PL202956B1 - Wysokiej czystości (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2,2,1]-heptan i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz proces otrzymywania tych związków oraz leki zawierające jeden lub więcej z tych związków i ich stosowanie - Google Patents
Wysokiej czystości (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2,2,1]-heptan i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz proces otrzymywania tych związków oraz leki zawierające jeden lub więcej z tych związków i ich stosowanieInfo
- Publication number
- PL202956B1 PL202956B1 PL340108A PL34010800A PL202956B1 PL 202956 B1 PL202956 B1 PL 202956B1 PL 340108 A PL340108 A PL 340108A PL 34010800 A PL34010800 A PL 34010800A PL 202956 B1 PL202956 B1 PL 202956B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- dimethylamino
- heptane
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 phenylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 10
- DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N (1s,4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical group CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YVLIFUCWCBUHSO-UHFFFAOYSA-N C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)C.CC(CCCCC)=O Chemical compound C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)C.CC(CCCCC)=O YVLIFUCWCBUHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 32
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 4
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ANYNYRPVUUZMGG-UHFFFAOYSA-N bromobenzene;magnesium Chemical compound [Mg].BrC1=CC=CC=C1 ANYNYRPVUUZMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy wysokiej czystości (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2,2,1]heptanu i jego i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz procesu przygotowania tych związków oraz leków zawierających 1 lub więcej z tych związków i ich stosowania.
Sól 2-(E)-butenedioan (1:1) (fumaran) (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I jest znaną anksjolityczną zasadą mającą nazwę międzynarodową (INN) „deramciclane fumarate.
Związek o wzorze I jest zgodny z ogólnym wzorem I w węgierskim patencie nr 179,164, lecz nie został aktualnie i wyraźnie zawarty w tej specyfikacji patentowej, a jego otrzymywanie nie zostało poparte przykładami. Zgodnie z węgierskim patentem nr 179,164 etery cykloalkiloalkanoloaminowe o wzorze ogólnym I są otrzymywane przez poddanie reakcji (+)-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu, tj. (+)-kamfory o wzorze II z odpowiednim związkiem metaloorganicznym, poddanie uzyskanego adduktu hydrolizie i wprowadzenie do niego grupy wodorotlenowej z produktu uzyskanego przez eteryfikację zasadowej części bocznej łańcucha. Jako związek metaloorganiczny stosuje się związek Grignarda lub organiczny związek metalu alkalicznego, najlepiej litu lub sodu.
Otrzymywanie związku o wzorze I zostało zawarte w węgierskim patencie nr 212,574. Istotą tego procesu jest to, że oczyszczanie produktu wykonuje się w późniejszym etapie syntezy. Zgodnie z procesem (+)-kamforę o wzorze II poddaje się reakcji Grignarda z bromkiem fenylowo-magnezowym w eterze dwuetylowym przez dodanie (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptanu o wzorze III z wydajnością 28% (według GC). Zwią zek (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-ol o wzorze III utrzymuje się w mieszaninie reakcyjnej i nie jest on izolowany. Kompleks rozkłada się, mieszaninę reakcyjną przekształca się bez oczyszczania w sól sodową w reakcji z amidkiem sodowym lub wodorotlenkiem sodowym i otrzymaną sól sodową poddaje się reakcji z bezwodną 2-(2'-{chloro}-etylo)-dwumetyloaminą w toluenie jako środowisku. Mieszanina reakcyjna oprócz zasady (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I (obecnej w ilości 20 do 30%) zawiera znaczną ilość zanieczyszczeń i materiałów wyjściowych, np. nie ulegającej reakcji (+)-kamfory o wzorze II, (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-ol, 1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-ol oraz zanieczyszczenie dwufenylem i trójfenylem, itd. Zasadę (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I oddziela się od wspomnianych zanieczyszczeń przez ekstrakcję w wodnym roztworze kwasu winowego, po czym zasadę pozostawia się wolną i tworzy się fumaran. Całkowitą ilość nieprzereagowanej (+)-kamfory o wzorze II i (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-metylo-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-olu o wzorze III pozostawia się w fazie organicznej etapu ekstrakcji kwasem winowym, która moż e być ponownie u ż yta w reakcji Grignarda po usunięciu rozpuszczalnika i wody (tj. może zostać powtórnie użyty w procesie). W ten sposób można lepiej wykorzystać (+)-kamforę; bez ponownej cyrkulacji wykorzystać można tylko 16% (+)-kamfory, w przypadku jednokrotnego i trzykrotnego ponownego użycia wartość ta wzrasta odpowiednio od 22 do 25% wagowych.
Niezwykle istotne jest i należy to podkreślić, iż znaczna część (+)-kamfory o wzorze II użytej w reakcji Grignarda nie podlega reakcji i że ten materiał początkowy nie może być usunięty technicznie z pożądanego produktu ze względu na własności fizyczne (+)-kamfory i labilność utworzonego związku (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-ol o wzorze III, ponieważ związek (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-ol o wzorze III jest wrażliwy na rozpad. Z tego powodu, zgodnie z procesem opisanym w węgierskim patencie nr 212, 574, etap reakcji alkilowania zawsze ma miejsce w obecności (+)-kamfory o wzorze II.
Powyższy opis określa wady procesu zawartego w węgierskim patencie nr 212, 574. Alkaliczne wodorki i amidy użyte w pierwszym etapie alkilowania tworzą sole nie tylko z alkoholem (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-ol o wzorze III lecz także (+)-kamforą o wzorze II i innymi związkami zawierającymi aktywny atom wodoru obecny w mieszaninie reakcyjnej. Z tego powodu, oprócz pożądanego zwią zku (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I, utworzonych dalszych pochodnych alkilowych, np. otrzymanych z nieprzereagowanej (+)-kamfory i pożądany związek (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I odzyskuje się z na przykład mieszaniny zawierającej takie zanieczyszczenia, a także nieprzereagoPL 202 956 B1 wane związki (+)-kamfora i (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-ol o wzorach II i III.
Produkt w stanie surowym (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I może być oczyszczony tylko, chociaż niekompletnie, za pomocą rekrystalizacji w dwumetyloformamidzie. Jednakże, za pomocą wspomnianej rekrystalizacji mogą zostać całkowicie usunięte tylko zanieczyszczenia niezasadowe, które nie tworzą soli.
Kolejną wadą rekrystalizacji z dwumetyloformamidu jest to, że śladowe ilości rozpuszczalnika nie mogą zostać usunięte z pożądanej farmaceutycznie aktywnej zasady do wymaganego stopnia. W tym wzgl ę dzie znany jest limit dwumetyloformamidu wedł ug ICH (mię dzynarodowe wymogi analityczne akceptowane przez USA, Japonię i UE), który wynosi 880 ppm (0,088% wagowych).
Powodem, dla którego nie można usunąć dwumetyloformamidu do takiego stopnia, lecz większej ilości jego pozostałości jest z jednej strony wysoki punkt wrzenia dwumetyloformamidu, a z drugiej strony wrażliwość (1R,2S,4R)-(-)2-[2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo [2.2.1]heptanu o wzorze I na obróbkę termiczną.
Odkryto, że w przypadku reakcji alkilowania (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptanu-2-olu o wzorze III przeprowadzonej z 2-(2'-{chloro}-etylo)dwumetyloaminą zawsze obecna (+)-kamfora o wzorze II, powoduje wzrost powstawania ilości produktów ubocznych, np. (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V.
Produkt uboczny (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptan-2-on o wzorze V tworzy się w następujący sposób: pod warunkami zastosowanymi w reakcji eteryfikacji (+)-kamfora o wzorze II tworzy alkaliczną sól w pozycji 3, która z kolei reaguje z 2-(2'-{chloro}-etylo)dwumetyloaminą użytą jako czynnik alkilujący z wydajnością związku o wzorze V. Ilość produktu ubocznego o wzorze V może być większa od 1 do 10%. Rozpuszczalność fumaranu 2-(E)-butenedionanu (1:1) związku (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-on o wzorze V jest w przybliżeniu identyczna z rozpuszczalnością fumaranu w pożądanym zwią zku (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I i dlatego też krystalizuje wspólnie z fumaranem ze związku (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-on o wzorze I i zanieczyszcza pożądany produkt końcowy. Jeżeli eteryfikację przeprowadza się w toluenie, jak opisano w wę gierskim patencie nr 212, 574, otrzymany produkt po utworzeniu się soli w etanolu zawierającym znaczne ilości zanieczyszczenia (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onem o wzorze V.
Sól jest wysoce nierozpuszczalnym związkiem i może być rekrystalizowana wyłącznie z dwumetyloformamidu nie mogącym dostarczyć związku (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I w czystości wymaganej w Farmakopejach z nastę pują cych powodów:
a) Otrzymany produkt przed rekrystalizacją z dwumetyloformamidu zawiera ciągle związek (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-on o wzorze V w ilości, która przekracza próg wartości dopuszczonej w Farmakopei;
b) Dwumetyloformamid ma wysoki punkt wrzenia i nie może być usunięty z produktu w wymaganym stopniu, ponieważ w tak wysokiej temperaturze ma miejsce rozkł ad produktu.
Oczyszczenia do wydajności produktu o czystości odpowiedniej dla leków zgodnie z Farmakopejami nie można osiągnąć zwykłymi procesami oczyszczania, takimi jak rekrystalizacja z rozpuszczalników lub destylacja frakcyjna. Uściślając, znanymi procesami nie można otrzymać (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I zawierającego nie więcej niż 0,2% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V, lecz zawsze tylko z zawartością większą niż 0,5% tego zanieczyszczenia.
Zważywszy surowe wymagania Farmakopei, obecność zanieczyszczeń o wartości większej niż 0,2% wagowych może zagrażać stosowaniu aktywnych środków w celach farmaceutycznych. Zanieczyszczenie (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-on o wzorze V może tym samym wywołać problemy ze stosowaniem związku o wzorze I jako aktywnym składnikiem.
Podsumowując, można stwierdzić, iż w czasie oczyszczania (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I wykonanego znaną
PL 202 956 B1 metodą, dwumetyloformamid będzie jedynym wyobrażalnym rozpuszczalnikiem. Jednakże ta metoda rekrystalizacji nie jest odpowiednia do przygotowania farmaceutycznie aktywnego składnika spełniającego wymagania Farmakopei, ponieważ dwumetyloformamid ma tak wysoką temperaturę wrzenia, i jego ślady nie mogą zostać usunięte z produktu do wymaganego stopnia. W wymaganej wysokiej temperaturze związek (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I jest narażony na rozkład.
Jak już zostało powyżej opisane, (+)-kamfora o wzorze II obecna jest podczas reakcji alkilowania. Z (+)-kamfory jako dalsze zanieczyszczenie tworzy się (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze IV.
Jeżeli jako czynnika tworzącego zasadową sól używa się wodorku metalu alkalicznego, ilość zanieczyszczeń (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze IV wynosi od 1 do 10%. Związek (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze IV znany jest z współczesnego stanu techniki [Yakugaku
Zasshi, 75, 1377, (1955); Chem. Abstr. 9340 (1956)]. Związek (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze IV tworzy się w następujący sposób: wodorek metalu alkalicznego użyty do tworzenia soli sodowej w etapie eteryfikacji obniża od 1 do 10% (+)-kamfory o wzorze II do borneolu, który przetwarza się w warunkach reakcji zastosowanymi do soli metali alkalicznych i wspomniana sól alkaliczna wchodzi w reakcję alkilowania z (2-{chloro}-etylo)-dwuetyloaminą. Jednakże, borneolowy eter (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze IV może zostać oddzielony od pożądanego związku (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I w cyklu obróbki mieszaniny reakcyjnej.
Problemem podlegającym wynalazkowi jest dostarczenie (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami mających ilości (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V mniejsze niż dopuszczone do stosowania w celach farmakologicznych i proces otrzymywania takich związków bez konieczności etapu oczyszczania przez rekrystalizację, który i tak prowadzi tylko do niewystarczającego oczyszczenia i może redukować wydajność i ponadto ma wadę, że pozostałość rozpuszczalnika nie może zostać usunięta z końcowego produktu do wystarczającego poziomu nawet skomplikowanymi metodami, jak również leki zawierające 1 lub więcej tych związków i ich stosowanie.
Nieoczekiwanie powyższe zagadnienie zostało rozwiązane w niniejszym wynalazku, wnoszącym nowy produkt, który nie może być otrzymany według współczesnego stanu techniki.
Niniejszy wynalazek opiera się na nieoczekiwanym rozpoznaniu, że jeżeli reakcję pomiędzy mieszaniną reakcyjną zawierającą związek (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptanu-2-ol o wzorze III i (2-{chloro}-etylo)-dwumetyloaminą przeprowadza się w obecności wodorku metalu alkalicznego lub amidku metalu alkalicznego w medium zawierającym diksan jako rozpuszczalnik, reakcja zdecydowanie sprzyja formowaniu pożądanego (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I i produkt uboczny (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-on o wzorze V tworzy się tylko w minimalnej ilości. Powyższe rozpoznanie umożliwia otrzymanie pożądanego związku (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I zawierającego mniej niż 0,2% związku (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-[dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-on o wzorze V. Związek (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I otrzymany w ten sposób spełnia bezpośrednio wymagania Farmakopei jeśli chodzi o czystość i nieobecność pozostałości rozpuszczalnika.
W całym tekście zawartość procentowa związku o wzorze I i V i innych związków jest wynikiem analizy chromatografii gazowej stosunku pola powierzchni pod danym pikiem do całkowitego pola powierzchni pod wszystkimi pikami.
W związku z tym, przedmiotem wynalazku jest (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, znamienne tym, że zawierają nie więcej niż 0,2% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
PL 202 956 B1
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zastosowany w omawianej specyfikacji patentowej oznacza sole utworzone z kwasami nieorganicznymi, np. kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym lub kwasem fosforowym, lub z kwasami organicznymi, np. kwasem octowym, kwasem winowym, kwasem bursztynowym, kwasem jabłkowym, kwasem mlekowym, kwasem cytrynowym, kwasem maleinowym lub kwasem fumarowym. Sól otrzymana z kwasem fumarowym posiada szczególnie korzystne własności.
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I posiada trzy niesymetryczne centra, mianowicie w pozycji 1, 2 i 4.
Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania wynalazku uzyskuje się fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1), znamienny tym, że zawiera nie więcej niż 0,2% fumaranu (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-onu (1:1).
Szczególnie korzystnie powyższy (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami według wynalazku są znamienne tym, że zawierają nie więcej niż 0,1%, szczególnie nie więcej niż 0,05% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V lub w jego farmaceutycznie dopuszczalnych solach addycyjnych z kwasami.
Następnie szczególnie korzystny powyższy fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) jest znamienny tym, że zawiera nie więcej niż 0,1%, szczególnie nie więcej niż 0,05% fumaranu (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-on (1:1).
Następnym przedmiotem wynalazku jest proces otrzymywania (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami według wynalazku przekształcając (+)-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptanu-2-on {(+)-kamforę} o wzorze II w (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-ol o wzorze III przez reakcję tego pierwszego z związkami metaloorganicznymi, jeżeli konieczne przeprowadzenie rozkładu, dogodnie hydrolizy produktu reakcji, i reakcję (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-ol o wzorze III otrzymanego w ten sposób z (2-{halogeno}-etylo)-dwumetyloaminą w obecności środka tworzącego sól zasadową w rozpuszczalniku organicznym i, jeżeli to pożądane, przekształ cają c zasadę (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I otrzymaną w ten sposób w sól, znamienny tym, że reakcję (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-olu o wzorze III i 2-(2'-{halogeno)-etylo)-dwumetyloaminy prowadzi się w medium zawierającym dioksan jako rozpuszczalnik. Wynalazek nie ogranicza się wyłącznie do zastosowania dioksanu jako rozpuszczalnika, ale również obejmuje zastosowanie użycia rozpuszczalnika przynajmniej zawierającego 50% wagowych, najlepiej 75% wagowych, dioksanu.
Istotną cechą procesu według wynalazku jest to, że alkilowanie prowadzi się w rozpuszczalniku, który nie sprzyja reakcji alkilowania w pozycji 3 (+)-kamfory o wzorze II w obecności czynnika tworzącego sól zasadową. Odkryto, że korzystnie w tym celu może być stosowany dioksan.
Korzystnie stosuje się halogenek fenylowo magnezowy lub jako związek metaloorganiczny w typie reakcji Grignarda. W dalszych przykładach są związki fenyloalkaliczne, takie jak fenylolit.
Korzystnie może być również użyty halogenek fenylowo magnezowy.
Odpowiednio proces według wynalazku prowadzić można w następujący sposób:
W pierwszym etapie procesu omawianego wynalazku (+)-kamforę o wzorze I poddaje się reakcji Grignarda z, na przykład, bromkiem fenylowo magnezowym. Reakcje prowadzi się sposobem znanym per se. Jako ośrodek reakcji korzystnie może zostać użyty tetrahydrofuran. Bromek fenylowo magnezowy może zostać użyty w ilości od 1 do 3 moli, najkorzystniej 1,5 mola, w stosunku do 1 mola (+)-kamfory o wzorze II. Można postępować korzystnie przygotowując najpierw odczynnik Grignarda z magnezu i bromobenzenu w stosowanym rozpuszczalniku i następnie dodać roztwór (+)-kamfory o wzorze II do organicznego rozpuszczalnika w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Preferuje się stosowanie tego samego rozpuszczalnika do przygotowania odczynników Grignarda i do rozpuszczenia (+)-kamfory o wzorze II. Jako rozpuszczalnika korzystnie można użyć tetrahydrofuranu.
Korzystnie jest przeprowadzić reakcję w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Mieszaninę reakcyjną następnie schładza się i otrzymany addukt poddaje hydrolizie. Hydroliza może zostać przeprowadzona w znany sposób, najlepiej w ośrodku kwaśnym. Preferuje się użycie do tego celu kwasu solnego.
PL 202 956 B1 (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-ol o wzorze III otrzymany po rozkładzie kompleksu Grignarda może być poddany alkilowaniu bez oczyszczania zawierającej go mieszaniny reakcyjnej. Reakcję można prowadzić w obecności nie ulegającej reakcji (+)-kamfory o wzorze II. Jednakż e, prowadzi to tylko do utworzenia małej iloś ci alkilowanych półproduktów, ponieważ zgodnie z procesem według wynalazku utworzenie (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-onu o wzorze V jest stłumione.
Jak już wspomniano powyżej, alkilowanie prowadzi się w rozpuszczalniku, który nie sprzyja reakcji alkilowania w pozycji 3 (+)-kamfory o wzorze II, tj. w której (+)-kamfora o wzorze II ulega alkilowaniu w pozycji 3 w większości tylko w małym zakresie. Używa się dioksanu jako rozpuszczalnika, ponieważ w medium zawiarajacym dioksan alkilowanie (+)-kamfory o wzorze II ma miejsce tylko do niewielkiego poziomu i w konsekwencji ilość niepożądanego (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V w produkcie końcowym (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I wynosi poniżej 0,2%.
Asymetryczne centra (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I w pozycji 1 i 4 wywodzą się z (+)-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-on {(+)-kamfory) o wzorze II.
Proces alkilowania przeprowadza się w obecności czynnika tworzącego zasadową sól. Termin „czynnik tworzący zasadową sól oznacza związki zasadowe, które zamieniają grupę hydroksylową w sól. W tym celu stosuje się korzystnie amidki metali alkalicznych, np. amidek sodowy, lub alkaliczne wodorki metali, np. wodorek sodu. Preferuje się zastosowanie amidku sodowego.
Korzystnie, gdy jako (2-{halogeno)-etylo)-dwumetyloaminę stosuje się (2-{chloro)-etylo)-dwumetyloaminę.
Korzystnie, gdy czynnik tworzący sól zasadową stosuje się odpowiednio w ilości od 1 do 3 moli, najlepiej od 1,5 do 2 moli, w stosunku do 1 mola (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-olu o wzorze III. Ilość czynnika alkilującego wynosi korzystnie od 1,0 do 2,5 mola, najlepiej 1 do 1,1 mola, w stosunku do czynnika tworzącego zasadową sól. Najlepiej reakcję alkilowania (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-olu o wzorze III z (2-{halogeno}-etylo)-dwumetyloaminą przeprowadza się w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Odpowiednio reakcja zachodzi w czasie od 3 do 5 godzin. Korzystny czas reakcji wynosi około 4 godzin.
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I może zostać przekształcony w farmaceutycznie dopuszczalną sól, najlepiej fumaran, dodatkowo bez wydzielania tego pierwszego. Najlepiej postępować następująco: z mieszaniny reakcyjnej otrzymanej po alkilowaniu sole nieorganiczne usuwa się przez odsączenie w temperaturze od 0 do 30°C, najlepiej w temperaturze 20°C, po czym do przesączu dodaje się odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, najlepiej kwas fumarowy, w przybliżeniu w równomolowej ilości (1,0 do 1,5 mola). Krystaliczny produkt wytrącony w ośrodku reakcji, takim jak dioksan, odsącza się.
Ponieważ (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptan o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, szczególnie fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) otrzymane w procesie według wynalazku zawiera/zawierają zgodnie z Farmacopeą nie wię cej niż 0,2% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V lub odpowiednio jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, odpowiednio, przez proces według wynalazku rekrystalizacja z dwumetyloformamidu, w jakikolwiek sposób prowadząca do nieodpowiedniego oczyszczenia znanymi metodami, zostaje wyeliminowana, i tak nie zachodzi potrzeba usuwania śladów dwumetyloformamidu z farmaceutycznie aktywnego składnika metodami nieodpowiednimi także dla tego celu. Także ten ostatni jest znaczącym postępem w spojrzeniu na niemożliwość usuwania dwumetyloformamidu do koniecznego stopnia w jego wysokiej temperaturze wrzenia, w której (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I może ulec rozkładowi.
Korzyścią z procesu według wynalazku jest dodatkowo uzyskanie produktu wysokiej czystości, spełniającego ścisłe wymogi Farmakopei z bardzo wysoką wydajnością. W ten sposób wydajność około 46% pokazana w przykładach jest znacznie wyższa niż wartości znane ze stanu techniki, które nie przewyższają 25p % nawet, gdy (+)-kamfora jest używana kilkukrotnie w reakcji.
PL 202 956 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku są leki znamienne tym, że zawierają jako składnik aktywny 1 lub więcej związków według wynalazku w ramach powyższych definicji, korzystnie wraz z 1 lub więcej zaróbkami farmaceutycznymi.
Korzystnie leki według wynalazku zawierają jako składnik aktywny fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) według wynalazku w ramach powyższych definicji.
Odpowiednio leki według wynalazku występują w formie preparatów farmaceutycznych. Mogą zostać wykonane znanymi metodami techniki farmaceutycznej. Preparaty są korzystnie do podawania doustnego w formie, np. tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, roztworów, emulsji lub zawiesin, lub dozowania parenteralnego, np. dożylnego, podskórnego lub roztworów do iniekcji domięśniowych. Kompozycje mogą zawierać zwykłe nośniki, np. skrobię, laktozę i/lub węglan wapnia, i/lub wodę, glikole polialkilenowe, roztwór chlorku sodu i/lub roztwór dekstrozy. Farmaceutyczne preparaty mogą również zawierać zwykłe pomocnicze środki farmaceutyczne, np. emulsje, stabilizatory, zawiesiny i/lub środki rozpadowe, sole do modyfikowania ciśnienia osmotycznego, środki buforujące i/lub antyutleniacze.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku w ramach powyższej definicji otrzymywania leków anksjolitycznych.
Korzystnie fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) stosuje się jako związek zgodnie z wynalazkiem w ramach powyższej definicji.
Wynalazek jest następnie zilustrowany w kolejnych przykładach. Temperatury topnienia podane w przykładach mają nieskorygowane wartości.
P r z y k ł a d 1
Fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo- [2.2.1]heptanu (1:1) [wzór I]
Reakcja Grignarda
Do zawiesiny 48,6 g (1,5 g atom) wiórków magnezu i 600 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze wrzenia 20 ml mieszaniny 236 g (1,5 mola) bromobenzenu i 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Kiedy zaczyna się reakcja Grignarda, dodaje się pozostałą część mieszaniny bromobenzenu do zawiesiny kroplami w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do wrzenia aż do całkowitego rozpuszczenia się magnezu. Do związku Grignarda dodaje się 152,2 g (1,0 mola) (+)-kamfory o wzorze II i 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ogrzewając stale do wrzenia przez około godzinę i mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do wrzenia przez następnych 5 godzin.
Hydroliza
Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 25°C i wylewa na mieszaninę 500 ml heptanu, 400 g lodu, 30 g chlorku sodu i 150 ml stężonego kwasu solnego mieszając w temperaturze 0°C. Fazę organiczną oddziela się i alkalizuje do pH 10 przez dodanie 25% wagowo-objętościowych wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Po ponownym oddzieleniu roztwór suszy się i odparowuje w próż ni.
W ten sposób otrzymuje się 220 g bezbarwnego oleju.
Analiza zasady według GC
- Test wykonano w chromatografie gazowym Perkin Elmer Autosystem.
- Dł ugość 10 m (0,25 mm).
- Stosowano kapilarną kolumnę faz stałych 14% cyjanopropylu i 14% polisiloksanu (CPSil-19CB, Chrompack [Handelsprodukt]).
- iniekcję wykonuje się w temperaturze 250°C.
- Szybkość podgrzewania 10°C/min.
- Noś nik: hel.
Zawartość (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-olu: 66,5%.
Zawartość (+)-kamfory: 25 %.
Eteryfikacja
Do zawiesiny 45,5 g (1,05 mola) amidku sodowego (zawartość 90% wagowo/wagowych) i 500 ml bezwodnego dioksanu dodaje się w temperaturze wrzenia przez pół godziny mieszaninę 220 g bezbarwnego oleju otrzymanego przez hydrolizę, zawierającego (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-ol, i 100 ml bezwodnego dioksanu. Mieszaninę podgrzewa się do wrzenia przez 2 godziny, po czym dodaje się 113,0 g (1,05 mola) (2-{chloro}-etylo)-dwumetyloaminy i mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do temperatury wrzenia przez nastę pne 4 godziny.
PL 202 956 B1
Tworzenie fumaranu
Zawiesinę ochładza się do temperatury 20°C, przesącza, do czystego przesączu dodaje się przy silnym mieszaniu 121,9 g (1,05 mola) kwasu fumarowego. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do wrzenia przez 10 minut, schładza do temperatury 15°C, miesza przez kolejną godzinę i odsącza. Placek filtracyjny płucze się dioksanem, wodą i etanolem oraz suszy w temperaturze 80°C dopóki nie pozbawi się go rozpuszczalnika. W ten sposób otrzymuje się 190,5 g (0,456 mola) białych kryształów, wydajność 45,6% (w przeliczeniu na (+)-kamforę). Temperatura topnienia białych kryształów wynosi od 214 do 216°C.
Analiza dla Wzoru C20H31NO.C4H4O4 (417.55)
Obliczone: C%=69,03%; H%=8,45%; N%=3,35%;
Otrzymane: C%=69,06%; H%=8,42%; N%=3,39%;
[a]D20 = -92,5° (C=0,4, dwumetylosulfotlenek, 435 mm).
Produkt zawiera mniej niż 0,05% zanieczyszczeń fumaranem (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu (1:1).
P r z y k ł a d 2 (Przykład porównawczy A)
Fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo- [2.2.1]- heptanu (1:1) [Wzór I]
Odtworzenie procesu zawartego w węgierskim patencie nr 212,574
Reakcja Grignarda
Do związku Grignarda otrzymanego z 5,52 g (0,23 g atom) magnezu i 36,1 g (0,23 mola) bromobenzenu w 200 ml bezwodnego eteru dwuetylowego dodaje się roztwór 30,4 g (0,20 mola) (+)-kamfory i 50 ml bezwodnego eteru dwuetylowego. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do wrzenia przez 5 godzin. Kompleks Grignarda rozkłada się przez dodanie lodowatego wodnego roztworu 20 g chlorku amonowego, mieszaninę płucze się trzy razy 30 ml wody za każdym razem, oddziela się, suszy ponad bezwodnym siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik przez odparowanie. W ten sposób otrzymuje się 40,5 g bezbarwnego oleju o zawartości zgodnej z GC
57,5% (+)-kamfory o wzorze II
5,8% 1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-olu, (borneol)
34,5% (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]-heptan-2-olu o wzorze III; i 2,2% innych zanieczyszczeń w małych ilościach.
Eteryfikacja
Do zawiesiny 3,4 g (67 milimoli) wodorku sodowego (47,5% wagowo/wagowych zawiesiny) i 50 ml bezwodnego toluenu dodaje się roztwór 40,0 g oleju uzyskanego w reakcji Grignarda zawierającego (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]-heptan-2-olu o wzorze III i 30 ml bezwodnego toluenu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do wrzenia przez godzinę, po czym dodaje się roztwór 6,85 g (67 milimoli) (2-{chloro}-etylo)-dwumetyloaminy i 10 ml toluenu w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do wrzenia przez następne 4 godziny.
Oddzielenie
Mieszaninę reakcyjną płucze się trzy razy 25 ml wody za każdym razem. Produkt ekstrahuje się trzema równymi porcjami roztworu 18 g (0,12 mola) kwasu winowego i 40 ml wody. Fazy oddziela się, warstwy wodne łączy się, alkalizuje się do pH 10 stężonym roztworem wodorotlenku amonowego, ekstrahuje sie trzy razy 20 ml dwuchloroetanu za każdym razem, suszy ponad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik w próżni. W ten sposób otrzymuje się 14,5 g bezbarwnego oleju, którego zawiera zgodnie z analizą GC
74,2% (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I;
16,5% (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-1,7,7-trój-[metylo]dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze IV;
6,5% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-2-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V;
i kilka % innych niezidentyfikowanych zanieczyszczeń, z których każde zawiera się poniżej ilości 1%.
Tworzenie fumaranu
Do roztworu 14,0 g zasady (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I wolnej od soli kwasu winowego i 150 ml etanolu
PL 202 956 B1 dodaje się 5,07 g (43,6 milimoli) kwasu fumarowego w temperaturze 70°C. Produkt przesącza się w temperaturze 0°C i rekrystalizuje w 50 ml dwumetyloformamidu.
W ten sposób otrzymuje się 13,5 g pożądanego fumaranu (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) o wzorze I w formie białych kryształów. Wydajność 16,2% [w przeliczeniu na (+)-kamforę]. Zgodnie z analizą GC w produkcie można wykryć 0,5% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V. Temperatura topnienia: 214 do 216 °C.
Analiza dla Wzoru C20H31NO.C4H4O4 (417.55)
Obliczone: C%=69,03%; H%=8,45%, N%=3,35%;
Otrzymane: C%=69,16%; H%=8,52%, N%=3,32%.
P r z y k ł a d y 3 i 4 (niezgodne z stanem techniki) pokazują , ż e zmiana rozpuszczalnika (zastąpienie toluenu przez rozpuszczalnik typu eterowego - dioksan) ma niespodziewane efekty tłumienia powstania niepożądanego związku (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V.
Claims (16)
1. (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, znamienne tym, że mają zawartość nie większą niż 0,2% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
2. Fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera nie więcej niż 0,2% fumaranu 1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu(1:1).
3. (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptan o wzorze I według zastrz. 1 lub 2, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, znamienne tym, że zawierają nie więcej niż 0,05% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu o wzorze V lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
4. Fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) według zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że zawiera nie więcej niż
0,05% fumaranu (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etylo)]-1,7,7-trój-[metylodwucyklo[2.2.1]heptan-2-onu (1:1).
5. Proces otrzymywania (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami według każdego z zastrz. 1 do 4 przez przekształcenie (+)-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo-[2.2.1]heptanu-2-on {(+)-kamforę} o wzorze II w (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-ol o wzorze III przez reakcję tego pierwszego z związkami metaloorganicznymi, jeżeli konieczne przeprowadzenie rozkładu, korzystnie hydrolizy produktu reakcji, i reakcję otrzymanego w ten sposób (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-ol o wzorze III z (2-{halogeno}-etylo)-dwumetyloaminą w obecności środka tworzą cego sól zasadową w rozpuszczalniku organicznym i, jeżeli to pożądane, przekształ cają c zasadę (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I otrzymaną w ten sposób w sól, znamienny tym, że reakcję (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu-2-olu o wzorze III i 2-(2'-{halogeno}-etylo)-dwumetyloaminy prowadzi się w medium zawierającym dioksan jako rozpuszczalnik.
6. Proces według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się halogenek fenylowo magnezowy jako związek metaloorganiczny w typie reakcji Grignarda.
7. Proces według zastrz. 5 - 6, znamienny tym, że stosuje się bromek fenylowo magnezowy.
8. Proces według zastrz. 5 - 7, znamienny tym, że stosuje się chlorek fenylowo magnezowy.
9. Proces według zastrz. 5 - 8, znamienny tym, że jako (2-{halogeno)-etylo)-dwumetyloaminę stosuje się (2-{chloro)-etylo)-dwumetyloaminę.
10. Proces według zastrz. 5 - 9, znamienny tym, że jako czynnik tworzący sól zasadową stosuje się amidek sodowy.
PL 202 956 B1
11. Proces według zastrz. 5 - 10, znamienny tym, że reakcję alkilowania (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptan-2-olu o wzorze III z (2-{halogeno}-etylo-dwumetyloaminą prowadzi się przy ogrzewaniu, najlepiej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
12. Proces według zastrz. 5 - 11, znamienny tym, że przemianę (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu o wzorze I w fumaran (1:1) przeprowadza się bez wydzielania tego pierwszego.
13. Leki, znamienne tym, że jako aktywny składnik/składniki zawierają 1 lub więcej związków według każdego z zastrz. 1 do 4 w ramach ich definicji, korzystnie wraz z 1 lub więcej zwykłymi rozróbkami farmaceutycznymi.
14. Leki według zastrz. 14, znamienne tym, że zawierają fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino)-etoksy)]-2-[fenylo ]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) według zastrz. 2 i 4 jako składnik aktywny.
15. Stosowanie związków określonych w zastrz. 1 - 4 w zakresie definicji do otrzymywania leków anksjolitycznych.
16. Stosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że fumaran (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2.2.1]heptanu (1:1) z zastrz. 2 lub 4 stosowany jest jako określony w zastrz. 1 - 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340108A1 PL340108A1 (en) | 2000-11-20 |
| PL202956B1 true PL202956B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=89998272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340108A PL202956B1 (pl) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Wysokiej czystości (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2,2,1]-heptan i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz proces otrzymywania tych związków oraz leki zawierające jeden lub więcej z tych związków i ich stosowanie |
| PL00340107A PL340107A1 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Process for obtaining (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-{methyl]-dicyclo[2,2,1]heptane and its pharmacologically compatible additive salts with acids |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00340107A PL340107A1 (en) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Process for obtaining (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-{methyl]-dicyclo[2,2,1]heptane and its pharmacologically compatible additive salts with acids |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6242386B1 (pl) |
| EP (4) | EP1177166B1 (pl) |
| JP (2) | JP4536265B2 (pl) |
| KR (3) | KR20060010874A (pl) |
| CN (2) | CN1173928C (pl) |
| AR (2) | AR020860A1 (pl) |
| AT (4) | ATE252544T1 (pl) |
| AU (2) | AU776696B2 (pl) |
| BG (2) | BG64442B1 (pl) |
| BR (2) | BR0010412A (pl) |
| CA (2) | CA2373193A1 (pl) |
| CO (1) | CO5170480A1 (pl) |
| CZ (4) | CZ290734B6 (pl) |
| DE (4) | DE60006097T2 (pl) |
| DK (4) | DK1177167T3 (pl) |
| EA (2) | EA002164B1 (pl) |
| EE (2) | EE04638B1 (pl) |
| ES (4) | ES2302694T3 (pl) |
| FR (2) | FR2793489B1 (pl) |
| HR (2) | HRP20000291B1 (pl) |
| HU (1) | HU227114B1 (pl) |
| IL (4) | IL146420A0 (pl) |
| IS (2) | IS6152A (pl) |
| LT (2) | LT4928B (pl) |
| MX (2) | MXPA01011423A (pl) |
| MY (2) | MY122508A (pl) |
| NO (2) | NO321486B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ515918A (pl) |
| PL (2) | PL202956B1 (pl) |
| PT (4) | PT1177167E (pl) |
| SI (4) | SI1052245T1 (pl) |
| SK (4) | SK6892000A3 (pl) |
| TR (2) | TR200200147T2 (pl) |
| TW (2) | TW528742B (pl) |
| UA (2) | UA61122C2 (pl) |
| WO (2) | WO2000068181A2 (pl) |
| ZA (2) | ZA200108956B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
| WO2005087213A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Combination of deramciclane and opoids as analgesics |
| JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
| US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
| MX2012005634A (es) | 2009-11-19 | 2012-09-07 | Yissum Res Dev Co | Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| HUP9900445A2 (hu) | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Ceased
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202956B1 (pl) | Wysokiej czystości (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dwumetyloamino}-etoksy)]-2-[fenylo]-1,7,7-trój-[metylo]-dwucyklo[2,2,1]-heptan i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz proces otrzymywania tych związków oraz leki zawierające jeden lub więcej z tych związków i ich stosowanie | |
| HK1031220B (en) | Process for preparing (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| HK1031372B (en) | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-(n,n-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110510 |