Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 4-alkilotio-1-bromobenzenu. Pochodne 4-alkilotio-1-bromobenzenu s a u zytecznymi zwi azkami, które stosuje si e jako zwi azki po srednie w przemy sle chemicznym. S a one przydatne np. do wytwarzania zwi azków czynnych sto- sowanych w dziedzinie ochrony ro slin, a tak ze do wytwarzania farmaceutycznie czynnych zwi azków albo innych chemicznych produktów ko ncowych. W WO 99/58509 opisano, np. w odniesieniu do zwi azków czynnych wobec ro slinnych, sposób wytwarzania izoksazolin-3-yloacylobenzenów, w którym pochodne 4-alkilotio-1-bromobenzenu stosuje si e jako zwi azki po srednie do wytwarzania zwi azków czynnych wobec ro slin. Te zwi azki czynne (2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)acylobenzeny) opisa- no w WO 98/31681 jako zwi azki chwastobójczo czynne. Znane sposoby wytwarzania pochodnych 4-alkilotio-1-bromobenzenu, takie jak sposób opisany w WO 99/58509, s a technologicznie skomplikowane, zw laszcza pod wzgl edem sposobu prowadzenia reakcji i oczyszczania lub obróbki roztworu reakcyjnego. Sposoby te s a zatem przydatne w ograniczo- nym stopniu do przemys lowego wytwarzania pochodnych 4-alkilotio-1-bromobenzenu w stosunkowo du zej skali. Istnia la potrzeba opracowania alternatywnego sposobu wytwarzania tych zwi azków. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 4-alkilotio-1-bromobenzenu o ogólnym wzorze I w którym: R 1 oznacza C 1 -C 6 -alkil; R 2 oznacza izoksazolinyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 -alkilem, C 1 -C 6 -alkoksylem lub ato- mem chlorowca; a R 3 oznacza C 1 -C 6 -alkil; polegaj acy na tym, ze zwi azek o ogólnym wzorze II w którym R 1 i R 2 maja wy zej podane znaczenie, poddaje si e reakcji z disulfidem dialkilowym o ogólnym wzorze III R 3 ma wy zej podane znaczenie, w obecno sci azotynu i katalizatora w odpowiednim rozpuszczalni- ku, przy czym stosunek molowy katalizatora do zwi azku o wzorze II wynosi od 0,005:1 do 0,05:1. Korzystnie jako katalizator stosuje si e mied z w postaci proszku. Korzystnie mied z w postaci proszku usuwa si e z roztworu reakcyjnego przez dodanie kwasu. Korzystnie stosuje si e roztwór disulfidu dialkilowego o wzorze III. Korzystnie reakcj e prowadzi si e w temperaturze 30 - 100°C. Korzystnie reakcj e prowadzi si e w obecno sci azotynu sodu i kwasu siarkowego.PL 203 467 B1 3 Korzystnie reakcj e prowadzi si e w obecno sci azotynu C 1 -C 6 -alkilu. Korzystnie stosuje si e zwi azek o wzorze (II), w którym R 1 oznacza metyl lub etyl. Korzystnie sposobem wed lug wynalazku wytwarza si e nast epuj ace zwi azki: 4-metylotio-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-1-bromobenzen 4-metylotio-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-etylo-1-bromobenzen, 4-metylotio-3-(3-metylo-4,5-dihydroizoksazol-5-ilo)-2-metylo-1-bromobenzen, 4-metylotio-3-(3-metylo-4,5-dihydroizoksazol-5-ilo)-2-etylo-1-bromobenzen. Szczególnie korzystnie sposobem tym wytwarza si e 4-metylotio-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)- -2-metylo-1-bromobenzen. W sposobie wed lug wynalazku korzystnie zwi azek o wzorze II i azotyn stosuje si e w stosunku molowym od 1:0,8 do 1:1,5. Azotyn korzystnie stosuje sie w oko lo równomolowej ilo sci lub w nie- znacznym nadmiarze (do oko lo 5% molowych). Disulfid dialkilowy o wzorze III korzystnie stosuje si e w nadmiarze wzgl edem zwi azku o wzorze II. W szczególno sci disulfid dialkilowy o wzorze II stosuje si e jako rozpuszczalnik. Katalizator i zwi azek o wzorze II korzystnie stosuje si e w stosunku molowym od 0,01:1 do 0,02:1. Sposób wed lug wynalazku jest odpowiedni szczególnie do wytwarzania zwi azków o wzorze I, w którym podstawnik R 3 oznacza C 1 -C 4 -alkil, korzystnie C 1 -C 2 -alkil, a zw laszcza metyl. Nieoczekiwanie okaza lo si e, ze sposób wed lug wynalazku, w porównaniu do znanych sposo- bów, ma nast epuj ace zalety: zwi azki o wzorze I mo zna otrzyma c zarówno z wy zsz a wydajno scia, jak i o wy zszej czysto sci, ni z w przypadku ich wytwarzania znanymi sposobami. Zatem np. sposobem opisanym w WO 99/58509 (przyk lad 25) mo zna otrzyma c 2,3-dimetylo-4-metylotio-1-bromobenzen tylko z wydajno scia 41%, podczas gdy zwi azki o wzorze I wytwarza si e sposobem wed lug wynalazku z wydajno sci a co najmniej 50 lub 60%, korzystnie co najmniej 70 lub 80%, a zw laszcza co najmniej 85%. Ponadto korzystne jest to, ze w sposobie wed lug wynalazku mo zna uniknac skomplikowanego proce- su oczyszczania roztworu reakcyjnego przez usuwanie katalizatora drog a filtracji. W porównaniu ze znanymi sposobami osi aga si e zatem oszcz edno sci w odniesieniu do czasu i kosztów wytwarzania zwi azków o wzorze I. Kolejn a zalet a obróbki roztworu reakcyjnego jest to, ze podczas oczyszczania roztworu reakcyjnego drog a ekstrakcji osi aga si e znacznie lepsze rozdzielenie faz przez dodanie wo- dy do fazy organicznej. Rozdzielenie faz nastepuje szybciej, a granica faz jest wyra znie lepiej widocz- na ni z w przypadku sposobów znanych ze stanu techniki. W wyniku tego uzyskuje si e równie z oszcz edno sc czasu i kosztów wytwarzania zwi azków o wzorze I. Ponadto otrzymuje si e zwi azki o wzorze I o wysokiej czysto sci. Dotyczy to w szczególno sci przypadku, gdy w sposobie wed lug wynalazku zwi azek II pocz atkowo umieszcza si e razem z kataliza- torem w odpowiednim rozpuszczalniku, a nast epnie w sposób ci ag ly lub partiami dodaje si e azotynu. Ten wariant sposobu ma dodatkowe zalety techniczne. Dalsz a popraw e czysto sci produktu mo zna osi agnac prowadz ac ekstrakcj e w dalszej obróbce produktu, pocz atkowo z u zyciem st ezonego kwasu chlorowodorowego, który rozcie ncza si e wod a tylko w celu rozdzielenia faz. Ze wzgl edu na osi agni et a wy zsz a czystosc otrzymanego surowego produktu mo zna zmniejszy c ca lkowit a liczb e dodatkowych etapów oczyszczania w celu wyodr ebnienia i obróbki zwi azków o wzorze I wytworzonych sposobem wed lug wynalazku. Jest to szczególnie korzystne przy wytwarzaniu zwi azków o wzorze I w du zej skali przemys lowej, dzi eki czemu ca ly proces jest wydajny i op lacalny. Grupy R 1 - R 3 wymienione w definicji zwiazków o wzorze (I) maj a w szczególno sci nast epuj ace znaczenia. C 1 -C 6 -Alkil oznacza prosto la ncuchowy lub rozga leziony alkil o 1 - 6 atomach w egla, taki jak np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl lub n-heksyl; korzystny jest C 1 -C 4 -alkil, taki jak np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub t-butyl. C 1 -C 6 -Alkoksyl oznacza prosto la ncuchowy lub rozga leziony alkoksyl o 1 - 6 atomach w egla, taki jak np. metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izopropyloksyl, n-butyloksyl, izobutyloksyl, t-butyloksyl, n-pentyloksyl lub n-heksyloksyl; korzystny jest C 1 -C 4 -alkoksyl, taki jak np. metoksyl, etoksyl, n-propyloksyl, izopropyloksyl, n-butyloksyl, izobutyloksyl lub t-butyloksyl; Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a zw laszcza atom chloru lub bromu. Zwi azki o wzorze II, stosowane jako zwi azki wyj sciowe, s a znane z literatury i/lub dost epne w handlu. Mo zna je równie z wytworzy c znanymi sposobami, opisanymi bardziej szczegó lowo np. w WO 98/31681 lub WO 99/58509.PL 203 467 B1 4 Reakcj e zwi azków o wzorze II ze zwi azkami o wzorze III prowadzi si e np. w nast epuj acych eta- pach procesu. Zwi azek o wzorze II, ewentualnie razem z disulfidem o wzorze III i katalizatorem, pocz atkowo wprowadza si e jako roztwór lub zawiesin e w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpusz- czalników, a nast epnie dodaje si e porcjami lub w sposób ci ag ly azotynu. Korzystnie wprowadza si e pocz atkowo zwi azek o wzorze II i disulfid, który równocze snie s lu zy jako rozpuszczalnik. Po zako n- czeniu reakcji roztwór reakcyjny poddaje si e obróbce przez usuni ecie katalizatora. Katalizator korzyst- nie usuwa si e drog a ekstrakcji kwasami nieorganicznymi, np. kwasem chlorowodorowym lub kwasem siarkowym. Szczególnie odpowiednimi katalizatorami s a mied z w postaci proszku oraz nieorganiczne lub organiczne sole jedno-lub dwuwarto sciowej miedzi, takie jak np. chlorki miedzi, bromki miedzi lub siarczan miedzi. Korzystnie stosuje si e mied z w postaci proszku. Odpowiednimi azotynami s a organiczne azotyny C 1 -C 6 -alkilu, np. azotyn n-butylu, azotyn (izo)amylu lub azotyn t-butylu, albo diazotyny C 1 -C 6 -alkilu np. diazotyn glikolu etylenowego, albo azo- tyny metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak azotyn sodu lub potasu. Korzystne s a organiczne azotyny C 1 -C 6 -alkilu albo azotyny metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. W szczególno sci jako azoty stosuje si e azotyn C 1 -C 6 -alkilu, np. azotyn n-butylu, azotyn (izo)amylu lub azotyn t-butylu. Alternatywnie jako azotyn stosuje si e azotyn metalu alkalicznego, np. azotyn sodu. Reakcj e zwi azków o wzorze II z disulfidami o wzorze III w obecno sci azotynów prowadzi si e w odpowiednich oboj etnych rozpuszczalnikach lub w mieszaninach rozpuszczalników, takich jak disul- fid dimetylowy, estry kwasu octowego np. octan etylu; zwi azki aromatyczne np. benzen, toluen, chlo- robenzen lub nitrobenzen; chlorowcowane alkany, np. chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan. Szcze- gólnie korzystny jest disulfid dimetylowy. Reakcj e prowadzi si e w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia roz- puszczalnika, zazwyczaj w 30 - 100°C, korzystnie w 50 - 80°C, a zw laszcza w 55 - 75°C. W szczególnym rozwi azaniu jako katalizator stosuje si e mied z elementarn a. W tym przypadku mied z korzystnie usuwa si e z roztworu reakcyjnego przez dodanie kwasów nieorganicznych lub orga- nicznych, np. kwasu chlorowodorowego lub kwasu siarkowego. Po zaj sciu reakcji zwi azku o wzorze II z disulfidem dialkilowym o wzorze III dodaje si e zadan a ilosc kwasu i mieszanin e miesza si e a z katali- zator zasadniczo rozpu sci si e. W ten sposób mo zna uniknac skomplikowanego usuwania katalizatora z roztworu reakcyjnego drog a filtracji. Czas reakcji zwi azków II z disulfidami III wynosi 1 - 12 godzin, korzystnie 2 - 8 godzin. Po usuni eciu katalizatora produkt mo zna wyodr ebni c przez usuni ecie rozpuszczalnika i niskow- rz acych sk ladników drog a destylacji lub zat ezania pod zmniejszonym ci snieniem. Korzystnie rozpusz- czalniki ca lkowicie usuwa si e drog a destylacji. Nast epnie surowy produkt w postaci stopionej mo zna zastosowa c w dalszych etapach, w kolejnej reakcji wytwarzania zwi azków czynnych lub odpowiednich zwi azków po srednich, albo w celu oczyszczania produktu w odpowiedni sposób. W korzystnym rozwi azaniu reagentami stosowanymi w reakcji zwi azków o wzorze II z disulfi- dami dialkilowymi s a azotyny metali alkalicznych lub azotyny metali ziem alkalicznych w obecno sci kwasów mineralnych. W tym celu zwi azek o wzorze II pocz atkowo wprowadza si e razem z disulfidem o wzorze III, katalizatorem oraz, w razie potrzeby, rozpuszczalnikiem i mieszanin e miesza si e przez okres od 15 minut do 4 godzin, korzystnie od 15 minut do 2 godzin. W szczególnie korzystnym wa- riancie disulfid o wzorze III s luzy równocze snie jako rozpuszczalnik i nie stosuje si e innych rozpusz- czalników. Nast epnie dodaje si e wodnego roztworu azotynu w 20 - 80°C, korzystnie 40 - 60°C. Korzystnie stosuje si e roztwory azotynu sodu lub azotynu potasu. Nast epnie dodaje si e kwasu mine- ralnego, korzystnie st ezonego kwasu chlorowodorowego lub kwasu siarkowego w 20 - 80°C, korzyst- nie w 50 - 75°C. Reakcj e prowadzi si e przez 1 - 12 godzin, korzystnie 2 - 8 godzin. Obróbk e prowadzi sie np. drog a ekstrakcji z u zyciem stezonych lub rozcie nczonych kwasów mineralnych, takich jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, korzystnie st ezony kwas chlorowodorowy. W innym korzystnym rozwi azaniu reagentem stosowanym w reakcji zwi azków II z disulfidami dialkilowym s a organiczne azotyny C 1 -C 6 -alkilu, np. azotyn n-butylu, azotyn (izo)amylu lub azotyn t-butylu. W tym celu zwi azek o wzorze II pocz atkowo wprowadza si e razem z disulfidem o wzorze III, katalizatorem oraz, w razie potrzeby, rozpuszczalnikiem i mieszanin e miesza si e przez okres do 4 go- dzin, korzystnie do 2 godzin. W szczególnie korzystnym wariancie disulfid III s lu zy jednocze snie jako rozpuszczalnik i nie stosuje si e innych rozpuszczalników. Nast epnie dodaje si e azotynu C 1 -C 6 -alkilu i, w razie potrzeby, rozpuszczalnika np. disulfidu o wzorze III, w 20 - 80°C, korzystnie w 40 - 70°C,PL 203 467 B1 5 zw laszcza w 55 - 70°C. Korzystnie dodaje si e azotynu C 1 -C 6 -alkilu bez rozpuszczalnika. Reakcj e pro- wadzi si e przez 0,5 - 12 godzin, korzystnie 1 - 8 godzin, a zw laszcza 1 - 6 godzin. Nast epnie mieszanin e reakcyjn a ch lodzi si e do temperatury pokojowej. Obróbk e prowadzi si e np. drog a ekstrakcji z u zyciem st ezonych lub rozcie nczonych kwasów mineralnych, takich jak kwas chlorowodorowy lub kwas siar- kowy, korzystnie st ezony kwas chlorowodorowy. Dalsze oczyszczanie surowego produktu prowadzi si e albo drog a przemywania otrzymanej po- zostalo sci albo drog a krystalizacji. Do przemywania mo zna stosowa c np. wod e lub rozpuszczalniki mieszajace si e z wod a albo roztwory wodorotlenków, takich jak wodorotlenek sodu. Rekrystalizacj e mo zna prowadzi c z u zyciem np. toluenu lub benzenu. W zasadzie otrzymany surowy produkt mo zna równie z stosowa c bez dalszego oczyszczania roztworu reakcyjnego w nast epnym etapie reakcji, istotnym dla dalszej przemiany prowadz acej do wytworzenia zwi azków czynnych. W tym celu roztwór reakcyjny, zawierajacy zwi azki o wzorze o wzo- rze I, mo zna dalej rozcie nczy c rozpuszczalnikami i w ten sposób stosowa c w postaci surowego roz- tworu w nast epnym etapie procesu. Alternatywnie, mo zna równie z zatezy c roztwór reakcyjny i stoso- wa c otrzyman a pozosta lo sc bezpo srednio lub w postaci stopionej w nast epnym etapie procesu. Wynalazek ilustruj a bardziej szczegó lowo poni zsze przyk lady. P r z y k l a d 1 3-(3-Bromo-2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazol Sporz adzono mieszanin e 114,7 g (0,45 mola) 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-mety- loaniliny, 857 mg miedzi w postaci proszku i 1000 ml disulfidu dimetylowego. W ci agu jednej godziny dodano 49,2 g azotynu n-butylu w temperaturze 58 - 65°C i mieszanin e mieszano, a z reakcja przebie- g la do ko nca (w ci agu oko lo 1 - 3 godzin). W temperaturze 20 - 25°C dodano 130 ml st ezonego kwasu chlorowodorowego i mieszanin e mieszano przez 20 - 30 minut. Dodano 130 ml wody, po czym fazy rozdzielono. Przemywanie powtórzono dwukrotnie. Faz e organiczn a zat ezono i otrzymano 114,4 g produktu (wydajno sc: 89%). P r z y k l a d 2 3-(3-Bromo-2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazol Sporz adzono mieszanin e 10 g (35,3 mmola) 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-mety- loaniliny, 67,3 mg miedzi w postaci proszku i 58,5 ml disulfidu dimetylowego i mieszanin e mieszano przez 1 godzin e. W 50°C dodano 9,05 g 40,4% wodnego roztworu azotynu sodu. Nast epnie w tempe- raturze 63 - 65°C dodano 6,96 g 25% kwasu siarkowego i mieszanin e mieszano w 65°C przez 3 go- dziny. W temperaturze 20 - 25°C dodano 15 ml st ezonego kwasu chlorowodorowego i mieszanin e mieszano przez 1 godzin e. Dodano 15 ml wody, po czym fazy rozdzielono. Przemywanie powtórzono dwukrotnie. Faz e organiczn a zatezono i otrzymano 6,7 g br azowej substancji sta lej (wydajno sc: 58%). PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL