CZ20024263A3 - Způsob mletí za vlhka - Google Patents

Způsob mletí za vlhka Download PDF

Info

Publication number
CZ20024263A3
CZ20024263A3 CZ20024263A CZ20024263A CZ20024263A3 CZ 20024263 A3 CZ20024263 A3 CZ 20024263A3 CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 20024263 A3 CZ20024263 A3 CZ 20024263A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
grinding
drug substance
mill
finely divided
chamber
Prior art date
Application number
CZ20024263A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303572B6 (cs
Inventor
Simon HOLLAND
Wendy Anne Knight
Graham LEONARD
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0015856A external-priority patent/GB0015856D0/en
Priority claimed from GB0112496A external-priority patent/GB0112496D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20024263A3 publication Critical patent/CZ20024263A3/cs
Publication of CZ303572B6 publication Critical patent/CZ303572B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B02C17/163—Stirring means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/18—Details
    • B02C17/22—Lining for containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Grinding-Machine Dressing And Accessory Apparatuses (AREA)

Description

ZPŮSOB MLETÍ ZA VLHKA
Oblast techniky
Tento vynález se týká .oblasti mletí. Přesněji se tento vynález týká nového způsobu mletí, který může být použit k výrobě submikrometrických částic lékové látky.
Dosavadní stav techniky
Důležité kriterium pro lékovou látku je dosažení dobré biologické dostupnosti, to znamená stupeň, do kterého je léková látka absorbována v krevním proudu po podání lékové látky, které je obvykle orální cestou. Je známa rozmanitost faktorů, která ovlivňuje orální biologickou dostupnost lékových látek. Například, nízká biologická dostupnost je často výsledkem nízké rozpustnosti ve vodě. Tak lékové látky, které jsou špatně rozpustné ve vodě, mají po podání tendencí být vyloučeny gastrointestinálním traktem před tím, než jsou absorbovány do krevního oběhu.
Jedním způsobem zmíněné nízké rozpustnosti ve vodě je použití alternativních silnějších rozpouštědel, jako je DMSO. Taková rozpouštědla, ačkoliv jsou vhodná pro farmakologická studia, jsou vzácně vhodná pro všeobecné klinické použití. Je dobře známé, že míra rozpustnosti léčiva v částicích může být nepřímo úměrná velikosti částic léčiva, tj. míra rozpustnosti se zvyšuje se zvětšováním povrchové plochy. Následně alternativní strategie ke zvýšení biologické dostupností špatně rozpustných léčiv je připravit je jako jemně rozmělněné kompozice. V oboru je známo Množství způsobů pro zmenšení velikosti částic léčivá.
• · ··»· · · « · • ♦ · (* · · · · |4 f
Dvěma takovými způsoby plynulého rázného mleti (mikronizace) jsou protikladná tryska (typ lože ve vznosu) nebo spirálni tryska (typ slisovaci). Tyto způsoby máji výhody vzhledem ke sníženému riziku zavlečení nepříznivé kontaminace do léčiva z materiálů mlecího zařízení, přičemž snížení velikosti je zapříčiněno vzájemným narážením částic. Nicméně nejmenší velikost částic dosažitelná kterýmkoliv z těchto způsobů je v rozpětí od 2 do 5 mikrometrů v průměru. Způsoby suchého mletí (jako kladivové mletí) byly také použity ke snížení velikosti částic léčiva a z toho důvodu vzrůstá rozpustnost léčiva. Avšak nejmenší získatelná velikost částic je přibližně 30 mikrometrů v průměru. Třebaže jsou tyto velikosti částic vhodné pro tvarování tablet a jiných typů prostředku, stupeň rozmělnění není dost jemný na to, aby významně vzrostla míra rozpustnosti špatně rozpustných léčiv.
Jiná technika pro jemně rozmělněné prostředky je mletí za vlhka. Běžné techniky mletí za vlhka zahrnují podrobení kapalné suspenze hrubé lékové látky mechanickým prostředkům, jako je disperzní mlýn, pro snížení velikosti lékové látky. Jedním příkladem disperzního mlýnu je mediální mlýn, jako je kuličkový mlýn. Kuličkové mletí za vlhka zahrnuje přípravu suspenze nemleté hrubé lékové látky. Tato disperze je pak tažena skrz mlecí komoru obsahující motorem poháněné lopatky a množství mlecích kuliček, k výrobě jemně mleté suspenze.
K zachycení kuliček v komoře mlýnu je použito síto, zatímco je umožněn průchod produktu ven z každé komory mlýnu. Ve zpracovatelské lince mohou být v řadě za sebou použity mixery k rozbití mletých/ nemletých aglomerátů.
·· · · · ·«· ·
O · · · · 4 ··,*
- - · · «♦· 9 4 4 9 9 • · · · · 9 ··«· • 99 <· 9 9 «· * « 9 ·
Většina kuličkového mletí za vlhka je prováděná za použití recirkulačního způsobu skrz jednu komoru mlýnu s použitím jedné velikosti kuliček, přičemž se dosáhne nezbytné redukce velikosti. Toto je způsob ustanovený pro zpracování barviv, tiskových barev a keramických materiálů, kde je pevné množství energie (v kW/h) zavedené do produktu během procesu mletí za vlhka, aby dosáhlo cílové velikosti částeček. Mlýny použité pro mletí za vlhka běžně používají tvrzenou keramickou hmotu nebo nerezovou ocel, např. karbid wolframu k vytvoření komor mlýnu a pohyblivých lopatek, a běžně používané mlecí prostředí zahrnují nově vyvinuté kuličky z yttriem stabilizovaného zirkoničitého oxidu, které mají tvrdost dosahující tvrdosti diamantů nebo značně měkčí mlecí prostředí založená na polystyrenu a jiných podobných polymerech.
Kontaminace produktu mlecími prostředími a komor mlýnu je problém, s kterým se mletí za vlhka běžně setkává. Ve velkých dávkách (>10 kg) k dosažení velikosti částeček menší než 1 mikrometr, úrovně kontaminace mlecími prostředími (zirkonium a yttrium, plus prvky, které tvoří nerezová ocel, např. železo, vanad atd.) mohou vzrůst za 250 ppm. Takové úrovně kontaminace jsou jasně nepřijatelné při výrobě léčiv. Jeden způsob, jak se vyhnout tomuto problému, je použití, mlecích kuliček založených na polystyrenu. Nicméně to má nevýhodu, že časy zpracování pro velké dávky (např. >20 kg) mohou trvat několik dní. Alternativním přístupem je povlakování mlecích povrchů kuličkového mlýna pro mletí za vlhka polyurethanem (Netzsch Feinmahltechnik GmbH). Nicméně v praxi bylo shledáno, že komponenty mletí povlečené polyurethanem mají velmi krátkou životnost, neboť jsou snadno poškoditelné mlecím prostředím používaným při způsobu mletí za vlhka.
• · · · ·♦ ···· • ♦ · · • · ·' · ♦ · 9 • 9 9 9 9 • · 9 9 · • · φ 9
US patent č. 5 145 684 a evropském patentu EP-A-0 499 299 objasňuje postup mletí za vlhka k výrobě částic krystalické lékové látky mající na povrchu povrchový módifikátorový adsorbent v množství dostatečném k udržení účinné průměrné velikosti částic (D95 - D99) menší než asi 400 nm. Tato částicová kompozice jako stabilní suspenze prý poskytuje zlepšenou biologickou dostupnost pro špatně ve vodě rozpustítelné sloučeniny. Nicméně způsob sám je velmi dlouhý, často přesahující 24 hodin a jsou zjištěny vysoké úrovně kontaminace z mlecího prostředí a mlecích komponentů. Tak v evropském patentu EP-A-0 499 299 úrovně kontaminace silikonu ze skleněných mlecích kuliček jsou měřeny při 10 ppm, 36 ppm a 71 ppm ve vodné suspenzi mletého danazolu za vlhka (příklady 3, 4 a 5). To se rovná úrovním 38 ppm, 102 ppm a 182 ppm v ekvivalentu suchého prostředku.
WO 99/30 687 (SmithKline Beecham) objasňuje mezi jiným kompozice obsahující bezopyranové sloučeniny (takové jako trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbezoylamino)-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol a cis-6-acetyl-4S-(3-chlor-4fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3S-ol) ve formě částic mající rozdělení velikosti částic takové, že střední hodnota objemu středního průměru je v rozmezí od 350 do 700 nm. Jedna metoda popsaná v WO 99/30687 vhodná pro přípravu těchto kompozicí zahrnuje mletí za vlhka vodné disperze v kuličkovém mlýnu, ve kterém komory mlýnu jsou vyloženy nebo konstruovány z polymerního materiálu odolného obrušování, jako je nylon. O takové metodě se uvádí, že má výhodu ve snížení kontaminace materiály z mlýnu. Příklady z WO 99/30687 popisují mleté prostředky mající úrovně kontaminace z yttriem stabilizovaného • · · · ·· ··· ··· · < · · 4 · · ···
- J · Λ·· · · « « « • · ··«· ··*· »··· · · · · · · 9 9 zirkoniového prášku mlecích kuliček <200 ppm v případě zirkonia a <20 ppm v případě yttria.
Je proto předmětem tohoto vynálezu poskytnout zdokonalený způsob mletí za vlhka, vhodný pro přípravu jemně rozmělněných farmaceutických kompozicí, ve kterých kontaminace produktu je snížena bez učinění ústupku v rychlosti procesu.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že procedura mletí za vlhka používající mlýn, ve které alespoň některé povrchy pro mletí jsou vyrobeny z nylonu (polyamidu) obsahujícího jeden nebo více vnitřních lubrikantů nemá za výsledek jenom umletý produkt s výrazně sníženými úrovněmi kontaminace z mlecích prostředí ve mlýnu, ale také stejně dobře eliminuje kontaminaci ze všech složkových materiálů mlecí komory, bez snížení účinnosti procesu.
Proto z prvního hlediska tento vynález poskytuje způsob přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové látky zahrnující mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň jednu komoru a pohyblivé prostředky, přičemž zmíněná(-é) komora(-ry) a/nebo zmíněné pohyblivé prostředky zahrnující lubrikovaný nylon.
Způsob podle tohoto vynálezu používá krok mletí za vlhka uskutečňovaný v mlýnu jako je disperzní mlýn, aby vyráběl jemně rozmělněnou suspenzi částic lékové látky. Tento vynález může být realizován v praxi za použití běžných technjk mletí
9 9 •9 9999 £ · · 9 9 9 9 9 9
- Ό β 4 <9 · 4 · 9499 · • « 44*4 449«
9999 99 99 9 9 99 za vlhka, jako jsou popsány v publikaci Lachman a kol. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, kapitola 2, „Mletí, str. 45 (1986). Suspenzí lékové látky pro použití při mletí za vlhka je obvykle kapalná suspenze hrubé lékové látky v kapalném prostředí. „Suspenzí se rozumí, že léková látka je v podstatě nerozpustná v tekutém prostředí. Vhodně může být použito vodné prostředí. Hrubá léková látka může být obchodně získatelná nebo připravena v oboru známými technikami. Při použití způsobu podle tohoto vynálezu může být průměrná velikost částic hrubého lékového prostředku do 1 mm v průměru. Takto se výhodně vyhne potřebě přípravného procesu lékové látky.
Vodné prostředí vhodně obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nosičů, které jsou vhodné pro sférickou stabilizaci a další zpracování lékové látky po mletí na farmaceutickou kompozici, např. sušení rozprašováním. Farmaceuticky přijatelné excipienty nejvhodnější pro sférickou stabilizaci a sušení rozprašováním jsou povrchově aktivní látky, jako jsou poloxamery, laurylsulfát sodný a polysorbáty atd.; stabilizátory, jako jsou celulózy, např. hydroxypropylmethylcelulóza; a nosiče, jako jsou uhlohydráty, např. mannitol.
Ve vodném prostředku, který se má mlít, se může léková látka vyskytovat od asi 1 % do asi 40 % (hmotnost/objem).
Množství primárně stabilizující látky jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), se může pohybovat od asi 0,1 % do asi 5 % (hmotnost/objem) kompozice, která má být mleta. Množství nosiče se může pohybovat od 1 % do 10 % (hmotnost/objem).
9 99 9 .7 .
9 9 9 9 9
9 9 9 · · • ·· · · 9 9 * • 9 9 « « · 9 • · · · · · ·
Mlýny vhodné pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují disperzní mlýny, jako jsou kulové mlýny, třecí mlýny, vibrační mlýny a mlýny s prostředím, jako jsou pískové mlýny a kuličkové mlýny. Disperzní mlýny jako takové jsou v oboru známy. Disperzní mlýn vhodný pro použití podle tohoto vynálezu by mohl obsahovat alespoň jednu komorovou jednotku mlýnu, určenou vnitřní komorou a mající uvnitř vnitřní komorové prostředky pro míchání látky, která má být mleta a mlecí prostředí. Disperzní mlýn může obsahovat jednu komorovou jednotku mlýnu nebo alternativně více komorových jednotek mlýnu. V posledně jmenovaném případě komory mlýnu by mohly být uspořádány následně tak, že během mletí kapalná suspenze lékové látky prochází spoji v tekutém stavu skrz jednu, některé nebo všechny komory následným způsobem.
V každém případě léková látka může být zpracovávána v disperzním mlýnu při jednoduchém průchodu nebo recirkulací lékové látky přes mlýn tolikrát, kolikrát je požadováno, tj . vícenásobně opakovaný způsob. Způsob s jediným průchodem je preferován. Odkazy níže uvedené na „komoru a „komory zahrnují odkazy na jednu komoru nebo více než jednu komoru vybranou z celkového počtu komor v mlýnu.
V případě mlýnů s prostředím může být míchání dosaženo lopatkami, sponkami, disky atd., pohyblivě namontovány do komory mlýnu, například na rotační hřídel poháněný externím motorem. Mlecí prostředky vhodné pro použití v mlýnu s prostředím ve způsobu podle tohoto vynálezu mohou být prostředí jako je písek nebo kuličky, ale pro přípravu jemně mleté lékové látky jsou doporučovány kuličky.
„Nylon znamená polyamid a zahrnuje nylon 6, nylon 6,6, nylon 4,6 nylon 11 a nylon 12. Je preferován nylon s vysokou molekulární hmotností. Vhodné nylony s vysokou molekulární ♦ · · · · · .8 • «· · • » · * · · • · t · ♦ · · • 9 4 · · 9 9
9 9 9 « • 9 9 9 9
99 99 hmotností pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují nylony mající hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost vyšší než asi 30 000 Da. Výhodněji nylon s vysokou molekulární hmotností má hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost větší než asi 100 000 Da.
„Lubrikovaným nylonem se rozumí nylon obsahující lubrikant, jako je plastikující lubrikant, jenž je distribuován v nylonu. Vhodné lubrikanty zahrnují uhlovodíkové lubrikanty s nízkou molekulární hmotností, jako jsou ftaláty, například dihexyl-ftalát, diisooktyl-ftalát, diisononyl-ftalát a diisononyl-adipát; a plastikátory s vyšší molekulární hmotností, jako je ropný vosk. Lubrikanty mohou být v tekuté nebo pevné formě, např. oleje nebo vosky, nebo jejich kombinace.
K dosažení výhod podle tohoto vynálezu se uvažovalo, že alespoň povrchy komory a/nebo povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu. Tak komora a/nebo míchací prostředky mohou být odlévány vcelku z lubrikovaného nylonu nebo mohou být z běžných materiálů se zapracovaným nebo potaženým lubrikovaným nylonem s úplnou nebo částečnou vrstvou lubrikovaného nylonu.
V preferovaném ztělesnění z toho hlediska vynálezu komora(-y) a míchací prostředky disperzního mlýnu obsahují lubrikovaný nylon. Tak alespoň povrchy komor a povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu.
• · · ·
9 99 9 9
99 9
Změkčený nylon může výhodně zahrnovat jeden nebo více tekutých nebo pevných lubrikantů nebo kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Zvláště dobrých výsledků je dosaženo, když nylon zahrnuje kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Výhodně, nylon může obsahovat 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 různých lubrikantů.
Přednostně lubrikovaný nylon (jako je lubrikovaný nylon s vysokou molekulární hmotností) bude mít alespoň jednu z následujících vlastností a nejraději všechny z nich:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 70 až 90, výhodněji 80 až 85, • pevnost v tlaku při 23 °C 650 až 810 kg/cm2, neboli 80 až 120 N/mm2, výhodněji 85 až 100 N/mm2, • pevnost v ohybu při 23 °C 700 až 1270 kg/ cm2, • koeficient tření (vzorek na oceli) ť0,5, výhodněji <0,3, ještě výhodněji ^0,2, nejvýhodněji <0,1(koeficient tření bude obvykle v rozmezí od 0,08 do 0,4), • pevnost v tahu při 23 °C 710 až 920 kg/cm2; neboli >35 N/mm2, výhodněji 40 až 100 N/mm2, nejvýhodněji 60 až 90 N/mm2, • tah rázem 650 až 1100 joul/cm2, • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)-1. MPa, výhodně <0,7 mg/km, výhodněji <0,4 mg/km a nejvýhodněji <0,1 mg/km.
Zvláštní průmyslové produkty, které mají tyto vlastnosti, zahrnují nylony s vysokou molekulární hmotností Nylube™, Oilon™ a Natural 6™, všechny dosažitelné u firmy Nylacast Ltd., viz výše. Zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Nylube™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje pevný lubrikant a má následující vlastnosti:
···· °C 80 až 84 (ASTM D638),
650 až 800 kg/cm2 (BS303),
700 až 1200 kg/cm2 (BS303), • tvrdost D podle Shorea při • pevnost v tlaku při 23 °C • pevnost v ohybu při 23 °C • koeficient tření 0,08 až 0,10 (nylon na oceli), • pevnost v tahu při 23 °C 710 až 890 kg/cm2(ASTM D638) , • tah rázem 650 až 1050 joul/cm2 (ASTM D67 6), • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)'1. MPa.
Zvláště preferovaný typ Nylube™ je Nylube CF016™, který má při testovacích podmínkách 55 m(min)-1. MPa typicky ztrátu opotřebením 0,02 mg/km.
Jiný zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Oilon™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje kapalný lubrikant a má následující vlastnosti:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 80 až 85 (ASTM D638), • pevnost v tlaku při 23 °C 670 až 810 k/cm2 (BS303), • pevnost ohybu při 23 °C 77 0 až 127 0 kg/ cm2(BS303), • koeficient tření 0,13 až 0,14 (nylon na oceli), • pevnost v tahu při 23 °C 720 až 900 kg/cm2(ASTM D638), • tah rázem 660 až 1100 joul/cm2 (ASTM D676), • ztráta opotřebením <0,1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)'‘1. MPa.
Jiný preferovaný lubrikovaný nylon je Nyloil-FG dosažitelný od firmy Cast Nylons, USA.
• · · · . 11 .
• 0
Použití Nylube CF016™ firmy Nylacast je zvláště preferováno ve způsobu podle tohoto vynálezu vzhledem k téměř nepatrnému opotřebení při vysoké zátěži.
Výhodně disperzní mlýn použitý při způsobu podle tohoto vynálezu je kuličkový mlýn. Vhodný kuličkový mlýn je mlýn AP0010 od firmy Nylacast Ltd., Leicester, Spojené království. Kuličkové mlýny vyráběné dalšími firmami, jako jsou Děna Systems BK Ltd., Barnsley, Spojené království, nebo Drais, GmbH, Mannheim, Německo by mohly být také použity pro mletí lékových látek za vlhka.
V tomto ztělesnění míchací prostřed! vhodně obsahují lopatky, sponky nebo disky nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Výhodné jsou míchací prostředí s jednou nebo více rotačními lopatkami. Kuličky mohou být vyrobeny z polystyrenu, skla, oxidu zirkoničitého stabilizovaného hořčíkem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného cerem, křemičitanu zirkoničitého, zirconiaalumina, nerezové oceli, titanu nebo hliníku. Zvláště vhodné jsou pro použití v tomto vynálezu kuličky vyrobené z oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem. Kuličky vhodné pro použití v tomto ztělesnění vynálezu, jak byly shora vyjmenovány, jsou vhodné v různých velikostech. Obecně mohou být použity kulovité kuličky mající střední průměr do asi 5 mm, ale dobrých výsledků je dosaženo, jestliže mají kuličky střední průměr menší než 2 mm, výhodně asi 0,1 až asi 1,25 mm.
Z tohoto hlediska vynálezu je výhodné použit mlýn obsahující více mlecích komor. Tyto komory by mohly být ve spojení v tekutém stavu jedna s druhou, tak jak bylo shora popsáno. Například, kuličkový mlýn může obsahovat 2 až 10
12.
9999
99 99
9999
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 mlecích komor, přesný počet mlecích komor je zvolen tak, aby byl optimalizován čas zpracování a v závislosti na velikosti částic léčiva jak hrubé suspenze lékové látky, tak požadovaného výsledného mletého prostředku. K optimalizaci mlecího procesu jsou vybrány různé náplně kuliček a/nebo rychlosti motoru.
Ve ztělesněních podle vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s více mlecími komorami, je dosaženo dalších výhod, jestliže průměrný průměr mlecích kuliček je v první mlecí komoře menší než průměrný průměr mlecích kuliček v druhé mlecí komoře, přičemž druhá mlecí komora je v protisměru k první mlecí komoře. Například průměrný průměr mlecích kuliček v první mlecí komoře může být větší než průměrný průměr mlecích kuliček v následné mlecí komoře. Ve zvlášť preferovaném ztělesnění je průměrný průměr mlecích kuliček redukován v následných mlecích komorách> tj.. každá mlecí komora obsahuje kuličky průměrně stejné velikosti nebo menší kuličky, než předchozí mlecí komora. To umožňuje lékové látce dosáhnout menší velikosti částic bez zvýšení úrovně kontaminace z mlecího prostředí nebo komory.
Ve ztělesněních vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s větším počtem mlecích komor, může léková látka cirkulovat skrz všechny komory. Alternativně isolací jedné nebo více mlecích komor počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může být redukován na jednu nebo několik z celkového počtu komor v kuličkovém mlýnu. Bez ohledu na počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může léková látka procházet skrz kuličkový mlýn jen jednou před dalším zpracováním nebo vícekrát. Jinými slovy léková látka může být mleta za vlhka při jednom průchodu nebo při procesu s více průchody. V procesu s více . 13 .
φφφφ φφ φφφφ
ΦΦΦ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ průchody se počet a/nebo pořadí mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může různit od cyklu k cyklu. Výhodně léková látka cirkuluje skrz všechny komory následně jen jednou. Tento proces s jedním průchodem nabízí výhody sníženého času zpracování a minimalizovaného styku lékové látky s mlecími kuličkami a povrchy komory, čímž se snižuje kontaminace.
Způsob podle tohoto vynálezu může obsahovat další krok sušení lékové látky. „Sušením se rozumí odstranění jakékoliv vody nebo jiného kapalného prostředku použitého během procesu k udržení lékové látky v kapalné suspenzí nebo roztoku.
Tento krok sušení může být jakýkoliv způsob sušení známý v oboru, včetně sušení vymrazováním, granulace rozprašováním nebo sušení rozprašováním. Z uvedených metod je sušení rozprašováním zvlášť výhodné. Všechny tyto techniky jsou dobře známy v oboru. Sušení rozprašováním/ granulace v loži ve vznosu mletých kompozicí je prováděno vhodněji za použití rozprašovacího sušiče, jako je Mobile Minor Spray Dryer (firmy Niro, Dánsko) nebo sušič s ložem ve vznosu, jako vyrábí firma Glatt, Německo.
Podle druhého hlediska tento vynález poskytuje jemně rozmělněný prostředek lékové látky získatelný způsobem podle prvního hlediska tohoto vynálezu. Z tohoto hlediska vynálezu účinná průměrná velikost částic (D95 - D99) prostředku je obvykle menší než asi 3 000 nm, například v rozmezí od 400 nm do asi 2 500 nm. Často je účinná průměrná velikost částic prostředku v rozmezí od 450 do 1 200 nm. Rozdělení velikostí částic v suspenzních prostředcích může být určeno řadou analytických technik, jako je laserová difrakce nebo fotonová korelakční spektroskopie. Například Malvernova laserová difrakční jednotka, Master Sizer S Model S4700 od firmy
9999 • •99 •9 99··
Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglie, může být použita k určení jemně rozmělněných suspenzí, nebo fotonový korelační spektroskopický přístroj jako je Malvern Zetasizer 5000 také od firmy Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglie, může být použit k určení jemně rozmělněných suspenzí. Navíc může být použita jakákoliv další technika pro velikost částic s dostatečnou citlivostí a rozlišovací schopností pro částice ve velikosti v nanometrech.
Z tohoto hlediska vynálezu úroveň kontaminace z mlecího prostředí v pevném (sušeném)lékovém prostředku, například rozprašovaný sušený prášek, je obvykle <20 ppm, běžněji <10 ppm, a nej typičtěji <5 ppm. Pro lékový prostředek mletý za vlhka představuje v koncentracích mezi 1 a 30 % hmotnostními ve vodné suspenzi s 0,1 až 10 % hmotnostními stabilizátoru ve vodné suspenzi, tyto úrovně kontaminace obvykle odpovídají úrovni mezi 8 a 0,2 ppm, typičtěji mezi 4 a 0,1 ppm a nejběžněji mezi 2 a 0,05 ppm.
Neočekávanou výhodou tohoto vynálezu je, že lékové prostředky připravené za použití způsobu mletí podle tohoto vynálezu neobsahují zjistitelné úrovně kontaminace z komponentů z mlýnu (při úrovni kvantifikace 0,1 ppm). Byla zkoumána celková úroveň kontaminace z procesu mletí a překvapivě podíly polymerických komponentů z mlýnu jsou podstatně menší než 0,1 ppm, tudíž celkový průběh znečištění je obvykle <20 ppm, výhodně <10 ppm, výhodněji <5 ppm.
Z tohoto hlediska vynálezu může lékovou látkou být například nabumeton neboli trans-6-acetyl-4S-(fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol.
.15 .
·« ·♦»· ·· ·*·· » · I » · · <
·· ··
Podle třetího hlediska tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující jemně rozmělněný prostředek z lékové látky připravený podle způsobu podle tohoto vynálezu. Kompozice jsou připraveny mícháváním a tak jsou vhodně přizpůsobené pro orální nebo parenterální podávání. Kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí, rekonstituovatelných prášků nebo čípků. Kompozice podávatelné orálně jsou preferovány.
Tablety a kapsle pro orální dávkování jsou obvykle uváděny v oddělených dávkách a obsahují běžné excipienty jako jsou pojivové látky, plniva a ředidla (tabletovací nebo lisovací pomocné látky), lubrikanty, desintegrační činidla, barviva, příchutě a vlhčící látky. Tablety mohou být povlečeny podle technik známých v oboru.
Pevné orální kompozice mohou být připraveny běžnými metodami smíchávání, plnění, tabletování nebo podobně.
K distribuci aktivní látky uvnitř těchto kompozicí mohou být použity opakované míchací procesy používající velké množství plniv. Takové operace jsou samozřejmě v oboru velmi známé.
Orální prostředky také zahrnují běžné prostředky s řízeným uvolňováním, jako jsou tablety nebo pelety, kuličky nebo granule, mající trvalé uvolňování nebo enterický povlak nebo jsou jinak modifikované k řízení uvolňování aktivní sloučeniny, například zahrnutím polymerů tvořících gel nebo vosků tvořících matrici.
Výhodně zvlhčující látka je zahrnuta do kompozice, aby umožnila rovnoměrnou distribuci sloučenin podle vynálezu.
·»·· • · • ·
• · • · · · ·· ·· « ·
Kompozice podle tohoto vynálezu jsou výhodně přizpůsobeny pro orální podávání. Kompozice jsou výhodně přítomny jako jednotková dávka. Taková kompozice je požívána výhodně 1nebo až 2-krát denně. Preferované jednotkové dávkovači formy zahrnují tablety nebo kapsle. Kompozice podle tohoto vynálezu mohou být připravovány běžnými způsoby spojování jako je míchání, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití při tomto vynálezu zahrnují ředidla, plniva, pojivá a desintegrační činidla.
Přehled obrázků na výkresech
Pro lepší pochopení tohoto vynálezu a k ilustraci, jak totéž může být přivedeno k účinku, nyní bude uveden formou příkladů odkaz k doprovodným obrázkům, ve kterých: .
Obrázek 1 je disperzní mlýn, který může být použit v souladu s preferovaným ztělesněním podle tohoto vynálezu.
Obrázek 2 je alternativní uspořádání mlýnu.
S odkazem na obrázek 1, mlýn podle tohoto vynálezu zahrnuje dvě komory 1, 2 mlýnu každá mající lopatku 3 poháněnou motorem _5. Komory _1, 2_ a lopatky 3, _4 jsou tvarovány z Nylube CF016. První komora je v tekutém spojení se zásobníkem Ί_ a druhou komorou 2 prostřednictvím trubek % 11. Každá trubka 9, 11 je opatřena liniovým mixérem 13,
15. Trubka spojující zásobník a první komoru 9 je také opatřena vhodným čerpadlem, jako je vzduchové čerpadlo 16, které je dost silné, aby čerpalo kapalné prostředí přes celý mlýn. Zásobník obsahuje mixovací zařízení 17, které udržuje v použití kapalnou suspenzi surové lékové látky 18. Každá .17.
• ···· ·· ···· ·· ···· • · * · · · · · · «Ο · · * 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9· ·· ·* *· komora mlýnu 1, 2 obsahuje množství yttriem stabilizovaných kuliček oxidu zirkoničitého (nejsou znázorněny), které jsou zadrženy síty 19, 21. Výstupní trubka 23 spojuje druhou komoru mlýnu 2 s recirkulační trubkou 24 připojenou k zásobníku 7_. Recirkulační trubka 24 obsahuje výpusť 25.
Sběrný zásobník 27 je vybavený pro sbírání lékové suspenze 29 rozemleté na velikost v nanometrech.
Při použití je do zásobníku 7_ nadávkována surová léková látka v kapalném prostředí 18 a udržuje se v suspenzi mísicím zařízením 17 . Suspenze surové lékové látky je čerpána vzduchovým čerpadlem 16 trubkou 9 skrz první liniový mixér 13, který odstraňuje aglomeráty ze suspenze. Super jemná disperze pak vstupuje do první komory 1_ mlýnu. V první komoře mlýnu kombinovaný pohyb lopatky 3, jak je poháněna motorem 5 a kuličky (nejsou znázorněny) melou suspenzi surového léku po předem určenou dobu, která je řízena provozem čerpadla 16. Částečně umletá suspenze je pak čerpána skrz další liniový mixér 15 a druhou komoru 2_ mlýnu před výstupem do druhé komory mlýnu skrz výstupní trubku 23. Tato suspenze lékové látky 29 umletá do velikosti v nanometrech může pak být buď recirkulována do prvního zásobníku Ί_ recirkulační trubkou 24 nebo, pokud je otevřena výpusť 25, odteče do sběrného zásobníku 27.
V alternativním uspořádání mlýnu stejný počet komor 31 mlýnu a vzduchových čerpadel 16 je uspořádán v sérii (viz obrázek 2).
Následující příklady ilustrují tento vynález. Není záměrem, aby tyto příklady limitovaly rámec tohoto vynálezu, jak je definován shora a jak je nárokován dále.
.18.
« «··· ·♦ *··· ·· ···· *· · · · · · · · • · · · * · · · • » »·· t β · · * « · · · · · ··»· «·· · ♦ * ·· «· ·♦
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 20 % hmotnostních 6-acetyl-3, 4-dihydro-2,2-dimethyl-trans( + )-4-(4fluorbezoylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (pro přípravu viz příklad 20ZWO 92/22293), 1,5 % hmotnostního hydroxypropyl methylcelulózy, 0,2 % hmotnostního laurylsulfátu sodného a 5,0 % hmotnostních mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS-1P5. Pět 8-litrových komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije v jednopásovém uspořádání, v němž každá komora obsahuje 85 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (oč firmy Tosoh,
Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 2,9 litrech za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 5 minut a dobou zpracování dávky 70 minut. Tlaky v komoře během zpracování se měnily mezi 200 až 300 kPa [28 až 42 psi]. Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v rozprašováním sušeném prášku byly <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost částic nezpracovaného léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl střední hodnotu velikosti částic 0,5 mikrometrů, jak bylo měřeno indexem lomu korigovaným laserovou difrakci.
• · · · • · • · · · » » · · · c
Ί · · • · « . 19 .
• · · ·
Přiklad 2
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 30 % hmotnostních 4-(6'-methoxy-2'-naftyl)butan-2-onu (nabumeton, pro přípravu viz US patent č. 4 420 639), hmotnost/hmotnost laurylsulfátu sodného, 3% hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy a 4 % hmotnostní mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS-1P5. Pět 8-litrových mlýnských komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije v jednopásovém uspořádání s každou komorou obsahující 70 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (od firmy Tosoh,
Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 1,5 litru za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 10 minut a dobou zpracování dávky 2 1/4 hodiny. Tlaky v komoře se během zpracovávání měnily mezi 200 a 300 kPa [28 až 42 psi].
Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v prášku sušeném rozprašováním jsou <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost nezpracovaných částic léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl střední hodnotu velikosti částic 0,9 mikrometrů, jak bylo měřeno laserovou difrakcí.
Šetření na potencionální kontaminaci produktu komponentami z mlýnu založenými na polymerech od společnosti Rubber and Plastic Research Association (Shawbury, Spojené království) bylo provedeno přísnými extračními postupy a analýzami plynovou chromotogrgfií, vysoko tlakovou kapalinovou chromotografií a hmotnostní .20.
···· ·· ···· ·« ···· • · · * · ··· φ * * · · · ·«·· · • · · · · · « · · · ···· ·· 9 9 99 99 spektrometrií. Části komponent zahrnovaly komory mlýnu a lopatky z nylonu; PTFE, Viton a EPDM 0-kruhy a PEEK plněný PTFE mezerovým separátorem. Ačkoliv mohlo být identifikováno několik extraktovatelných druhů, analýzy prášku sušeného rozprašováním ukázaly, že žádný produkt neobsahoval jakýkoliv druh komponentu mlýnu. Kvantifikační limit pro každý extraktovatelný druh byl 40 ppb a limit detekce byl 20 ppb. Celkové množství extraktovaných druhů v produktu sušeném rozprašováním bylo menší než 0,1 ppm.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové látky, vyznačující se tím, že zahrnuje mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň jednu komoru a míchací prostředky, přičemž uvedená(-é) komora(-y) a/nebo prostředky obsahují lubrikovaný nylon.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komora a míchací prostředky obsahují lubrikovaný nylon.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více pevných lubrikantů.
  4. 4. Způsob podle kteréholiv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více kapalných lubrikantů.
  5. 5. Způsob podle vyznačující se než jeden lubrikant,
  6. 6. Způsob podle vyznačující se tření ^0,35.
    kteréhokoliv z předcházejících nároků, tím, že lubrikovaný nylon obsahuje více kteréhokoliv z předcházejících nároků, tím, že lubrikovaný nylon mé koeficient
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících vyznačující se tím, že lubrikovaným nylonem Oilon™ nebo Nyloil-FG™.
    nároků, je Nylube™
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sušení lékové látky.
    • ·
  9. 9 · .22.
    látky získatelný nároku 9, v y 9. Jemně rozmělněný prostředek z lékové způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
  10. 10. Jemně rozmělněný prostředek podle značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředím je =20 ppm.
  11. 11. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředím je =10 ppm.
  12. 12. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředkem je =5 ppm.
  13. 13. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =20 ppm.
  14. 14. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =10 ppm.
  15. 15. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =5 ppm.
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vy značující se tím, že obsahuje jemně rozmělněný prostředek lékové látky tak, jak je nárokován v kterémkoliv z nároků 9 až 15.
  17. 17. Jemně rozmělněný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15 nebo kompozice, jak je nárokována v nároku 16, vyznačující se tím, že lékovou látkou je nabumeton .23 .
    ··· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · * · · ♦ • · · · · · · · · • · · · · · · · · • ·· ·· ·» ·· neboli trans-6-acetyl~4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol.
CZ20024263A 2000-06-28 2001-06-22 Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy CZ303572B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015856A GB0015856D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Wet milling process
GB0112496A GB0112496D0 (en) 2001-05-22 2001-05-22 Wet milling process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024263A3 true CZ20024263A3 (cs) 2003-06-18
CZ303572B6 CZ303572B6 (cs) 2012-12-12

Family

ID=26244560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024263A CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2001-06-22 Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20040089753A1 (cs)
EP (1) EP1294358B1 (cs)
JP (1) JP4188078B2 (cs)
KR (1) KR100786927B1 (cs)
CN (1) CN1321628C (cs)
AR (1) AR029284A1 (cs)
AT (1) ATE273695T1 (cs)
AU (2) AU2002215608B2 (cs)
BR (1) BR0111747A (cs)
CA (1) CA2413330A1 (cs)
CZ (1) CZ303572B6 (cs)
DE (1) DE60105023T2 (cs)
ES (1) ES2225624T3 (cs)
HU (1) HU230396B1 (cs)
IL (2) IL153231A0 (cs)
MX (1) MXPA03000051A (cs)
MY (1) MY128806A (cs)
NO (1) NO333747B1 (cs)
NZ (1) NZ522783A (cs)
PL (1) PL202623B1 (cs)
PT (1) PT1294358E (cs)
SI (1) SI1294358T1 (cs)
TW (1) TWI290836B (cs)
WO (1) WO2002000196A2 (cs)

Families Citing this family (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001296193B2 (en) * 2000-10-20 2006-04-27 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
GB0112497D0 (en) * 2001-05-22 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Formulation
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0209022D0 (en) 2002-04-19 2002-05-29 Imp College Innovations Ltd Compounds
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US7140567B1 (en) * 2003-03-11 2006-11-28 Primet Precision Materials, Inc. Multi-carbide material manufacture and use as grinding media
MXPA05013850A (es) 2003-06-17 2006-05-17 Phibro Tech Inc Conservador particulado para madera y metodo para producir el mismo.
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
JP5460947B2 (ja) 2003-09-03 2014-04-02 グラクソ グループ リミテッド 新規調製方法、塩、組成物及び使用
US20050252408A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-17 Richardson H W Particulate wood preservative and method for producing same
US7578455B2 (en) * 2004-08-09 2009-08-25 General Motors Corporation Method of grinding particulate material
EP2431430B1 (en) 2004-10-14 2017-02-01 Koppers Performance Chemicals Inc. The use of micronized wood preservative formulations in organic carriers
EP1839502A4 (en) * 2004-12-07 2010-03-24 Ajinomoto Kk FINE AMINO ACID POWDER AND SUSPENSION THEREOF
US8703099B2 (en) 2005-02-24 2014-04-22 Dr Pharma Nova, Llc Registry method and control system for DEA schedule II-V medicines
JP2008540503A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ 細菌感染症の処置に有用なエーテル結合マクロライド
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
EP2455382B1 (en) 2005-12-13 2016-10-26 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
CA2634198C (en) 2005-12-20 2014-06-03 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
DE102006028590A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung keramischer Granulate
KR20090025262A (ko) 2006-06-23 2009-03-10 인사이트 코포레이션 Ｈｍ７４ａ 아고니스트로서 푸리논 유도체
WO2007150025A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Incyte Corporation Purinone derivatives as hm74a agonists
US7828543B2 (en) * 2006-07-27 2010-11-09 Casa Herrera, Inc. Dough sheeter cutter roller
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
JP2010501591A (ja) 2006-08-23 2010-01-21 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド ３−（３−インドリル）プロピオン酸カルシウム塩およびそれから３−（３−インドリル）プロピオン酸の遊離酸を作る方法
ES2444574T3 (es) 2006-09-19 2014-02-25 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
US7883039B2 (en) * 2007-02-27 2011-02-08 Collette Nv Continuous granulating and drying apparatus including measurement units
JP2008235481A (ja) * 2007-03-19 2008-10-02 Nippon Chem Ind Co Ltd 半導体ウエハ研磨用組成物、その製造方法、及び研磨加工方法
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
PT2178858E (pt) 2007-08-02 2012-02-24 Recordati Ireland Ltd Novos compostos heterocíclicos como antagonistas de mglu5
WO2009064835A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
US8158616B2 (en) 2008-03-11 2012-04-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as JAK inhibitors
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2009143211A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
WO2010090680A1 (en) 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
WO2010077839A1 (en) 2008-12-15 2010-07-08 Wyeth Llc (Formerly Known As Wyeth) Substituted oxindol cb2 agonists for pain treatment
US8436008B2 (en) 2008-12-22 2013-05-07 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
SI2387580T1 (sl) 2009-01-14 2014-11-28 Novacta Biosystems Limited Deoksiaktagardinski derivati
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010087447A1 (ja) * 2009-01-30 2010-08-05 明治製菓株式会社 微粉砕医薬組成物
WO2010089119A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
MX2011008043A (es) 2009-02-04 2011-08-17 Novacta Biosystems Ltd Derivados de actagardina.
CA2752150A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
WO2010100477A2 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
EP2413937A1 (en) 2009-04-02 2012-02-08 Shire LLC Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
SG176111A1 (en) 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
CN102596896A (zh) 2009-06-24 2012-07-18 夏尔有限责任公司 美西律氨基酸和肽前药以及它们的用途
CN104945420A (zh) 2009-06-29 2015-09-30 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
AU2010272233A1 (en) 2009-07-17 2012-02-09 Shire Llc Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
CA2768668A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Shire Llc Galantamine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof
WO2011022393A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
US20120028931A1 (en) 2009-09-14 2012-02-02 Recordati Ireland Limited Heterocyclic m-glu5 antagonists
GB0916163D0 (en) 2009-09-15 2009-10-28 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
US8680108B2 (en) 2009-12-18 2014-03-25 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US20110190267A1 (en) 2010-01-05 2011-08-04 Shire Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of opioids and uses thereof
JP5852966B2 (ja) 2010-02-02 2016-02-03 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド ランチビオティックの塩
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
EP2536729A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
PT3354652T (pt) 2010-03-10 2020-07-20 Incyte Holdings Corp Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
RS54824B1 (sr) 2010-05-21 2016-10-31 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EA023020B1 (ru) 2010-07-09 2016-04-29 Рекордати Айерленд Лимитед Спирогетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов mglu5
GB201013509D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013508D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013507D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
NZ607000A (en) 2010-08-24 2015-02-27 Imp Innovations Ltd Glycodendrimers of polypropyletherimine
ES2524892T3 (es) 2010-09-02 2014-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(Benciloxi)benzamidas como inhibidores de LRRK2 quinasa
PH12013500501A1 (en) 2010-09-15 2013-05-06 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
WO2012046062A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Shire, Llc Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
EP2627317A4 (en) * 2010-10-15 2014-08-20 Glaxo Group Ltd MEDICINAL FORMULATIONS FROM AGGREGATED NANOPARTICLES AND THEIR PREPARATION AND USE
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
US20120196933A1 (en) 2010-12-23 2012-08-02 Richard Franklin Mexiletine prodrugs
HRP20151321T1 (hr) 2011-01-20 2016-01-29 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Epalrestat ili njegov derivat u oblicima s prilagođenim otpuštanjem te postupci uporabe istih
US9499462B2 (en) 2011-02-02 2016-11-22 Cognition Therapeutics, Inc. Isolated compounds from turmeric oil and methods of use
WO2012112440A2 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University Fluorescent potassium ion sensors
BR112013020864A2 (pt) 2011-02-18 2019-09-24 Alexion Pharma Int Sarl métodos para sintetizar derivados de precursor z de molibdopterina
CA2827673C (en) 2011-02-18 2020-10-27 Novartis Pharma Ag Mtor/jak inhibitor combination therapy
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
MX2014000253A (es) * 2011-07-07 2014-10-17 Arqule Inc Formulaciones de pirroloquinolinil-pirrolidin-2,5-diona y metodos para preparar y utilizar las mismas.
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR102507287B1 (ko) 2011-09-02 2023-03-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6073545B2 (ja) * 2011-10-04 2017-02-01 横浜油脂工業株式会社 リグナン類含有微粒子及び組成物
AR088320A1 (es) 2011-10-14 2014-05-28 Incyte Corp Derivados de isoindolinona y pirrolopiridinona como inhibidores de akt
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
RU2666963C2 (ru) 2012-04-13 2018-09-13 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Агрегированные частицы
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
EP2890379B1 (en) 2012-08-29 2019-04-03 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Benzothiazole or benzoxazole compounds as sumo activators
WO2014059314A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof
CN104918945B (zh) 2012-11-01 2018-01-05 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
CN113384546A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
RS60244B1 (sr) 2013-01-15 2020-06-30 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
EP2961533B1 (en) * 2013-02-28 2021-10-13 Sun Chemical Corporation Continuous contained-media micromedia milling process
TWI687220B (zh) 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
WO2014138168A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
WO2014151682A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Pyrimidine compounds as kinase inhibitors
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
SMT201900223T1 (it) 2013-05-17 2019-07-11 Incyte Corp Sale di bipirazolo come inibitore di jak
AR096837A1 (es) 2013-07-08 2016-02-03 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de proteínas bet
SG10201801069QA (en) 2013-08-07 2018-03-28 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
DK3066085T3 (da) 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081246A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015106240A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 The General Hospital Corporation Heteroaryl disulfide compounds as allosteric effectors for increasing the oxygen-binding affinity of hemoglobin
DK3099296T3 (en) 2014-01-31 2019-04-15 Cognition Therapeutics Inc ISO-INDOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASE
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
SI3105218T1 (sl) 2014-02-13 2019-11-29 Incyte Corp Ciklopropilamini kot inhibitorji LSD1
MX373103B (es) 2014-02-13 2020-04-17 Incyte Holdings Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa específica de lisina 1 (lsd1).
JP6576941B2 (ja) 2014-02-28 2019-09-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 骨髄異形成症候群の治療のためのｊａｋ１阻害剤
PH12020552277A1 (en) 2014-04-08 2023-07-17 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
EA034972B1 (ru) 2014-04-23 2020-04-13 Инсайт Корпорейшн 1h-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6h)-оны в качестве ингибиторов белков bet
CN106687462A (zh) 2014-04-30 2017-05-17 因赛特公司 Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式
TW201625641A (zh) 2014-05-22 2016-07-16 健臻公司 Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US20170114019A1 (en) 2014-06-04 2017-04-27 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
RU2562219C1 (ru) * 2014-06-30 2015-09-10 Закрытое акционерное общество "Путь 910" Способ получения активированной суспензии
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CN112675178A (zh) 2014-12-22 2021-04-20 速达制药有限公司 预防和治疗血小板增多的癌症患者中的转移性疾病
ES2721286T3 (es) 2014-12-29 2019-07-30 Recordati Ireland Ltd Derivados heterociclialquinos y su uso como moduladores de los receptores mGluR5
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX373169B (es) 2015-02-20 2020-04-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (fgfr).
SI3831833T1 (sl) 2015-02-27 2023-03-31 Incyte Holdings Corporation Postopki za pripravo inhibitorja PI3K
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
MX2017015699A (es) * 2015-06-05 2018-12-11 Lupin Ltd Composiciones de acido diclofenaco.
LT3334709T (lt) 2015-08-12 2025-03-10 Incyte Holdings Corporation Lsd1 inhibitoriaus druskos
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
EP3353156B1 (en) 2015-09-23 2021-11-03 The General Hospital Corporation Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
RS63359B1 (sr) 2015-11-06 2022-07-29 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao inhibitori pi3k-gama
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN108472298B (zh) 2015-11-24 2021-04-20 深圳阿拉丁医疗科技有限公司 选择性激酶抑制剂
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017120194A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
EP3939570A1 (en) 2016-02-18 2022-01-19 Immune Therapeutics, Inc. Naltrexone for treating or preventing autoimmune and inflammatory diseases
MD3436461T2 (ro) 2016-03-28 2024-05-31 Incyte Corp Compuși pirolotriazină ca inhibitori TAM
JP6999574B2 (ja) 2016-04-22 2022-01-18 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の製剤
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
KR102643344B1 (ko) 2016-06-20 2024-03-07 인사이트 코포레이션 Bet 저해제의 결정질 고체 형태
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20180055835A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Immune Therapeutics Inc. Method for Treating And Preventing Protozoal Infections
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
UA125650C2 (uk) 2016-09-09 2022-05-11 Інсайт Корпорейшн Регулятори нрk1 на основі похідних піразолопіридину та їх застосування для лікування раку
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3558990B1 (en) 2016-12-22 2022-08-10 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
EP3634394B1 (en) 2017-05-15 2025-12-24 Cognition Therapeutics, Inc. Compositions for treating neurodegenerative diseases
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3066193A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica Spa Heterocyclylmethylidene derivatives and their use as modulators of mglur5 receptors
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
WO2019051469A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
SI3687996T1 (sl) 2017-09-27 2022-04-29 Incyte Corporation Soli pirolotriazinskih derivatov, ki so uporabne kot zaviralci TAM
KR20240152947A (ko) 2017-10-18 2024-10-22 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
WO2019084459A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE SALTS AND FORMS OF B-RAF KINASE INHIBITOR
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
PL3723760T3 (pl) * 2017-12-14 2025-10-20 SpecGx LLC Jednoetapowy sposób mielenia w celu wytworzenia zmikronizowanych estrów paliperydonu
WO2019126505A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
JP7447020B2 (ja) 2018-01-26 2024-03-11 レコルダーティ インドゥストリア キミカ エ ファルマチェウチカ ソシエタ・ペル・アチオニ トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
EA202091830A1 (ru) 2018-01-30 2020-12-29 Инсайт Корпорейшн Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak
IL311485B1 (en) 2018-02-16 2026-01-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
US10800761B2 (en) 2018-02-20 2020-10-13 Incyte Corporation Carboxamide compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
BR122023024273A2 (pt) 2018-02-27 2024-02-20 Incyte Corporation Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
WO2019222677A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
ES2929415T3 (es) 2018-05-25 2022-11-29 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos tricíclicos como activadores de STING
CA3101323A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Incyte Corporation Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
MD3813800T2 (ro) 2018-06-29 2025-10-31 Incyte Corp Formulări de inhibitor al AXL/MER
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
GB2575490A (en) 2018-07-12 2020-01-15 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa P2X3 receptor antagonists
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
CA3123596A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease
CA3124088A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
US12129267B2 (en) 2019-01-07 2024-10-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
MA55201A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3937943A4 (en) 2019-03-15 2022-12-07 The General Hospital Corporation NEW SMALL MOLECULE INHIBITORS OF TEAD TRANSCRIPTION FACTORS
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223235A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Incyte Corporation Mini-tablet dosage forms of ponatinib
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022001562A (es) 2019-08-06 2022-04-26 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de la cinasa 1 del progenitor hematopoyetico (hpk1).
CA3148115A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Laekna Limited Method of treating cancer
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
US20210061809A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020364007A1 (en) 2019-10-11 2022-04-28 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022008208A (es) 2020-01-03 2022-10-21 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende inhibidores de a2a/a2b y proteína de muerte programada 1 /ligando de muerte programada 1 (pd-1/pdl1).
US20210269434A1 (en) 2020-01-10 2021-09-02 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021158891A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2021198962A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Cytocom Inc. Method for treating viral diseases
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
GB202008135D0 (en) 2020-05-29 2020-07-15 Neolife Int Llc Dietary supplements
FI4157831T3 (fi) 2020-06-02 2024-12-02 Incyte Corp Menetelmiä jak1-estäjän valmistamiseksi
DK4161528T3 (da) 2020-06-03 2025-11-24 Incyte Corp Kombination af ruxolitinib med incb057643 til anvendelse ved behandling af myeloproliferative neoplasmer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN115956081A (zh) 2020-06-12 2023-04-11 因赛特公司 具有作为alk2抑制剂的活性的咪唑并哒嗪化合物
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
SMT202500271T1 (it) 2020-07-02 2025-09-12 Incyte Corp Composti di urea triciclici come inibitori di v617f di jak2
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
KR102271247B1 (ko) * 2020-11-04 2021-06-30 삼천당제약주식회사 안과용 현탁액 조성물의 제조방법
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
CA3203587A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
WO2022115120A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
WO2022125670A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
MX2023007850A (es) 2020-12-29 2023-09-11 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de adora2a/adora2b (a2a/a2b), inhibidores de muerte programada/ligando 1 de muerte programada (pd-1/pd-l1) y anticuerpos de cumulo de diferenciacion 73 (anti-cd73).
EP4274578A1 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
GB202103100D0 (en) 2021-03-05 2021-04-21 Suda Pharmaceuticals Ltd Mitigating the off-target pharmacology of anagrelide in the treatment of thrombocytosis in various diseases
EP4308565A4 (en) 2021-03-19 2025-01-01 Cognition Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
WO2022235617A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Incyte Corporation Ruxolitinib for the treatment of prurigo nodularis
RS67455B1 (sr) 2021-05-03 2025-12-31 Incyte Corp Inhibitori jak1 puta za lečenje prurigo nodularisa
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
EP4363408A1 (en) 2021-07-02 2024-05-08 Ascletics Bioscience Co., Ltd. Heterocyclic compounds as immunomodulators of pd-l1 interactions
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
US12600717B2 (en) 2021-07-14 2026-04-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
JP7776616B2 (ja) 2021-08-17 2025-11-26 アスカレシス バイオサイエンス カンパニー リミテッド Ｐｄ－ｌ１相互作用の免疫調節剤としての化合物
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CN113908932A (zh) * 2021-09-22 2022-01-11 浙江工业大学 一种磁性粉体连续细化及级分的方法与装置
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CA3244187A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Incyte Corporation SALTS AND SOLID FORMS OF AN FGFR INHIBITOR AND THEIR METHODS OF PREPARATION
CN114289159B (zh) * 2021-12-29 2023-06-06 湖北华世通生物医药科技有限公司 碳酸司维拉姆的后处理方法及其制备方法
US20250066710A1 (en) * 2022-01-06 2025-02-27 Athem Llc A single-use system and method for continuous homogenization or lysis
EP4490151A1 (en) 2022-03-07 2025-01-15 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
US20250177352A1 (en) 2022-03-14 2025-06-05 Laekna Limited Combination treatment for cancer
CN119173514A (zh) 2022-03-17 2024-12-20 因赛特公司 作为jak2 v617f抑制剂的三环脲化合物
PE20250927A1 (es) 2022-06-08 2025-04-02 Incyte Corp Compuestos triciclicos de triazolo como inhibidores de dgk
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
IL318652A (en) 2022-08-05 2025-03-01 Incyte Corp Treatment of urticaria with JAK inhibitors
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
AR131099A1 (es) 2022-11-18 2025-02-19 Incyte Corp Fluoroalquenos heteroarílicos como inhibidores de dgk
CN116078516A (zh) * 2022-12-09 2023-05-09 贵阳永亮未来新能源发展有限公司 一种制备纳米级硅的设备
EP4389746A3 (en) 2022-12-21 2024-07-03 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA P2x3 receptor antagonists
AR131101A1 (es) 2023-01-12 2025-02-19 Incyte Corp Heteroarilfluoroalquenos como inhibidores de dgk
TW202440086A (zh) 2023-03-13 2024-10-16 美商英塞特公司 作為激酶抑制劑之雙環脲
TW202438061A (zh) 2023-03-16 2024-10-01 美商英塞特公司 用於治療氣喘之ｊａｋ１路徑抑制劑
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
GEAP202616866A (en) 2023-04-18 2026-02-10 Incyte Corp 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US20250084063A1 (en) 2023-08-18 2025-03-13 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists
WO2025043151A2 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic dgk inhibitors
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025096373A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Incyte Corporation Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20250186450A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation COMBINATION THERAPY COMPRISING DGK INHIBITORS and PD-1/PD-L1 INHIBITORS
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
US20250243208A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists
WO2026030341A1 (en) 2024-07-29 2026-02-05 Cognition Therapeutics, Inc. Zervimesine for treating neurodegenerative disease
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2026064542A1 (en) 2024-09-18 2026-03-26 Cognition Therapeutics, Inc. 2-(tert-butoxy)-4-(3-methyl-3-(5-(methylsulfonyl)isoindolin-2-yl)butyl)phenol fumarate salts in solid forms
WO2026076207A1 (en) 2024-10-04 2026-04-09 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2 and/or jak1

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076347A (en) * 1976-07-21 1978-02-28 Dayco Corporation Antifriction nylon member
US4547534A (en) * 1983-03-18 1985-10-15 Memorex Corporation Method to disperse fine solids without size reduction
US4768366A (en) * 1987-04-30 1988-09-06 Tadeusz Sendzimir Wide strip mill using pressure elements
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
GB9726543D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
EP1185371B2 (en) * 1999-06-01 2008-11-12 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
GB9920148D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
HK1055242A1 (en) 2004-01-02
KR100786927B1 (ko) 2007-12-17
WO2002000196A2 (en) 2002-01-03
ATE273695T1 (de) 2004-09-15
JP4188078B2 (ja) 2008-11-26
PL359065A1 (pl) 2004-08-23
EP1294358A2 (en) 2003-03-26
IL153231A0 (en) 2003-07-06
TWI290836B (en) 2007-12-11
SI1294358T1 (en) 2004-12-31
PL202623B1 (pl) 2009-07-31
HUP0301583A2 (en) 2003-08-28
CN1321628C (zh) 2007-06-20
CZ303572B6 (cs) 2012-12-12
ES2225624T3 (es) 2005-03-16
EP1294358B1 (en) 2004-08-18
DE60105023D1 (de) 2004-09-23
AR029284A1 (es) 2003-06-18
MXPA03000051A (es) 2003-08-19
WO2002000196A3 (en) 2002-06-27
DE60105023T2 (de) 2005-08-18
US20060214037A1 (en) 2006-09-28
US20040089753A1 (en) 2004-05-13
MY128806A (en) 2007-02-28
KR20030018013A (ko) 2003-03-04
CN1438876A (zh) 2003-08-27
HU230396B1 (hu) 2016-04-28
CA2413330A1 (en) 2002-01-03
JP2004501182A (ja) 2004-01-15
BR0111747A (pt) 2003-07-08
IL153231A (en) 2008-06-05
NO20026120D0 (no) 2002-12-19
AU2002215608B2 (en) 2004-12-09
NO20026120L (no) 2003-01-27
NZ522783A (en) 2004-07-30
NO333747B1 (no) 2013-09-09
PT1294358E (pt) 2004-12-31
AU1560802A (en) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024263A3 (cs) Způsob mletí za vlhka
AU2002215608A1 (en) Wet milling process
CN100457090C (zh) 磨制颗粒
CA2395129C (en) Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
CA2666587C (en) Micellar nanoparticles of chemical substances
EP1401401B1 (en) Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
KR20080110807A (ko) 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도
JP2010047579A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
RU2342926C2 (ru) Способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза
CN1299235A (zh) 依普沙坦的新组合物
JP6158225B2 (ja) 高エネルギー流体ジェットミルを使用するメカノケミカル活性化法により調製された薬物／担体封入複合体
CN116172966A (zh) 一种纳米晶型固体分散体球形化颗粒及其制备方法和用途
EP2568966B1 (en) New particles of tetracyclines and protecting agent
Adeleke Development and enhancement of liquisolid compact containing rifampicin and quercetin: an in-vitro and in-vivo investigation
TWI392507B (zh) 包埋的膠束奈米顆粒
US20090203789A1 (en) Fast Dissolution Amino Acid Composition
HK1055242B (en) Wet milling process
WO2002094223A2 (en) Formulation containing halofantrine hydrochloride
JPWO2017209216A1 (ja) 難溶性薬物の微粒子を含有する医薬組成物の製造方法
WO2026053150A1 (en) Pharmaceutical compositions for enhanced solubility and bioavailability of hydrophobic drugs
EP4069202A1 (en) Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers
Pillai Development and Characterization of Solid Dosage form Incorporating Camptothecin Analog Nanoparticles

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190622