PL202926B1 - Sposób wytwarzania 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu - Google Patents

Abstract

Obecny wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu

Description

Opis wynalazku

Obecny wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu.

2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylan etylu jest ważną substancją wyjściową do wytwarzania leku przeciwko nadciśnieniu o nazwie dokazosyna. Wytwarza się go zwykle przez kondensację N-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karbonylo)piperazyny z 4-amino-2-chloro-6,7-dimetoksychinazoliną [J. Med. Chem., 1987, 30(1), 49]. N-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karbonylo)piperazyna jest produktem kondensacji 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu z piperazyną.

2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylan etylu wytwarzano dotychczas z 76%-ową wydajnością przez kondensację katecholu z 2,3-dibromopropionianem w suchym acetonie w obecności bezwodnego węglanu potasu. Procedura wymaga dodawania węglanu potasu i dibromoestru w czterech porcjach, w ciągu 18 godzin [J. Am. Chem. Soc. 80c 1955, 77, 5374]. W podanej procedurze nieuniknione jest powstawanie produktu ubocznego, 2-bromoakrylanu etylu (środka łzawiącego), a ponadto wydzielenie pożądanego produktu wymaga bardzo dokładnego oczyszczania.

Z uwagi na niską wydajność i powstawanie produktu ubocznego (środka łzawiącego) podczas wytwarzania 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu niezbędne jest opracowanie alternatywnego sposobu o zwiększonej wydajności pożądanego produktu, bez powstawania łzawiącego produktu ubocznego.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu o wzorze I

charakteryzujący się tym, że najpierw przeprowadza się reakcję katecholu z zasadą nieorganiczną przy stosunku molowym katecholu do zasady w zakresie od 1:1 do 1:2, w rozpuszczalniku węglowodorowym, którym jest toluen, następnie usuwa się wodę przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje się poli(glikol etylenowy) jako katalizator przeniesienia międzyfazowego oraz 2,3-dibromopropionian etylu i przez powolne dodawanie wę glanu metalu alkalicznego kontroluje się pienienie, a nastę pnie utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres od 3 do 10 godzin w temperaturze 70-150°C, po czym mieszaninę reakcyjną poddaje się filtracji, a przesącz przemywa się i zatęża do uzyskania pożądanego produktu.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorotlenek potasu lub węglan potasu. W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku jako węglan metalu alkalicznego stosuje się węglan sodu lub węglan potasu

Sposób według niniejszego wynalazku przedstawiono poniżej:

W sposobie wytwarzania 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu, roztwór katecholu w rozpuszczalniku węglowodorowym poddano reakcji z zasadą w temperaturze korzystnie w zakresie 100-120°C przez okres czasu od 1 do 2 godzin, przy zastosowaniu aparatu Deana-Starka. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodawano poli(glikol etylenowy) i 2,3-dibromopropionian, a następnie dodawano powoli bezwodny węglan potasu lub węglan sodu, w tej samej temperaturze. Całość utrzymywano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chł odnicą zwrotną przez okres czasu od 2 do 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną filtrowano, przesącz przemywano wodą, suszono i destylowano otrzymując pożądany produkt.

PL 202 926 B1

Poniższe przykłady przedstawiono jako ilustrację przedmiotowego wynalazku, a zatem nie należy ich rozumieć jako ograniczenia jego zakresu.

Przykłady 1 i 2 są przykładami porównawczymi.

P r z y k ł a d 1

Do kolby okrągłodennej 100 ml, wyposażonej w aparat Deana-Starka, element grzejny, wkraplacz i mieszadło magnetyczne, wprowadzono w temperaturze pokojowej katechol (10 g, 0,09 mola), węglan potasu (31,04 g, 0,226 mola) i toluen (50 ml). Całość ogrzewano do osiągnięcia temperatury wrzenia, aby oddzielić powstałą wodę. Dodawano 2,3-dibromopropionian (25,74 g, 0,099 mola) w cią gu 45 minut i utrzymywano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chł odnicą zwrotną przez następne 24 godziny. Ciała stałe oddzielono po filtracji, a przesącz przemywano wodą. Warstwę organiczną zatężano uzyskując ciekłą pozostałość. Produkt oddestylowano w 105-115°C/0,2 mm Hg (26,66448 Pa) (wydajność 3,78 g, 20%).

P r z y k ł a d 2

Do kolby okrągłodennej 100 ml, wyposażonej w aparat Deana-Starka, element grzejny, wkraplacz i mieszadło magnetyczne, wprowadzono w temperaturze pokojowej katechol (10 g, 0,09 mola) i wodorotlenek sodu (9 g, 0,226 mola) i toluen (50 ml). Cało ść ogrzewano do osiągnięcia temperatury wrzenia, aby oddzielić powstałą wodę. Dodawano 2,3-dibromopropionian (25,74 g, 0,099 mola) w cią gu 45 minut i utrzymywano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chł odnicą zwrotną przez następne 24 godziny. Ciała stałe oddzielono po filtracji, a przesącz przemywano wodą. Warstwę organiczną zatężano otrzymując ciekłą pozostałość. Produkt oddestylowano w 105-115°C/0,2 mm Hg (26,66448 Pa) (wydajność 2,8 g, 15%).

P r z y k ł a d 3

Do kolby okrągłodennej 5 l, wyposażonej w mieszadło, aparat Deana-Starka, wkraplacz i element grzejny, wprowadzono w temperaturze pokojowej katechol (112 g, 1,0 mol); wodorotlenek sodu (56,11 g, 1,0 mol) i toluen (600 ml). Całość ogrzewano do osiągnięcia temperatury wrzenia, aby usunąć powstałą wodę. Dodano poli(glikol etylenowy) (5,5 g) i 2,3-dibromopropionian (286 g, 1,1 mola) w cią gu 45 minut i cał o ść doprowadzono do wrzenia. Do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami stał y węglan potasu (138 g, 1,0 mol), kontrolując pienienie się. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, do zakończenia reakcji. Ciała stałe oddzielono przez filtrację, a przesącz przemywano wodą (2 x 200 ml). Warstwę organiczną zatężono otrzymując ciekłą pozostałość. Produkt oddestylowano w 105-115°C/0,2 mm Hg (26,66448 Pa) (wydajność 180 g, 85%).

P r z y k ł a d 4

Do kolby okrągłodennej 100 ml, wyposażonej w aparat Deana-Starka, wkraplacz, mieszadło magnetyczne i element grzejny, wprowadzono katechol (10 g, 0,09 mola); wodorotlenek sodu (5 g, 0,09 mola) i toluen (50 ml) w temperaturze pokojowej. Całość ogrzewano do osiągnięcia temperatury wrzenia, aby oddzielić powstałą wodę. Dodano 2,3-dibromopropionian (25,74 g, 0,09 mola) w ciągu 45 minut i utrzymywano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami stały węglan potasu (12,4 g, 0,09 mola), kontrolując pienienie się. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny do zakończenia reakcji. Ciała stałe oddzielono po filtracji, a przesącz przemywano wodą (2 x 100 ml). Warstwę organiczną zatężono otrzymując ciekłą pozostałość (wydajność 9,45 g, 50%).

Do głównych zalet sposobu według przedmiotowego wynalazku należy zastosowanie toluenu jako rozpuszczalnika z uniknięciem użycia acetonu, eteru, itd., a także fakt, że sposób ułatwia wytwarzanie 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu z wydajnością 85% w krótkim czasie reakcji wynoszącym około 4-6 godzin.

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-2-karboksylanu etylu o wzorze I znamienny tym, że najpierw przeprowadza się reakcję katecholu z zasadą nieorganiczną przy stosunku molowym katecholu do zasady w zakresie od 1:1 do 1:2, w rozpuszczalniku węglowodorowym, którym jest toluen, następnie usuwa się wodę przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje się poli(glikol etylenowy) jako katalizator przeniesienia międzyfazowego oraz 2,3-dibromopropionian etylu i przez powolne dodawanie węglanu metalu alkalicznego kontroluje się pienienie, a następnie utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres od 3 do 10 godzin w temperaturze 70-150°C, po czym mieszaninę reakcyjną poddaje się filtracji, a przesącz przemywa się i zatęża do uzyskania pożądanego produktu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorotlenek potasu lub węglan potasu.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako węglan metalu alkalicznego stosuje się węglan sodu lub węglan potasu.