) | Wet milling process | |
| WO2002094223A2 (en) | Formulation containing halofantrine hydrochloride | |
| WO2021110545A1 (en) | Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers | |
| Pillai | Development and Characterization of Solid Dosage form Incorporating Camptothecin Analog Nanoparticles | |
| HK1086747A (en) | Media milling using nonspherical grinding media |